JPH06507912A - 疎水性装填薬剤を含む長期的投与デイバイス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

疎水性装填薬剤を含む長期的投与ディバイス発−叫−〇二分−野 ごの発明は長期的薬剤投与ディバイスにおける装填薬剤の装備に関する。より詳 細には、この発明は、長期的有効薬剤投与ディバイスの一部としての有効薬剤の 装填薬剤装備に関する。該投与ディバイスは、長期間にわたり、人間および動物 に対する薬剤ならびに栄養剤の医学的および獣医学的投与に用途がある。 発−明一の一背一量 膨張手段を用いる薬剤投与ンステｌ、およびディバイスは数時間、数日間または 数ケ月間にわたり使用環境に有効薬に１を投与することができる。膨張手段は、 液体を吸収し７て、膨張し、さらに限定的に、ディノーイス内部から有効薬剤配 合物を放出するように働く。 膨張手段を用いる薬剤投与ディバイスは、比較的短期間、すなわち２０−２５日 以内にわたって薬剤を投与するように設計することができる。該ディノーイスは 、通常、液体であって、比較的粘稠でなく、膨張手段の働きによって、容易に押 出せるキャリヤー中の有効１削とともに、極めて透過しやすい半透膜を含んでい る。 このような短期的ディバイスの薬剤投与曲線は、たとえば米国特許第４，５９５ ゜５８３号の図１２に示されており、該特許開示は参考資料として、本明細書に 収録しである。特許の開示が参考資Ｉ４として本明細書に収録しである米国特許 第４．６４３．７：３１号に示さねているように、短期的デイノ＼イスから得ら れる特定瞬間の濃度の有効薬剤は、浸透圧ボンプデイノ＼イスによって与えられ る継続的投与の開始前に、装填薬剤すなわち、当初の、即時の、短期的投与量の 有効薬剤を供給するごとによって得ることができる。 あるいはまた、薬剤投νｊｊイハイスは、長門間、すなわち、２５−３０日以上 、とりわけ６０−１２０　［］以上にわたー、て薬剤を投与するように設計する ことができる。このようなディバイスは、通常、粘稠またはペースト状で、膨張 手段の作用によって、短期的デ・イハイスの場合よりも比較的長い期間にわたっ て押出されるキャリヤー中の有効薬剤とともに徐々に浸透可能な半透膜を含んで いる。ディバイスの始動時間、ずなわち、テイノ＼イスが有効薬剤を投与してい ない間の時間は、半透膜がシステムを水和させる速度および膨張手段が有効薬剤 配合物の押出しを開始させるだけ水和する速度によって決まる。一定の投与量を １２０日間投与するように意図されたディバイスの薬剤投与曲線が、たとえば米 国特許第４゜７２９．７９．３号の図２１に示されている。 短期的投与ディバイスについての有効薬剤の装填薬剤に関する従来技術の教示は 、長期的装置の始動遅延の問題に対する解答となるものではない、短期的ディバ イスの装填薬剤放出の動力学によって、装填薬剤は短期間の間のみ活動的であっ て、長期的ディバイスが示す始動期間中、有効薬剤の濃度を維持するものではな い。短期的ディバイスの被覆内に収められる該装填薬剤は、このような被覆が半 透膜の透過性を妨げて、装置の作動を妨害することがあるので、半透膜を有する 長期的ディバイスとともに用いるのは適当ではない。 ウシ、ヒツジ、ヤギ、シカ、アメリカ野牛、ラクダおよびジラフを含む反すう動 物とくにウシ、ヒツジおよびヤギのような家畜動物は薬剤および栄養剤の周期的 投与を必要とする重要な動物群である。薬剤および栄養剤は種々の身体の異常の 治療および軽減ならびに健康増進のために投与される。反すう動物は通常ニない し四個の隔室を含む複雑な胃をもっている。胃の隔室中最大のものはこぶ胃であ って、薬剤および栄養剤を受け入れて、しわ胃および腸を含む他の隔室内に移行 させる重要な部位として働く。 反すう動物を治療する一つの方法は薬剤および栄養剤を頻繁に繰り返して投与す る必要がある。この投与形態は不便で、経費がかかり、さらに信頼できる療法に は向いていない。 長期にわたり、有効薬剤の継続投与を維持するように意図された従来技術のディ バイスは、施術動物または人間に対する適用から薬剤投与開始までに、かなりの 始動月間を示すという欠点がある。ディバイスの適用に基づく有効投与の準備は 、ディバイスの投与前の前水和（すなわち、水浸漬）によって行われている。 たとえば、所望薬剤のを効投与開始前に、３週間の遅延を示す従来技術のディバ イスは施術者に投与する前に４０°Ｃで３週間または室温で２号月水浸漬さゼる ことができる。このようにして、適用すると同時に所望薬剤の有効投与が始まる 。 長月的ディバイスの前水和にはユニの重大な欠点がある。少なくとも三週間単− デイハイスを水浸漬させるには、好ましくはないが、管理可能と思われる処理工 程が必要である。動物の群全体に与えるべき十分な個々のディバイスの水浸漬は 水泳プールか小さい湖の大きさの容器を必要とすることがある。ディバイスが投 与しつつある有効薬剤は、ディバイスを浸漬する水中に広がって、地下水または 下水に排出できるようになる前に、水の特殊処理を必要とする場合がある。さら に、ディバイスの安定性が限られている（すなわち、半透膜、密度手段またはデ ィバイスの他の成分の分解が経時的に起る）、場合には、ディバイスを前水和さ せる時間が施術動物における有効な使用を制限するかもしれない。または、ディ バイスの前水和は、特殊の包装を必要とし、最終の包装ディバイスの価格を４従 来技術の投与ディバイスに関連する制約を克服するために、投与ディバイスが開 発されて、１９９０年１月１０日出願の本出願人の同時出願米国特許出願第０７ ／４６３．１０９号で現在Ａｙｅｒらの米国特許第５．０４５．０８２号の「装 填薬剤を含む長期的投与ディバイス」に記載され、特許請求されている．この投 与ディバイスは半透膜壁ならびに有効薬剤配合物、膨張手段、および、場合によ り、密度手段を含有する溜めを含んでいる．さらに、該投与ディバイスは、ディ バイスの表面または内部にある装填薬剤中に別の有効薬剤配合物を含んでいる。 米国特許第５．０４５．０８２号の装置は、有効薬剤が装填薬剤中に比較的高濃 度で存在しているときにはうまく機能するけれども、薬剤が装填薬剤中に比較的 低濃度で存在する場合には、ディバイスは装填薬剤から好ましくないほど早く、 また容認できないほど多量の薬剤放出を示すので、これによって好ましくない放 出達文曲線が得られる。 発−所一Ωー要ー約 ところで、本発明者らは、低濃度の有効薬剤が存在するときの米国特許第５。 ０４５、０８２号のディバイスの失敗が、米国特許第５．０４５，０８２号に開 示され、装填薬剤に用いられている充填剤の親水性に起因するものであったこと を発見した．大量の薬剤が存在する場合には、薬剤自身が装填薬剤タブレットの 溶解を遅らせ、したがって薬剤の放出を遅らせるように働＜、シかし、掻く僅か な濃度（約１５重量パーセント以下）の薬剤が装填薬剤中に存在する場合には、 親水性充填剤物質が流体使用環境中で極めて速やかに溶解して、薬剤を必要以上 に早い速度で放出するので、薬剤は装填薬剤タブレットの熔解速度の制御手段と して働くことができない。 したがって、この発明の目的は、所望かつ有効量の薬剤を迅速かつ継続的に投与 し、続いて長期間にわたって継続的かつ持続的に薬剤を投与する長期的計量分配 ディバイスを提供することにある。 この発明の別の目的は、比較的低濃度の第１有効薬剤を含み、薬剤を迅速に使用 できるようにし、かつ第２薬剤投与手段の始動前しばらくの間薬剤を使用させ続 ける第１薬剤投与手段および薬剤を継続的カリ長期的に投与する第２Ｓ剤投与手 段を含む長期計量分配システムを提供することにあり、したがって、使用環境中 で作動させると、薬剤を、迅速に継続的に、かつ長期間投与する計量分配システ ムを提供する。 この発明の他の目的は、比較的低濃度の第１有効薬剤を含み、長期的ならびに継 続的薬剤投与の可能な第２薬荊投与手段を含み長期的計量分配ディバイスの内部 または表面に配設される第１薬剤投与手段を提供することにある。第１および第 ２薬則投与手段の組合せは、薬剤の継続的かつ長期的投与とともに、使用環境に 迅速に投与される有効薬剤を示して、従来技術のディバイスに関連する始動時間 を実質的に不要にするディ式・イスを提供する。 この発明のさらに他の目的は、従来技術の計量分配ディバイスが使用環境で薬剤 を用いることができなかった間に、限定された薬剤の有効性を有する計量分配デ ィバイスを用いることによって、従来技術に勝るすぐれたものを提供することに ある。 この発明の別の目的は、つくりやすく、安価で、かつ使いやすく、所望の薬剤を 迅速に使用でき、さらに経時的に、不変かつ長期的な薬剤の有効性をもたらす計 量分配ディバイスを提供することによってすぐれた有効薬剤計量分配ディバイス を提供することにある。 この発明の他の目的は、長期間反すう動物のこふ胃の中に滞留させることができ 、有効薬剤の迅速のみならず継続的かつ長期的投与を行える投与ディバイスを提 供することにある。 この発明の前記および他の目的特徴ならびに利点は、図面およびクレームを参照 すれば、当業者にとっ”Ｃは以下の明細書から一層明らかとなろう。 ここに記載するこの発明は、長期間にわたって使用環境に低濃度の有効薬剤配合 物を継続的に投与する計量分配ディバイスならびに該ディバイスの製造方法およ び使用方法を提供する。 この発明は、経時的に使用環境に第２有効薬剤配合物の継続的かつ長期的投与を もたら［長朋的装置分配ディバイス（第２薬剤投与手段）とともに、使用環境に 第１有効薬剤配合物を迅速かつ継続的に投与する装填薬剤（第１薬剤投与手段） を含む計量分配ディバイスに関する。 充填薬剤は、長月的計量分配ディバイスの始動期間の間、使用環境に第１有効、 」期間合物の迅速かつ継続的投惟をもたらす、装填薬剤は装填薬剤を徐々に溶解 させる疎水性化合物を含んで、長期的３１１分配ディバイスの始動時間全体にわ たって、装填薬剤

【セに比較的低濃度の第１有効薬剤の継続的投写をもたらす。 長期的Ｓｌ量分配ディバイスの始動期間の間、装填薬剤は長期的計量分配ディバ イスの表面または内部に保持され、かつ使用環境に曝されて、限定的に有効薬剤 配合物を放出−す−る。一つの態様においては、有効薬剤の投与をできるだけ途 切れずに継続し、て行うように、装填薬剤によ、って与えられる有効薬剤の量を 、長期的計量分配ディバイスによって与えられる有効薬剤の投与速度にぴったり 合うように定める。別の態様におい′ζは、装填薬剤が、有効薬剤の大量の初期 の放出を与え、続いて長期的計蓋分配ディバイスによって与えられる有効薬剤の 投与速度とぴったり合う有効１１則の少量で一定の放出を与えるように装填薬剤 を定める。 第２薬剤投与Ｔ段は第２有効薬剤配合物の使用環境への継続的かつ長期的投与を もたらす、第２薬剤投与手段は、内腔または隔室を包囲して、限定する半透膜壁 、隔室から半透膜壁を経て使用環境に第２有効薬削配合物を投与する計量分配デ ィバイス中の排出下段、および使用環境に計量分配可能な配合物を与える内腔ま たは隔室中の第２有効藁削配合物を含んでいる。膨張手段（駆動ｉりは、第２ｈ −効薬剤配合物を内腔内部から排出手段を経て使用環境に移行させるために、内 腔中に備えられている。一つの好ましい態様においては、密度手段が内腔中に含 有されて、計量分配ディバイスを使用環境中に保持するように働く、とくに好ま しい態様においては、排出手段が、第１薬剤投与手段を含有するように用いられ る密度手段を通り抜ける通路を含んでいる。 区−可〜［有］−説」 図面は一定の縮小比で描れたものではないが、この発明の種々のＩＱ様を説明す るために示すものである。同一の数字は同一の構造物を指す、以下各図にフいて 説明する。 図４は有効薬剤を動物に投与するように設計、製作された投与ディバイスの外面 図である。 図２は図１の投与ディバイスの線２−２についての断面図であって、動物への通 用前または適用時の投与ディバイスの構造を示すものである。事透膜外壁、内部 カプセル壁、有効薬剤配合物、膨張手段、密度手段、および使用環境に触れてい る装填薬剤が見られる。 図３は図２の投与ディバイスの、動物に対する適用後の構造を示す図である。 装填薬剤は使用環境によって侵食されて、使用環境中に広がっており、かつ膨張 手段の膨張が始まっている。 図４は図３の投与ディバイスの、動物体内で継続使用された後の構造を示す図で ある。膨張手段の膨張によって有効薬剤配合物の多くは使用環境中に押込まれて いる。 図５はこの発明によって与えられる投与ディバイスの、投与ディバイスを含む要 素の別の内部構造配置を示す図である。 図６は図５の投与ディバイスの、動物に適用し７た後の構造を示ず図である６装 填藁則は使用環境によって浸食されて、使用環境中に広がっており、かつ膨張手 段の膨張が始まっている。 図７は図６の投与ディバイスの、動物体内で継続使用した後の構造を示す図であ る。膨張手段の膨張によって、有効薬剤配合物の多くは使用環境中に押込まれて いる。 図８はこの発明によって与えられる投与ディハ・イスの、投与ディバイスを含む 要素の別の内部１造配置を示す図である。半透膜壁、有効薬剤配合物、膨張手段 、有効薬剤配合物の投与を最適にする手段、密度手段、および使用環境に触れて いる装填薬剤が見られる。 図９は図８の投写デイハイスの、動物に適用した後の構造を示す図である。装填 薬剤は使用環境により浸食されて、使用環境中に広がっており、かつ膨張手段の 膨張が始まっている。 図１０は図９の投与ディバイスの、動物体内で継続使用した後の構造を示す図で ある。膨張手段の膨張によって有効薬剤配合物の多くは使用環境中に押込まれて いる。 図１１は（ａ）装填薬剤を含まず、かつ前水和されていないメレンゲストロール アセテートの長期的投与ディバイスの投与曲線（十字形で示す）と（ｂ）装填薬 剤を含むこの発明のメレンゲストロールアセテート長期的投与ディバイスの投与 曲線（四角形で示す）とを示す。ｒＭＧＡＪはメレンゲストロールアセテートを 意味する。 図１２は（ａ）装填薬剤を含まず、かつ前水和されていないメレンゲス）ｏ−ル アセテート長月的投与ディバイスの投与曲線（十字形で示す）と（ｂ）装填薬剤 を含むこの発明のメレンゲストロールアセテート長期的投与ディバイスの投与曲 線（四角形で示［）とを示す。 発明迩な裁切 こごムこ記載する発明は、長期にわたり使用環境に継続的に有効薬剤を投与する のに有効なディバイスを提供する。この発明のディバイスは、薬剤がディバイス 内、とくに装填薬剤中に比較的低濃度で存在するような効力の大きい有効薬剤を 投与するのにとくに適している。 好ましい使用環境は反Ｖう動物のこふ胃を含む。しかし、ディバイスは反すう動 物における使用またはこぶ胃という使用環境に限定されない。この発明の長期的 計量分配ディバイスは、たとえば、人間や他の動物の内部に用途がある。使用環 境は腹腔、膣、または腸管のような体腔を含むことができる。ディバイスは、ま た皮下インブラントとして用いることもできる。単一またはいくつかの計量分配 ディバイスを治療計画中、患者に適用することができる。 ここで使用する「継続的」という用語はディバイスの寿命がある間、時間の経過 とともにほとんど変動しない有効薬剤の投与を意味する。一般に、有効薬剤の投 与は、薬剤投与の全期間にわたり、５０％未満まで、好ましくは２０％未満まで 、より好ましくは１０％未満まで変動する。 薬剤の「長期間」投与とは、２５日以上、−Ｇ的には６０日以−Ｅ１さらに一般 的には１２０日以上という間、ｍＶＬする有効薬剤の投与を意味する。 ここで用いる「比較的低濃度」という用語は、第１薬剤投与手段または装填薬剤 中の有効薬剤の総濃度が約１５重量％以下、好ましくは約ｌｏ重量％以下である ことを表わす。この低濃度において、有効薬剤は、第１薬剤投与手段の溶解また は浸食中のＭ御成分ではない。 ここで使用する「薬剤Ｊという用語は、ここでのディバイスによって投与されて 有効かつ有用な結果を生むことができる任★の有効な薬剤または化合物を表わす 。有効薬剤という用語には無機もしくは有機薬品駆虫剤、アベルメクチンやイベ ルメクチンのような寄生虫駆除剤、抗菌′＃質、抗生物質、サルファ剤、のみ駆 除剤、こふ胃発酵処置薬およびイオノホール、セレンのようなミネラルおよびミ ネラル塩、鼓腸症治療薬、成長増強剤、ホルモン、ステロイド、ワクチン、タン パク質、メレンゲストロールアセテートのような発情抑制剤、ビタミン、抗騙炎 剤、栄養増強剤等のような薬物または薬品が含まれる。この発明のディバイス内 のそれぞれの有効薬剤配合物中には二種類以上の有効薬剤を含むことができるこ と、および「薬剤」という用語の使用は決して二種類以上の該薬剤の使用を除外 するものではないことを理解すべきである。 第１および第２有効薬剤配合物は同し有効薬剤を含むことができるか、または両 者は異なる有効薬剤を含むことができる。しかし、第１および第２有効薬剤配合 物が同し有効薬剤を含むのが好ましいＪｌｌｌである。第１および第２有効薬剤 は、異なるかまたは似ていない形態でありさえすれば、同じ生化学的薬剤を含む ことができるが、該形態の有効薬量を調節して、経時的に定常投与量を与えるの が好ましい。 第１有効薬剤配合物すなわち装填薬剤は、ディバイスから第２有効薬荊配合物が 一貫して放出される前のほとんどの時間の間使用環境に適量の有効薬剤を与える 。この発明において、第１有効薬剤は効力の大きい薬剤から選ばれる。「効力が 大きい」とは、ここでは、所望の治療効果を収めるのに、１日に受容者の体重１ キログラム当り１マイクログラム程度の割合で投与される有効薬剤を意味する。 対照的に、効力の大きくない薬剤は、通常少なくとも一桁大きい割合で所望の治 療効果を収める。薬剤は、効力が大きいために、適正な投与量を付与するには、 第１Ｉ剤投与手段中に比較的低濃度で存在しなければならない、しかし、この低 濃度が、従来の親水性キャリヤーまたは充填剤物質の装填薬剤配合物の場合に問 題をひき起すのは、経時的に装填薬剤の一体性の保持および緩慢な拡散を助ける のに必要な置の効力の大きい薬剤が配合物中にないからである。多量の有効薬剤 が存在しない場合には、親水性物質が、それ自体流体環境中に急速に溶解、浸食 または分散して、第２薬剤投与手段が水和して、第２有効薬剤を、必要な速度で 投りしはしめるのに要する時間よりもはるかに短期間の間に有効薬剤を放出させ る。その結果は、継続的というよりはむしろ、極めて高濃度の薬剤を環境に投与 する段階に続いて、実質的にほとんど全くない薬剤量を投与しようとする段階を 含む効力の大きな薬剤の投与曲線となるであろう、さらに、放出される有効薬剤 の量は所望の投与量よりもかなり大きいと思われ、受容動物には過剰投与または 他の悪影響を及ぼすかもしれない。 効力の大きな有効薬剤の例には、これに限定されるものではないが、キノロン類 のような抗生物質ならびにツマトロピン類、エストロゲン類、発情抑制剤および 黄体ホルモン、たとえばメレンゲストロールおよびメレンσ′ストロールアセテ −１−のようなホルモン類がある。現在のところ好ましい効力の大きな第１有効 薬剤はメレンゲストロールアセテートである。 第１有効薬剤配合物は、効力が大きくて、適当なキャリヤ一手段中に均質または 不均質に分散または熔解している少なくとも一つの第１有効薬剤を含んでいる。 キャリヤ一手段は少なくともその一部分に疎水性物質を含まなければならず、ま たキャリヤ一手段は完全に疎水性物質より成ることができるかまたは疎水性物質 と親水性物質との混合物であることができる。現在の好ましい態様では、キャリ ヤ一手段は疎水性物質と親水性物質の混合物である。 第１有効薬剤配合物は固体、ペースト状、ゲル状、半固体等かまたは使用環境に ８１量分配可能な物質を与える感熱性′＃質であることができる。第１有効薬剤 配金物はたとえばタブレットまたはカプセル状で与えることができ、また円形、 球形、環状、円筒状、四角形等であることができる。第１有効薬剤配合物とする ために第１有効薬剤に加えられるキャリヤ一手段の疎水性成分は天然ワックス、 フィッシャー・トロノブシュワックスのような合成ワックス、天然または合成樹 脂、たとえば粉末状またはビーズ状であるような高融点の脂肪酸モノグリセリド 、コロイド状二酸化ケイ素等のような疎水性物質から選ばれる。このような疎水 性物質は使用環境中で第１有効薬剤配合物を徐々に溶解させて、第２有効薬剤配 合物の放出前の大半の時間の間、所望量の第１有効薬剤の継続的放出をもたらす 、キャリヤ一手段中に親水性成分が存在する場合には、該成分は技術的に周知の 親水性物質から選ばれる。ほかの添加物を、場合により、第１有効薬剤配合物中 に含ませることができ、該添加物には、たとえば、ポリビニルピロリドン、ヒド ロキシプロピルメチルセルロース、グアーガム、アルギネート類たとえばアルギ ン酸す１〜リウム等のような結合則；塩化ナトリウム、ソルビトール等のような 浸透剤；およびデンプン、ポリプラストンＸＬ等のようなジスイッチグレーター がある。 浸食によって効力の大きな有効薬剤が優先的に放出される特定充填薬剤タブレッ トの放出速度は次式を用いて概算することができる：ｄｍ／ｄ　ｔ＝　（Ｋ）（ Ａ／２）（Ｃｏ）代中、 ｄｍ／ｄｔ−投与薬量割合、１１ｇ７日に一浸食係数 Ａ＝浸食作用に触れる表面積 Ｃｏ−配合物中の有効薬剤の薬剤装填量Ｉ！露裏表面積Ａ）および／または薬剤 装填量（Ｃｏ）を変えると一定の第１有効薬剤配合物の放出速度は変化すること がわかる。 第２有効薬剤配合物は少なくとも一つの第２有効薬剤を含有する計量分配可能な 配合物の長期的一定投与量を与える。第２有効薬剤配合物は膨張手段の作用によ って内腔から使用環境へ押出される。第２有効薬削配合物は液状、半固体または 感熱性形態であることができる。好ましい態様では、第２有効薬剤は感熱性組成 物中に均質または不均質に分散または溶解している。典型的な感熱性組成物は米 国特許第４．７７２．４７４号に詳細に記載されており、該特許の開示は参考資 料として本明細書に収録しである。 一つの好ましい態様では、第１有効集剤配合物は、ディバイスが存続している間 は有効薬剤の実質的に一定の投与量を投与する投与量パターンをなして有効薬剤 を供給する。すなわち、第」有効薬剤配合物は、第２有効薬剤配合物が使用環境 に有効薬剤を投与しはしめるにつれて、使用環境に投与する有効薬剤の量を減少 するように意図されている。たとえば、もしも長期的計量分配ディバイスの目標 投与量が１日８■の有効薬剤の投与とすれば、第１有効薬剤配合物は迅速かつ− ・貫して１日８ｍｇの有効薬剤を使用環境に投与する。第２有効薬剤配合物が１ 日ｌａｇの速度で有効薬剤の投４をはしめると、第１有効薬剤配合物による薬剤 の投与速度は１日７■に低下して、使用環境へのを効薬剤の総投与量は８■／日 である。同様に、第２有効薬剤配合物が１日２■の速度で有効薬剤の投与をはし めると、第１有効薬則配合物による薬剤投与速度は１日６■に低下して、１日８ ｍｇという使用環境への総投与を維持する。第２有効薬剤配合物の投与速度が１ 日８１ｇに近づくと、第１有効薬剤投与手段は空になって、第１有効薬剤配合物 の投与速度は１００■に低下する。 別の好ましい態様では、第１有効薬剤配合物が、初期の間は、高投与量の有効薬 剤を投与し、次いでテ゛イハイスが残存している間、実質的に一定投与量の有効 薬剤を投１するという投与量パターンで有効薬剤を供給する。すなわち、第１有 効薬剤配合物は初めに使用環境に対して大量の有効薬剤を投与し、次いで第２有 効薬削配合物が使用環境に有効薬剤を投与し始めると、少量の有効薬剤を投与す るように意図されている。たとえば、もしも長期的計量分配ディバイスの目標投 与量が初めの三日間は１日１２ａｇの有効薬剤の投与、次いでディバイスの残り のΔ命に対し５ては、１日８■の有効薬剤の投与であれば、第１有効薬削配合物 は初めの三日間は使用環境に迅速に１日１２ｍｇを投与し、その後、−貫して１ 日８１ｇの１削を投与し始める０次いで、第２有効薬１１配合物が１８１１１ｇ の速度で有効薬網の投与を始めると、第１有効薬剤配合物による薬剤の投与速度 は１日７■に低下し、使用環境に対する有効薬剤の総投与は１日８■となる。同 様に第２有効薬剖配合物が１日２１ｇの速度で有効薬剤の投与を始めると、第１ 有効薬剤配合物による薬剤の投与速度は１日６１１ｇに低下して、使用環境への 総投与は１日８■を維持する。第２有効薬剤の投与速度が１日８■に近づくと、 第１有効薬剤投与手段は空になって、第１有効薬剤の投与速度は１日０■に落ち る。 ところで、図面について説明する。 図１は、反すう動物のような動物に有効薬剤を投与するように考案し製作された 有効薬剤投与ディバイス１０の外面図である。投与ディバイス１０は内腔（図示 せず）を包囲して限定する半透膜壁１４によって形づくられる本体１２を含む。 有効薬剤投与ディバイスは、また、半透膜壁１４で終り、保持手段１６によって 覆われている通路（図示せず）を含む。 図２−４は図１の投与ディバイスｌＯの線２−２についての断面図であって、動 物に対する適用前および適用後の投与ディバイスｌＯの構造を示す、ディバイス は半透膜外壁１４によって限定される本体１２を含んでいる。半透膜壁１４は任 意の内部カプセル壁１８を囲み、かつ内部隔室または内腔２０を包囲して限定す る。半透膜壁１４は半透膜組成物、すなわち、使用環境からの流体の通過に対し ては実質的に透過可能であり、かつディバイス中に存在する有効薬剤および他の 成分の通過に対しては実質的に透過不可能である組成物より成る。半透膜壁をつ くる場合に用いるに適当な物質は業界では公知であって、たとえば米国特許第４ ．７７２．４７４号に示されており、該特許の開示はその全文を参考資料として 本明細書に収録しである。 内腔２０は使用環境中に第２有効薬剤配合物２４を駆動させる働きをする膨張手 段２２を含んでいる。膨張手段２２ならびに第２有効薬剤配合物２４は内腔２０ のの内面形状に一致する形状を有している。内腔２０は、また密度手段２６を含 んでいる。高密度化剤（ｄｅｎｓｉｆｉｅｒ）ともいう密度手段２６は使用環境 中で計量分配ディバイスを保持できるほど稠密である。使用環境が反すう動物の こぶ胃である場合には、密度手段は計量分配ディバイスの必要な要素であって、 長期間にわたり反すう動物のこふ胃または網状嚢の中にディバイスを保持する働 きをする。 適当な密度手段は、たとえば米国特許第４．６４３，７３１号および同第４．７ ７２．４７４号に示されており、線画特許は参考資料として本明細書に収録した 。 膨張手段２２は密度手段２６に対向して配設され、第２有効薬削配合物２４は両 者の間に配設される。膨張手段２２は、内腔２０内に収容され、通常、膨潤可能 で膨張可能なポリマーおよび、場合により浸透性の点で効果的な溶質（ｏｓｓｏ ｔ−ｉｃａｌｌｙ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　５ｏｌｕｔｅ）を含有するヒドロゲル 組成物を含む、膨張手段は第２有効薬剤配合物２４を内腔２０から排出手段２８ を経て使用環境に投与する駆動源となる。膨張手段を形成させる場合に用いるの に適当な物質は業界は公知であって、たとえば米国特許第４．７７２，４７４号 に記載されており、該特許の開示は参考資料として本明細書に収録されている。 密度１段２６は、第２有効薬剤配合物２４の使用環境への計量投与のために内部 カプセル壁１８および半ｉ３膜壁１４を通って延びる通路すなわち排出手段２８ を含んでいる。排出手段は第２有効薬剤配合物の内腔から使用環境への押出しを 可能にし、かつ通路、開口部、穴、細孔等で具体的に示すことができる０種々の 通路の詳細な説明、好ましい最大および最小寸法ならびに製造方法は米国特許第 ３．８４５．７７橿号および同第３．９１６，８９９号に開示されており、該特 許の開示はその全文を参考資料として本明細書に収録しである。 図２でわかるように、通路は、また、ｇｔｔ分配ディバイス１０に接し、かつ使 用環境と流体接触Ｌ、保持手段１６とともに、有効薬剤を放出させる配合物を含 有する装填薬剤３２を保持するＪ、うに意図されている装填薬剤チャンｔ＜−３ Ｑを含むのが好ましい。装填薬剤チャンバーを覆う保持手段１６は第１有効薬剤 配合物が長期的計量分配ディバイスから脱離しないかまたは該ディバイスから早 期に移行しないことを確実に守る。保持手段１６はディバイス表面で排出手段２ 日を横切るのが好ましい。保持手段は装填薬剤を計量分配ディバイスと同体部分 とし−ｒ保持するように働くか、また、経時的に装填薬剤の−・貫した浸食また は分散を可能とするだけの使用環境との接触を許さなければならない。保持手段 は、たとえば有孔板、スクリーン、開放気孔膜または吹込気孔膜のような多孔質 膜、有孔膜等を含むことができる。材料は使用環境中で物理的および化学的に安 定でなければならない。 好ましいＱ様では、保持手段は、好ましくは、また、第２有効薬剤配合物押出手 段に背圧を与えるように働く、ある環境（たとえば、こぶ胃）では、背圧は投与 曲線の均一性を高める。 図５−７はこの発明の投与ディバイスの別の態様の、動物に対する適用前と適用 後の断面図である。これらの図面は投与ディバイスを含む要素の別の内部構造配 置を示す、密度手段２６は膨張手段２２に隣接して配設され、次に、膨張手段２ ２は第２有効薬剤配合物２４に隣接して配設されている０通路２８は、第２有効 薬剤配合物２４を使用環境に計量投与するために、任意の内部カプセル壁１８お よび半透膜壁１４を通って延びる穴または細孔を含んでいる。 装填薬剤隔室３０は排出手段２８と同体であるのが好ましいが、別の構造も可能 である。図５−７でわかるように、装填薬剤隔室は排出手段以外のディバイス表 面に配設することができる。装填薬剤チャンバーが排出手段と同体でない場合に 、もしも密度手段が存在すれば、装填薬剤チャンバーは密度手段に隣接して配設 するのが好ましい。あまり好ましくない構造では、装填薬剤チャンバーは、膨張 手段に隣接するか、または第２有効薬剤配合物に隣接して配設する。このような 配設は、装填薬剤チャンバーの存在または装填薬剤配合物の物理的性質が半透膜 壁を通って内腔に流入する流体の流れを阻止することがあるので、概してあまり 好ましいものではない。装填薬剤チャンバー３０および保持手段１６は計量分配 ディバイスと接し、かつ使用環境と接触している装填薬剤３２を支持する。 図８−ＩＯはこの発明の投与ディバイスの好ましいＢ様の、動物に適用前と適用 後の断面図である。ディバイスは外部半透膜壁１４によって限定される本体１２ を含んでいる。半透膜壁１４は内部隔室または内腔２０を包囲する。内腔２０は 膨張手段２２および第２有効薬剤配合物２４を含有し、両者は可動バリヤ一手段 ３４で隔離されている。ここに示す投与ディバイスの好ましい態様では、可動バ リヤ一手段すなわち薄層３４が内腔２０中に存在して、第２有効薬剤配合物２４ と膨張手段２２とのそれぞれの独自性を維持している。このような態様は米国特 許第４．７７２．４７４号および同第４．８４４，９８４号にさらに詳細に記載 されており、両特許の開示はその全文が参考資料として本明細書に収録しである 。可動バリヤ一手段は膨張手段２２の膨張力と第２有効薬剤配合物に伝えて、内 腔から使用環境への有効薬剤の排出を助ける。膨張手段２２、第２有効薬剖配合 物２４、および可動バリヤ一手段３４はそれぞれ内腔２０の内部形状に一致する 形をもっている。ディバイスは、また装填薬剤チャンバー３０、装填薬剤３０お よび保持１段１６を包含する排出手段２８とともに密度手段２６を有する。 以Ｆの実施例はこの発明を説明するためのものである。以下の実施例が発明の範 囲を限定するものと考えてはならない。この開示、図面およびクレームを考え泪 よ、当業者にとって、これら実施例の変化や等個物は明白であろう。とくに断ら なければ、パーセンテージはすべて重Ｉ／重量パーセントで、温度はすべて摂氏 度単位のものである。 実−旌−朋−，１，。 ＪＬ−シ方゛スト「】−ルアセテートを投与するだめのこの発明による装填薬剤 を有するＡ［分配ディバイスを次に記すように製作する６半ｉｉ腋璧ニブチラル 含量が１７％で７セチル含量が２９％のセルロースアセテ−１□ブチＬ・−ト（ Ｅａｓｔｍａｎ）５７重量％およびアセチル金髪が３９．８％のセルロースアセ テート（Ｅａｓｔｍａｎ）　１３重量％を、Ｃ１ｔｒｏｆｌｅｘ−４”　（）リ ブチルシトレート、Ｍｏｒｆｌｅｘ、Ｉｎｃ、）２０重量％、Ｃｉけｏｆ　１ｅ ｘ−２Ｔ′（）リブチルシトレート、Ｐｆｉｚｅｒ。 Ｉｎｃ、）　７．０重量％、および分子量が４００のポリエチレングリコール（ ＰＥＧ４００　Ｕｎｉｏｎ　Ｃａｒｂｉｄｅ）　３．０重量％で大型ミキサーを 有するポールの中でサイジングしながら混合した。２０分間混合後、材料を適当 な型を備えた射出成形機の一フィートホッパーに移して、重さがＩ　Ｏ，１ｇで 下記寸法を有する半透膜のセルロースカップをつくった：高さ７，９（曹、幅２ ．５　ｒｔａおよび壁厚０．１７　ｃ＋ｅ。 膨張１段：カルボキノメｊルセルロースナトリウム　６２重量％、塩化ナトリウ ム　３０重量％、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ　ＥＦ＠）４． ７５重量％、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ−５（分子１　１１．３０ ０）１重量％、酸化第二鉄　１重量％およびステアリン酸マグネシウム　０．２ ５重量％の混合物をつくった。混合物の５，０グラム５ｔｏｋｅｓ　ｂｏｌｕｓ 　ｔａｂｌｅｔ　ｐｒｅｓｓにかけ１０）ンの力でｆｆ縮して、前記半透膜セル ロースカップの内径に一致する親水性圧縮タブレットをつくった。圧縮した親水 性膨張タブレットを半透膜セルロースカップに挿入した。 可動ｉ！Ｌサ一手段：　ＭｕｌＬｉｗａｘＴ′１８０　Ｍ　（食品グレードのミ クロクリスタリンワックス３　（Ｗｉｔｃｏ　Ｃｈｅ＋＋１ｃａｌ　Ｃｏ、、　 Ｉｎｃ、）　５０重量％とＭｕｌｔｗａｘ”Ｘ　１４５　Ａミクロクリスタリン ワックス（Ｗｉｔｃｏ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、、　Ｉｎｃ、）　５０重量％ とを混合して、混合物を５ｌａｕｔｅｒｂａｃｋホットメルトタンク−ポンプ中 で８５゛Ｃに加熱した。 ワックス混合物の１９グラムをセルロースカップに移して、親水性膨張部材と積 層構造にした。 第Ｉ有効１劃配合物：ホットプレートを用いて９９重量パーセントのｈ罰ｔｉｗ ａｘ”Ｘ１４５Ａを溶融し、温度を８０°Ｃに調節した。高ぜん断混合デ・イバ イスを用いてメレンゲストロールアセテート（１重量％）を添加した。温度を６ ８°Ｃに保ちながらメレンゲストロールアセテート配合物を４．７ｇ（約５．２ ｍＬ）ずつ個々のカップ集成体に移した。メレンゲストロールアセテート配合物 を冷却して力、ブ内に可動バリヤ一手段に隣接する薄層を形成させた。 第１仔効■剤配合物（充填薬剤）：メレンゲストロールアセテート８重量％、ア ルギン酸ナトリウム５９重量％、ｍ１ｃｒｏｆｉｎｅ　ｗａｘ　（Ｍｉｅｒｏｆ ｉｎｅ　Ｗａｘ　Ｍ　Ｆ　−２ＪＨ：　Ｄｕｒａ　Ｃｏｍｍｏｄｉ　ｔｉｅｓ） 　３０重量％およびヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ−５２重量％を共に １分にトライブレンドし、その後無水エタノールを加えて、さらに混合した。湿 潤粗粒化配合物を一夜間乾燥し、乾燥した粒体を３０メソシユのスクリーンに通 して、１％のステアリン酸マグネシウムと５分間混合した。配合物１０ミリグラ ムをタブレットに圧縮し７た。 田度手段：腐食しないようにワックスを含浸させ、軸方向に貫通する穴を有する 焼結鉄高密度化剤をカップ集成体の開放端に挿入した。高密度化剤は第２を効薬 剤配合物の薄層に対して載置させた。メレンゲストロールアセテート装填薬剤タ ブレットを高密度化剤の穴の口の中に挿入した。装填薬剤タブレットを直径が各 ５０ミルのオリフィス５個がある排出スクリーンで覆い、スクリーンを高密炭化 剤表面に接着させた。熱風ガンを用いてセルロースカップの突出リップが軟らか くなるまで加熱し、リップを高密度化剤の上に押（１けてカールさせて、この発 明のメレンゲストロールアセテート計量分配デイバイノ、とする。 実−施一例一−λ メレンゲストロールアセテートを投与する充填薬剤を有しない従来技術の計量分 配ディバイスを下記のように製作した。 半透膜壁、膨張手段、可動バリヤー、第２有効薬則配合物および密度手段をつく って、実施例１に述べたように計量分配ディバイスを組立てたが、ただし第１有 効薬剤装填薬剤および排出スクリーンは含んでいなかった。 実−施一例−１ 実施例１および２の各メレンゲストロールアセテート計量分配ディバイスの生体 外放出速度を次のように測定した。 実施例Ｉによる装填薬剤を有する計量分配ディバイスを水溶液の中に置いた。 時々、溶液中の薬剤配合物の量を測定することによって、ディバイスの装填薬剤 の薬剤放出量を生体外でめた。装填薬剤を使い果した後、水溶液中のディバイス を取り替えて、溶液中の薬剤配合物の量を周期的に測定して、放出速度をめた。 装填薬剤を有するメレンゲストロームアセテ＝１・投与ディバイスの生体外放出 速度を図１１の四角形で示す。 実施例２による装填薬剤を有しない計量分配ディバイスを水溶液中に置いた。 定期的に溶液から配合物を取り出して薬剤放出速度をめた。装填薬剤を有しない メレンゲストロームアセテー［投与、ディバイスの生体外放出速度を図１１の」 −字形で示す。 支ｔｉ４ 装置ａ薬剤を有し１、第１有効薬剤組成物、すなわち装填薬剤が４重量％のメレ ンゲスｌ−１：］−ルアセテート、６３重量％のアルギン酸ナトリウム（Ｋｅｌ ｃｏｓｄｏｌ”）、３０重蓋％のｍｉｃ、ｒｏｆｉｎｅ　ｗａｘ　Ｍ　Ｆ　−２ Ｊ　０１２重量％のＨＰＭＣＥ−５および１重量％のステアリン酸マグネシウム より成る以外は実施例と同し組成物を有（るメレンゲストシ］−ルアセデー１〜 ８１量分配ディバイスを実施例１と同様につく、また。 実−掬−贋−−５− １二の発明によるメレンゲストロールアセテートデ・イハイスの別のＢ様を下記 のように製作した。 ゛１′透股堅をｆｌｔ−るセ升−月二人カノーフ゛：実施例１と同し組成を有す る半透膜セルロースカップを実施例１の方法に従−７てつ（った６１張丁一段・ カルボキシメチルセルロースナトリウム　５５重量％、塩化ナトリｐｙム　２６ ．５＠量％、ヒドロキソプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ　ＥＦ＠）　４．２ ５重量％、ヒドロキシプし】ビルメチルセルロースＥ−５（分子１１１，３００ ）１重量％、水　１３重量％およびステアリン酸マグネシウム　０．２５重蓋％ の混合物を作った。混合物の５．０グラムを５ｔｏｋｅｓ　ｂｏｌｕｓ　ｔａｂ ｌｅｔ　ｐｒｅｓｓにかけて、１０トンの力で圧縮して、前記半透膜セルロース カップの内径に一致する圧縮親水性タブレットをつくった。圧縮した親水性膨張 タブレットを半透膜セルロースカップ中に挿入した。 可動二隻ヱ二手段：５０重量パーセントのＭｕ！　ｔｉｗａｘ”　１８０　Ｍ　 （食品グレードミクロクリスタリンワックス）　（ＷｉＬｃｏ　Ｃｈｅｍｉｃａ ｌ　Ｃｏ、、　Ｉｎｃ、）　５０重量％のＭｕ−１ｔｉｗａｘ”Ｘ　１４５　Ａ ミクロクリスタリンワックス（ｉｌｉｔｃｏ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、、　Ｉ ｎｃ、）と混合して、ホットプレートを用いて混合物を８５゛Ｃに加熱した。ワ ックス混合物の１．４グラムをセルロースカップに移して、親水性膨張部材と積 層構造にした。 ＵＪｎ剤へ３１初：ホットプレートを用いて９８．９重量パーセントのＭｕＨ， −ｉｗａｘ’″ＸＩ４５Ａを溶融して、その温度を８０°Ｃに調節した。高せん 断混合ディバイスを用いてメレンゲストロールアセテート（１，１重量％）を添 加した。温度を６８°Ｃに保ちながらメレンゲストロールアセテート配合物を４ ．７ｇ（約５．２ｍｌ、）ず・つ個々のカップ集成体に移した。メレンゲストロ ールアセテート配合物を冷却しで、カップ内の可動バリヤ一手段に隣接し７て薄 層を形成させた。 第１有力策剤配合物（充填薬剤）：メレンゲストロールアセテート８重量％、ポ リエチレンオキシド７５００Ｋ　（Ｐｏ！ｙｏｘ＠３０３）５９重蓋％、ｍｉｃ ｒｏｆｉｎｅｗａｘ　（Ｍｉｃｒｏｆｉｎｅ　Ｗａｘ　ＭＦ−２Ｊ　Ｈ：　Ｄｕ ｒａ　Ｃｏｍｍｏｄｉｔｉｅｓ）　３０重量％およびヒドロキシプロピルメチル セルロースＥ−５２重量％を共に十分にトライブレンドした後、無水エタノール を加えて、さらに混合した。湿潤粗粒を２０メツシユのスクリーンに通した。湿 潤粗粒化配合物を一夜間乾燥し、乾燥粒体を２０メソシユスクリーンに通して、 １重量％のステアリン酸マグネシウムと５分間混合した。配合物の１００ミリグ ラムをタブレットに圧縮した。 Ｍ庇１段：軸方向に貫通し、口元で段階的に大きくなる穴を有する焼結鉄高密度 化剤を錆びないようにワックスを含浸させた。メレンゲストロールアセテート装 填薬剤タブレン］・を高密度化剤の口元から穴の中にそろえて挿入した。装填薬 剤タブレットはそれぞれ直径５０ミルの５個のオリフィスのあるナイロン製出ロ スクリーンで覆って、スクリーンは高密度化剤にスナップ嵌めした。高密変化剤 集成体をカップし、集成体の開放端に挿入し、で、第２有効薬剤配合物の薄層に 対して［Ｗさセた。セル１７−スカ、プの突出り、ブを熱風ガンを用いて軟かく なるまで加熱シアーこ、リップを高密度化剤の上に押付けてカールさせて、この 発明のメレン＋ｙ’ストロールアセテート計量分配ディバイスとした。 実−施−１一旦 メし・ンゲス；・ロールアセテ−トヲ投与するための装填薬剤を有しない従来技 術のＳ１量分配ディバイスを下記のように製作した。 ゛１″−透膜壁、膨張１段、可動ハ１鳳・−１第２有効薬剤配合物および密度手 段をつく１．て、実施例５に述べたように計量分配ディバイスを組立てたが、た だし第１有効薬剤装填薬剤および排出スクリーンは含んでいなかった。 実−ＪＬＪＬ−７ 実施例３の方法に従って、実施例５および６の各メレンゲストロールアセテ−１ ・計量分配ディバイスの生体外放出速度をめた。図１２において、装填薬剤を有 するメレンゲ゛ストロールアセデート投与ディバイスの生体外放出速度は四角形 （ｎ−４）で示し、装填薬剤を有しないメレンゲストロールアセテート投与ディ １１イスの生体外放出速度は七字形で示す。 当業者にとって前記方法およびディバイスの修正は明らかであろう。該修正は添 付りし・−ムの精神および範囲の中に入るものとする。 （日１５山）Ｊｉｉ廉七”銅Ｖつ囚 （日１５ＬＵ）　：ｔｌｆ’ｉ　ＶＥ）ＩＡＩ国際調査報告　。ｒＴ／ＩＩｃ。 、／Ｉ’１Ｑｎｌ＋フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。 ＤＫ、　ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、　ＳＥ）、ＡＵ、 ＣＡ、ＦＩ、ＪＰ、ＫＲ，Ｎ。 （７２）発明者　バーコス、テリー・エルアメリカ合衆国カリフォルニア用９４ ３０３゜パロ・アルド、トーレヤ・コート７１１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．長期間にわたり、使用環境に効力の大きい有効薬剤を投与する単一分配ディ バイスにおいて、該分配ディバイスが、下記の第１薬剤投与ディバイス（ａ）及 び第２薬剤投与ディバイス（ｂ）を含むことを特徴とする単一分配ディバイス （ａ）第１有効薬剤配合物を迅速かつ継続的に使用環境に使用できるようにする 第１薬剤投与手段、該第１薬剤投与手段は、下記（１）及び（２）を含む： （１）約１５重量％以下の濃度の効力の大きい少なくとも一つの有効薬剤、およ び少なくとも一部分に疎水性物質を含むキャリヤーを含む第１有効薬剤配合物、 該第１有効薬剤配合物は、第２有効薬剤配合物の放出前のほとんどの時間の間使 用環境中に有効薬剤を放出する、および （２）第１有効薬剤配合物および第２薬剤投与手段を使用環境に曝露する間に第 ２薬剤投与手段の表面または内部に第１有効薬剤配合物を保持する保持手段 （ｂ）第２有効薬剤配合物を使用環境に継続的かつ長期的に投与する第２薬剤投 与手段で、該第２薬剤投与手段は、下記（１）−（４）を含む：（１）内腔を包 囲して、限定する壁、該壁は流体の通過に関しては透過可能であり、かつ第２有 効薬剤配合物中の有効薬剤の通過に対しては実質的に透過不可能である、 （２）使用環境に少なくとも一つの有効薬剤を含む分配可能な配合物を与える内 腔中の第２有効薬剤配合物、 （３）使用環境に曝露後、内腔内部から使用環境に第２有効薬剤配合物を移動さ せる内腔中の膨張手段、および、（４）第２有効薬剤配合物を使用環境に投与す る排出手段。 ２．反すう動物のこぶ胃の中にディバイスを保持するための密度手段をさらに含 むことを特徴とする請求項１記載の分配ディバイス。 ３．排出手段が密度手段を通り抜ける通路を含むことを特徴とする請求項２記載 の分配ディバイス。 ４．第１有効薬剤配合物を排出手段中に支承することを特徴とする請求項１また は請求項３の分配ディバイス。 ５．保持手段が、使用環境と第１有効薬剤配合物との間に支承される有孔板、ス クリーン、多孔質膜および有孔膜より成る群から選ばれる一員を含むことを特徴 とする請求項１または請求項４の分配ディバイス。 ６．第１有効薬剤配合物および第２有効薬剤配合物が同一有効薬剤を含むことを 特徴とする請求項１または請求項５の分配ディバイス。 ７．第１有効薬剤配合物がタブレット状であることを特徴とする請求項１記載の 分配ディバイス。 ８．有効薬剤がメレンゲストロールアセテートであることを特徴とする前記請求 項中いずれか１つの項に記載の分配ディバイス。 ９．第１有効薬剤配合物および第２有効薬剤配合物が異なる有効薬剤を含有する ことを特徴とする請求項１または請求項５に記載の分配ディバイス。 １０．長期間にわたり、使用環境に効力の大きな有効薬剤を投与する方法におい て、該方法が、 （ａ）使用環境に分配ディバイスを導入し、なお該ディバイスは、（１）第１有 効薬剤配合物を迅速かつ継続的に使用環境に使用できるようにする第１薬剤投与 手段、該第１薬剤投与手段は（ｉ）約１５重量％以下の濃度の効力の大きい少な くとも一つの有効薬剤、および少なくとも一部分に疎水性物質を含むキャリヤー を含む第１有効薬剤配合物、該第１有効薬剤配合物は第２有効薬剤配合物の放出 前のほとんどの時間の間有効薬剤を放出する、および（ｉｉ）第１有効薬剤配合 物および第２薬剤投与手段を使用環境に曝露する間に第１有効薬剤配合物を第２ 薬剤投与手段の表面または内部に保持する保持手段を含む第１薬剤投与手段なら びに（２）使用環境に第２有効薬剤配合物を継続的かつ長期的に投与する第２薬 剤投与手段、該第２薬剤投与手段が （ｉ）内腔を包囲して、限定する壁、該壁は流体の通過に対しては透過可能であ り、かつ第２有効薬剤配合物中の有効薬剤の通過に対しては実質的に透過不可能 である組成物を含む壁、（ｉｉ）使用環境に少なくとも一つの有効薬剤を含む計 量分配可能な配合物を与える内腔中の第２有効薬剤配合物、（ｉｉｉ）使用環境 への曝露後、内腔内部から使用環境に第２有効薬剤配合物を移動させる内陸中の 膨張手段、および（ｉｖ）使用環境に第２有効薬剤配合物を投与するための計量 分配ディバイス中の排出手段を含む第２薬剤投与手段を含むディバイスであり、 （ｂ）長期間の初めの部分では、第１薬剤投与手段から有効薬剤を放出し、さら に （ｃ）長期間の終りの部分では、第２薬剤投与手段から有効薬剤を放出すること を特徴とする方法。 １１．計量分配ディバイスが、さらに、反すう動物のこぶ胃の中に該ディバイス を維持するための密度手段を含むことを特徴とする請求項１０記載の方法。 １２．排出手段が密度手段を通り抜ける通路を含むことを特徴とする請求項１１ 記載の方法。 １３．第１有効薬剤配合物が排出手段中に支承されることを特徴とする請求項１ ０または請求項１２に記載の方法。 １４．保持手段が、使用環境と第１有効薬剤配合物との間に支承される有孔板、 スクリーン、多孔質膜および有孔膜より成る群から選ばれる一員を含むことを特 徴とする請求項１０または請求項１３に記載の方法。 １５．第１有効薬剤配合物および第２有効薬剤配合物が同一有効薬剤を含有する ことを特徴とする請求項１０または請求項１４に記載の方法。 １６．有効薬剤がメレンゲストロールアセテートであることを特徴とする前記請 求項中いずれか１つの項に記載の方法。