ES2289764T3 - Uso de cetrorelix para el tratamiento de la hipertrofia benigna de prostata y cancer de prostata. - Google Patents
Uso de cetrorelix para el tratamiento de la hipertrofia benigna de prostata y cancer de prostata. Download PDFInfo
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO PARA LA GESTION TERAPEUTICA DE UNA HIPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA Y DE UN CANCER PROSTATICO QUE EMPLEA CETRORELIX SOLO O EN COMBINACION CON LOS INHIBIDORES DE LA AL -REDUCTASA O CON AGENTES BLOQUEANTES DE LOS AL -RECEPTORES. EL PROCEDIMIENTO REDUCE EL VOLUMEN DE LA PROSTATA Y EVITA LOS EFECTOS COLATERALES ASOCIADOS CON LOS NIVELES DE TESTOSTERONA QUE SE SITUAN EN LA BANDA DE LA CASTRACION. EL CETRORELIX SE ADMINISTRA EN DOSIS DE ENTRE 0,5 MG/DIA Y 20 MG/SEMANA O ENTRE 0,014 MG/KG DE PESO CORPORAL POR DIA Y 0,30 MG/KG DE PESO CORPORAL POR SEMANA O A NIVELES DE ALREDEDOR DE ENTRE 25 Y 125 MG DE CETRORELIX POR MES O ENTRE 0,376 MG/KG Y 1,71 MG/KG POR MES. EL CETRORELIX PUEDE ADMINISTRARSE CON INHIBIDORES DEL AL -REDUCTASA O CON AGENTES BLOQUEANTES DE LOS AL -RECEPTORES.
Description
Uso de cetrorelix para el tratamiento de la
hipertrofia benigna de próstata y cáncer de próstata.
La invención se refiere al tratamiento de la
hipertrofia benigna de próstata (BPH) y del cáncer de próstata
usando cetrorelix.
La BPH es una enfermedad condicionada por la
edad y afecta aproximadamente al 60% de todos los hombres mayores
de 60. Patogenéticamente, se asume que una acumulación elevada de
dihidrotestosterona en el tejido prostático causa el agrandamiento
de la próstata. Se piensa que la acumulación de dihidrotestosterona
es el resultado de una unión intracelular elevada basada en un
aumento de receptores. El aumento de receptores es estimulado por
la elevación de los niveles de estrógeno en relación con los niveles
de andrógeno que disminuyen con la edad. Los síntomas urológicos
consisten en una frecuencia elevada de micción debido a orina
residual elevada, que molesta a los pacientes especialmente durante
la noche. Esto va acompañado de un flujo débil de orina, un retraso
en el inicio de la micción, e infecciones repetidas de la vejiga y
los riñones.
Dentro de las varias modalidades de tratamiento
la eliminación quirúrgica de la obstrucción debida al agrandamiento
de la próstata se considera todavía el "estándar de oro". La
cirugía, sin embargo, no es eficaz en todos los pacientes. Con una
operación abierta o una resección transuretral no se obtiene mejoría
en aproximadamente 10 a 15% de los pacientes debido a la presencia
de otras causas, por ejemplo una vejiga neurogénica, infecciones.
Además, estos métodos invasivos acarrean riesgos adicionales tales
como la ocurrencia de una eyaculación retrógrada, libido disminuida
e incontinencia urinaria. Existen métodos menos invasivos, por
ejemplo dilatación por globo y tratamiento con hipertermia o
microoondas.
Se ha establecido que una terapia ablativa de
andrógenos puede dar resultados positivos en el caso de BPH; sin
embargo, no está claro si debe alcanzarse la supresión total. La
terapia estándar para la supresión de la testosterona en el caso de
carcinomas de próstata consiste en una orquiectomía bilateral. Esto
no es generalmente aceptable en una enfermedad benigna tal como
BPH. Otra posibilidad envuelve influenciar los efectos de los
esteroides sexuales con el uso de análogos de LHRH (LHRH = hormona
que libera la hormona luteinizante).
Después de una estimulación inicial del
esteroide, el uso de "superagonistas" causa la supresión de la
testosterona a niveles de castración. La estimulación se debe a su
mecanismo de acción. Desgraciadamente, el uso de superagonistas
tiene los mismos efectos secundarios no deseados asociados con la
castración quirúrgica.
Los bloqueadores de los receptores \alpha de
dissinergia pueden usarse en el caso de un esfínter rígido o un
esfínter de vejiga. Regímenes alternativos de fármacos envuelven el
uso de inhibidores de la 5\alpha-reductasa tales
como el finasterida para inhibir la formación de
dihidrotestosterona. Este régimen tiene la ventaja adicional de no
influenciar negativamente la libido o la potencia sexual.
El documento de patente europea EP 0.401,653
describe el uso de naftopidilo en la terapia de la disuria en BPH
(10-100 mg por vía oral diariamente). La disuria se
describe en la sección de antecedentes.
El documento de patente internacional WO
91/100731 describe una terapia de combinación para la profilaxis o
tratamiento de BPH por la administración combinada de 2 o más
sustancias terapéuticas. Las sustancias se seleccionan del grupo de
inhibidores de la 5\alpha-reductasa,
antiestrógenos, inhibidores de la aromatasa, inhibidores de la
actividad de la 17\beta-hidroxiesteroide
deshidrogenada y, en unos pocos casos, de antiandrógenos y/o
agonistas/antagonistas de LHRH.
Los antiandrógenos se administraron preferiblemente 2 a 4 horas antes de la administración del agonista de LHRH.
Los antiandrógenos se administraron preferiblemente 2 a 4 horas antes de la administración del agonista de LHRH.
El documento de patente internacional WO
91/00733 describe el tratamiento de enfermedades dependientes de
andrógenos con un antiandrógeno nuevo que puede también usarse en el
contexto de una terapia de combinación. El tratamiento incluye las
etapas de inhibir la secreción de hormona testicular administrando
un antagonista de LHRH o un agonista de LHRH junto con una cantidad
farmacéuticamente eficaz de un antiandrógeno.
El documento de patente internacional WO
92/16233 describe el uso combinado de un inhibidor de la
5\alpha-reductasa y un antiandrógeno en el
tratamiento del cáncer de próstata. Se describe también la
combinación del finasterida con un antiandrógeno, por ejemplo
flutamida. El uso de una composición de varios agonistas de LHRH y
de un antiandrógeno para tratar BPH se sugiere también en el
documento de patente de Estados Unidos 4.472.382.
El documento de patente internacional WO
92/16213 describe un método para tratar BPH administrando un
inhibidor de la 5\alpha-reductasa seleccionado de
4-azaesteroides
17\beta-sustituidos,
no-azaesteroides
17\beta-sustituidos,
17\beta-acetil-3-carboxi-androsta-3,6-dieno
junto con un bloqueador del receptor adrenérgico \alpha^{1}
seleccionado de terazosina, doxazosina, prazosina, bunazosina,
indoramina, alfuzosina.
El uso del antagonista de LHRH cetrorelix
(SB75), (véase también el documento de patente europea EP 0299 402),
para tratar BPH se sugiere en "The Prostate" 24:84 92 (1994),
(Gonzalez-Barcena et al).
Gonzalez-Barcena et al describen resultados
clínicos deseables, por ejemplo una disminución en el volumen de la
próstata, después de la administración de 500 \mug de cetrorelix
(SB075) cada 12 horas durante 4 semanas a pacientes con BPH. Los
pacientes con carcinoma de próstata fueron también tratados de forma
similar durante 6 semanas. En todos los pacientes, hubo
inicialmente una disminución de los niveles de testosterona hasta un
nivel de castración. En los pacientes con BPH, los niveles de
testosterona fluctuaron a niveles subnormales. Ninguno de los
pacientes tuvo niveles de testosterona que alcanzaran niveles de
castración durante las últimas tres semanas del tratamiento. Hubo
una clara disminución de los síntomas de disuria y también del
volumen de la próstata. En los pacientes de carcinoma de próstata,
los valores de testosterona se midieron de nuevo a niveles de
castración al final de las 6 semanas de terapia junto con una
mejora considerable en la condición total del paciente.
La potencial conveniencia de los antagonistas de
LHRH, incluyendo el cetrorelix, para tratar BPH aparece en un
artículo de revisión en Arch.-Pharmkol, 350, Suplemento, R16, 1994
(Romels, Ochs, Borbe). Se menciona la unión in vitro del
cetrorelix a los receptores de LHRH de la glándula pituitaria del
cerdo. Se mencionan también otras áreas clínicas de aplicación
posibles, incluyendo tumores dependientes de hormonas.
Un examen comparativo de la terapia endocrina de
BPH junto con inhibidores de la
5\alpha-reductasa, inhibidores de la aromatasa y
antiandrógenos se presenta en Urology, 1994, 43, 22 suplemento
(7-16). Sin embargo, sólo se describen agonistas de
LHRH.
Una desventaja dominante de las preparaciones y
métodos conocidos es que el paciente usualmente experimenta un
descenso muy rápido de los niveles de testosterona junto con sus
efectos secundarios asociados. Además, las preparaciones conocidas
tienen sólo un efecto a relativamente corto plazo. El volumen de la
próstata aumenta una vez que se detiene la administración. Un
esquema de terapia eficaz para el tratamiento de BPH con cetrorelix
no se ha establecido.
La invención descrita se dirige a un agente
terapéutico de larga duración que tiene pocos efectos secundarios
para tratar tanto BPH como el cáncer de próstata.
Los problemas existentes con los tratamientos
descritos anteriormente se resuelven administrando el antagonista
de LHRH cetrorelix solo o en combinación con bloqueantes \alpha o
inhibidores de la 5\alpha-reductasa tales como
finasterida. Preferiblemente, se administra el cetrorelix
intermitentemente según un esquema terapéutico especificado.
Es también posible determinar con el antagonista
de LHRH cetrorelix la extensión de la supresión de la testosterona
por medio del nivel de la dosis aplicada y también compensar por
ello.
La Figura 1 es un resumen de los resultados
clínicos de regímenes de dosificación específicos de cetrorelix.
PLA indica placebo;
La Figura 2 (a) muestra el efecto de los
tratamientos con C01 y C10 en el tamaño de la próstata. PLA indica
placebo,
- Tratamientos:
- C01 se refiere a un régimen de dosificación de 1 mg/día s.c. durante 28 días y un periodo de observación de seguimiento de 3 meses. C10 se refiere a un régimen de dosificación de 10 mg/día durante los cinco primeros días seguido de un régimen de dosificación de 1 mg/día s.c. durante 28 días y un periodo de observación de seguimiento de 3 meses.
La Figura 2 (b) ilustra los cambios absolutos de
tamaño de la próstata desde la línea de base para C01 y C10;
La Figura 3 (a) muestra el número de pacientes
con una mejoría I-PSS \geq 40% y también con una
mejoría
\geq 30% obtenida con el tratamiento con C01 y C10 (definidos anteriormente) PLA indica placebo I-PSS (puntuación internacional de los síntomas de próstata) incluye los signos siguientes 1) sensación de no evacuar completamente la vejiga, 2) mayor frecuencia de evacuación, 3) goteo, 4) dificultades para posponer la evacuación de la vejiga 5) flujo urinario débil 6) mayor esfuerzo para iniciar la evacuación y 7) nicturia,
\geq 30% obtenida con el tratamiento con C01 y C10 (definidos anteriormente) PLA indica placebo I-PSS (puntuación internacional de los síntomas de próstata) incluye los signos siguientes 1) sensación de no evacuar completamente la vejiga, 2) mayor frecuencia de evacuación, 3) goteo, 4) dificultades para posponer la evacuación de la vejiga 5) flujo urinario débil 6) mayor esfuerzo para iniciar la evacuación y 7) nicturia,
La Figura 3 (b) muestra la mejoría de
I-PSS con los tratamientos C10 y C01 (definidos
anteriormente) durante 120 días, incluyendo el periodo de
seguimiento de observación
La Figura 4 (a) muestra la mejoría en el máximo
flujo de orina \geq 3 ml/segundo con las fases de tratamiento C10
y C01 (definidos anteriormente) PLA indica placebo, y
La Figura 4 (b) muestra la velocidad de flujo de
orina como función de los tratamientos con C01 y C10 (definidos
anteriormente) durante un periodo de 120 días.
La invención se explicará en detalle usando los
resultados clínicos siguientes.
Se administra cetrorelix en una dosis de 0,5 mg
a 2 mg diariamente durante 4 a 8 semanas para la terapia de BPH.
Una dosis de 5 mg a 30 mg, dispensada una vez a la semana o cada 10
días también en un periodo de tiempo de 4 a 8 semanas así como una
cada dos semanas o una inyección al mes de 20 a 60 mg pueden también
mejorar decisivamente los síntomas clínicos y señales. Ocurren
disminuciones submáximas de testosterona, pero éstas están por
encima de los niveles asociados con la castración. El volumen de la
próstata disminuye del 20 al 40% durante el tiempo de tratamiento
de 4 a 8 semanas. Se consigue también un aumento del punto máximo
del flujo de orina de aproximadamente 3 ml/segundo, comparable con
los bloqueantes \alpha, con este régimen de terapia. Además, al
menos 30% de los pacientes consiguen una mejoría en el flujo de
orina de 6 ml/segundo con esta terapia. Esto es casi equivalente a
una mejoría como la asociada con la operación que es el estándar de
oro, y en un tiempo considerablemente más corto. No se observan
limitaciones de la función sexual. Hay también mejorías
significativas en cuanto a la calidad de vida. Estos beneficios
clínicos continúan durante al menos 3 a 6 meses después de la
terapia. Esto permite una terapia a largo plazo de BPH con solo un
tratamiento intermitente de 2 a un máximo de 4 ciclos de inyección
durante 4 a 8 semanas.
Esta terapia representa un avance terapéutico
significativo en el tratamiento de BPH puesto que no sólo consigue
una mejoría de los síntomas clínicos de BPH sino también una
disminución de la próstata y una mejoría del flujo de orina como
los asociados con la cirugía. Los protocolos de la invención evitan
las consecuencias negativas de una operación, por ejemplo la
incontinencia urinaria, eyaculación retrógada, pérdida de sangre
con la consecuencia de una transfusión sanguínea y también el riesgo
de infección asociado con la cirugía.
Se administra cetrorelix con inhibidores de
\alpha-reductasa o agentes bloqueantes de
receptores \alpha a un paciente como se indica a
continuación:
Durante 1 a 12 semanas, se administra cetrorelix
al paciente seguido de un periodo de 1-12 semanas
donde se administra un inhibidor de
\alpha-reductasa a 5 mg/día, un agente bloqueante
de receptores \alpha en una dosis en el intervalo de 2 a 10
mg/día o de 0,1 mg a 0,4 mg/día dependiendo del agente o un fármaco
de origen natural en una dosis de 1-6 cápsulas o
comprimidos/día usado para el tratamiento de BPH. Alternativamente,
puede administrarse cetrorelix durante un periodo de 1 a 12 semanas
seguido de tratamiento de nuevo con cetrorelix después de uno a
seis meses.
Resumiendo, puede verse fácilmente que el
tratamiento de BPH con un régimen terapéutico específico que
envuelve cetrorelix o especialmente una combinación de cetrorelix
con inhibidores de 5\alpha-reductasa o bloqueantes
\alpha tales como naftopidilo tiene beneficios claros que ocurren
rápidamente y son de larga duración.
De esta forma puede conseguirse una terapia
eficaz y económica de esta enfermedad tan corriente, que es de
extraordinario significado social y económico.
Claims (6)
1. El uso del compuesto cetrorelix solo o en
combinación con un inhibidor de la
\alpha-reductasa o un agente bloqueante del
receptor \alpha en la fabricación de un medicamento para tratar
BPH o el cáncer de próstata en un organismo mamífero, en donde el
medicamento cetrorelix se administra una vez a la semana o cada diez
días en una dosis de 5 mg a 30 mg de retrocelix o como una
inyección una vez al mes o cada dos semanas en una dosis de 20 mg a
60 mg de cetrorelix durante de uno a seis meses, preferiblemente de
uno a tres meses.
2. El uso del compuesto cetrorelix solo o en
combinación con un inhibidor de la
\alpha-reductasa o un agente bloqueante del
\alpha-receptor en la fabricación de un
medicamento para tratar BPH o el cáncer de próstata en un organismo
mamífero, en donde el medicamento cetrorelix se administra una vez a
la semana o cada diez días en una dosis de 5 mg o 30 mg de
cetrorelix o como una inyección una vez al mes o cada dos semanas en
una dosis de 20 mg a 60 mg de cetrorelix durante uno a seis meses,
preferiblemente de uno a tres meses.
3. El uso del compuesto cetrorelix en la
fabricación de un medicamento para tratar BPH o el cáncer de
próstata en un organismo mamífero según las reivindicaciones 1 o 2,
en donde el medicamento cetrorelix se administra según un régimen
especificado de 1 a 12 semanas de tratamiento, y en donde al régimen
de tratamiento sigue un tratamiento con cetrorelix de nuevo después
de uno a seis meses.
4. El uso del compuesto cetrorelix en la
fabricación de un medicamento para tratar BPH o el cáncer de
próstata en un organismo mamífero, en donde el medicamento
cetrorelix se administra en una dosis de
- -
- 5 mg una vez a la semana o cada 10 días, o
- -
- 30 mg una vez a la semana o cada 10 días, o
- -
- 20 mg una vez al mes o cada dos semanas como una inyección, o
- -
- 60 mg una vez al mes o cada dos semanas como una inyección
en donde el medicamento se
administra en un tratamiento intermitente de 2 a un máximo de 4
ciclos de inyecciones durante de 4 a 8
semanas.
5. El uso del compuesto cetrorelix en
combinación con un inhibidor de la
\alpha-reductasa o un agente bloqueante del
receptor \alpha en la fabricación de un medicamento para tratar
BPH o el cáncer de próstata en un organismo mamífero, en donde el
medicamento cetrorelix se administra en un régimen especificado de 1
a 12 semanas de tratamiento, en donde cetrorelix se proporciona en
una dosis de
- -
- 5 mg una vez a la semana o cada 10 días, o
- -
- 30 mg una vez a la semana o cada 10 días, o
- -
- 20 mg una vez al mes o cada dos semanas como una inyección, o
- -
- 60 mg una vez al mes o cada dos semanas como una inyección
seguido de un tratamiento de 1 a 12
semanas con un inhibidor de la \alpha-reductasa de
5 mg/día o un bloqueante del receptor \alpha de 2/10 mg/día o
0,1/0,4 mg/día dependiendo de cada
agente.
6. El uso del compuesto cetrorelix en
combinación con un inhibidor de la
\alpha-reductasa o un agente bloqueante del
receptor \alpha en la fabricación de un medicamento para tratar
BPH o el cáncer de próstata en un organismo mamífero, en donde el
medicamento cetrorelix se administra en un régimen especificado de 1
a 12 semanas de tratamiento, en donde cetrorelix se proporciona en
una dosis de
- -
- 5 mg una vez a la semana o cada 10 días, o
- -
- 30 mg una vez a la semana o cada 10 días, o
- -
- 20 mg una vez al mes o cada dos semanas como una inyección, o
- -
- 60 mg una vez al mes o cada dos semanas como una inyección
seguido de un tratamiento de 1 a 12
semanas con un inhibidor de la \alpha-reductasa o
un bloqueante del receptor \alpha o alternativamente seguido por
un tratamiento de nuevo con cetrorelix después de uno a seis
meses.
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