PL193282B1 - System terapeutyczny do kontrolowanego uwalniania substancji czynnych w przewodzie żołądkowo-jelitowym - Google Patents

Abstract

1. System terapeutyczny do kontrolowanego uwalniania substancji czynnych w przewodzie zoladkowo-jelitowym, cechujacy sie opóznionym przejsciem przez odzwiernik, zawierajacy rozsze- rzalny przy zetknieciu sie z sokiem zoladkowym skladnik oraz elastyczna powloczke polimerowa przepuszczalna dla soku zoladkowego i substancji czynnych, znamienny tym, ze ten rozszerzalny skladnik wybrany z grupy obejmujacej weglany i wodoroweglany jest otoczony powloczka polime- rowa zawierajaca co najmniej jedna substancje czynna w postaci wieloczastkowego preparatu skladajacego sie z pojedynczych czastek o wielkosci ponizej 3 mm zawierajacych te substancje czynna, przy czym ta powloczka polimerowa jest wytworzona z materialu na bazie polimeru hydro- filowego, jest przepuszczalna dla soku zoladkowego i jest nierozpuszczalna w soku zoladkowym w temperaturze do 40°C. 15. System terapeutyczny do kontrolowanego uwalniania substancji czynnych w przewodzie zoladkowo-jelitowym, cechujacy sie opóznionym przejsciem przez odzwiernik, zawierajacy rozsze- rzalny przy zetknieciu sie z sokiem zoladkowym skladnik oraz elastyczna powloczke polimerowa przepuszczalna dla soku zoladkowego i substancji czynnych, znamienny tym, ze zawiera rozsze- rzalny skladnik wybrany z grupy obejmujacej weglany i wodoroweglany, elastyczna powloczke polimerowa przepuszczalna dla soku zoladkowego wytworzona z materialu na bazie polimeru hy- drofilowego i nierozpuszczalna w soku zoladkowym w temperaturze do 40°C, przy czym ten roz- szerzalny skladnik zawiera co najmniej jedna substancje czynna w postaci wieloczastkowego pre- paratu skladajacego sie z pojedynczych czastek o wielkosci ponizej 3 mm zawierajacych te sub- stancje czynna i jest otoczony powloczka polimerowa. PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest system terapeutyczny do kontrolowanego uwalniania substancji czynnych w przewodzie żołądkowo-jelitowym.

W opisie patentowym US 4207890 opisano system do kontrolowanego uwalniania substancji czynnych, który wskutek jego rozszerzenia się zostaje miejscowo zatrzymany w żołądku, co zapewnia przedłużony czas jego przebywania w żołądku. Taki system ma (a) powłoczkę polimerową, która przed użyciem systemu jest w stanie zapadniętym. Sama powłoczka polimerowa nie ma żadnych otworów i składa się z materiału praktycznie nie ulegającego hydratacji, jednak przepuszczalnego dla płynów ustrojowych i substancji czynnych. Ponadto ten system ma (b) element regulujący uwalnianie substancji czynnej. Tym elementem może być sama powłoczka polimerowa (jak podano w zastrzeżeniu 2). Jako kolejny składnik ten system zawiera (c) składnik rozszerzający się w zetknięciu z płynami ustrojowymi.

Ważne problemy związane z postacią leku pozostały jednak nierozwiązane. W szczególności, we wspomnianym opisie patentowym nie ma żadnych wskazówek dotyczących preparatu substancji czynnej lub sposobu jej wprowadzania do tego systemu. W opisie wynalazku (kolumna 5 u góry) zaproponowano zapakowanie substancji czynnej w małe torebki, które z kolei mogą być umieszczone w kapsułce przed wprowadzeniem ich do opisanego systemu.

Takie rozwiązanie ma poważne wady. Ze względu na to, że cały system musi mieć takie wymiary, aby mógł być jeszcze podawany doustnie, można sobie z trudem wyobrazić, że wprowadza się do niego rozszerzający się element i kapsułkę zawierającą torebkę z substancją czynną. Również wytwarzanie, napełnianie i zamykanie tak małych torebek oraz wprowadzanie ich do małych kapsułek w skali przemysłowej byłoby związane z dużymi trudnościami.

Poza tym, z opisu patentowego EP 0307904 A1 znany jest specjalnie ukształtowany system do retencji w żołądku, w skład którego wchodzi rozszerzający się składnik (a) zawierający substancję czynną, przy czym jego rozszerzanie się następuje w wyniku wywiązywania się CO2. Ponadto ma on powłoczkę polimerową (b) z polialkoholu winylowego w postaci saszetki oraz (c) rozkładającą się wsoku żołądkowym dodatkową otoczkę, np. kapsułkę.

Również opis patentowy EP 0307904 A1nie przedstawia praktycznego rozwiązania sposobu wprowadzania substancji czynnej. Zgodnie z przykładami wykonania substancję czynną w postaci proszku wprowadza się ręcznie do powłoczki z polialkoholu winylowego. Szczególną wadą jest to, że substancja czynna i środek alkaliczny wydzielający CO2 są połączone w jeden element, chociaż wiadomo, iż wiele substancji czynnych nie jest zgodnych z alkalicznymi substancjami pomocniczymi, przy czym do tej grupy należy nawet kilka substancji czynnych określanych we wspomnianym opisie patentowym jako korzystne (np. kwas acetylosalicylowy).

W EP 0307904 A1, a także w US 4207890 brak wskazówek jak regulować szybkość uwalniania substancji czynnej niezależnie od przepuszczalności powłoczki polimerowej, co jest bardzo ważne szczególnie wtedy, gdy szybko przenikająca substancja czynna powinna być podawana przez dłuższy czas.

W opisie patentowym US 5260069 ujawniono system do podawania leku stanowiący jednostkową postać dawkowaną w formie kapsułki rozpadającej się w środowisku wodnym, w której to kapsułce znajduje się wiele peletek, przy czym rdzeń każdej peletki zawiera substancję czynną i środek spęczniający, oraz jest otoczony przepuszczalną dla wody kruchą powłoczką utworzoną z polimerów nierozpuszczalnych i rozpuszczalnych w wodzie. Powłoczka ta będzie ulegać rozerwaniu na skutek siły wywieranej przez rozszerzający się rdzeń oraz na skutek jej osłabienia w wyniku rozpuszczania się polimerów. Zatem moment, w którym substancja czynna zostanie uwolniona zależy nie tylko od powłoczki, lecz również i od środka spęczniającego.

Istniała potrzeba opracowania postaci leku do retencji w żołądku, mającej zalety rozszerzalnego systemu według US 4207890, jednak stanowiącej ulepszenie, w sensie techniki jej wytwarzania, trwałości substancji czynnej i możliwości regulowania szybkości uwalniania substancji czynnej, niezależnie od właściwości otoczki polimerowej, utrzymującej lek w całości.

Wynalazek dotyczy systemu terapeutycznego do kontrolowanego uwalniania substancji czynnych w przewodzie żołądkowo-jelitowym, cechującego się opóźnionym przejściem przez odźwiernik, zawierającego rozszerzalny przy zetknięciu się z sokiem żołądkowym składnik oraz elastyczną powłoczkę polimerową przepuszczalną dla soku żołądkowego i substancji czynnych, charakteryzującego się tym, że ten rozszerzalny składnik wybrany z grupy obejmującej węglany i wodorowęglany jest otoPL 193 282 B1 czony powłoczką polimerową zawierającą co najmniej jedną substancję czynną w postaci wielocząstkowego preparatu składającego się z pojedynczych cząstek o wielkości poniżej 3 mm zawierających tę substancję czynną, przy czym ta powłoczka polimerowa jest wytworzona z materiału na bazie polimeru hydrofilowego, jest przepuszczalna dla soku żołądkowego i jest nierozpuszczalna w soku żołądkowym w temperaturze do 40°C.

Korzystny jest system terapeutyczny, w którym co najmniej część poszczególnych cząstek preparatu wielocząstkowego jest pokryta powłoczką regulującą uwalnianie substancji czynnej.

Korzystny jest system terapeutyczny, w którym co najmniej część poszczególnych cząstek wielocząstkowego preparatu substancji czynnej jest osadzona w lipofilowym materiale, trudno lub wolno rozpuszczającym się albo wolno erodującym, tworzącym rodzaj matrycy.

Korzystny jest system terapeutyczny, w którym część substancji czynnej jest w postaci wielocząstkowego preparatu, szybko uwalniającego tę substancję.

Korzystny jest system terapeutyczny, w którym wielocząstkowy preparat częściowo lub całkowicie jest osadzony w powłoczce polimerowej.

Korzystnie system terapeutyczny zawiera dodatkową powłoczkę szybko rozkładającą się w soku żołądkowym.

Korzystnie system terapeutyczny zawiera dodatkowy drugi preparat wielocząstkowy, wytwarzający gaz przy zetknięciu się z sokiem żołądkowym.

Szczególnie korzystny jest system terapeutyczny, w którym cząstki drugiego preparatu wielocząstkowego są pokryte powłoczką regulującą powstawanie gazu.

Korzystny jest system terapeutyczny, w którym powłoczka polimerowa składa się z jednej lub większej liczby warstw hydrofilowego polimeru, pęczniejącego w cieczach wodnych, jednak w temperaturze do 40°C praktycznie nierozpuszczalnego.

Korzystny jest system terapeutyczny, w którym powłoczka jelitowa ma strefowo zróżnicowaną budowę lub skład.

Korzystny jest system terapeutyczny, którego powłoczka polimerowa jest tak uformowana, że tworzy kilka przedziałów, z których co najmniej jeden jest rozszerzalny.

Korzystnie system terapeutyczny zawiera co najmniej jedną substancję czynną, przeciwdziałającą chorobom żołądka.

Korzystnie system terapeutyczny zawiera co najmniej jedną substancję czynną, która w żołądku lub w obszarze górnego jelita cienkiego jest wchłaniana szybciej i/lub w większym stopniu niż w pozostałych odcinkach przewodu żołądkowo-jelitowego.

Korzystnie system terapeutyczny zawiera co najmniej jedną substancję czynną, cechującą się stosunkowo małą trwałością w środowisku jelita cienkiego i/lub grubego, albo obniżeniem biodostępności pod wpływem substancji lub drobnoustrojów występujących w środowisku jelita cienkiego i/lub grubego.

Wynalazek dotyczy również systemu terapeutycznego do kontrolowanego uwalniania substancji czynnych w przewodzie żołądkowo-jelitowym, cechującego się opóźnionym przejściem przez odźwiernik, zawierającego rozszerzalny przy zetknięciu się z sokiem żołądkowym składnik oraz elastyczną powłoczkę polimerową przepuszczalną dla soku żołądkowego i substancji czynnych, charakteryzującego się tym, że zawiera rozszerzalny składnik wybrany z grupy obejmującej węglany i wodorowęglany, elastyczną powłoczkę polimerową przepuszczalną dla soku żołądkowego wytworzoną z materiału na bazie polimeru hydrofilowego i nierozpuszczalną w soku żołądkowym w temperaturze do 40°C, przy czym ten rozszerzalny składnik zawiera co najmniej jedną substancję czynną w postaci wielocząstkowego preparatu składającego się z pojedynczych cząstek o wielkości poniżej 3 mm zawierających tę substancję czynną i jest otoczony powłoczką polimerową.

System według wynalazku umożliwia regulowanie szybkości uwalniania substancji czynnej lub substancji czynnych stosunkowo niezależnie od przepuszczalności powłoczki polimerowej, dzięki rodzajowi i składowi preparatu wielocząstkowego. Powłoczkę polimerową można również optymalnie dobrać pod względem innych ważnych właściwości, takich jak wytrzymałość, szczelność, elastyczność i przepuszczalność dla soku żołądkowego, a nie musi ona spełniać przede wszystkim zadania regulacji szybkości uwalniania substancji czynnej. Przykładowo, takie same polimerowe powłoczki można stosować dla różnych produktów z różnymi substancjami czynnymi lub różnymi preparatami wielocząstkowymi substancji czynnych. Tak samo możliwe jest podawanie połączonych dawek dwu substancji czynnych o różnej przenikalności za pomocą jednego systemu, przy czym każda substancja

PL 193 282 B1 czynna w postaci preparatu wielocząstkowego o odpowiednim profilu uwalniania jest umieszczona w tym samym systemie.

Możliwość regulowania szybkości uwalniania substancji czynnej w dużym stopniu niezależnie od powłoczki polimerowej ma szczególne znaczenie, ponieważ to sama powłoczka lub membrana musi spełniać wymaganie, iż w zetknięciu z sokiem żołądkowym szybko wchłania wodę lub umożliwia dyfundowanie wody do wnętrza, co musi w krótkim czasie prowadzić do aktywowania mechanizmu rozszerzania się systemu terapeutycznego. Jednakże możliwie szybkie wchłanianie i dyfuzja wody w przypadku materiałów o szczególnie wysokiej hydrofilowości zachodzi zazwyczaj w połączeniu z szybką dyfuzją rozpuszczonych substancji, a takie właściwości mogą przeszkadzać w regulowaniu procesu uwalniania substancji czynnej przez membranę, w czasie liczonym w godzinach. Odwrotnie, membrany polimerowe wolno uwalniające substancje czynne nie dopuszczają wystarczająco szybko wody do systemu terapeutycznego, toteż w przypadku systemu z taką membraną powstaje niebezpieczeństwo, iż lek przejdzie odźwiernik zanim zostanie zaktywowany mechanizm rozszerzania się. Preparat wielocząstkowy o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej umożliwia zatem szczególnie korzystne i różnorodne kształtowanie rozszerzających się systemów do retencji w żołądku.

Zaletami systemu według wynalazku jest to, że można lepiej kontrolować szybkość uwalniania substancji czynnej oraz łatwiej wprowadzać substancję czynną w procesie wytwarzania tego systemu i łatwiej posługiwać się nim już po wprowadzeniu substancji czynnej. W szczególności ten system można zwijać, składać lub sprasowywać, w celu wprowadzenia do twardych kapsułek żelatynowych. Korzystne jest również przestrzenne rozdzielenie substancji czynnej i środka porotwórczego powodującego rozszerzanie się, co zmniejsza niebezpieczeństwo wzajemnej niezgodności składników.

Pojęcie wielocząstkowego preparatu uwalniającego w sposób przedłużony substancję czynną do soku żołądkowego, w sensie wynalazku obejmuje wszelkie znane w technologii farmaceutycznej wielocząstkowe postacie preparatów o przedłużonym działaniu. Są to postacie preparatów, w których liczba cząstek określa jednostkę dawkowaną, a mechanizm przedłużania zależy od budowy lub sposobu formowania poszczególnych cząstek. Preparaty tego rodzaju mogą mieć przykładowo postać pastylek, proszku, granulatu, mikrokapsułek, nanocząstek itp., o średnicy cząstek mniejszej niż 3 mm, korzystnie do 2 mm. Przedłużenie uwalniania substancji czynnej może następować w wyniku otoczenia poszczególnych cząstek błoną polimerową albo substancją tłuszczową lub woskową, względnie osadzenia substancji czynnej w odpowiednim nośniku, nie rozkładającym się szybko w soku żołądkowym. Odpowiednie nośniki zawierają więc zazwyczaj substancje pomocnicze, które są lipofilowe, trudno-i/lub powoli rozpuszczalne.

System według wynalazku, zawierający substancję czynną w postaci wielocząstkowego preparatu, w którym pojedyncze cząstki są pokryte powłoczką regulującą uwalnianie substancji czynnej, albo substancja czynna jest osadzona w materiale regulującym jej uwalnianie, może być zbudowany tak jak to przedstawiono na rysunku.

Wewnątrz polimerowej powłoczki 1, przepuszczalnej dla soku żołądkowego i rozpuszczonej substancji czynnej, znajduje się zapas 2 rozszerzalnego składnika oraz składnik 3 w postaci dużej liczby cząstek składających się z substancji czynnej i materiału 5 przedłużającego uwalnianie substancji czynnej, przy czym substancja czynna 4, jak przedstawiono na fig. 2, jest osadzona w materiale 5, albo jak to przedstawiono na fig. 3, jest powleczona tym materiałem.

Alternatywnie, jak przedstawiono na fig. 4, wielocząstkowy preparat 3 substancji czynnej może być osadzony w materiale polimerowej powłoczki 1. Może to być zalecane w tych przypadkach, gdy dawka substancji czynnej, a zatem ilość preparatu na system jest niewielka, np. dawka wynosi poniżej około 10 mg, a ilość preparatu poniżej około 30 mg, oraz gdy jednocześnie są konieczne szczególne środki oddzielające przestrzennie środek porotwórczy i preparat substancji czynnej.

Tak jak w przypadku innych postaci leku o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej, może być pożądane szybkie dostarczenie części substancji czynnej jako dawki początkowej i kontrolowane dostarczanie pozostałej części substancji czynnej dla podtrzymania działania leku przez dłuższy czas. Zgodnie z wynalazkiem można to osiągnąć w ten sposób, że w systemie terapeutycznym część substancji czynnej stanowiąca dawkę początkową występuje w formie preparatu szybko uwalniającego substancję czynną, przy czym ten preparat powinien mieć postać wielocząstkową, aby zapewnić bezproblemowe manipulowanie systemem terapeutycznym i dalszą obróbkę takiego systemu. W najprostszym przypadku preparat szybko uwalniający substancję czynną może być po prostu czystą substancją czynną w postaci proszku. Jednakże często konieczne jest stosowanie preparatów zawierająPL 193 282 B1 cych znane farmaceutyczne substancje pomocnicze, takie jak środki zwilżające, środki wiążące, środki regulujące płynność, przyspieszacze rozpadu itp.

Aby system według wynalazku mógł być przez pacjentów lepiej i chętniej połykany, celowe jest zastosowanie dodatkowej otoczki, szybko rozkładającej się w soku żołądkowym. W takim przypadku zgodnie z wynalazkiem korzystnie stosuje się twarde kapsułki żelatynowe, co nie wyklucza stosowania innych otoczek, np. kapsułek skrobiowych.

Korzystnym mechanizmem rozszerzania się rozszerzalnego składnika w systemie terapeutycznym jest wytwarzanie się gazu w zetknięciu z sokiem żołądkowym. Jakkolwiek z fizjologicznego punktu widzenia nadają się do tego celu różne gazy, między innymi np. azot, gaz rozweselający, metan iinne gazy, szczególne korzystne jest wywoływanie rozszerzania się za pomocą dwutlenku węgla, ponieważ można go łatwo i w stosunkowo dużej ilości uwalniać z nieszkodliwych środków porotwórczych. Jako substancje, z których można uwalniać dwutlenek węgla, nadają się zasadniczo różne węglany i wodorowęglany, przy czym ze względu na dobrą ich tolerancję i wysoką wydajność zgodnie z wynalazkiem korzystne są wodorowęglany, np. wodorowęglan sodu. W poszczególnych przypadkach można decydować, czy wywiązywanie się dwutlenku węgla powinno następować w wyniku reakcji wodorowęglanu lub węglanu z kwaśnym sokiem żołądkowym, czy też środek porotwórczy powinien sam zawierać składnik kwasowy, który przy dostępie wody powoduje wytwarzanie gazu.

Z tych samych powodów, jakie objaśniono powyżej dla preparatu substancji czynnej, również zgodnie z wynalazkiem środek porotwórczy może stanowić preparat wielocząstkowy. Także w tym przypadku może być konieczne stosowanie części lub całej ilości środka porotwórczego w postaci preparatu o przedłużonym działaniu, albo w takiej postaci preparatu, w której poszczególne cząstki są pokryte powłoczką regulującą uwalnianie gazu, albo w której substancja wytwarzająca gaz w zetknięciu z sokiem żołądkowym jest osadzona w lipofilowym materiale, trudno lub wolno rozpuszczającym się albo wolno erodującym. Takie same galenowe zasady postępowania i substancje pomocnicze, jakie stosuje się przy przedłużaniu uwalniania substancji czynnej, mogą być wykorzystane przy regulowaniu szybkości wytwarzania dwutlenku węgla. Dla szybkiego rozszerzenia się przy dostępie soku żołądkowego, system terapeutyczny może częściowo zawierać również preparat środka porotwórczego szybciej wydzielający dwutlenek węgla. W najprostszym przypadku szybko wydzielający preparat jest substancją, która w reakcji z sokiem żołądkowym wydziela dwutlenek węgla. W przeciwnym przypadku jest to preparat uformowany z użyciem znanych farmaceutycznych substancji pomocniczych.

Powłoczka polimerowa systemu terapeutycznego jest uformowana z materiału na bazie polimeru hydrofilowego. Hydrofilowość polimeru musi być wystarczająca dla umożliwienia pochłaniania, jak również dyfuzji wody i rozpuszczonych substancji. Jednocześnie, dla działania takiego systemu nieodzowne jest, aby powłoczka polimerowa lub membrana polimerowa nie rozpuszczała się w soku żołądkowym w temperaturze ciała, czyli w temperaturze do około 40°C. Zatem wiele polimerów o wystarczającej hydrofilowości nie nadaje się do tego celu, ponieważ w większości przypadków są one w podanych warunkach całkowicie rozpuszczalne. Odpowiednimi polimerami są między innymi takie polimery, które są hydrofilowe wskutek obecności dużej liczby odpowiednich grup funkcyjnych, jednak jednocześnie wykazują strukturę krystaliczną, częściowo krystaliczną lub usieciowaną, takie jak różne poliuretany lub wysoce zhydrolizowane polialkohole winylowe.

Dla uzyskania optymalnych potrzebnych właściwości mechanicznych i fizykochemicznych, takich jak trwałość, szczelność, elastyczność, hydrofilowość itp., membrany polimerowe mogą oprócz tych żądanych polimerów zawierać jeszcze inne, modyfikowane polimery lub inne znane substancje pomocnicze. Przykładami substancji pomocniczych, które mogą być niezbędne, są środki zmiękczające, środki sieciujące, środki matujące, stabilizatory, przeciwutleniacze i barwniki. Spośród tych i innych znanych substancji pomocniczych fachowcy są w stanie wybrać właściwe pod względem rodzaju i ilości.

Innym, zgodnym z wynalazkiem wariantem powłoczki polimerowej jest powłoczka o budowie wielowarstwowej. Tego rodzaju budowa może być uzasadniona tym, że zespół wymaganych właściwości można lepiej uzyskać w przypadku dwu warstw o różnym składzie. Natomiast ze względów technicznych może być korzystne lub nawet konieczne uformowanie powłoczki polimerowej z kilku warstw.

Niekiedy może być wymagane lub praktyczne, aby powłoczka polimerowa różniła się budową lub składem strefowo. Przykładowo powłoczka polimerowa może mieć postać saszetki, zgrzanej zdwu różnych membran polimerowych, przy czym jedna membrana polimerowa wykazuje część po6

PL 193 282 B1 trzebnych właściwości, a druga pozostałe właściwości. Tak więc przykładowo przepuszczalność membran dla soku żołądkowego i rozpuszczonych substancji czynnych nie musi być jednakowo dobra we wszystkich strefach. Można również w ten sposób stosować cienkie, mechanicznie trwałe, tanie membrany, które łączy się z innymi membranami.

System terapeutyczny może mieć strukturę tak zmienioną w zależności od potrzeb, że zawiera on nie tylko jeden przedział, w którym znajduje się rozszerzalny składnik oraz preparat substancji czynnej lub substancja czynna. W przypadku postaci wynalazku z kilkoma komorami, np. dla przestrzennego rozdzielenia niezgodnych ze sobą preparatów, wymagane jest jedynie, aby co najmniej jeden z przedziałów zawierał rozszerzalny składnik w celu opóźnienia przejścia przez odźwiernik.

Systemy według wynalazku można stosować w różnych celach terapeutycznych. Trzema najważniejszymi obszarami zastosowań są podawanie substancji czynnych w miejscowej terapii żołądka, przedłużenie tak zwanej fazy inwazyjnej po doustnym podaniu substancji czynnej oraz podawanie substancji czynnych z tak zwanym oknem resorpcyjnym w żołądku lub w górnym odcinku jelit.

Miejscowa terapia żołądka, np. zapalenia, nadżerki lub zakażenia błony śluzowej żołądka, wymagała dotąd częstego podawania stosunkowo dużych dawek substancji czynnej. Uzasadnione jest to tym, że wskutek krótkiego miejscowego działania postaci leku nie ulegających retencji, substancje czynne często dopiero przy systematycznym przyjmowaniu i znacznym rozcieńczeniu są doprowadzane przez krwioobieg do miejsca działania. Takie same wartości stężenia substancji czynnych można osiągnąć dzięki systemowi według wynalazku do retencji w żołądku, z użyciem znacznie mniejszych dawek, wskutek długiej obecności przy miejscu działania lub w jego w pobliżu. Efekt rozcieńczania nabiera znaczenia dopiero po przejściu substancji czynnej przez obszar działania lub po jej przeniknięciu do tkanki, tak więc obok lepszej skuteczności można oczekiwać polepszonej tolerancji, ponieważ zmniejsza się stężenie substancji czynnej w pozostałych tkankach ciała.

Przedłużenie fazy inwazyjnej jest godne uwagi i korzystne dla wszystkich substancji czynnych, w przypadku których podawanie w postaci preparatów o przedłużonym działaniu jest zasadniczo sensowne i których resorpcja w dalszych odcinkach jelit, takich jak jelito grube, jest niewiadoma lub niewystarczająca. Odnosi się to do większości substancji czynnych, które stosuje się w postaci preparatów o przedłużonym działaniu. Zwykle dla niezawodnej resorpcji substancji czynnej nie może ona opuścić jelita cienkiego, a zatem podstawą koncepcji tradycyjnych postaci leku o przedłużonym działaniu jest zwykły czas przejścia od podania do opuszczenia jelita cienkiego, czyli około 6-8 godzin. W tym czasie substancja czynna musi być uwolniona i wchłonięta, toteż preparaty o przedłużonym działaniu zazwyczaj muszą być przyjmowane co najmniej dwa razy dziennie. Ze względu na mechanizm retencji w przewodzie żołądkowo-jelitowym, związany z aktywacją w żołądku, systemy według wynalazku cechują się przedłużonym czasem przejścia aż do opuszczenia jelita cienkiego, dlatego nadają się jako preparaty o przedłużonym działaniu z dłuższym czasem uwalnia substancji czynnej niż 8 godzin. W ten sposób możliwe jest stworzenie postaci leku, które trzeba połykać tylko raz dziennie lub jeszcze rzadziej.

Wymagany czas retencji systemu według wynalazku w przewodzie żołądkowo-jelitowym jest zapewniony między innymi przez rodzaj, skład i wystarczającą ilość preparatu środka porotwórczego wytwarzającego gaz, a także przez skład i budowę membrany polimerowej. Przykładowo, musi być wytworzona nie tylko taka ilość gazu, jaka jest potrzebna dla rozszerzenia systemu, lecz także ilość gazu traconego przez jego dyfuzję na zewnątrz przez membranę. Gdy urządzenie w stanie rozszerzonym ma objętość 4 cm³, to traci ono przez powłoczkę polimerową 2 cm³ gazu na godzinę i gdy w stanie rozszerzonym powinno pozostać przez 15 godzin, to preparat środka porotwórczego musi być zdolny do wytworzenia w tym czasie co najmniej 34 cm³ gazu.

Poza tym znane są substancje czynne, które cechują się nietypowym zachowaniem resorpcyjnym, w sensie występowania tak zwanego okna resorpcji. Takie substancje czynne są wchłaniane w znaczącej ilości przez organizm tylko na bardzo krótkim, ściśle ograniczonym odcinku przewodu żołądkowo-jelitowego. Ryboflawina jest przykładem substancji wchłanianej tylko w górnym odcinku jelita cienkiego. Tradycyjne postacie leku są mało przydatne do podawania takich substancji. W szczególności postacie o przedłużonym działaniu wykazują duży deficyt farmakokinetyki i farmakodynamiki aktywnego składnika leku, powstający wskutek tego, że lek opuszcza obszar okna resorpcji, gdy jeszcze duża część substancji czynnej nie jest uwolniona. W przypadku takich substancji systemy według wynalazku również są bardzo odpowiednie, ponieważ w górnym położeniu w przewodzie żołądkowo-jelitowym przez długi czas jest uwalniany roztwór substancji czynnej. Przejście nierozpuszczonej substancji czynnej przez obszar okna resorpcji może być wykluczone.

PL 193 282 B1

System według wynalazku jest poza tym odpowiedni do podawania takich substancji czynnych, które wykazują w środowisku jelita cienkiego i/lub grubego stosunkowo niewielką trwałość, albo obniża się ich biodostępność pod wpływem substancji lub drobnoustrojów występujących w środowisku jelita cienkiego i/lub grubego. Przykładem tego rodzaju substancji czynnej jest kaptopryl, który przy podawaniu w znanej postaci leku o przedłużonym działaniu jest nietrwały w jelitach i jego biodostępność ulega w znacznym stopniu zmniejszeniu przy takim podawaniu.

System według wynalazku nadaje się również do stosowania przy zmniejszaniu łaknienia lub uczucia głodu. Hamowanie apetytu może nastąpić w wyniku tego, że rozszerzony system przy odpowiedniej jego wielkości jest rejestrowany przez żołądek dokładnie tak, jak doprowadzone stałe pożywienie, co hamuje uczucie głodu. Również ewentualnie dodatkowo hamowanie może być spowodowane uwalnianiem z systemu substancji czynnych o właściwościach zmniejszających łaknienie.

System według wynalazku można wytwarzać w procesie technologicznym obejmującym kilka etapów omówionych poniżej, przy czym dla fachowca jest możliwe przeprowadzenie kilku opisanych etapów równocześnie, albo jest możliwe uzupełnienie lub zmienienie procesu przez dodatkowe, zwykle stosowane przy wytwarzaniu leków etapy, takie jak np. kodowanie poszczególnych systemów.

W jednym etapie procesu przygotowuje się materiał w postaci taśmy, z której formuje się powłoczkę polimerową systemu według wynalazku. W tym celu można przygotować materiał jednorodny, albo, jak opisano powyżej, taśmy z różnych materiałów, jeśli system według wynalazku ma mieć odpowiednią do tego budowę. Materiał w postaci taśmy łączy się tak, że dwie warstwy materiału znajdują się obok siebie lub nad sobą. Przy użyciu materiału jednorodnego realizuje się to wten sposób, że materiał przygotowuje się w postaci jednej taśmy, którą składa się z wytworzeniem taśmy dwuwarstwowej.

W kolejnym etapie warstwy leżące jedna na drugiej zgrzewa się ze sobą pod działaniem ciepła i ciśnienia, w taki sposób, że zostają wstępnie uformowane przedziały, przy czym nie powinny być one całkowicie zgrzane, ale musi pozostać co najmniej jedno niezgrzane miejsce, przeznaczone do napełniania każdego przedziału.

W następnym etapie do każdej komory wprowadza się wielocząstkowy preparat substancji czynnej lub substancję czynną i wielocząstkowy preparat środka porotwórczego. Można tego dokonać za pomocą urządzeń zwykle stosowanych do dozowania proszków, granulatów lub pastylek, np. za pomocą dozownika ślimakowego. Ze względu na niewielkie wymiary przedziałów zespoły urządzeń trzeba w tych warunkach modyfikować dla stworzenia układu o małych wymiarach. Jeśli konieczne jest dozowanie preparatów znacznie różniących się wielkością cząstek, np. proszku i pastylek, niezbędne może być stosowanie dla każdego preparatu oddzielnego dozownika.

Po umieszczeniu preparatów w przedziałach, trzeba je w następnym etapie procesu zamknąć przez zgrzewanie. Na koniec poszczególne systemy terapeutyczne wycina się lub wykrawa. Alternatywnie ten etap procesu można przeprowadzić równocześnie z zamykaniem przedziałów z użyciem kombinowanego narzędzia zamykającego i wykrawającego.

W dalszym etapie procesu tak wytworzone systemy terapeutyczne poddaje się składaniu, zwijaniu, sprasowywaniu i innym operacjom, w wyniku czego doprowadza się je do formy możliwie zwartej, nadającej się do napełniania nimi kapsułek, korzystnie twardych kapsułek żelatynowych.

Claims (15)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. System terapeutyczny do kontrolowanego uwalniania substancji czynnych w przewodzie żołądkowo-jelitowym, cechujący się opóźnionym przejściem przez odźwiernik, zawierający rozszerzalny przy zetknięciu się z sokiem żołądkowym składnik oraz elastyczną powłoczkę polimerową przepuszczalną dla soku żołądkowego i substancji czynnych, znamienny tym, że ten rozszerzalny składnik wybrany z grupy obejmującej węglany i wodorowęglany jest otoczony powłoczką polimerową zawierającą co najmniej jedną substancję czynną w postaci wielocząstkowego preparatu składającego się z pojedynczych cząstek o wielkości poniżej 3 mm zawierających tę substancję czynną, przy czym ta powłoczka polimerowa jest wytworzona z materiału na bazie polimeru hydrofilowego, jest przepuszczalna dla soku żołądkowego i jest nierozpuszczalna w soku żołądkowym w temperaturze do 40°C.
2. 2. System terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że co najmniej część poszczególnych cząstek preparatu wielocząstkowego jest pokryta powłoczką regulującą uwalnianie substancji czynnej.

   PL 193 282 B1
3. 3. System terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że co najmniej część poszczególnych cząstek wielocząstkowego preparatu substancji czynnej jest osadzona w lipofilowym materiale, trudno lub wolno rozpuszczającym się albo wolno erodującym, tworzącym rodzaj matrycy.
4. 4. System terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że część substancji czynnej jest w postaci wielocząstkowego preparatu, szybko uwalniającego tę substancję.
5. 5. System terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że wielocząstkowy preparat częściowo lub całkowicie jest osadzony w powłoczce polimerowej.
6. 6. System terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera dodatkową powłoczkę szybko rozkładającą się w soku żołądkowym.
7. 7. System terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera dodatkowy drugi preparat wielocząstkowy, wytwarzający gaz przy zetknięciu się z sokiem żołądkowym.
8. 8. System terapeutyczny według zastrz. 7, znamienny tym, że cząstki drugiego preparatu wielocząstkowego są pokryte powłoczką regulującą powstawanie gazu.
9. 9. System terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że powłoczka polimerowa składa się z jednej lub większej liczby warstw hydrofilowego polimeru, pęczniejącego w cieczach wodnych, jednak w temperaturze do 40°C praktycznie nierozpuszczalnego.
10. 10. System terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że powłoczka jelitowa ma strefowo zróżnicowaną budowę lub skład.
11. 11. System terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że powłoczka polimerowa jest tak uformowana, że tworzy kilka przedziałów, z których co najmniej jeden jest rozszerzalny.
12. 12. System terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera co najmniej jedną substancję czynną, przeciwdziałającą chorobom żołądka.
13. 13. System terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera co najmniej jedną substancję czynną, która w żołądku lub w obszarze górnego jelita cienkiego jest wchłaniana szybciej i/lub w większym stopniu niż w pozostałych odcinkach przewodu żołądkowo-jelitowego.
14. 14. System terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera co najmniej jedną substancję czynną, cechującą się stosunkowo małą trwałością w środowisku jelita cienkiego i/lub grubego, albo obniżeniem biodostępności pod wpływem substancji lub drobnoustrojów występujących w środowisku jelita cienkiego i/lub grubego.
15. 15. System terapeutyczny do kontrolowanego uwalniania substancji czynnych w przewodzie żołądkowo-jelitowym, cechujący się opóźnionym przejściem przez odźwiernik, zawierający rozszerzalny przy zetknięciu się z sokiem żołądkowym składnik oraz elastyczną powłoczkę polimerową przepuszczalną dla soku żołądkowego i substancji czynnych, znamienny tym, że zawiera rozszerzalny składnik wybrany z grupy obejmującej węglany i wodorowęglany, elastyczną powłoczkę polimerową przepuszczalną dla soku żołądkowego wytworzoną z materiału na bazie polimeru hydrofilowego i nierozpuszczalną w soku żołądkowym w temperaturze do 40°C, przy czym ten rozszerzalny składnik zawiera co najmniej jedną substancję czynną w postaci wielocząstkowego preparatu składającego się z pojedynczych cząstek o wielkości poniżej 3 mm zawierających tę substancję czynną i jest otoczony powłoczką polimerową.