PL193414B1 - Dwuskładnikowa kompozycja farmaceutyczna do podawania cyklosporyny - Google Patents

Dwuskładnikowa kompozycja farmaceutyczna do podawania cyklosporyny

Info

Publication number
PL193414B1
PL193414B1 PL98335575A PL33557598A PL193414B1 PL 193414 B1 PL193414 B1 PL 193414B1 PL 98335575 A PL98335575 A PL 98335575A PL 33557598 A PL33557598 A PL 33557598A PL 193414 B1 PL193414 B1 PL 193414B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
weight
cyclosporin
amount
propylene glycol
surfactant
Prior art date
Application number
PL98335575A
Other languages
English (en)
Other versions
PL335575A1 (en
Inventor
Laman A. Al-Razzak
Panayiotis Pericleous Constantinides
Dilip Kaul
John M. Lipari
Lisa L. Mcchesney-Harris
Bashar Y. Abdullah
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Publication of PL335575A1 publication Critical patent/PL335575A1/xx
Publication of PL193414B1 publication Critical patent/PL193414B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

1. Dwuskladnikowa kompozycja farmaceutyczna w postaci pólstalej, znamienna tym, ze zawiera (a) cyklosporyne; (b) faze hydrofilowa wybrana sposród wody, etanolu, alkoholu benzylowego, glikolu propyle- nowego, glikolu polietylenowego, glicerolu oraz izosorbidu dimetylu; (c) surfaktant o wysokiej wartosci bilansu hydrofilowo/lipofilowego (HLB), którego HLB wynosi 10 lub wiecej, wybrany sposród pochodnych polioksyetylenowych oleju racznikowego, estrów polioksy- etyleno-sorbitanowych kwasów mono-tluszczowych, mono-stearynianu glikolu polioksyetylenowego 200 oraz estru poliglicerolu; oraz d) inny surfaktant wybrany sposród grupy obejmujacej oleiniany sorbitanowe. 11. Dwuskladnikowa kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze zawiera: (a) cyklosporyne A w ilosci pomiedzy 10 a 15% wagowo; (b) glikol propylenowy w ilosci pomiedzy 5% a 15% wagowo; (c) etanol w ilosci pomiedzy 5% a 15% wagowo; (d) polioksyetyleno-glicerolo-trirycynooleinian 35 polioksylo olej racznikowy w ilosci pomiedzy 30% a 50% wagowo; (e) monooleinian sorbitanu w ilosci pomiedzy 10% a 25% wagowo; i (f) glikol polietylenowy 3350 w ilosci pomiedzy 5% a 15% wagowo. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są kompozycje farmaceutyczne zawierające cyklosporynę, które nadają się do podawania doustnego, zewnętrznego, domiejscowego oraz innymi drogami podawania. W szczególności, wynalazek dotyczy dwuskładnikowych preparatów cyklosporyn, które zawierają fazę hydrofilową i jeden lub więcej surfaktantów, ale nie zawierają fazy lipofilowej.
Związki farmaceutyczne, które są wysoce lipofilowe stanowią znaczne wyzwanie dla sporządzających z nich preparaty. Z uwagi na ich niską rozpuszczalność w środowiskach wodnych, łącznie z zawartością przewodu trawiennego ssaków, wykazują one złą lub zmienną biodostępność przy podawaniu doustnym lub innymi drogami, które wymagają absorpcji poprzez błony. Przykłady takich środków medycznych obejmują immunosupresyjną cyklosporynę i FK506 (tacrolimus), inhibitory proteazy takie jak ritonavir, leki na ośrodkowy układ nerwowy takie jak tiaganina i środki przeciwzapalne takie jak zileuton i inne inhibitory 5-lipooksygenazy.
Jednym ze sposobów sporządzania preparatów ze związków lipofilowych jest łączenie ich z nośnikami glicerydowymi, które po zmieszaniu z wodą tworzą emulsje. Emulsje te są opisane na przykład w opisie patentowym patentu US 4.388.307 udzielonego na rzecz Cavanaka, których handlowym przykładem jest zawierający cyklosporynę produkt SANDIMMUNE® - roztwór doustny. Produkt ten zawiera emulgator LABRAFIL® (polioksyetylowany olej z pestek), oliwę z oliwek i alkohol z cyklosporyną A obecną w stężeniu 100 mg/ml. Cavanak sugeruje, że takie nośniki glicerydowe mogą pomagać w łagodzeniu problemów związanych z fizyczną niestabilnością taką jak wytrącanie leku z roztworu a także mogą również umożliwiać wyższe stężenia w plazmie.
Ostatnio zaproponowano, że korzystnym nośnikiem dla związków lipofilowych jest tak zwany samo-emulgujący układ dostarczania leku, który wystawiony na działanie środowiska wodnego, tworzy delikatną emulsję olej-w-wodzie przy niewielkim mieszaniu lub bez mieszania. Właściwość samo-emulgowania pozwala takim preparatom na podawanie w postaci stężonej, jak na przykład w twardych żelatynowych lub miękkich elastycznych kapsułkach i oczekuje się, że w przewodzie pokarmowym utworzy się delikatna emulsja. Ponadto, sugerowano, że samo-emulgujące preparaty podawane doustnie, mogą być korzystniejsze zarówno pod względem szybkości jak i zakresu absorpcji związku leczniczego i mogą powodować zmniejszenie zmienności profili stężenia plazmy. (Patrz S.A.Charman i in. Pharmaceutical Research 9(1): 87-93 (1992) i N.H.Shah i in. International Journal of Pharmaceutics 106:15-23 (1994)). Ponadto, emulsje sporządzone przez połączenie samo-emulgującego wstępnego koncentratu z wodnym środowiskiem wydają się być korzystne, z uwagi na małą średnicę kropelek i poprawioną trwałość fizyczną w porównaniu z emulsjami tradycyjnymi.
Uprzednio opisane układy samo-emulgujące obejmują układy, w których lek lipofilowy połączony jest z mieszaninami (i) triglicerydów o średniej długości łańcucha i niejonowymi surfaktantami, (ii) olejami roślinnymi i częściowymi glicerydami takimi jak poliglikolizowane glicerydy lub mono- i diglicerydy o średniej długości łańcucha, lub (iii) olejami roślinnymi i surfaktantami niejonowymi takimi jak polisorbiniany 80 lub trioleinian glicerylu PEG-25. Inne preparaty były charakteryzowane jako samo-emulgujące, łącznie z wyżej wymienionym preparatem cyklosporyny ®
SANDIMMUNE®; jednak dodatkowo zawierają one istotne ilości środka solubilizującego lub rozpuszczalnika takiego jak etanol, które powodują, że stają się one nieprzydatne do pewnych zastosowań takich jak napełnianie nimi żelatynowych kapsułek, z których rozpuszczalnik może z łatwością wydostać się na zewnętrz.
Hauer i wsp. w opisie patentowym US 5.342.625 ujawnili preparaty samo-emulgujące, które miały usunąć tę niedogodność. W preparatach tych formowano prekoncentrat mikroemulsji cyklosporyny przez połączenie leku z (I) fazą hydrofilową, (II) fazą lipofilową i (III) surfaktantem, jak również z ewentualnymi zagęszczaczami, przeciw utleniaczami lub innymi zaróbkami. Niestety, złożoność tych trójskładnikowych preparatów czyni je drogimi i trudnymi do wyprodukowania.
W konsekwencji, istnieje potrzeba opracowania preparatów leków lipofilowych takich jak cyklosporyny, które byłyby prostsze do sporządzania niż układy trójskładnikowe opisane powyżej. Orban i wsp. w publikacji PCT nr WO 92/09299 zaproponowali homogenizowane preparaty zawierające cyklosporynę, które zawierają glikol propylenowy, etanol i kopolimer blokowy polioksyetylen/polioksypropylen, natomiast Fleck i wsp. w publikacji PCT nr WO 94/23733 ujawnił preparaty cyklosporyny zawierające CREMOPHOR i/lub TRANSCUTOL.
PL 193 414 B1
Dokument WO 94/25068 ujawnia dwuskładnikowe systemy obejmujące:
a) cyklosporynę,
b) alkohol o temperaturze wrzenia ok. 1000C i
c) surfaktant.
Istotą rozwiązania ujawnionego w dokumencie WO 94/25068 jest dostarczenie prekoncentratu emulsji. W związku z tym ujawniono specyficzny hydrofilowy układ rozpuszczalnikowy rozwiązujący problem wyeliminowania potrzeby zastosowania hydrofilowego rozpuszczalnika jako podstawowego rozpuszczalnika w prekoncentracie emulsji. Ma to prowadzić do uniknięcia problemów związanych z fazą hydrofilową. Etanol, w związku ze swoją hydrofilowością, jest wykluczony z listy rozpuszczalników odpowiednich do rozwiązania problemu ujawnionego w tym dokumencie.
Dokument FR-A-2642650 ujawnia kompozycję farmaceutyczną zawierającą:
a) cyklosporynę,
b) glikol propylenowy lub etanol i
c) monoester sacharydowy kwasu tłuszczowego.
Dokumenty ze stanu techniki ujawniają zastosowanie hydrofilowych surfaktantów o wartości
HLB co najmniej 10 (tj. surfaktantów hydrofilowych).
Dalej poszukiwane są preparaty, które stanowiłyby korzystną kombinację trwałości fizycznej, pożądanej farmakokinetyki i/lub łatwego wytwarzania.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że wiele problemów związanych z podawaniem związków lipofilowych, takich jak cyklosporyny, można obejść dzięki zastosowaniu prostego układu dwuskładnikowego zaróbek zawierających (i) fazę hydrofilową i (ii) mieszaninę surfaktantów.
Dwuskładnikowa kompozycja farmaceutyczna w postaci półstałej, według wynalazku zawiera (a) cyklosporynę;
(b) fazę hydrofilową wybraną spośród wody, etanolu, alkoholu benzylowego, glikolu propylenowego, glikolu polietylenowego, glicerolu oraz izosorbidu dimetylu;
(c) surfaktant o wysokiej wartości bilansu hydrofilowo/lipofilowego (HLB), którego HLB wynosi 10 lub więcej, wybrany spośród pochodnych polioksyetylenowych oleju rącznikowego, estrów polioksyetyleno-sorbitanowych kwasów mono-tłuszczowych, mono-stearynianu glikolu polioksyetylenowego 200 oraz estru poliglicerolu; oraz (d) inny surfaktant wybrany spośród grupy obejmującej oleiniany sorbitanowe.
Korzystnie, kompozycja według wynalazku jako cyklosporynę zawiera cyklosporynę A.
Korzystnie, kompozycja według wynalazku jako hydrofilową fazę (b) zawiera glikol propylenowy.
Korzystnie, kompozycja według wynalazku jako hydrofilową fazę (b) zawiera mieszaninę glikolu propylenowego i etanolu.
Korzystnie, kompozycja według wynalazku jako hydrofilową fazę (b) zawiera mieszaninę glikolu propylenowego, glikolu polietylenowego i etanolu.
Korzystnie, kompozycja według wynalazku jako surfaktant (c) zawiera 35 polioksylo olej rącznikowy, 40 polioksylo uwodorniony olej rącznikowy lub ich kombinację.
Korzystnie, kompozycja według wynalazku dodatkowo zawiera środek zestalający dobrany z grupy obejmującej glikole polietylenowe o ciężarze cząsteczkowym większym od około 1000; alkohol stearylowy, koloidalną krzemionkę i ich mieszaniny.
Korzystnie, kompozycja według wynalazku zawiera:
(a) pomiędzy 0,03% a 25% wagowo cyklosporyny;
(b) pomiędzy 10% a 90% wagowo fazy hydrofilowej; i (c) pomiędzy 10% a 90% wagowo surfaktanta.
Korzystnie, kompozycja według wynalazku zawiera:
(a) pomiędzy 5% a 15% wagowo cyklosporyny;
(b) pomiędzy 20% a 80% wagowo fazy hydrofilowej; i (c) pomiędzy 20% a 70% wagowo surfaktanta.
Korzystnie, kompozycja według wynalazku dodatkowo zawiera pomiędzy 8% a 25% środka zestalającego.
Odmianą wynalazku jest dwuskładnikowa kompozycja farmaceutyczna charakteryzująca się tym, że zawiera:
(a) cyklosporynę A w ilości pomiędzy 10 a 15% wagowo;
(b) glikol propylenowy w ilości pomiędzy 5% a 15% wagowo;
(c) etanol w ilości pomiędzy 5% a 15% wagowo;
PL 193 414 B1 (d) polioksyetyleno-glicerolo-trirycynooleinian 35 polioksylo olej rącznikowy w ilości pomiędzy 30% a 50% wagowo;
(e) monooleinian sorbitanu w ilości pomiędzy 10% a 25% wagowo; i (f) glikol polietylenowy 3350 w ilości pomiędzy 5% a 15% wagowo.
Preparaty według wynalazku zawierające cyklosporynę są trwałe, proste w przygotowaniu i atrakcyjne pod względem handlowym z uwagi na ich własności farmakokinetyczne.
Stosowane tu określenia układ dwuskładnikowy, kompozycja dwuskładnikowa i dwuskładnikowy układ zaróbek oznacza te preparaty i kompozycje, które zawierają, poza składnikiem lub składnikami aktywnymi, kombinację co najmniej jednego rozpuszczalnika hydrofilowego i co najmniej jednego surfaktanta, ale które nie zawierają rozpuszczalnika lipofilowego. Kompozycje takie mogą być uzupełniane dodatkową substancją pomocniczą, ale mimo to są uważane za dwuskładnikowe dopóki nie zawierają fazy rozpuszczalnika lipofilowego.
W celu sporządzenia kompozycji farmaceutycznych według wynalazku, układ dwuskładnikowy łączy się z lipofilowym składnikiem aktywnym takim jak cyklosporyna. Stosowane tu określenie cyklosporyna dotyczy jednej lub więcej cyklosporyn, a zwłaszcza cyklosporyny A opisanej w opisie patentowym patentu US 4.117.118 udzielonego na rzecz Harri i wsp.
Ewentualnie, można wybrać dwuskładnikowe kompozycje według wynalazku, które są równoważne pod względem biologicznym kompozycjom ze znanym układem trójskładnikowym zaróbek, to znaczy, że kiedy takie kompozycje dwuskładnikowe i trójskładnikowe zawierające równe ilości składnika aktywnego podawane są oddzielnie porównywalnym testowym podmiotom, w przybliżeniu taka sama ilość składnika aktywnego zostanie dostarczona do strumienia krwi testowego podmiotu przez kompozycję według wynalazku jak i przez kompozycję trójskładnikową. Ilość dostarczonego leku (lub inna właściwość farmakokinetyczna) może być mierzona dowolnym znanym sposobem, takim jak na przykład maksymalne stężenie w plaźmie (Cmax), czas od podania do osiągnięcia maksymalnego stężenia w plaźmie (Tmax) i całkowe lub czas-przebieg stężenia plazmy w danym okresie czasu (obszar pod krzywą lub AUC).
Jak opisano powyżej, układy dwuskładnikowe według wynalazku zawierają fazę hydrofilową i jeden lub kilka surfaktantów. O ile nie zaznaczono inaczej, określenie składnik hydrofilowy dotyczy wody lub farmaceutycznie dopuszczalnego hydrofilowego rozpuszczalnika, związku, nośnika, zaróbki lub rozcieńczalnika. Określenie faza hydrofilowa dotyczy tej części kompozycji, która jest hydrofilowa, która to faza może stanowić pojedynczy składnik lub mieszaninę składników.
Stosowane tu określenie surfaktant oznacza tę część kompozycji według wynalazku, która zawiera jeden lub kilka środków powierzchniowo czynnych. Surfaktantami mogą być dowolne ze znanych farmaceutycznie dopuszczalnych środków powierzchniowo czynnych takich jak niejonowe, anionowe i kationowe środki powierzchniowo czynne. Można stosować pojedynczy surfaktant lub mieszaninę surfaktantów.
O ile nie zaznaczono inaczej, wszystkie procenty są procentami wagowymi w przeliczeniu na całkowitą ilość wagową kompozycji.
Poszczególne składniki fazy hydrofilowej przydatne dla kompozycji według wynalazku obejmują, ale nie są do nich ograniczone, wodę; etanol; alkohol benzylowy; glikol propylenowy; glikol polietylenowy; glicerol i izosorbid dimetylu. Spośród nich, korzystnymi składnikami fazy hydrofilowej są bezwodny etanol, a zwłaszcza glikol propylenowy. Jednak, w pewnych okolicznościach, może być pożądane wyeliminowanie z preparatu etanolu lub innych stosunkowo lotnych rozpuszczalników, w celu uniknięcia niektórych ich wad, które obejmują (i) niekompatybilność z niektórymi materiałami kapsułek (takich jak miękkie żelatynowe), gdy zostaną wprowadzone do kapsułek do podawania doustnego, (ii) utratę rozpuszczalnika i nietrwałość preparatu po pewnym czasie, (iii) utratę rozpuszczalnika w procesie produkcyjnym i (iv) możliwość nietolerowania przez pacjenta takiego rozpuszczalnika; w takich przypadkach, szczególnie korzystne są preparaty według wynalazku, które zasadniczo są wolne od bardziej lotnych rozpuszczalników. Alternatywnie, można uniknąć niekompatybilnego wypełnienia kapsułek przez sporządzenie kompozycji według wynalazku w postaci pół-stałej i umieszczenie ich raczej w twardej żelatynie niż w miękkich kapsułkach elastycznych, co pozwala na stosowanie etanolu i podobnych rozpuszczalników.
Faza hydrofilowa zawierająca jeden lub więcej rozpuszczalników hydrofilowych, zwykle stanowi około 10% do około 90% wagowo kompozycji farmaceutycznej. Dokładna ilość będzie zmieniać się w zależności od charakteru użytego związku lub związków hydrofilowych, ilości i rodzaju obecnego składnika aktywnego, postaci dawkowania i innych czynników znanych w tej dziedzinie. Korzystnie
PL 193 414 B1 faza hydrofilowa stanowi około 20% do około 80% a korzystniej około 30% do około 60% wagowej ilości farmaceutycznej kompozycji według wynalazku. Gdzie stosowane są niewodne komponenty hydrofilowe, do preparatu można włączyć wodę w ilości od około 0,5% do około 10% lub korzystnie od około 1% do około 5% w przeliczeniu na całkowitą ilość wagową kompozycji.
Dwuskładnikowy układ według wynalazku zawiera również połączenie dwóch surfaktantów z powyższą fazą hydrofilową. Chociaż nie jest zamiarem wiązanie się z jakąś teorią, przypuszcza się, że surfaktant pomaga w formowaniu układu micelarnego lub mikrosuspensji po wejściu w kontakt ze środowiskiem wodnym takim jak płyny przewodu żołądkowo-jelitowego w taki sposób, że wzmaga rozpuszczalność składnika aktywnego: wielkość cząsteczek obecnych w tym układzie micelarnym lub mikrosuspensji jest w zakresie sub-mikronowym (sub mikrometrowym) i może ulegać zmianie w czasie. Można stosować dowolne znane surfaktanty farmaceutycznie dopuszczalne łącznie ze środkami niejonowymi, anionowymi, kationowymi i ich kombinacjami, za wyjątkiem kopolimerów blokowych tlenek etylenu/tlenek propylenu, które mają bilans hydrofilowo/lipofilowy (HLB) wynoszączy 10 lub więcej. Stosuje się kombinacje surfaktantów wysoko- i nisko- HLB; korzystnie stosuje się takie mieszane surfaktanty w takim stosunku, że zagregowane HLB (gdy zważone według stosowanej proporcji) pozostaje w zakresie przekraczającym 10.
Przykłady odpowiednich surfaktantów obejmują, ale nie są do nich ograniczone, polietylenowe pochodne naturalnych i uwodornionych olejów roślinnych takich jak olej z rącznika; estry polioksyetyleno-sorbitanowe kwasów tłuszczowych, takie jak estry mono-, di-i tri-laurylowe, palmitylowe, stearylowe i oleilowe; siarczan alkilo/dialkilowy, sole sulfonianowe i sulfobursztynianowe, takie jak siarczan sodowo laurylowy i sulfobursztynian dioktylo sodowy; estry polioksyetylenowe kwasów tłuszczowych; fosfolipidy takie jak lecytyna; trans-estryfikowane produkty triglicerydów naturalnych olejów roślinnych i polialkileno polioli; estry sorbitanowe kwasów tłuszczowych; estry pentaerytrytolowe kwasów tłuszczowych; etery i estry alkilowe glikolu polioksyetylenowego; i podobne. Surfaktanty mogą być stosowane same lub w kombinacji.
W układach dwuskładnikowych według wynalazku, niektóre surfaktanty są korzystne. Obejmują one polioksyetylenowe pochodne oleju rącznikowego, takie jak trirycynooleinian polioksyetylenowanej gliceryny, 35 polioksyetylenowany olej rącznikowy (CREMOPHOR®EL dostępny z firmy BASF Corpo® ration) i 40 polioksyetylenowany uwodorniony olej rącznikowy (CREMOPHOR®RH40 z firmy BASF
Corporation); mono-estry kwasów tłuszczowych (20) polioksyetylenowanego sorbitanu, takie jak mono-oleinian (20) polioksyetylenowego sorbitanu (TWEEN®80), mono-stearynian (20) polioksyetylenowego sorbitanu (TWEEN®60), mono-palmitynian (20) polioksyetylenowego sorbitanu (TWEEN®40) i mono-laurynian (20) polioksyetylenowego sorbitanu (TWEEN®20) (wszystkie dostępne z firmy ICI ®
Surfactants, Wilmington, Delaware); mono-stearynian 200 polioksyetylenowanego glikolu (MYRJ®52, dostępny z firmy Calgene Chemicals, Skokie, Illinois); estry poliglicerynowe o HLB 10 lub większym takie jak mono- i di-oleinian dekaglicerylu; i ich kombinacje. Szczególnie korzystne są pochodne polioksyetylenowanego oleju rącznikowego CREMOPHOR®EL i CREMOPHOR®RH40.
W kompozycji według wynalazku stosuje się co najmniej jeden dodatkowy surfaktant o niskim HLB wraz z jednym lub kilkoma surfaktantami o powyższym wysokim HLB. Przykładowymi surfaktantami o niskim HLB, które można stosować, ale do nich nie ograniczonymi, są oleiniany poliglicerynowe (takie jak CAPROL®10G40); lecytyny; mono-oleinian glicerylu lub mieszaniny mono-linoleanianów (takie jak MYVEROL®18-99 lub 18-92); laurynian glikolu propylenowego; i oleiniany sorbitanu takie jak mono-oleinian sorbitanu (SPAN®80), trioleinian sorbitanu (SPAN®85), półtora-oleinian sorbitanu (SPAN®20) (wszystkie dostępne z firmy ICI Surfactants, Wilmington, Delaware). Spośród nich oleiniany sorbitanu a zwłaszcza (SPAN®80), są korzystnymi nisko HLB surfaktantami pomocniczymi, zwłaszcza, gdy są stosowane w połączeniu z CREMOPHOR®em.
Faza surfaktanta na ogół stanowi około 10% do 90% wagowo całej kompozycji. Korzystnie surfaktant stanowi około 20% do około 70% kompozycji a korzystniej około 40% do około 60% wagowo.
Składnik aktywny, na przykład cyklosporyna, będzie normalnie obecna w ilościach w zakresie od około 0,03% do około 15% w przeliczeniu na ilość wagową kompozycji. W korzystnym wykonaniu, składnik aktywny obecny jest w ilości około 5% do około 15% wagowo, przy czym około 10% do około 13% jest szczególnie korzystne. Jednak, zamierzony wybór poziomu składnika aktywnego powinien być dokonany zgodnie z dobrze znanymi czynnikami w sztuce medycznej, łącznie z drogą podawania i wielkością oraz stanem podmiotu.
Ewentualnie, kompozycje według wynalazku mogą dodatkowo zawierać inne farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, takie jak zagęszczacze, wypełniacze, rozcieńczalniki, środki aromatyzujące,
PL 193 414 B1 barwniki, przeciw utleniacze, środki konserwujące takie jak środki przeciwbakteryjne lub przeciwgrzybowe i podobne. Takie dodatki, o ile są obecne, mogą zwykle stanowić około 0,01% do około 10% wagowo, w przeliczeniu na całą kompozycję. Odpowiednie środki zagęszczające obejmują dowolny ze znanych środków, jak na przykład farmaceutycznie dopuszczalne polimery i/lub zagęszczacze nieorganiczne. Takie środki obejmują, ale nie są do nich ograniczone, homo- i kopolimery poliakrylanu; celulozę i pochodne celulozy; poliwinylopirolidony; żywice poliwinylowe; i krzemiany; spośród nich korzystny jest poliwinylopirolidon.
Gdy jest to pożądane, kompozycje według wynalazku mogą być sporządzone w postaci preparatów raczej pół-stałych niż ciekłych, przez dodanie większego udziału odpowiedniego środka zagęszczającego lub zestalającego. Takie preparaty mogą być szczególnie przydatne do napełniania twardych kapsułek żelatynowych (w przeciwieństwie do miękkich kapsułek żelatynowych). Bez wiązania się z jakąś teorią, przypuszcza się, że użyte tak jak opisano tutaj, środki zestalające modyfikują własności fizyczne kompozycji, ale nie działają znacząco jako rozpuszczalniki lub solubilizatory składnika aktywnego.
Środki zestalające do wytwarzania kompozycji pół-stałych zawierają, ale nie są do nich ograniczone, glikole polietylenowe o ciężarze cząsteczkowym większym niż około 1.000 takie jak PEG 1450 i PEG 3350; alkohol stearylowy; i koloidalny dwutlenek krzemu (CAB-O-SIL® M-5, dostępny z firmy Cabot, Tuscola, IIlinois). Spośród nich najkorzystniejszy jest PEG 3350. Idealnie, stan pół-stały otrzymuje się przez dodanie pomiędzy około 8% a około 25% środka zestalającego; korzystniej stosuje się pomiędzy około 10% a około 15% środka zestalającego. Rzeczywista ilość potrzebnego środka zestalającego będzie zależała od własności fizycznych innych i obecnych zaróbek, na przykład adjuwant MYRJ® 52 ma zarówno właściwości surfaktanta i właściwości zagęszczające, zmniejszając zapotrzebowanie na dodatkowy środek zestalający.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być podawane dowolnym znanym sposobem. Takie sposoby obejmują, ale nie są do nich ograniczone, podawanie doustne zawiesiny utworzonej przez mieszanie kompozycji według wynalazku ze środowiskiem wodnym takim jak woda, mleko lub sok; w postaci miękkich elastycznych lub twardych żelatynowych kapsułek, w których bezpośrednio umieszcza się kompozycję według wynalazku; przez podawanie pozajelitowe łącznie z podawaniem przez iniekcje lub infuzje dożylne, domięśniowe, dootrzewnowe, domostkowe, podskórne i dostawowe; lub przez podawanie domiejscowe w postaci takiej jak maście, krople lub plastry przezskórne. Preparaty domiejscowe przeznaczone do podawania na skórę i błonę śluzową obejmują powierzchnie płuc i oczu i mogą być przygotowane bezpośrednio z kompozycji według wynalazku lub z zawiesiny lub z mikrozawiesiny sporządzonej przez połączenie odpowiedniej kompozycji według wynalazku z rozcieńczalnikiem wodnym. Takie preparaty domiejscowe mogą obejmować dodatkowe zaróbki jakie okażą się konieczne na przykład do zmodyfikowania konsystencji lub szybkości absorpcji składnika aktywnego.
Przy sporządzaniu kompozycji według wynalazku, powyższe komponenty mogą być łączone w dowolnym porządku z mieszaniem lub lekkim potrząsaniem dla zapewnienia całkowitej solubilizacji.
Kompozycje i preparaty farmaceutyczne według wynalazku mogą być podawane w dostatecznej ilości i przez dostateczny czas jaki jest wymagany do zapewnienia pożądanego efektu terapeutycznego. Dany terapeutycznie skuteczny poziom dawkowania będzie zależał od wielu czynników łącznie z leczonym stanem, surowością choroby, aktywnością danego składnika aktywnego, danego stosowanego preparatu, czasu i sposobu podawania, trwania leczenia i innych czynników dobrze znanych w medycynie.
Wynalazek zostanie lepiej wyjaśniony w nawiązaniu do następujących przykładów, które przedstawiono jedynie w celu zilustrowania wynalazku a nie ograniczenia zakresu ochrony.
Wytwarzanie kompozycji
Kompozycję reprezentującą niniejszy wynalazek sporządzono przez połączenie składnika aktywnego (tutaj, cyklosporyny A) z wymienioną zaróbką w przedstawionej proporcji. W każdym przypadku, składniki fazy hydrofilowej najpierw łączono i mieszano do ujednolicenia. Komponenty fazy surfaktanta dodano następnie podczas mieszania, które kontynuowano do ujednolicenia mieszaniny. Podczas kotynuowanego mieszania dodano cyklosporynę i mieszano do całkowitego rozpuszczenia. Następnie dodano ewentualne dodatkowe rozpuszczalniki hydrofilowe, surfaktanty i inne adjuwanty podczas mieszania do osiągnięcia finalnych pożądanych stężeń. W przypadku kompozycji pół-stałych z zastosowaniem PEG jako środka zagęszczającego/zestalającego (przedstawionego w przykładach
PL 193 414 B1
16-24), PEG ogrzewano do temperatury w przybliżeniu 45°C przed dodaniem i mieszano z mieszaniną zawierającą cyklosporynę.
Postępując podanym powyżej sposobem sporządzono kompozycję przedstawioną w przykładach 1-24.
Przykład 1 Składnik % wag/obj.
Cyklosporyna A 10
CREMOPHOR®EL 40
Glikol propylenowy qs 100 ml
Przykład 2
Składnik % wag/obj.
Cyklosporyna A 10
CREMOPHOR®RH40 40
Glikol propylenowy qs 100 ml
Przykład 3
Składnik % wag/obj.
Cyklosporyna A 10
CREMOPHOR®RH40 25
Glikol propylenowy qs 100 ml
Przykład 4
Składnik % wag./obj.
Cyklosporyna A 10
CREMOPHOR®EL 10
Woda destylowana 5
Glikol propylenowy qs 100 ml
Przykład 5
Składnik % wag./obj.
Cyklosporyna A 10
Bezwodny etanol 20
CREMOPHOR®EL 40
PEG 400 qs 100 ml
Przykład 6
Składnik % wag./obj.
Cyklosporyna A 10
Alkohol benzylowy 2,5
CREMOPHOR®EL 15
TWEEN®80 10
Glikol propylenowy qs 100 ml
Przykład 7
Składnik % wag./obj.
Cyklosporyna A 10
CREMOPHOR®EL 40
Glikol propylenowy qs 100 ml
Przykład 8
Składnik % wag./obj.
Cyklosporyna A 10
Bezwodny etanol 10
TWEEN®80 25
Glikol propylenowy qs 100 ml
Przykład 9
Składnik % wag./obj.
Cyklosporyna A 10
Bezwodny etanol 5
Glikol propylenowy 5
PL 193 414 B1
TWEEN®80 25
PEG 400 qs 100 ml
P r z y k ł a d 10
Składnik % wag./obj.
Cyklosporyna A 10
CREMOPHOR®EL 15
Woda destylowana 5
Glikol propylenowy qs 100 ml
Przykład 11
Składnik % wag./obj.
Cyklosporyna A 10
Glikol propylenowy 40
CREMOPHOR®EL 50
Przykład 12
Składnik % wag./obj.
Cyklosporyna A 10
Bezwodny etanol 10
Glikol propylenowy 40
CREMOPHOR®RH40 40
Przykład 13
Składnik % wag./obj.
Cyklosporyna A 10
Bezwodny etanol 10
Glikol propylenowy 10
PEG 400 25
CREMOPHOR®RH40 45
Przykład 14
Składnik % wag./obj.
Cyklosporyna A 10
Alkohol benzylowy 3
Glikol propylenowy 10
PEG 400 32
CREMOPHOR®EL 45
Przykład 15
Składnik % wag./obj.
Cyklosporyna A 10
Bezwodny etanol 8
Glikol propylenowy 7
PEG 300 35
CREMOPHOR®EL 40
Przykład 16
Składnik % wag./obj.
Cyklosporyna A 13
Bezwodny etanol 10
Glikol propylenowy 8
CREMOPHOR®RH40 50
PEG 1450 19
Przykład 17
Składnik % wag./obj.
Cyklosporyna A 13
Bezwodny etanol 10
Glikol propylenowy 10
CREMOPHOR®EL 50
TWEEN®80 14
CAB-O-SIL®M-5 3
PL 193 414 B1
P r zyk ł a d 18 Składnik % wag./obj.
Cyklosporyna A 13
Bezwodny etanol 9
Glikol propylenowy 8
CREMOPHOR®RH40 49
PEG 3350 21
P r zyk ł a d 19
Składnik % wag./obj.
Cyklosporyna A 13
Bezwodny etanol 10
Glikol propylenowy 10
CREMOPHOR®EL 50
PEG 1450 10
Alkohol stearylowy 7
P r zyk ł a d 20
Składnik % wag./obj.
Cyklosporyna A 13
Bezwodny etanol 10
Glikol propylenowy 10
CREMOPHOR®RH40 50
PEG 2000 10
TWEEN®80 5
CAB-O-SIL®M-5 2
P r zyk ł a d 21
Składnik % wag./obj.
Cyklosporyna A 13
Bezwodny etanol 10
Glikol propylenowy 10
CREMOPHOR®EL 45
TWEEN®80 5
PEG 1450 10
Alkohol stearylowy 7
P r zyk ł a d 22
Składnik % wag./obj.
Cyklosporyna A 13
Bezwodny etanol 10
Glikol propylenowy 10
CREMOPHOR®EL 45
MYRJ®52 12
PEG 3350 10
P r zyk ł a d 23
Składnik % wag./obj.
Cyklosporyna A 13
Bezwodny etanol 10
Glikol propylenowy 10
CREMOPHOR®EL 45
SPAN®80 12
PEG 3350 10
P r zyk ł a d 24
Składnik % wag./obj.
Cyklosporyna A 13
Bezwodny etanol 10
Glikol propylenowy 10
PL 193 414 B1
CREMOPHOR®EL 37
SPAN®80 20
PEG 3350 10
P r zyk ł a d 25
Biodostępność podawanych doustnie kompozycji według wynalazku oceniano na wyposzczonych psach gończych jak następuje:
Kompozycje z przykładów 1-24 i próbki kontrolne zawierające dostępne w handlu produkty cyklosporyny SANDIMMUNE® - płyn do podawania doustnego (100 mg/ml) i OPTORAL® - płyn do podawania doustnego (100 mg/ml) podawano podmiotom w ilości, która dostarcza 50 mg cyklosporyny A każdemu psu. (Kompozycje z przykładów 16-24 podawano w twardych kapsułkach żelatynowych). Stężenie we krwi znormalizowano do dawki 5 mg/kg u każdego psa.
W typowym eksperymencie, sześć psów wyposzczono a następnie w czasie t=0 podano jedną z kompozycji. Próbki krwi pobierano po 15, 30, 60 i 90 minutach i po 2, 4, 6, 9, 12, 15 i 24 godzinach po podaniu i analizowano na stężenie cyklosporyny we krwi. Z danych tych wyliczono maksymalne stężenie w surowicy krwi (Cmax), czas od podania do maksymalnego stężenia w surowicy krwi (Tmax) i całkowitą ilość zaabsorbowaną (AUC), jak również odpowiednie odchylenia standardowe i pokazano poniżej w tabeli 1.
T ab e l a 1
Stężenie cyklosporyny A we krwi po podaniu psom 5 mg/kg doustnie
Numer przykładu Cmax (ng/ml) Tmax (godziny) AUC (ng.godz/ml)
1 1010,0±18513 1,0±0,0 5916,5±1458,0
2 1034,4±157,0 1,2±0,3 6123,3±1263,1
3 982,8±122,7 1,0±0,0 6017,6±1312,3
4 913,6±85,3 1,3±0,3 5035,3±1016,7
5 1099,9±449,9 1,1±0,2 5198,2±1772,3
6 1033,2±382,0 1,1±0,4 5274,0±3394,5
7 783,9±179,3 1,4±0,5 4450,0±1838,3
8 773,0±233,0 1,3±0,6 4772,9±1863,7
9 594,9±177,2 2,0±1,0 4112,6±2299,9
10 749,4±244,0 1,2±0,4 3796,4±1220,2
11 1011,0±153,5 1,3±0,4 5271,8±1184,3
12 1099,8±170,5 1,1±0,2 6126,0±1229,8
13 1119ι2±226,3 1,7±0,3 7243,6±1965,3
14 1050,6±349,6 -- 5846,9±1904,4
15 1133,5±217,7 -- 6050,7±788,8
16 1140,5±313,1 -- 6058,0±895,7
17 1066,3±260,5 -- 5747,3±557,8
18 1049,9±264,2 -- 5328,7±1734,2
19 1056,5±439,0 -- 6587,5±2397,0
20 970,9±234,7 -- 6209,7±1632,7
21 1191,2±676,3 -- 6952,3±2199,8
22 1105,9±354,2 -- 6802,6±1929,3
23 1249,8±350,9 -- 7018,0±2262,7
PL 193 414 B1
Dla SANDIMMUNE® Ciekły preparat doustny, Cmax wynosiło 849,2±156,1 a AUC wynosiło 4517,0±1318,7 ng.godzina/ml. Dla OPTORALu® Ciekły preparat doustny, Cmax wynosiło 1045,6±138,0 a AUC wynosiło 5371,3± 461,1 ng.godzina/ml. Nie stwierdzono statystycznie znaczących różnic wartości Cmax lub AUC pomiędzy preparatami z przykładów 1-23 i tymi dwoma dostępnymi w handlu preparatami cyklosporyny.
Przykład 26
Dodatkowe badania biodostępności przeprowadzono na ludziach porównując niektóre pół-stałe kompozycje według wynalazku z dostępnym w handlu produktem cyklosporyny NEORAL® (300 mg SEC). Badaną kompozycję podawano w twardych kapsułkach żelatynowych i dane zbierano tak jak powyżej w regularnych odstępach. Wyniki przedstawiono poniżej w tabeli 2, w której biodostępność obliczono jako stosunek log-przekształconych danych Cmaxi AUC dla badanej kompozycji w porównaniu z danymi dla produktu NEORAL®. (CI wskazuje statystyczny przedział zaufania dla odpowiednich biodostępności.)
Tabe l a2
Względna biodostępność Cyklosporyny A
Przykład nr Względny ln (Cmax) 90% Cl Względny In (AUC) 90% Cl
17 0,758 0,688-0,835 0,729 0,698-0,761
21 0,773 0,700-0,854 0,810 0,775-0,846
23 0,856 0,800-0,917 0,839 0,793-0,888
24 0,884 0,819-0,955 0,898 0,847-0,953
Powyższe wyniki ilustrują, że dwuskładnikowe kompozycje według wynalazku, w których nie występuje faza lipofilowego rozpuszczalnika, jest zdolna do dostarczenia cyklosporyny z biodostępnością porównywalną do biodostępności preparatów trójskładnikowych.

Claims (11)

1. Dwuskładnikowa kompozycja farmaceutyczna w postaci półstałej, znamienna tym, że zawiera (a) cyklosporynę;
(b) fazę hydrofilową wybraną spośród wody, etanolu, alkoholu benzylowego, glikolu propylenowego, glikolu polietylenowego, glicerolu oraz izosorbidu dimetylu;
(c) surfaktant o wysokiej wartości bilansu hydrofilowo/lipofilowego (HLB), którego HLB wynosi 10lub więcej, wybrany spośród pochodnych polioksyetylenowych oleju rącznikowego, estrów polioksyetyleno-sorbitanowych kwasów mono-tłuszczowych, mono-stearynianu glikolu polioksyetylenowego 200 oraz estru poliglicerolu; oraz
d) inny surfaktant wybrany spośród grupy obejmującej oleiniany sorbitanowe.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako cyklosporynę zawiera cyklosporynę A.
3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że jako hydrofilową fazę (b) zawiera glikol propylenowy.
4. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że jako hydrofilową fazę (b) zawiera mieszaninę glikolu propylenowego i etanolu.
5. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że jako hydrofilową fazę (b) zawiera mieszaninę glikolu propylenowego, glikolu polietylenowego i etanolu.
6. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że jako surfaktant (c) zawiera 35 polioksylo olej rącznikowy, 40 polioksylo uwodorniony olej rącznikowy lub ich kombinację.
7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że dodatkowo zawiera środek zestalający dobrany z grupy obejmującej glikole polietylenowe o ciężarze cząsteczkowym większym od około 1000; alkohol stearylowy, koloidalną krzemionkę i ich mieszaniny.
8. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera:
(a) pomiędzy 0,03% a 25% wagowo cyklosporyny;
PL 193 414 B1 (b) pomiędzy 10% a 90% wagowo fazy hydrofilowej; i (c) pomiędzy 10% a 90% wagowo surfaktanta.
9. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera:
(a) pomiędzy 5% a 15% wagowo cyklosporyny;
(b) pomiędzy 20% a 80% wagowo fazy hydrofilowej; i (c) pomiędzy 20% a 70% wagowo surfaktanta.
10. Kompozycja według zastrz. 8 albo 9, znamienna tym, że dodatkowo zawiera pomiędzy 8% a 25% środka zestalającego.
11. Dwuskładnikowa kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera:
(a) cyklosporynę A w ilości pomiędzy 10 a 15% wagowo;
(b) glikol propylenowy w ilości pomiędzy 5% a 15% wagowo;
(c) etanol w ilości pomiędzy 5% a 15% wagowo;
(d) polioksyetyleno-glicerolo-trirycynooleinian 35 polioksylo olej rącznikowy w ilości pomiędzy 30% a 50% wagowo;
(e) monooleinian sorbitanu w ilości pomiędzy 10% a 25% wagowo; i (f) glikol polietylenowy 3350 w ilości pomiędzy 5% a 15% wagowo.
PL98335575A 1997-03-12 1998-03-12 Dwuskładnikowa kompozycja farmaceutyczna do podawania cyklosporyny PL193414B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81637597A 1997-03-12 1997-03-12
PCT/US1998/004927 WO1998040094A1 (en) 1997-03-12 1998-03-12 Hydrophilic binary systems for the administration of cyclosporine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL335575A1 PL335575A1 (en) 2000-05-08
PL193414B1 true PL193414B1 (pl) 2007-02-28

Family

ID=25220436

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98335575A PL193414B1 (pl) 1997-03-12 1998-03-12 Dwuskładnikowa kompozycja farmaceutyczna do podawania cyklosporyny

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6008192A (pl)
EP (1) EP0969856B1 (pl)
JP (2) JP4718653B2 (pl)
KR (1) KR100966245B1 (pl)
CN (1) CN1309414C (pl)
AT (1) ATE286403T1 (pl)
AU (1) AU6461898A (pl)
BG (1) BG64669B1 (pl)
BR (1) BR9808656A (pl)
CA (1) CA2284000C (pl)
CZ (1) CZ301382B6 (pl)
DE (1) DE69828496T2 (pl)
DK (1) DK0969856T3 (pl)
ES (1) ES2236891T3 (pl)
HU (1) HU228855B1 (pl)
IL (2) IL131609A0 (pl)
NO (1) NO994266L (pl)
NZ (1) NZ337316A (pl)
PL (1) PL193414B1 (pl)
PT (1) PT969856E (pl)
SI (1) SI0969856T1 (pl)
SK (1) SK282714B6 (pl)
TR (1) TR199902199T2 (pl)
WO (1) WO1998040094A1 (pl)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5766629A (en) 1995-08-25 1998-06-16 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
US5962019A (en) * 1995-08-25 1999-10-05 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
US6458373B1 (en) 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
SK285019B6 (sk) * 1997-01-30 2006-04-06 Novartis Ag Tvrdá želatínová tobolka
IT1294205B1 (it) * 1997-07-23 1999-03-24 Farmigea Spa Procedimento per la solubilizzazione in acqua e in veicoli acquosi di sostanze farmacologicamente attive
FR2771292B1 (fr) * 1997-11-21 2000-02-18 Ethypharm Lab Prod Ethiques Spheroides contenant de la tiagabine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques
US7030155B2 (en) 1998-06-05 2006-04-18 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US6638522B1 (en) 1998-12-11 2003-10-28 Pharmasolutions, Inc. Microemulsion concentrate composition of cyclosporin
DE19859910C2 (de) * 1998-12-23 2001-03-22 Ratiopharm Gmbh Orales Arzneimittel
ATE404172T1 (de) 1998-12-30 2008-08-15 Dexcel Ltd Dispergierbares konzentrat zur verabreichung von cyclosporin
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6616942B1 (en) 1999-03-29 2003-09-09 Soft Gel Technologies, Inc. Coenzyme Q10 formulation and process methodology for soft gel capsules manufacturing
US6057289A (en) * 1999-04-30 2000-05-02 Pharmasolutions, Inc. Pharmaceutical composition comprising cyclosporin in association with a carrier in a self-emulsifying drug delivery system
GB9912476D0 (en) * 1999-05-28 1999-07-28 Novartis Ag Organic compounds
US6309663B1 (en) * 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
GB2355656B (en) * 1999-08-17 2004-04-07 Galena As Pharmaceutical compositions for oral and topical administration
US7732404B2 (en) 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
JP4751556B2 (ja) * 2000-02-28 2011-08-17 ジーンシーグス， インコーポレイテッド ナノカプセルカプセル化システムおよび方法
US6623734B2 (en) * 2000-06-22 2003-09-23 Soft Gel Technologies, Inc. Super absorption coenzyme Q10
ATE485837T1 (de) 2000-08-03 2010-11-15 Antares Pharma Ipl Ag Zusammensetzung zur transdermalen und/oder transmukosalen verabreichung von wirkstoffen, die ausreichende therapeutische spiegel garantiert
US8980290B2 (en) 2000-08-03 2015-03-17 Antares Pharma Ipl Ag Transdermal compositions for anticholinergic agents
US7198801B2 (en) * 2000-08-03 2007-04-03 Antares Pharma Ipl Ag Formulations for transdermal or transmucosal application
US6960563B2 (en) * 2001-08-31 2005-11-01 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Spontaneous emulsions containing cyclosporine
IL160761A0 (en) * 2001-10-19 2004-08-31 Isotechnika Inc Novel cyclosporin analog microemulsion preconcentrates
CA2471241A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-03 Bernard Charles Sherman Pharmaceutical compositions comprising a cyclosporin, a hydrophilic surfactant and a lipophilic surfactant
EP1344523A1 (en) * 2002-03-11 2003-09-17 Warner-Lambert Company Ibuprofen solution for hard gelatin capsules
US20050059583A1 (en) * 2003-09-15 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components
US8105583B2 (en) 2003-09-29 2012-01-31 Soft Gel Technologies, Inc. Solubilized CoQ-10
US8124072B2 (en) 2003-09-29 2012-02-28 Soft Gel Technologies, Inc. Solubilized CoQ-10
ATE534373T1 (de) 2003-10-10 2011-12-15 Antares Pharma Ipl Ag Transdermale pharmazeutische formulierung zur minimierung von rückständen auf der haut
JP2005255677A (ja) * 2004-02-12 2005-09-22 Nof Corp シクロスポリン製剤
US7425340B2 (en) 2004-05-07 2008-09-16 Antares Pharma Ipl Ag Permeation enhancing compositions for anticholinergic agents
ITMI20041245A1 (it) * 2004-06-22 2004-09-22 Ibsa Inst Biochimique Sa Composizioni farmaceutiche iniettabnili comprendenti diclofenac sodico e b-ciclodestrina
US20080064760A1 (en) * 2004-10-29 2008-03-13 Ping Li Spontaneously Dispersible Pharmaceutical Composition
US7151085B2 (en) * 2004-11-15 2006-12-19 Allergan, Inc. Therapeutic methods using cyclosporine components
US7135455B2 (en) * 2004-11-15 2006-11-14 Allergan, Inc Methods for the therapeutic use of cyclosporine components
US8067399B2 (en) 2005-05-27 2011-11-29 Antares Pharma Ipl Ag Method and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone
US20070207107A1 (en) * 2006-03-03 2007-09-06 Gareth Winckle Silicone based emulsions for topical drug delivery
CN101426475A (zh) 2006-04-21 2009-05-06 安塔雷斯制药Ipl股份公司 使用用于经皮或经粘膜应用的制剂治疗热潮红的方法
US9561178B2 (en) * 2006-07-25 2017-02-07 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US8343541B2 (en) 2007-03-15 2013-01-01 Soft Gel Technologies, Inc. Ubiquinol and alpha lipoic acid compositions
JP5135852B2 (ja) * 2007-03-30 2013-02-06 日油株式会社 可溶化用組成物
US20090130198A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-21 Innopharmax Inc. Pharmaceutical composition with enhanced bioavailability
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
US8332007B2 (en) * 2009-01-12 2012-12-11 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Quantitative three-dimensional mapping of oxygen tension
TWI474830B (en) * 2010-02-04 2015-03-01 Ophthalmic pharmaceutical composition in the dosage form of a low-irritating and translucent emulsion for the treatment of topical immunomodulator with anti-inflammatory effect of the eye or the surrounding or associated tissues thereof
CN101897949B (zh) * 2010-02-24 2016-07-06 温士顿医药股份有限公司 低刺激性透明乳化液剂型以供眼睛或眼睛周围有关组织表面免疫调节及消炎的眼用药物组合物
US20120003162A1 (en) 2010-06-30 2012-01-05 Mcneil-Ppc, Inc. Methods of Preparing Non-Alcohol Bioactive Esential Oil Mouth Rinses
US9084902B2 (en) 2010-06-30 2015-07-21 Mcneil-Ppc, Inc. Non-alchohol bioactive essential oil mouth rinses
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
WO2013082299A1 (en) 2011-11-29 2013-06-06 Als Therapy Development Institute Targeting of t-lymphocytes to treat amyotrophic lateral sclerosis
KR101211902B1 (ko) 2012-04-30 2012-12-13 주식회사 휴온스 사이클로스포린 함유 무자극성 나노에멀젼 안약 조성물
JP2015034160A (ja) * 2013-07-11 2015-02-19 参天製薬株式会社 シクロスポリンａを含有する水性眼科用組成物
US20150352176A1 (en) * 2014-06-06 2015-12-10 Newport Research, Inc. Oil-free and fat-free aqueous suspensions of cyclosporin
US9498485B2 (en) 2014-08-28 2016-11-22 Lipocine Inc. Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters
WO2016033549A2 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
CN111700877A (zh) 2014-09-03 2020-09-25 吉倪塞思公司 治疗性纳米粒子和相关的组合物、方法和系统
US11324800B2 (en) * 2015-01-15 2022-05-10 Wellspring Ophthalmics, Inc. Aqueous suspensions of cyclosporin
US20200237859A1 (en) 2019-01-25 2020-07-30 Newport Research, Inc. Aqueous suspensions of cyclosporin
JP6064088B1 (ja) * 2015-04-24 2017-01-18 日本パーカライジング株式会社 水系表面処理剤、皮膜の製造方法及び表面処理材
US20160361322A1 (en) 2015-06-15 2016-12-15 Lipocine Inc. Composition and method for oral delivery of androgen prodrugs
US11559530B2 (en) 2016-11-28 2023-01-24 Lipocine Inc. Oral testosterone undecanoate therapy
WO2019002362A1 (en) * 2017-06-28 2019-01-03 Spherium Biomed, S.L. TOPICAL COMPOSITIONS OF CYCLOSPORIN A
WO2020018974A1 (en) 2018-07-20 2020-01-23 Lipocine Inc. Liver disease
KR102665670B1 (ko) * 2020-11-09 2024-05-13 주식회사 스카이테라퓨틱스 고상의 사이클로스포린 a 및 이를 포함하는 분산 조성물
EP4241761A4 (en) * 2020-11-09 2024-09-25 Scai Therapeutics Co., Ltd. CYCLOSPORINE A SOLID AND DISPERSION COMPOSITION COMPRISING SAME
CN116406256A (zh) * 2020-11-09 2023-07-07 思凯制药有限公司 固体物质和包含其的分散组合物

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4117118A (en) * 1976-04-09 1978-09-26 Sandoz Ltd. Organic compounds
DE2907460A1 (de) * 1978-03-07 1979-09-13 Sandoz Ag Neue resorbierbare galenische kompositionen
GB8903804D0 (en) * 1989-02-20 1989-04-05 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
HU201567B (en) * 1988-07-21 1990-11-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin
US5342625A (en) * 1988-09-16 1994-08-30 Sandoz Ltd. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
CH679277A5 (pl) * 1989-02-09 1992-01-31 Sandoz Ag
JPH037237A (ja) * 1989-03-14 1991-01-14 Sandoz Ag シクロスポリン類投与の新規用途および治療手段
HU208491B (en) * 1990-11-27 1993-11-29 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing oral pharmaceutical composition containing cyclosporin
GB9113872D0 (en) * 1991-06-27 1991-08-14 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
JPH0558906A (ja) * 1991-09-06 1993-03-09 Sankyo Co Ltd シクロスポリン点眼製剤
DK0697881T3 (da) * 1993-04-20 2002-10-07 Novartis Ag Nye farmaceutiske præparater til oral indgivelse indeholdende cyclosporin
NZ247516A (en) * 1993-04-28 1995-02-24 Bernard Charles Sherman Water dispersible pharmaceutical compositions comprising drug dissolved in solvent system comprising at least one alcohol and at least one surfactant
CN1077800C (zh) * 1993-07-01 2002-01-16 韩美药品工业株式会社 环孢菌素软胶囊组合物
DE4340781C3 (de) 1993-11-30 2000-01-27 Novartis Ag Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5766629A (en) * 1995-08-25 1998-06-16 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
WO1997007787A1 (en) * 1995-08-25 1997-03-06 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
SK285019B6 (sk) * 1997-01-30 2006-04-06 Novartis Ag Tvrdá želatínová tobolka

Also Published As

Publication number Publication date
PL335575A1 (en) 2000-05-08
KR100966245B1 (ko) 2010-06-28
HK1026840A1 (en) 2000-12-29
JP2001516351A (ja) 2001-09-25
NO994266L (no) 1999-11-10
CN1309414C (zh) 2007-04-11
BG64669B1 (bg) 2005-11-30
NZ337316A (en) 2001-06-29
EP0969856A1 (en) 2000-01-12
CA2284000C (en) 2012-01-03
DK0969856T3 (da) 2005-05-02
EP0969856B1 (en) 2005-01-05
CA2284000A1 (en) 1998-09-17
BG103790A (en) 2000-07-31
HU228855B1 (en) 2013-06-28
PT969856E (pt) 2005-04-29
JP4718653B2 (ja) 2011-07-06
TR199902199T2 (xx) 2002-06-21
DE69828496T2 (de) 2006-03-23
SK282714B6 (sk) 2002-11-06
SK119999A3 (en) 2000-02-14
BR9808656A (pt) 2000-05-23
AU6461898A (en) 1998-09-29
CZ312999A3 (cs) 2000-01-12
ATE286403T1 (de) 2005-01-15
DE69828496D1 (de) 2005-02-10
SI0969856T1 (en) 2005-06-30
HUP0001782A3 (en) 2001-04-28
JP2011105754A (ja) 2011-06-02
HUP0001782A2 (hu) 2000-12-28
IL131609A (en) 2012-04-30
IL131609A0 (en) 2001-01-28
KR20000076443A (ko) 2000-12-26
US6008192A (en) 1999-12-28
ES2236891T3 (es) 2005-07-16
WO1998040094A1 (en) 1998-09-17
CN1250377A (zh) 2000-04-12
CZ301382B6 (cs) 2010-02-10
NO994266D0 (no) 1999-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL193414B1 (pl) Dwuskładnikowa kompozycja farmaceutyczna do podawania cyklosporyny
EP1039893B1 (en) Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil
KR100443306B1 (ko) 사이클로스포린 또는 마크롤라이드를 포함하는 에멀젼예비농축물
SK52197A3 (en) Pharmaceutical compositions
EP0973502A1 (en) Lipophilic binary systems for the administration of lipophilic compounds
CZ20014214A3 (cs) Cyklosporinové prostředky v podstatě prosté oleje
KR20020013174A (ko) 경구 흡수율이 낮은 약물의 흡수율을 증가시키기 위한경구용 조성물
SK37298A3 (en) Cyclosporin-containing soft capsule preparations
AU772619B2 (en) Hydrophilic binary systems for the administration of cyclosporine
US20040121944A1 (en) Cyclosporin-based pharmaceutical compositions
HK1026840B (en) Hydrophilic binary systems for the administration of cyclosporine
HK1069763A (en) Cyclosporin-based pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20140312