PL193453B1 - Zastosowanie polimeru wybranego spośród polietylenu, polipropylenu i ich kopolimerów oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Zastosowanie polimeru wybranego spośród polietylenu, polipropylenu i ich kopolimerów oraz kompozycja farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL193453B1 PL193453B1 PL99344022A PL34402299A PL193453B1 PL 193453 B1 PL193453 B1 PL 193453B1 PL 99344022 A PL99344022 A PL 99344022A PL 34402299 A PL34402299 A PL 34402299A PL 193453 B1 PL193453 B1 PL 193453B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- lipase
- polymer
- substituted
- groups
- Prior art date
Links
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 123
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 title claims abstract description 117
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 title claims abstract description 117
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 title claims abstract description 117
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 title claims abstract description 117
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 82
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims abstract description 188
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 150000007965 phenolic acids Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000005619 boric acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- AFINAILKDBCXMX-PBHICJAKSA-N (2s,3r)-2-amino-3-hydroxy-n-(4-octylphenyl)butanamide Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C=C1 AFINAILKDBCXMX-PBHICJAKSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 52
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 29
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 17
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 17
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol group Chemical group [C@@H]1(CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)[C@H](C)CCCC(C)C HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- UYWWLYCGNNCLKE-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-yl-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1C1=CC=NC=C1 UYWWLYCGNNCLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 description 88
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 67
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 40
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 39
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 35
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 26
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical group OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 22
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 22
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 21
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 21
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 21
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N Tributyrin Chemical compound CCCC(=O)OCC(OC(=O)CCC)COC(=O)CCC UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 20
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 20
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 18
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 17
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 12
- 229920000464 Poly(propylene glycol)-block-poly(ethylene glycol)-block-poly(propylene glycol) Polymers 0.000 description 12
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 12
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 229920002535 Polyethylene Glycol 1500 Polymers 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 10
- VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N tetratriacontaethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 8
- NVTPMUHPCAUGCB-UHFFFAOYSA-L pentyl phosphate Chemical compound CCCCCOP([O-])([O-])=O NVTPMUHPCAUGCB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 6
- WRKCIHRWQZQBOL-UHFFFAOYSA-N octyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCOP(O)(O)=O WRKCIHRWQZQBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 5
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 5
- TVACALAUIQMRDF-UHFFFAOYSA-N dodecyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOP(O)(O)=O TVACALAUIQMRDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- ZUVCYFMOHFTGDM-UHFFFAOYSA-N hexadecyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(O)=O ZUVCYFMOHFTGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 5
- KRIXEEBVZRZHOS-UHFFFAOYSA-N tetradecyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOP(O)(O)=O KRIXEEBVZRZHOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- UHGIMQLJWRAPLT-UHFFFAOYSA-N octadecyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(O)=O UHGIMQLJWRAPLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 4
- CBWCNKVANCTCAD-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)phosphonic acid Chemical group OP(O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CBWCNKVANCTCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WJOKSFYPIUXTDH-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(decoxy)phosphoryl]oxydecane Chemical compound CCCCCCCCCCOP(Cl)(=O)OCCCCCCCCCC WJOKSFYPIUXTDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 3
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- SCIGVHCNNXTQDB-UHFFFAOYSA-N decyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCOP(O)(O)=O SCIGVHCNNXTQDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 235000019626 lipase activity Nutrition 0.000 description 3
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 3
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 3
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical class Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUBWKNKRFRMZNS-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl) dihydrogen phosphate Chemical class OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O BUBWKNKRFRMZNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADESDQFRNCNHAX-UHFFFAOYSA-N 1-dichlorophosphorylpentane Chemical compound CCCCCP(Cl)(Cl)=O ADESDQFRNCNHAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWWYEELVMRNKHZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbut-2-enamide Chemical compound CC(C)=C(C)C(N)=O CWWYEELVMRNKHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUDUQBURMYMBIJ-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enoyloxyethyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OCCOC(=O)C=C KUDUQBURMYMBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIHJLQWUVZUKCH-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCCCBr JIHJLQWUVZUKCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFDLEFIURCJJE-UHFFFAOYSA-N CCCCCOP(O)=O Chemical compound CCCCCOP(O)=O WMFDLEFIURCJJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGRBBLAWGWSDS-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylmethanamine 2-methylidenebutanamide Chemical compound CN(C)C.CCC(=C)C(N)=O DKGRBBLAWGWSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019944 Olestra Nutrition 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVTXVDFKYBVTKR-DPAQBDIFSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OP(O)(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 AVTXVDFKYBVTKR-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- UJMDYLWCYJJYMO-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1C(O)=O UJMDYLWCYJJYMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 2
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- POJQQSMYPRZIDQ-UHFFFAOYSA-N chloro-(4-nitrophenoxy)phosphinic acid Chemical compound OP(Cl)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 POJQQSMYPRZIDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSMVZQYAVGTKIV-UHFFFAOYSA-N decanal Chemical compound CCCCCCCCCC=O KSMVZQYAVGTKIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- 108010091264 gastric triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- PHNWGDTYCJFUGZ-UHFFFAOYSA-L hexyl phosphate Chemical compound CCCCCCOP([O-])([O-])=O PHNWGDTYCJFUGZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 235000015263 low fat diet Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000083 poly(allylamine) Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940045946 sodium taurodeoxycholate Drugs 0.000 description 2
- YXHRQQJFKOHLAP-FVCKGWAHSA-M sodium;2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,12s,13r,14s,17r)-3,12-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]ethanesulfonate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 YXHRQQJFKOHLAP-FVCKGWAHSA-M 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N (+)-Fenfluramine Chemical compound CCN[C@@H](C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- MTNQLAKBYRCDTF-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl)phosphonic acid Chemical class OP(O)(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O MTNQLAKBYRCDTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALEWCKXBHSDCCT-YFVJMOTDSA-N (2E,6E)-farnesyl monophosphate Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\COP(O)(O)=O ALEWCKXBHSDCCT-YFVJMOTDSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJXDQOAAXPMGIC-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorocyclohexa-2,4-dien-1-ol Chemical compound OC1(Cl)CC=C(Cl)C=C1 PJXDQOAAXPMGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWJOOVALXUJOPB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dinitrocyclohexa-2,4-dien-1-ol Chemical compound [O-][N+](=O)C1(O)CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GWJOOVALXUJOPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBBVHDGKDQAEOT-UHFFFAOYSA-N 1,7-dioxaspiro[5.5]undecane Chemical compound O1CCCCC11OCCCC1 GBBVHDGKDQAEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQBHAZDVLGNSOJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-ethenylphenyl)-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=C(C=C)C=C1 XQBHAZDVLGNSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005968 1-Decanol Substances 0.000 description 1
- ACYPSGRTKOTMFB-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(hexadecoxy)phosphoryl]oxy-4-nitrobenzene Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP(Cl)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ACYPSGRTKOTMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBHCWMMVRKEITC-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(hexoxy)phosphoryl]oxy-4-nitrobenzene Chemical compound CCCCCCOP(Cl)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BBHCWMMVRKEITC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentane Chemical compound CCCCCBr YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIRPMPKSZHNMST-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-2-phenylbenzene Chemical group C=CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 XIRPMPKSZHNMST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STCBHSHARMAIOM-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1h-imidazol-1-ium;chloride Chemical compound Cl.CN1C=CN=C1 STCBHSHARMAIOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- IGGDKDTUCAWDAN-UHFFFAOYSA-N 1-vinylnaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(C=C)=CC=CC2=C1 IGGDKDTUCAWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAVMHNGWCGMUHO-UHFFFAOYSA-N 10-phenylmethoxydecanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCOCC1=CC=CC=C1 OAVMHNGWCGMUHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 2,2'-Methylenebis(4-methyl-6-tert-butylphenol) Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C)=CC(CC=2C(=C(C=C(C)C=2)C(C)(C)C)O)=C1O KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPILSDOMLLYBQF-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COC(CCC)OCC1CO1 HPILSDOMLLYBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIQWTCWXRZROTM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(oxiran-2-ylmethoxy)ethoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COC(C)OCC1CO1 MIQWTCWXRZROTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLMKTBGFQGKQEV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-hexadecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO NLMKTBGFQGKQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTELLNMUWNJXMQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C.OC(=O)C=C.OC(=O)C=C.CCC(CO)(CO)CO GTELLNMUWNJXMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWRZIZXBOLBCON-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethenamine Chemical compound NC=CC1=CC=CC=C1 UWRZIZXBOLBCON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFZKVQVQOMDJEG-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enoyloxypropyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OC(C)COC(=O)C=C VFZKVQVQOMDJEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 2-vinylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=CC=N1 KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOJWAAUYNWGQAU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylprop-2-enoyloxy)butyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCCCOC(=O)C(C)=C XOJWAAUYNWGQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBCAQXHNJOFNGC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,1,1-trifluorobutane Chemical compound FC(F)(F)CCCBr DBCAQXHNJOFNGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHWGFJBTMHEZME-UHFFFAOYSA-N 4-prop-2-enoyloxybutyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OCCCCOC(=O)C=C JHWGFJBTMHEZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEEINKGBSDGEEQ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-nitrophenyl)pentylphosphonic acid Chemical group C1=CC(=CC=C1CCCCCP(=O)(O)O)[N+](=O)[O-] NEEINKGBSDGEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLACTYZOYRARSK-UHFFFAOYSA-N 5-phenylpentyl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OCCCCCC1=CC=CC=C1 OLACTYZOYRARSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMJBYMUCKBYSCP-CVYQJGLWSA-N Garcinia acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@](O)(C(O)=O)CC(O)=O ZMJBYMUCKBYSCP-CVYQJGLWSA-N 0.000 description 1
- 102100031416 Gastric triacylglycerol lipase Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002488 Hemicellulose Polymers 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000005640 Methyl decanoate Substances 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 101001064310 Rattus norvegicus Gastric triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010042618 Surgical procedure repeated Diseases 0.000 description 1
- FHLPGTXWCFQMIU-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(4-prop-2-enoyloxyphenyl)propan-2-yl]phenyl] prop-2-enoate Chemical compound C=1C=C(OC(=O)C=C)C=CC=1C(C)(C)C1=CC=C(OC(=O)C=C)C=C1 FHLPGTXWCFQMIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- MLWPJXZKQOPTKZ-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl benzenesulfonate Chemical group C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MLWPJXZKQOPTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- QUZSUMLPWDHKCJ-UHFFFAOYSA-N bisphenol A dimethacrylate Chemical compound C1=CC(OC(=O)C(=C)C)=CC=C1C(C)(C)C1=CC=C(OC(=O)C(C)=C)C=C1 QUZSUMLPWDHKCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- MPMBRWOOISTHJV-UHFFFAOYSA-N but-1-enylbenzene Chemical compound CCC=CC1=CC=CC=C1 MPMBRWOOISTHJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRXBNHGNHKNOJI-UHFFFAOYSA-N butanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CCC(Cl)=O IRXBNHGNHKNOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical group OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004597 dexfenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 125000004386 diacrylate group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- YLFBFPXKTIQSSY-UHFFFAOYSA-N dimethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CO[P+](=O)OC YLFBFPXKTIQSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- LNTZHXQMPUKVNX-UHFFFAOYSA-N docosyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(O)=O LNTZHXQMPUKVNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STVZJERGLQHEKB-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol dimethacrylate Substances CC(=C)C(=O)OCCOC(=O)C(C)=C STVZJERGLQHEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000004136 fatty acid synthesis Effects 0.000 description 1
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- ANSXAPJVJOKRDJ-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-f][2]benzofuran-1,3,5,7-tetrone Chemical compound C1=C2C(=O)OC(=O)C2=CC2=C1C(=O)OC2=O ANSXAPJVJOKRDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- PFHZIWAVXDSFTB-UHFFFAOYSA-N hibiscusoic acid Natural products OC(=O)C1OC(=O)CC1(O)C(O)=O PFHZIWAVXDSFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000020958 lipid digestion Effects 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000020845 low-calorie diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000004213 low-fat Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- YRHYCMZPEVDGFQ-UHFFFAOYSA-N n-decanoic acid methyl ester Natural products CCCCCCCCCC(=O)OC YRHYCMZPEVDGFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMLARORAEPLXTC-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propan-2-amine;2-methyl-1-phenylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1.CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 UMLARORAEPLXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001326 naphthylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000008935 nutritious Nutrition 0.000 description 1
- SFBTTWXNCQVIEC-UHFFFAOYSA-N o-Vinylanisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=C SFBTTWXNCQVIEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 1
- MRQFVQQGVRQVAB-UHFFFAOYSA-N phenylmethoxy 2,2,2-trichloroethanimidate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=N)OOCC1=CC=CC=C1 MRQFVQQGVRQVAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000259 polyoxyethylene lauryl ether Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- 235000019171 pyridoxine hydrochloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011764 pyridoxine hydrochloride Substances 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M sodium glycocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M 0.000 description 1
- VMSNAUAEKXEYGP-YEUHZSMFSA-M sodium glycodeoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 VMSNAUAEKXEYGP-YEUHZSMFSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000004260 weight control Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie polimeru wybranego spo sród polietylenu, polipropylenu i ich kopolimerów, podstawionego jedn a lub wi ecej ni z jedn a grup a hamuj ac a lipaz e, wybran a spo sród pochodnej kwasu fosforowego, bezwodnika cyklicznego, grupy endocyklicznej, sulfonianu, grupy kwasu bo- rowego i grupy kwasu fenolowego, do wytwarzania leku odpowiedniego do podawania doustnego do leczenia hipertriglicerydemii lub oty losci u ssaków. 8. Kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca farmaceutycznie dopuszczalny no snik, zna- mienna tym, ze zawiera polimer wybrany spo sród polietylenu, polipropylenu i ich kopolimerów, podstawiony jedn a lub wi ecej ni z jedn a grup a hamuj ac a lipaz e, wybran a spo sród pochodnej kwasu fosforowego, bezwodnika cyklicznego, grupy endocyklicznej, sulfonianu, grupy kwasu borowego i grupy kwasu fenolowego, do podawania doustnego do leczenia hipertriglicerydemii lub oty losci u ssaków. PL PL PL PL PL
Description
Otyłość ludzi to uznany problem zdrowotny dotyczący w Stanach Zjednoczonych w przybliżeniu dziewięćdziesięciu siedmiu milionów ludzi uważanych za mających kliniczną nadwagę. Gromadzenie lub utrzymywanie tłuszczu w ciele pozostaje w prostej zależności od spożycia kalorii. Zatem jedną z najpospolitszych metod regulacji wagi, w celu walki z otyłoś cią, jest zastosowanie diet względnie niskotłuszczowych, niskokalorycznych, to znaczy, diet zawierających mniej tłuszczu i kalorii niż „dieta normalna” lub ilość ogólnie spożywana przez pacjenta.
Obecność tłuszczów w wielu źródłach żywności ogromnie ogranicza źródła żywności, które można stosować w diecie niskotłuszczowej. Dodatkowo tłuszcze przyczyniają się do smaku i zapachu, wyglądu i charakterystyki fizycznej. Akceptowalność diet niskotłuszczowych i utrzymanie takich diet jest trudne.
Do zwalczania otyłości zaproponowano rozmaite podejścia chemiczne. Środki znoszące łaknienie, takie jak D-amfetamina, połączenie leków nieamfetaminowych fenterminy i fenfluraminy („PhenFen”) i sama deksfenfluramina (Redux), wiążą się z poważnymi efektami ubocznymi. Jako namiastki tłuszczu w diecie proponowano materiały niestrawne takie jak olstra (OLEAN™), olej mineralny lub estry neopentylowe (patrz opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2962419). Opisano kwas mangostanowy {garcinia acid} i jego pochodne jako leczące otyłość metodą zakłócania syntezy kwasów tłuszczowych. Opisano pęczniejące usieciowane żywice winylopirydynowe jako środki tłumiące apetyt przez mechanizm dostarczania niepożywnej masy, jak w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2923662. W skrajnych przypadkach wykorzystuje się techniki chirurgiczne, takie jak zabieg tymczasowego przepływu omijającego jelita krętego.
Jednak sposoby leczenia otyłości, takie jak opisane wyżej, mają poważne wady, przy czym dominującą techniką zwalczania otyłości pozostaje regulowana dieta. Istnieje, więc potrzeba opracowania nowych sposobów leczenia otyłości.
STRESZCZENIE WYNALAZKU
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie polimeru wybranego spośród polietylenu, polipropylenu i ich kopolimerów, podstawionego jedną lub więcej niż jedną grupą hamującą lipazę, wybraną spośród pochodnej kwasu fosforowego, bezwodnika cyklicznego, grupy endocyklicznej, sulfonianu, grupy kwasu borowego i grupy kwasu fenolowego, do wytwarzania leku odpowiedniego do podawania doustnego do leczenia hipertriglicerydemii lub otyłości u ssaków.
Zastosowanie korzystnie charakteryzuje się tym, że grupa hamująca lipazę reaguje z lipazą i tworzy wią zanie kowalencyjne.
Zastosowanie korzystnie charakteryzuje się tym, że grupa hamująca lipazę tworzy wiązanie kowalencyjne z resztą aminokwasu w miejscu aktywnym lipazy.
Zastosowanie korzystnie charakteryzuje się tym, że grupa hamująca lipazę tworzy wiązanie kowalencyjne z resztą aminokwasu, która nie znajduje się w miejscu aktywnym lipazy.
Zastosowanie korzystnie charakteryzuje się tym, że grupa hamująca lipazę jest izosterem kwasu tłuszczowego.
Zastosowanie korzystnie charakteryzuje się tym, że polimer stanowi polimer wiążący tłuszcz.
Zastosowanie korzystnie charakteryzuje się tym, że grupa hamująca lipazę ma następującą strukturę:
w której, 5
R5 oznacza grupę alkilową wybraną spośród grup butylowej, pentylowej, heksylowej, heptylowej, oktylowej, nonylowej, decylowej, dodecylowej, tetradecylowej, heksadecylowej, oktadecylowej, dokozanylowej, cholesterylowej, farnezylowej, aralkilowej, fenylowej i naftylowej, podstawioną lub niepodstawioną grupę alifatyczną albo podstawioną lub niepodstawioną grupę aromatyczną;
PL 193 453 B1
Z oznacza atom tlenu, grupę alkilenową, atom siarki, -SO3-, -CO2, -NR2-, -CONR2-, PO4H- lub grupę bromoalkilooctanową; i
R2 oznacza atom wodoru, niepodstawioną lub podstawioną grupę alifatyczną albo niepodstawioną lub podstawioną grupę aromatyczną, przy czym grupa aromatyczna jest wybrana spośród grup fenylowej, pirydynylowej, furanylowej, tiofenylowej fenantrylowej, antracylowej, naftylowej, 2-benzotienylowej, 3-benzotienylowej, 2-benzofuranylowej, 3-benzofuranylowej, 2-indolilowej, 3-indolilowej, 2-chinolinylowej, 3-chinolinylowej, 2-benzotiazolowej, 2-benzooksazołowej, 2-benzimidazolowej, 1-izochinolinylowej, 3-chinolinylowej, 1-izoindolilowej, 3-izoindolilowej i akrydynylowej; i gdzie grupa alifatyczna oznacza prostołańcuchową, rozgałęzioną lub cykliczną grupę C4-C30 węglowodorową.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, charakteryzująca się tym, że zawiera polimer wybrany spośród polietylenu, polipropylenu i ich kopolimerów, podstawiony jedną lub więcej niż jedną grupą hamującą lipazę, wybraną spośród pochodnej kwasu fosforowego, bezwodnika cyklicznego, grupy endocyklicznej, sulfonianu, grupy kwasu borowego i grupy kwasu fenolowego, do podawania doustnego do leczenia hipertriglicerydemii lub otyłości u ssaków.
W kompozycji korzystnie grupa hamująca lipazę jest grupą reagującą z lipazą i tworząc ą wiązanie kowalencyjne.
W kompozycji korzystnie grupa hamująca lipazę jest grupą tworzącą wiązanie kowalencyjne z resztą aminokwasu w miejscu aktywnym lipazy.
W kompozycji korzystnie grupa hamująca lipazę jest grupą tworzącą wiązanie kowalencyjne z resztą aminokwasu, która nie znajduje się w miejscu aktywnym lipazy.
W kompozycji korzystnie grupa hamująca lipazę jest izosterem kwasu tłuszczowego.
W kompozycji korzystnie polimer stanowi polimer wiążący tłuszcz.
W kompozycji korzystnie grupa hamująca lipazę ma następującą strukturę:
w której, 5
R5 oznacza grupę alkilową wybraną spośród grup butylowej, pentylowej, heksylowej, heptylowej, oktylowej, nonylowej, decylowej, dodecylowej, tetradecylowej, heksadecylowej, oktadecylowej, dokozanylowej, cholesterylowej, farnezylowej, aralkilowej, fenylowej i naftylowej, podstawioną lub niepodstawioną grupę alifatyczną albo podstawioną lub niepodstawioną grupę aromatyczną;
Z oznacza atom tlenu, grupę alkilenową, atom siarki, -SO3-, -CO2, -NR2-, -CONR2-, PO4H- lub grupę bromoalkilooctanową; i
R2 oznacza atom wodoru, niepodstawioną lub podstawioną grupę alifatyczną albo niepodstawioną lub podstawioną grupę aromatyczną, przy czym grupa aromatyczna jest wybrana spośród grup fenylowej, pirydynylowej, furanylowej, tiofenylowej, fenantrylowej, antracylowej, naftyłowej, 2-benzotienylowej, 3-benzotienylowej, 2-benzofuranylowej, 3-benzofuranylowej, 2-indolilowej, 3-indolilowej, 2-chinolinylowej, 3-chinolinylowej, 2-benzotiazolowej, 2-benzooksazolowej, 2-benzimidazolowej, 1-izochinolinylowej, 3-chinolinylowej, 1-izoindolilowej, 3-izoindolilowej i akrydynylowej; i gdzie grupa alifatyczna oznacza prostołańcuchową, rozgałęzioną lub cykliczną grupę C4-C30 węglowodorową.
Przedmiotem wynalazku jest, więc zastosowanie polimeru wybranego spośród polietylenu, polipropylenu i ich kopolimerów do leczenia otyłości u pacjenta, przy czym polega to na wytwarzaniu leku do podawania pacjentowi polimeru, który jest podstawiony przez lub zawiera jedną lub więcej grup, które mogą hamować lipazę. Lipazy to kluczowe enzymy w układzie trawiennym, które rozkładają trii diglicerydy, które są zbyt duże by zostać wchłonięte przez jelito cienkie, na kwasy tłuszczowe, które mogą zostać wchłonięte. Zatem hamowanie lipaz powoduje zmniejszenie wchłaniania tłuszczu. W jednym z wykonań grupa hamują ca lipazę może być „substratem samobójczym”, który hamuje ak4
PL 193 453 B1 tywność lipazy tworząc wiązanie kowalencyjne z enzymem albo w miejscu aktywnym lub gdzie indziej. W innym wykonaniu, grupę hamującą lipazę stanowi inhibitor izosteryczny enzymu. W wynalazku przedstawiono polimery wykorzystywane w sposobach opisanych niniejszym jak również nowe związki pośrednie i sposoby wytwarzania polimerów.
Sposób leczenia otyłości u pacjenta polega na podawaniu pacjentowi polimeru zawierającego jedną lub więcej grup, które mogą hamować lipazę. Ponieważ lipazy są odpowiedzialne za hydrolizę tłuszczu, to konsekwencją ich hamowania jest zmniejszenie hydrolizy i wchłaniania tłuszczu. W wynalazku przedstawiono polimery wykorzystywane w sposobach opisanych niniejszym jak również nowe związki pośrednie i sposoby wytwarzania polimerów.
W jednym z aspektów wynalazku grupa hamująca lipazę inaktywuje lipazę taką jak lipazy żołądkowe, trzustkowe i językowe. Inaktywacja może zajść przez tworzenie wiązania kowalencyjnego, tak, że enzym jest nieaktywny. Wiązanie kowalencyjne może być utworzone z resztą aminokwasu w miejscu aktywnym enzymu lub w pobliżu, lub z resztą odległą od miejsca aktywnego pod warunkiem, że tworzenie wiązania kowalencyjnego powoduje hamowanie aktywności enzymu. Lipazy zawierają triadę katalityczną, która jest odpowiedzialna za hydrolizę lipidów do kwasów tłuszczowych. Triada katalityczna składa się z reszt aminokwasów seryny, asparaginianu i histydyny. Ta triada jest także odpowiedzialna za hydrolizę wiązań amidowych w proteazach serynowych i oczekuje się, że związki, które są inhibitorami proteaz serynowych, będą także hamować lipazy. Zatem inhibitory proteaz serynowych, które mogą być kowalencyjnie połączone z polimerem, są korzystnymi grupami hamującymi lipazę. Na przykład, wiązanie kowalencyjne może być utworzone między grupą hamującą lipazę i grupą hydroksylową w miejscu katalitycznym enzymu lub jego pobliżu. Na przykład wiązanie kowalencyjne może być utworzone z seryną. Inaktywacja może także wynikać z grupy hamującej lipazę tworzącej wiązanie kowalencyjne z aminokwasem, na przykład cysteiną, który jest w pewnej odległości od miejsca aktywnego. Ponadto oddziaływanie niekowalencyjne między grupą hamującą lipazę i enzymem może także spowodować inaktywację enzymu. Na przykład, grupa hamująca lipazę moż e być izosterem kwasu tłuszczowego, który może oddziaływać niekowalencyjnie z miejscem katalitycznym lipazy. Ponadto, grupa hamująca lipazę może konkurować do hydrolizy przez lipazę z triglicerydami naturalnymi.
W jednym z aspektów rozwią zania, grupa hamują ca lipazę moż e być przedstawiona wzorem I:
w którym,
R oznacza atom wodoru, ugrupowanie hydrofobowe, -NR2R3, -CO2H, -OCOR2, -NHCOR2, podstawioną lub niepodstawioną grupę alifatyczną albo podstawioną lub niepodstawioną grupę aromatyczną;
R1 oznacza grupę aktywującą;
Y oznacza atom tlenu, atom siarki, -NR2- lub jest nieobecny;
Z i Z1 oznaczają , niezależ nie, atom tlenu, grupę alkilenową , atom siarki, -SO3-, -CO2-, -NR2-, -CONR2-, -PO4H- lub grupę łącznikową;
R2 i R3 oznaczają, niezależnie, atom wodoru, podstawioną lub niepodstawioną grupę alifatyczną, lub podstawioną lub niepodstawioną grupę aromatyczną;
m oznacza 0 lub 1; i n oznacza 0 lub 1.
W jednym z wykonań, grupa hamująca lipazę o wzorze I moż e być przedstawiona następującymi strukturami:
PL 193 453 B1
gdzie R, R1 i Y są zdefiniowane jak wyżej.
W innym wykonaniu, grupa hamują ca lipazę o wzorze strukturalnym I moż e być przedstawiona następującymi strukturami:
gdzie R, R1, R2, R3 i Y są zdefiniowane jak wyżej, zaś p oznacza liczbę całkowitą (np. liczbę całkowitą między zero i około 30, korzystnie między około 2 i około -10).
W innym wykonaniu, inhibitor lipazy o wzorze I oznacza bezwodnik mieszany. Bezwodniki mieszane obejmują, ale nie ograniczając się do tego, bezwodnik mieszany kwasów fosforowego i karboksylowego, fosforowego i sulfonowego oraz pirofosforanowego jako grupy hamujące lipazę, które mogą być przedstawione następującymi strukturami, odpowiednio:
PL 193 453 B1
gdzie R, R1, Y i Z1 są zdefiniowane jak wyżej.
W innym aspekcie, grupą hamują c ą lipazę moż e być bezwodnik. W jednym z wykonań , bezwodnik oznacza bezwodnik cykliczny przedstawiany wzorem II:
w którym R, Z i p są zdefiniowane jak wyżej, X oznacza -PO2-, -SO2- lub -CO-, zaś k oznacza liczbę całkowitą,od 1 do około 10, korzystnie od 1-4.
W innym wykonaniu, bezwodnikowe grupy hamują ce lipazę mogą oznaczać bezwodnik cykliczny, który jest częścią układu pierścieni skondensowanych. Bezwodniki tego typu mogą być przedstawione wzorem III:
w którym X i Z są zdefiniowane jak wyżej, a pierścień A oznacza ewentualnie podstawioną cykliczną grupę alifatyczną lub grupę aromatyczną, lub ich połączenia, które mogą zawierać jeden lub
PL 193 453 B1 więcej heteroatomów w pierścieniu. W specyficznym wykonaniu bezwodnik cykliczny oznacza bezwodnik benzenosulfonowy przedstawiany następującą strukturą:
w której Z jest zdefiniowany jak wyżej i pierścień benzenowy może być dodatkowo podstawiony.
W innym aspekcie, grupa hamująca lipazę oznacza grupę karbonylową α-fluorowcowaną, która może być przedstawiona wzorem IV:
w którym R i Y są zdefiniowane jak wyżej, zaś W1 i W2 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub fluorowca, na przykład, -F, -Cl, -Br, i -I, gdzie co najmniej jeden z W1 i W2 oznacza atom fluorowca.
W jeszcze innym aspekcie, grupą hamującą lipazę może być związek cykliczny mający grupę endocykliczną, która jest podatna na atak nukleofilowy. Laktony i epoksydy stanowią przykłady tego typu grupy hamującej lipazę i mogą być przedstawione odpowiednio wzorami V i VI:
w których R, Z, m i p są zdefiniowane jak wyżej.
W dalszym aspekcie grupą hamującą lipazę może być grupa sulfonianowa lub disiarczkowa przedstawiona wzorami, odpowiednio, VII i VIII:
PL 193 453 B1
w których R, Z i p są zdefiniowane jak wyż ej, a R5 jest nieobecny lub oznacza ugrupowanie hydrofobowe, podstawioną lub niepodstawioną grupę alifatyczną albo podstawioną lub niepodstawioną grupę aromatyczną.
W specyficznym wykonaniu, disiarczkowa grupa hamują ca lipazę moż e być przedstawiona następującym wzorem:
w którym R, Z i p s ą zdefiniowane jak wyż ej.
W dalszym aspekcie wynalazku grupą hamującą lipazę może być kwas borowy, który może być połączony z polimerem przez grupę hydrofobową lub wprost z polimerem, gdy polimer jest hydrofobowy. Grupy kwasu borowego hamujące lipazę mogą być przedstawione następującą strukturą:
OH /
Ek
OH w której R5, Z, n i m są zdefiniowane jak wyżej.
W dodatkowym aspekcie grupą izosteryczną hamując ą lipazę może być kwas fenolowy połączony z polimerem. Grupy kwasu fenolowego hamujące lipazę mogą być przedstawione następującą strukturą:
5 w której Z, R5, n i m są zdefiniowane jak wyżej i -CO2H i -OH są w pozycjach orto lub para względem siebie.
W wynalazku opisanym niniejszym można wykorzystać rozmaite polimery. Polimery mogą być alifatyczne, alicykliczne lub aromatyczne albo syntetyczne lub występujące naturalnie. Jednak korzystne
PL 193 453 B1 są polimery alifatyczne i alicykliczne syntetyczne. Ponadto, polimer może być hydrofobowy, hydrofilowy lub może stanowić kopolimery monomerów hydrofobowych i/lub hydrofilowych. Polimer może być niejonowy (np. obojętny), anionowy lub kationowy, w całości lub w części. Ponadto, polimery mogą być wytwarzane z monomerów olefinowych lub etylenowych (takich jak alkohol winylowy) lub mogą stanowić polimery kondensacyjne.
Na przykład, polimery mogą oznaczać alkohol poliwinylowy, poliwinyloaminę, poli-N-alkilowinyloaminę, polialliloaminę, poli-N-alkiloalliloaminę, polialkilenoiminę, polietylen, polipropylen, polieter, politlenek etylenu, poliamid, kwas poliakrylowy, polialkiloakrylan, poliakryloamid, kwas polimetakrylowy, polialkilometakrylan, polimetakryloamid, poli-N-alkiloakryloamid, poli-N-alkilometakryloamid, polistyren, winylonaftalen, etylowinylobenzen, aminostyren, winylobifenyl, winyloanizol, winyloimidazolil, winylopirydynyl, dimetyloaminometylostyren, trimetyloamonioetylometakrylan, trimetyloamonioetyloakrylan, węglowodan, białko oraz podstawione pochodne powyższych (np., ich monomery fluorowane) i ich kopolimery.
Korzystne polimery obejmują polietery, takie jak glikole polialkilenowe. Polietery mogą być przedstawione wzorem IX:
IX w którym R jest zdefiniowany jak wyżej a q oznacza liczbę całkowitą.
Na przykład, polimer może oznaczać glikol polipropylenowy lub glikol polietylenowy lub ich kopolimery. Polimery mogą być kopolimerami bezładnymi lub blokowymi. Ponadto polimery mogą być hydrofobowe, hydrofilowe, albo ich połączeniem (jak w polimerach bezładnych lub blokowych).
Szczególnie korzystnym polimerem jest kopolimer blokowy cechujący się hydrofobowymi i hydrofilowymi obszarami polimerycznymi. W takim wykonaniu, „rdzeń polimeru może być hydrofobowy z jednym lub oboma końcami zakończonymi polimerem hydrofilowym lub vice versa. Przykładem takiego polimeru jest kopolimer glikolu polietylenowego-glikolu polipropylenowego-glikolu polietylenowego, który jest sprzedawany pod znakiem towarowym PLURONIC® (BASF Wyandotte Corp.). BRIJ® i IGEPAL® (Aldrich, Milwaukee, WL) to przykłady polimerów mających rdzeń glikolu polietylenowego zakończony hydrofobową grupą końcową. Polimery BRIJ® to glikole polietylenowe mające jeden koniec zakończony grupą alkoksylową, zaś grupa hydroksylowa na drugim końcu łańcucha polimeru jest wolna. Polimery IGEPAL® to glikole polietylenowe mające jeden koniec zakończony grupą 4-nonylofenoksylową, zaś grupa hydroksylowa na drugim końcu łańcucha polimeru jest wolna.
Inna klasa polimerów obejmuje polimery alifatyczne takie jak alkohol poliwinylowy, polialliloamina, poliwinyloamina i polietylenoimina. Te polimery mogą cechować się dalej jednym lub więcej podstawnikami, takimi jak podstawiona lub niepodstawiona, nasycona lub nienasycona grupa alkilowa i podstawiona lub niepodstawiona grupa arylowa. Przydatne podstawniki obejmują grupy anionowe, kationowe lub obojętne, takie jak na przykład grupy alkoksylowa, arylowa, aryloksyIowa, aralkilowa, fluorowcowa, aminowa i amoniowa. Polimer może korzystnie posiadać jedną lub więcej reaktywnych grup funkcyjnych, które mogą, wprost lub pośrednio, reagować ze związkiem pośrednim posiadającym grupy hamujące lipazę.
W jednym z wykonań polimery mają następującą jednostkę powtarzającą się:
PL 193 453 B1 gdzie, q oznacza liczbę cał kowitą ; i
R4 oznacza -OH, -NH2, -CH2NH2, -SH, lub grupę przedstawioną następującym wzorem:
w którym R, R1, Y, Z, Z1-, m i n są zdefiniowane jak wyżej.
Dodatkowo polimer może oznaczać węglowodan taki jak chitosan, celuloza, hemiceluloza lub skrobia lub ich pochodne.
Polimer może być liniowy lub usieciowany. Usieciowanie można przeprowadzić poddając kopolimer reakcji z jednym lub więcej środkami sieciującymi mającymi dwie lub więcej grupy funkcyjne, takie jak grupy elektrofilowe, które reagują z alkoholem polimeru z wytworzeniem wiązania kowalencyjnego. W tym przypadku usieciowanie może nastąpić, na przykład, przez atak nukleofilowy grup hydroksylowych polimeru na grupy elektrofilowe. To powoduje tworzenie jednostki mostka, która łączy dwa lub więcej alkoholowe atomy tlenu z różnych łańcuchów polimeru. Przydatne środki sieciujące tego typu obejmują związki mające dwie lub więcej grupy wybrane spośród chlorku acylowego, epoksydu i alkilo-X, gdzie X oznacza przydatną grupę opuszczającą, taką jak atom fluorowca, grupa tosylowa lub mezylowa. Przykłady takich związków obejmują, ale nie ograniczając się do tego, epichlorohydrynę, dichlorek kwasu bursztynowego, chlorek akryloilu, eter butanodiolodiglicydylowy, eter etanodiolodiglicydylowy, dibezwodnik kwasu piromelitowego i difluorowcoalkany.
Kompozycja polimeru może także być usieciowana przez włączenie wielofunkcyjnego komonomeru jako środka sieciującego w mieszaninie reakcyjnej polimeryzacji. Komonomer wielofunkcyjny może być włączony do dwóch lub więcej rosnących łańcuchów polimeru, przez to sieciując łańcuchy. Przydatne komonomery wielofunkcyjne obejmują, ale nie ograniczając się do tego, diakrylany, triakrylany i tetraakrylany, dimetakrylany, diakryloamidy, dialliloakryloamidy i dimetakryloamidy. Konkretne przykłady obejmują diakrylan glikolu etylenowego, diakrylan glikolu propylenowego, diakrylan glikolu butylenowego, dimetakrylan glikolu etylenowego, dimetakrylan glikolu butylenowego, metylenobis (metakryloamid), etylenobis (akryloamid), etylenobis(metakryloamid), etylidenobis(akryloamid), etylidenobis(metakryloamid), tetraakrylan pentaerytrytolu, triakrylan tris(hydroksymetylo) propanu, dimetakrylan bis-fenolu A i diakrylan bisfenolu A. Inne przydatne monomery wielofunkcyjne obejmują poliwinyloareny, takie jak diwinylobenzen.
Masa cząsteczkowa polimeru nie jest krytyczna. Pożądane jest, żeby polimer był dostatecznie duży, żeby nie był absorbowany zasadniczo lub zupełnie w przewodzie pokarmowym. Na przykład, masa cząsteczkowa może wynosić więcej niż 900 daltonów.
Trawienie i wchłanianie lipidów to złożony proces, w którym lipidy nierozpuszczalne w wodzie są emulgowane z wytworzeniem emulsji olej w wodzie o średnicy kropelek oleju równej w przybliżeniu 0,5 mm. Ta zemulgowana faza olejowa ma ujemny ładunek wypadkowy wskutek obecności kwasów tłuszczowych i soli żółciowych, które są głównymi środkami emulgującymi. Lipazy, które są obecne w fazie wodnej, hydrolizują zemulgowane lipidy na powierzchni emulsji. Wię kszość lipaz zawiera miejsce aktywne, które jest zasłonięte przez pętlę powierzchniową aminokwasów, która znajduje się wprost na szczycie miejsca aktywnego, gdy lipaza jest w roztworze wodnym. Jednak, gdy lipaza wchodzi w styczność z solami żółciowymi na powierzchni międzyfazowej lipid/woda emulsji lipidu, to ulega zmianie konformacyjnej, która przesuwa pętlę powierzchniową na bok i odsłania miejsce aktywne. Ta zmiana konformacyjna umożliwia lipazie katalizowanie hydrolizy lipidów na powierzchni międzyfazowej lipid/woda emulsji. Oczekuje się, że polimery, które rozrywają powierzchnię emulsji lub zmieniają jej naturę chemiczną, będą hamować aktywność lipazy. Zatem skuteczność polimerów, które mają grupy hamujące lipazę, może zwiększyć podanie ich z jednym lub więcej polimerów, które zmieniają powierzchnię emulsji. Alternatywnie, grupy hamujące lipazę mogą być przyłączone wprost do takiego polimeru.
PL 193 453 B1
Kilka typów polimerów wiążących tłuszcz było skutecznych przy rozrywaniu powierzchni emulsji lipidów lub zmienianiu jej natury chemicznej. Na przykład polimery, które mają emulgatory naładowane dodatnio, mogą wytworzyć trwałe polikationowe emulsje lipidów. Lipidy w takiej emulsji nie są substratami dla lipaz żołądkowych, ponieważ powierzchnia emulsji ma dodatni ładunek wypadkowy zamiast zwykłego ujemnego ładunku wypadkowego. Inny typ polimeru wiążącego tłuszcz destabilizuje emulsję powodując zlewanie się kropelek oleju. To zmniejsza pole powierzchni emulsji, gdzie lipazy są aktywne, a więc zmniejsza hydrolizę lipidu. Polimery wiążące tłuszcz są dalej zdefiniowane w jednocześnie rozpatrywanym zgłoszeniu patentowym nr 09/004963, złożonym 9 stycznia 1998, i zgłoszeniu patentowym nr 09/166453 złożonym 5 października 1998, których zawartość stanowi odnośnik dla niniejszego zgłoszenia.
Polimery podstawione opisane niniejszym można wytwarzać zgodnie ze sposobami znanymi ogólnie w technice. Na przykład, hamujący lipazę związek pośredni charakteryzujący się ugrupowaniem reaktywnym można zetknąć z polimerem charakteryzującym się grupą funkcyjną, która reaguje z tym ugrupowaniem reaktywnym. Patrz March, J., Advanced Organic Chemistry, wydanie 3, John Wiley and Sons, Inc.; New York, (1985).
Stosowane niniejszym określenie „reszta hydrofobowa” oznacza resztę, która, jako oddzielna jednostka, jest bardziej rozpuszczalna w oktanolu niż w wodzie. Na przykład, grupa oktylowa (C8H17) jest hydrofobowa, ponieważ jej macierzysty alkan, oktan, ma większą rozpuszczalność w oktanolu niż w wodzie. Reszty hydrofobowe mogą być nasyconą lub nienasyconą , podstawioną lub niepodstawioną grupą węglowodorową. Takie grupy obejmują podstawione i niepodstawione, proste, rozgałęzione lub cykliczne grupy alkilowe mające co najmniej cztery atomy węgla, podstawione lub niepodstawione grupy aryloalkilowe lub heteroaryloalkilowe i podstawione lub niepodstawione grupy arylowe lub heteroarylowe. Korzystnie, reszta hydrofobowa zawiera grupę alifatyczną mającą od około sześciu do trzydziestu atomów węgla. Konkretne przykłady przydatnych reszt hydrofobowych obejmują następujące grupy alkilowe butylową, pentylową, heksylową, heptylową, oktylową, nonylową, decylową, dodecyIową, tetradecylową, heksadecylową, oktadecylową, dokozanylową, cholesterylową, farnezylową, aralkilową, fenylową, naftylową i ich połączenia. Inne przykłady przydatnych reszt hydrofobowych obejmują grupy fluorowcoalkilowe mające co najmniej cztery atomy węgla (np., grupę 10-fluorowcodecylową), grupy hydroksyalkilowe mające co najmniej sześć atomów węgla (np., grupę 11-hydroksyundecylową) i grupy aralkilowe (np., grupę benzylową). Stosowane niniejszym grupy alifatyczne obejmują proste, łańcuchowe, rozgałęzione lub cykliczne węglowodory C4-C30, które są całkowicie nasycone lub zawierają jedno lub więcej miejsc nienasycenia.
Grupy aromatyczne przydatne do stosowania w wynalazku obejmują, ale nie ograniczając się do tego, pierścienie aromatyczne, na przykład, fenylowy i podstawiony fenylowy, pierścienie heteroaromatyczne, na przykład, pirydynylowy, furanylowy i tiofenylowy oraz wielopierścieniowe układy skondensowanych pierścieni aromatycznych, w których pierścień aromatyczny karbocykliczny lub pierścień heteroarylowy jest skondensowany z jednym lub więcej innymi pierścieniami karbocyklicznymi lub heteroarylowymi. Przykłady układów wielopierścieniowych pierścieni aromatycznych obejmują podstawiony lub niepodstawiony pierścień fenantrylowy, antracylowy, naftylowy, 2-benzotienylowy, 3-benzotienylowy, 2-benzofuranylowy, 3-benzofuranylowy, 2-indolilowy, 3-indolilowy, 2-chinolinylowy, 3-chinolinylowy, 2-benzotiazolowy, 2-benzooksazolowy, 2-benzimidazolowy, 2-chinolinylowy, 3-chinolinylowy, 1-izochinolinylowy, 3-chinolinylowy, 1-izoindolilowy, 3-izoindolilowy i akrydynylowy.
„Podstawiona grupa alifatyczna lub aromatyczna” może mieć jeden lub więcej podstawników, np., grupę arylową (w tym arylową karbocykliczną lub heteroarylową), podstawioną heteroarylową, -O-(alifatyczną lub arylową), -O-(podstawioną alifatyczną lub podstawioną arylową), acylową, -CHO, -CO-(alifatyczną lub podstawioną alifatyczną), -CO-(arylową lub podstawioną arylową), -COO-(alifatyczną lub podstawioną alifatyczną), -COO-(arylową lub podstawioną arylową), -NH-(acylową), -O-(acylową), benzylową, podstawioną benzylową, fluorowcowaną niższą alkilową (np. trifluorometylową i trichlorometylową), fluorową, chlorową, bromową, jodową, cyjanową, nitro, -SH, -S-(alifatyczną lub podstawioną alifatyczną), -S-(arylową lub podstawioną arylową), -S-(acylową) i tym podobne.
„Grupa aktywująca” oznacza grupę, która nadaje reaktywność grupie funkcyjnej lub ugrupowaniu. Ogólnie, „grupami aktywującymi” są grupy wyciągające elektrony. R1 lub Y-R1, o powyższym wzorze, oznacza korzystnie dobrą grupę opuszczającą lub grupę wyciągającą elektrony. Przykłady dobrych grup opuszczających to grupa fosforanowa, p-nitrofenolową, o,p-dinitrofenolowa, N-hydroksysukcynoimidowa, imidazolowa, kwas askorbinowy, pirydoksyna, grupa trimetylooctanowa, adamantanokarbonylanowa,
PL 193 453 B1 p-chlorofenolowa, o,p-dichlorofenolowa, metanosulfonylanowa, mezytylosulfonylanowa i triizopropylobenzenosulfonylanowa. Korzystną grupą opuszczającą jest grupa N-hydroksysukcynoimidowa.
Grupą łącznikową może być grupa, która ma jeden do około trzydziestu atomów i jest związana kowalencyjnie z inhibitorem lipazy, polimerem lub ugrupowaniem hydrofobowym. Ogólnie, grupa łącznikowa może być kowalencyjnie związana z inhibitorem lipazy, polimerem lub ugrupowaniem hydrofobowym przez grupę funkcyjną. Przykłady grup funkcyjnych to atom tlenu, grupa alkilenowa, atom siarki, -SO2-, -CO2-, -NR2-, lub -CONR2-. Grupa łącznikowa może być hydrofilowa lub hydrofobowa. Przykłady grup łącznikowych obejmują aminokwasy, polipeptydy, węglowodany i ewentualnie podstawione grupy alkilenowe lub aromatyczne. Grupy łącznikowe można wytwarzać na przykład z epichlorohydryny, difluorowcoalkanu, estrów fluorowcoalkilowych, glikolu polietylenowego, glikolu polipropylenowego i innych związków sieciujących lub dwufunkcyjnych. Korzystną grupą łącznikową jest grupa bromoalkilooctanowa.
Ilość polimeru podawanego leczonemu będzie zależeć od typu i ciężkości choroby i od cech charakterystycznych leczonego, takich jak ogólny stan zdrowia, wiek, ciężar ciała i tolerancja na leki. Będzie także zależeć od stopnia otyłości i powikłań związanych z otyłością. Specjalista będzie mógł określić właściwe dawkowanie zależnie od tych i innych czynników. Typowo, u leczonych ludzi, ilość skuteczna polimeru może leżeć w zakresie od około 10 mg na dzień do około 50 mg na dzień dla dorosłego. Korzystnie, dawkowanie leży w zakresie od około 10 mg na dzień do około 20 mg na dzień.
Polimer można podawać dowolną przydatną drogą, w tym, na przykład, doustnie w kapsułkach, zawiesinach lub tabletkach. Korzystnym trybem podawania jest podawanie doustne przez mieszanie z ż ywnoś cią .
Polimer można podawać leczonemu w połączeniu z dopuszczalnym nośnikiem farmaceutycznym jako część kompozycji farmaceutycznej. Postać użytkowa podawanego polimeru będzie się zmieniać zależnie od wybranej drogi podawania (np., roztwór, emulsja, kapsułka). Przydatne nośniki farmaceutyczne mogą zawierać składniki obojętne, które nie oddziałują z grupami hamującymi lipazę polimeru. Można wykorzystywać normalne techniki wytwarzania farmaceutycznych postaci użytkowych, takie jak opisane w Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Sposoby zamykania kompozycji (takie jak w powłokach z twardej żelatyny lub cyklodekstrynie) są znane w technice (Baker i in., „Controlled Release of Biological Active Agents”, John Wiley and Sons, 1986).
CZĘŚĆ DOŚWIADCZALNA
Synteza polimerów
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie glikolu polietylenowego mającego n-pentylowe ugrupowanie hydrofobowe oraz p-nitrofenylofosforanowe grupy hamujące lipazę:
Mieszaninę n-pentanolu (19,5 mmola, 1,72 g) i N-metyloimidazolu (19,5 mmola, 1,6 g) w bezwodnym chlorku metylenu (40 ml) dodawano powoli w ciągu 20 minut w warunkach bezwodnych do roztworu dichlorofosfonianu p-nitrofenylu (5,0 g, 19,5 mmola) w bezwodnym chlorku metylenu (100 ml). Kolbę reakcyjną chłodzono w łaźni wodnej podczas dodawania. Po zakończeniu dodawania łaźnię wodną usunięto, a mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę glikolu polietylenowego (C.cz. = 8000; 10 mmoli, 80 g), i N-metyloimidazolu (19,5 mmola, 1,6 g) w bezwodnym chlorku metylenu (150 ml) dodano do kolby reakcyjnej w warunkach bezwodnych. Mieszaninę mieszano przez 25 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono zgodnie ze sposobem A i otrzymano polimer jako biały proszek (70 g).
Procedury oczyszczania
Sposób A:
Pozostałość rozpuszczono w wodzie zdemineralizowanej (100 ml). Roztwór dializowano przez godziny stosując membranę Spectra/Por MWCO: 3500. Roztwór dializowany liofilizowano i otrzymano polimer jako biały proszek.
Sposób B:
Pozostałość wylano do 0,5 l eteru dietylowego i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik zdekantowano i zastąpiono świeżym eterem dietylowym (0,25 l).
Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto, a polimer wysuszono w temperaturze pokojowej pod zmniejszonym ciśnieniem.
PL 193 453 B1
Sposób C:
Mieszaninę reakcyjną przemyto 10% wodnym roztworem siarczanu sodu (3 x 100 ml). Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto, a polimer wysuszono w temperaturze pokojowej.
Stosując powyższe procedury zsyntetyzowano następujące związki i zestawiono w następującej tabeli.
T a b e l a 1:
Glikole polietylenowe (PEG) mające p-nitrofenylofosforanowe grupy hamujące lipazę z rozmaitymi ugrupowaniami hydrofobowymi.
| Przykład | C.cz. PEG | Ugrupowanie hydrofobowe (R) | Sposób oczyszczania | Stan fizyczny |
| 1 | S400 | n-pentyl | Sposób A | proszek |
| 2 | 3400 | n-decyl | Sposób B | proszek |
| 3 | 3400 | n-dodecyl | Sposób B | proszek |
| 4 | 3400 | n-oktadecyl | Sposób B | proszek |
| 5 | 1000 | n-decyl | Sposób B | substancja półstała |
| 6 | 1000 | n-dodecyl | Sposób B | substancja półstała |
| 7 | 1000 | n-tetradecyl | Sposób B | substancja półstała |
| 8 | 1000 | n-heksadecyl | Sposób B | substancja półstała |
| 9 | 1000 | n-oktadecyl | Sposób B | substancja półstała |
| 10 | 1000 | n-pentyl | Sposób C | substancja półstała |
| 11 | 1000 | n-heksyl | Sposób C | substancja półstała |
| 12 | 1000 | n-oktyl | Sposób C | substancja półstała |
| 13 | 1000 | n-dokozyl | Sposób C | proszek |
| 14 | 1000 | cholesteryl | Sposób C | proszek |
| 15 | 3400 | n-pentyl | Sposób B | substancja stała |
| 16 | 1500 | n-pentyl | Sposób B | substancja stała |
| 17 | 1500 | n-decyl | Sposób B | substancja stała |
| 18 | 1500 | n-dodecyl | Sposób B | substancja stała |
| 19 | 1500 | n-heksadecyl | Sposób C | substancja stała |
| 20 | 1500 | n-oktadecyl | Sposób C | substancja stała |
| 21 | 1500 | n-dokozyl | Sposób B | substancja stała |
| 22 | 1500 | rac-farnezyl | Sposób B | brunatna substancja stała |
| 23 | 1500 | n-cholesteryl | Sposób C | substancja stała |
| 24 | 1500 | 5-fenylo-1-pentyl | Sposób C | substancja stała |
| 25 | 1500 | n-oktyl | Sposób C | substancja stała |
| 26 | 1500 | n-heksyl | Sposób C | substancja stała |
| 27 | 3400 | n-oktyl | Sposób C | substancja stała |
| 28 | 8400 | n-oktyl | Sposób C | substancja stała |
PL 193 453 B1
P r z y k ł a d 29
Wytwarzanie polimeru PLURONIC® mającego n-tetradecylowe ugrupowanie hydrofobowe i p-nitrofenylofosforanowe grupy hamujące lipazę:
Mieszaninę n-tetradekanolu (15 g, 70 mmoli) i N-metyloimidazolu (5,6 ml, 70 mmoli) w bezwodnym chlorku metylenu (75 ml) dodawano powoli w ciągu 20 minut w warunkach bezwodnych do roztworu dichlorofosfonianu p-nitrofenylu (17,92 g, 70 mmoli) w bezwodnym chlorku metylenu (50 ml). Kolbę reakcyjną chłodzono w łaźni wodnej podczas dodawania. Po zakończeniu dodawania łaźnię wodną usunięto, a mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę PLURONIC® (C.cz. = 1100; 39 g, 35 mmoli) i N-metyloimidazolu (5,6 ml. 70 mmoli) w bezwodnym chlorku metylenu (150 ml) dodano do kolby reakcyjnej w warunkach bezwodnych. Mieszaninę mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano zimnym nasyconym roztworem NaCl (3 x 150 ml), warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Siarczan sodu usunięto metodą sączenia, a przesącz zebrano. Rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 65 g bladożółtej lepkiej cieczy. Materiał suszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez jeden tydzień w temperaturze pokojowej. Użyto go wprost do testów in vitro i in vivo.
Stosując powyższą procedurę wytworzono następujące przykłady.
T a b e l a 2:
Polimery PLURONIC® (PLU) mające p-nitrofenylofosforanowe grupy hamujące lipazę z rozmaitymi ugrupowaniami hydrofobowymi.
| Przykład | C.cz. PLU | % wag. glikolu etylenowego | Ugrupowanie hydrofobowe (R) | Stan fizyczny |
| 29 | 1100 | 10% wag. | n-tetradecyl | ciecz |
| 30 | 1100 | 10% wag. | n-dodecyl | ciecz |
| 31 | 1100 | 10% wag. | n-decyl | ciecz |
| 32 | 1100 | 10% wag. | n-oktyl | ciecz |
| 33 | 1900 | 50% wag. | n-heksyl | ciecz |
| 34 | 1900 | 50% wag. | n-oktyl | ciecz |
| 35 | 1900 | 50% wag. | n-decyl | ciecz |
| 36 | 1900 | 50% wag. | n-dodecyl | ciecz |
| 37 | 1900 | 50% wag. | n-tetradecyl | substancja półstała |
| 38 | 1900 | 50% wag. | n-heksadecyl | substancja półstała |
| 39 | 8400 | 80% wag. | n-pentyl | proszek |
| 40 | 8400 | 80% wag. | n-heksyl | proszek |
| 41 | 2900 | 40% wag. | n-oktadecyl | substancja półstała |
| 42 | 2900 | 40% wag. | n-heksadecyl | substancja półstała |
| 43 | 2900 | 40% wag. | n-tetradecyl | ciecz |
| 44 | 2900 | 40% wag. | n-dodecyl | ciecz |
| 45 | 4400 | 40% wag. | n-oktadecyl | Substancja półstała |
| 46 | 4400 | 40% wag. | n-heksadecyl | Substancja półstała |
| 47 | 4400 | 40% wag. | n-tetradecyl | ciecz |
| 48 | 4400 | 40% wag. | n-dodecyl | ciecz |
PL 193 453 B1
P r z y k ł a d 51
Wytwarzanie glikolu polipropylenowego mającego n-heksadecylowe ugrupowanie hydrofobowe i p-nitrofenylofosforanową grupę hamują c ą lipazę :
Mieszaninę n-heksadekanolu (28,41 g, 117 mmoli) i N-metyloimidazolu (9,34 ml, 117 mmoli) w bezwodnym chlorku metylenu (75 ml) dodawano powoli w cią gu 20 minut w warunkach bezwodnych do roztworu dichlorofosfonianu p-nitrofenylu (30 g, 117 mmoli) w bezwodnym chlorku metylenu (60 ml). Kolbę reakcyjną chłodzono w łaźni wodnej podczas dodawania. Po zakończeniu dodawania łaźnię wodną usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę glikolu polipropylenowego (C.cz. = 1000; 58,5 g, 58,5 mmola) i N-metyloimidazolu (9,3 ml, 117 mmoli) w bezwodnym chlorku metylenu (150 ml) dodano do kolby reakcyjnej w warunkach bezwodnych. Mieszaninę mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano zimnym nasyconym roztworem Na2SO4 (3 x 150 ml).
Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Siarczan magnezu usunięto metodą sączenia, a przesącz zebrano. Rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 77 g produktu. Materiał suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej przez 4 dni.
Następujące p-nitrofenylofosforany glikolu polipropylenowego wytworzono stosując powyższą procedurę.
T a b e l a 3:
Glikol polipropylenowy (PPG) mający p-nitrofenylofosforanowe grupy hamujące lipazę z rozmaitymi ugrupowaniami hydrofobowymi.
| Przykład | C.cz. PPG | Ugrupowanie hydrofobowe (R) | Stan fizyczny |
| 49 | 1000 | n-pentyl | substancja półstała |
| 50 | 1000 | n-oktyl | substancja półstała |
| 51 | 1000 | n-heksadecyl | substancja półstała |
| 52 | 1000 | n-oktadecyl | substancja półstała |
| 53 | 2000 | n-pentyl | substancja półstała |
| 54 | 2000 | n-oktyl | substancja półstała |
| 55 | 2000 | n-heksadecyl | substancja półstała |
| 56 | 2000 | n-oktadecyl | substancja półstała |
P r z y k ł a d 57
Wytwarzanie polimeru glikolu polietylenowego mającego p-nitrofenylofosfonianową grupę hamującą lipazę i mającego pentylowe ugrupowania hydrofobowe:
A. Wytwarzanie n-pentylofosfonianu O,O-dimetylu:
Fosfonian O,O-dimetylu (220 g, 2 mole) dodano kroplami do zawiesiny NaH (48 g, 2 mole) w bezwodnym THF (600 ml) pod osłoną azotu. Po 1 godzinie dodano powoli 1-bromopentan (248 ml, 2 mole) w THF (400 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 12 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano eter dietylowy (1 l) i sole usunięto metodą sączenia. Roztwór eterowy przemyto wodą (3 x 100 ml), warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Eter usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, i surowy produkt oczyszczono metodą destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 171 g n-pentylofosfonianu O,O-dimetylu.
B. Wytwarzanie dichlorku n-pentylofosfonowego:
n-Pentylofosfonian O,O-dimetylu (158 g, 0,88 mola) i N,N-dimetyloformamid (700 mg) rozpuszczono w chlorku tionylu (200 ml) i powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 48 godzin. Substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej i surowy produkt oczyszczono metodą destylacji otrzymując bezbarwną ciecz (135 g).
C. Wytwarzanie glikolu polietylenowego mającego p-nitrofenylo-n-pentylofosfonianowe grupy hamujące lipazę:
Do roztworu dichlorku n-pentylofosfonowego (2,65 g, 14 mmoli) w 40 ml bezwodnego dichlorometanu dodano jasno-pomarańczową sól sodową p-nitrofenolu (2,3 g, 14 mmoli) w warunkach bezwodnych. Jasnopomarańczowy kolor znikł w ciągu 5-10 minut. Po 45 minutach mieszaninę glikolu
PL 193 453 B1 polietylenowego (C.cz. = 8400; 56 g, 7 mmoli) i N-metyloimidazolu (1,5 ml, 20 mmoli) dodano w temperaturze pokojowej i mieszano przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną przemyto 2% roztworem K2CO3 (6 x 100 ml), a następnie nasyconym roztworem NaCl (6 x 100 ml).
Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując lepką ciecz. Produkt wylano do 200 ml eteru dietylowego i mieszano przez 10 minut. Porcję eteru zdekantowano i procedurę powtórzono jeszcze trzy razy. Produkt otrzymano jako biały proszek, który suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej przez tydzień.
Tą procedurą wytworzono następujące polimery glikolu polietylenowego mające p-nitrofenylofosfonianowe grupy hamujące lipazę.
T a b e l a 4:
Glikole polietylenowe mające p-nitrofenylofosfonianowe grupy hamujące lipazę z pentylowym ugrupowaniem hydrofobowym.
| Przykład | PEG | Ugrupowanie hydrofobowe (R) | Stan fizyczny |
| 57 | 8400 | n-pentyl | proszek |
| 58 | 3400 | n-pentyl | proszek |
| 59 | 1500 | n-pentyl | substancja półstała |
| 60 | 1000 | n-pentyl | substancja półstała |
P r z y k ł a d 61
Wytwarzanie polimeru PLURONLC® mającego p-nitrofenylofosforanową grupę hamującą lipazę przyłączoną łącznikiem n- pentylo-1,5-dioksylowym i mającego n-heksadecylowe ugrupowanie hydrofobowe:
Kolbę okrągłodenną 1 l napełniono wodorkiem sodu (4,0 g jako 60% dyspersja NaH w oleju mineralnym, 0,1 mola), a następnie przemyto bezwodnym heptanem (3 x 25 ml). Dodano bezwodny tetrahydrofuran (THF) (150 ml) i zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej pod osłoną azotu. Roztwór PLURONLC® (C.cz. = 1900, 50% wag. glikolu polietylenowego, 50% wag. glikolu polipropylenowego; 95 g, 0,05 mola) w bezwodnym THF (200 ml) dodano w temperaturze pokojowej. Roztwór octanu bromopentylu (20,9 g, 0,1 mola) w bezwodnym THF (50 ml) dodano do mieszaniny reakcyjnej w warunkach bezwodnych. Mieszanin ę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia 60°C przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, i powstały szlam zawieszono w dichlorometanie (300 ml). Substancje stał e usunięto metodą sączenia, a przesącz przemyto wodą (3 x 100 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto otrzymując lepką, bladobrunatną ciecz (110 g). Ten materiał rozpuszczono w metanolu (500 ml) i potraktowano wodnym roztworem 4N NaOH (40 ml). Po 4 godzinach mieszaninę reakcyjną zakwaszono stężonym HCl, i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Lepki olej rozpuszczono w dichlorometanie, który przemyto wodą (4 x 100 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto otrzymując bis-5-hydroksypentoksy PLURONIC® jako bladobrunatną lepką ciecz (98 g).
W osobnej kolbie dodawano powoli mieszaninę n-heksadekanolu (7,02 g, 29,0 mmoli) i N-metyloimidazolu (2,3 ml, 290 mmoli) w bezwodnym chlorku metylenu (40 ml) w ciągu 20 minut w warunkach bezwodnych do roztworu dichlorofosfonianu p-nitrofenylu (7,41 g, 29,0 mmoli) w bezwodnym chlorku metylenu (100 ml). Kolbę reakcyjną chłodzono w łaźni wodnej podczas dodawania. Po zakończeniu dodawania łaźnię wodną usunięto, a mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę bis-5-hydroksypentoksy PLURONIC® (30 g, 14,48 mmola) i N-metyloimidazolu (2,3 ml) w bezwodnym chlorku metylenu (150 ml) dodano do kolby reakcyjnej w warunkach bezwodnych. Mieszaninę mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, następnie przemyto nasyconym roztworem NaCl (3 x 100 ml). Warstwę organiczną zebrano i osuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto otrzymując lepką ciecz. Przemyto ją wrzącym heksanem (6 x 50 ml), a produkt wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej przez noc otrzymując bladożółtą lepką ciecz (39 g).
Stosując powyższą procedurę wytworzono następujące przykłady.
PL 193 453 B1
T a b e l a 5:
Polimery PLURONIC® mające p-nitrofenylofosforanowe 15 grupy hamujące lipazę przyłączone rozmaitymi grupami dialkoksylowymi i mające rozmaite ugrupowania hydrofobowe.
| Przykład | C.cz. PLU | Ugrupowanie hydrofobowe (R) | Dialkoksy (Z1) |
| 61 | 1900 | n-pentyl | n-pentylo-1,5-dioksy |
| 62 | 1900 | n-decyl | n-pentylo-1,5-dioksy |
| 63 | 1900 | n-heksadecyl | n-pentylo-1,5-dioksy |
| 64 | 1900 | n-pentyl | n-undecylo-1, 10-dioksy |
| 65 | 1900 | n-decyl | n-undecylo-1, 10-dioksy |
| 66 | 1900 | n-heksadecyl | n-undecylo-1,10-dioksy |
P r z y k ł a d 67
Wytwarzanie polimeru glikolu polietylenowego mającego p-nitrofenylofosforanową grupę hamującą lipazę przyłączoną łącznikiem n-pentylo-1,5-dioksylowym i mającego n-heksadecylowe ugrupowanie hydrofobowe:
Kolbę okrągłodenną 1 l napełniono wodorkiem sodu (7,67 g jako 60% dyspersja NaH w oleju mineralnym, 0,19 mola) i przemyto bezwodnym heptanem (3 x 25 ml). Dodano bezwodny THF (200 ml) i zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej pod osłoną azotu. Roztwór glikolu polietylenowego (C.cz. = 1500; 150 g, 0,1 mola) w bezwodnym THF (200 ml) dodano w temperaturze pokojowej w warunkach bezwodnych. Mieszaninę mieszano przez l godzinę w temperaturze pokojowej, następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór octanu bromopentylu (41,82 g, 0,2 mola) w bezwodnym THF (100 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia 60°C przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałą zawiesinę zawieszono w dichlorometanie (300 ml).
Substancje stałe usunięto metodą sączenia, a przesącz przemyto wodą (3 x 100 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto otrzymując lepką, bladobrunatną ciecz (110 g). Ten materiał rozpuszczono w metanolu (500 ml) i potraktowano wodnym roztworem 4N NaOH (80 ml). Po 4 godzinach mieszaninę reakcyjną zakwaszono stężonym HCl i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Lepki olej rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto wodą (4 x 100 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto otrzymując bis-5-hydroksypentoksy glikol polietylenowy jako bladobrunatną lepką ciecz (98 g). Grupę p-nitrofenylofosforanową dodano w sposób analogiczny do procedury w przykładzie 61.
Stosując powyższą procedurę wytworzono następujące przykłady.
T a b e l a 6:
Glikole polietylenowe mające p-nitrofenylo-fosforanową grupę hamującą lipazę przyłączoną łącznikiem dialkoksylowym i mające rozmaite ugrupowania hydrofobowe.
| Przykład | C.cz. PEG | Ugrupowania hydrofobowe (R) | Dialkoksy (Z1) |
| 67 | 1500 | n-heksyl | n-pentylo-1,5-dioksy |
| 68 | 1500 | n-dodecyl | n-pentylo-1,5-dioksy |
| 69 | 1500 | n-heksadecyl | n-pentylo-1,5-dioksy |
P r z y k ł a d 75
Wytwarzanie polimeru BRIJ® mającego p-nitrofenylofosforanową grupę hamującą lipazę i heksadecylowe ugrupowanie hydrofobowe:
Dichlorofosfonian p-nitrofenylu (75 g, 0,29 mola) w bezwodnym dichlorometanie (300 ml) dodano do przedmuchanej N2 trójszyjnej kolby okrągłodennej 1 l z elementem mieszającym. Roztwór heksadekanolu (71,03 g, 0,29 mola) i N-metyloimidazolu (23,35 ml, 0,29 mola) w bezwodnym dichlorometanie (250 ml) dodawano kroplami w okresie 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dodatkową 1 godzinę przed wlaniem do rozdzielacza 1 l. Na dnie oddzielił się chlorowodorek N-metyloimidazolu jako olej, który został usunięty z rozdzielacza. Dichlorometan usunięto z mieszaniny w temperaturze
PL 193 453 B1 niższej niż 30°C pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując bursztynowy olej, który rozpuszczono w heksanie (400 ml) i umieszczono na noc w zamrażarce. Następnie mieszaninę reakcyjną rozmrożono i część rozpuszczalną przesączono usuwając kryształy dichlorofosfonianu p-nitrofenylu. Rozpuszczalnik usunięto z przesączu na wyparce obrotowej w temperaturze niższej niż 35°C otrzymując chlorofosfonian n-heksylu i p-nitrofenylu.
Kolbę 500 ml z elementem mieszającym przedmuchano N2. Dodano chlorofosfonian n-heksylu i p-nitrofenylu (20 g, 0,043 mola) w bezwodnym THF (25 ml), a następnie powoli dodawano roztwór BRIJ® 58 (eter polioksyetyleno(20) cetylowy; 48,56 g, 0,043 mola) i N-metyloimidazolu (3,45 ml, 0,043 mola) w bezwodnym THF (200 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Rozpuszczalnik usunięto w temperaturze niższej niż 35°C na wyparce obrotowej, a oleistą pozostałość rozpuszczono w metanolu (50 ml). Dodano roztwór metanolu/wody (85 ml : 15 ml, 200 ml). Metodą sączenia zebrano stały p-nitrofenylofosforan bis-n,n-diheksylu. Następnie odpędzono metanol na wyparce obrotowej w temperaturze niższej niż 35°C. Wodę usunięto z produktu metodą liofilizacji.
Przykłady w tabeli 7 mogą być przedstawione następującą strukturą i zostały wytworzone powyższą procedurą.
T a b e l a 7:
Polimery BRIJ® mające końcową p-nitrofenylofosforanową grupę hamującą lipazę z rozmaitymi ugrupowaniami hydrofobowymi.
| Przykład | Polimer | Ugrupowanie hydrofobowe |
| 70 | BRIJ® 98 (n=19, x=11) | n-dodecyl |
| 71 | BRIJ® 98 (n=19, x=11) | n-heksadecyl |
| 72 | BRIJ® 35 (n=22, x=11) | n-dodecyl |
| 13 | BRIJ® 35 (n=22, x=11) | n-heksadecyl |
| 74 | BRIJ® 58 (n=19, x=15) | n-dodecyl |
| 75 | BRIJ® 58 (n=19, x=15) | n-heksadecyl |
P r z y k ł a d 76
Wytwarzanie polimeru IGEPAL® mającego końcową p-nitrofenylofosforanową grupę hamującą lipazę z n-heksadecylowymi ugrupowaniami hydrofobowymi:
Kolbę 500 ml z elementem mieszającym przedmuchano N2 i dodano chlorofosfonian n-heksadecylu i p-nitrofenylu (20 g, 0,043 mola) w bezwodnym THF (25 ml), a następnie powoli dodano roztwór IGEPAL® 720 (32,41 g, 0,043 mola) i N-metyloimidazolu (3,45 ml, 0,043 mola) w THF (200 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej i oleisty produkt rozpuszczono w metanolu (50 ml). Do produktu dodano roztwór metanolu/wody (85 : 200 ml). Odsączono p-nitrofenylofosforan bis-n,n-diheksylu, a następnie odpędzono metanol pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze niższej niż 35°C. Wodę usunięto z produktu metodą liofilizacji.
Przykłady w tabeli 8 mogą być przedstawione następującą strukturą i zostały wytworzone powyższą procedurą.
PL 193 453 B1
T a b e l a 8:
Polimery IGEPAL® mające końcową p-nitrofenylo-fosforanową grupę hamującą lipazę z rozmaitymi ugrupowaniami hydrofobowymi.
| Przykład | Polimer | Ugrupowanie hydrofobowe (R) |
| 76 | IGEPAL® 720 (n=11) | n-dodecyl |
| 77 | IGEPAL® 720 (n=11) | n-heksadecyl |
| 78 | IGEPAL® 890 (n=39) | n-dodecyl |
| 79 | IGEPAL® 890 (n=39) | n-heksadecyl |
P r z y k ł a d 80
Wytwarzanie polimerów [poli(glikol propylenowy)-blok - poli(glikol etylenowy)-blok - poli(glikol propylenowy)] mających p-nitrofenylofosforanową grupę hamującą lipazę z n-heksylowym ugrupowaniem hydrofobowym:
Kolbę 500 ml z elementem mieszającym przedmuchano N2 i dodano chlorofosfonian n-heksylu i p-nitrofenylu (20 g, 0,043 mola) w bezwodnym THF (25 ml), a nastę pnie powoli dodano roztwór polimeru [poli(glikol propylenowy)-blok - poli(glikol etylenowy)-blok - poli(glikol propylenowy)] (przeciętny c.cz. = 2000, 50% wag. glikolu etylenowego; 49,36 g, 0,0215 mola) i N-metyloimidazolu (3,45 ml, 0,043 mola) w THF (200 ml).
Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej, a oleistą pozostałość rozpuszczono w metanolu (50 ml). Dodano mieszaninę roztworu metanolu:wody 85:15 (200 ml) i odsączono osad p-nitrofenylofosforanu bis-n,n-diheksylu. Metanol odpędzono na wyparce obrotowej w temperaturze niższej niż 35°C, a wodę usunięto z produktu metodą liofilizacji.
Stosując powyższą procedurę wytworzono następujące przykłady.
T a b e l a 9:
Polimery poli(glikol propylenowy)-blok - poli(glikol etylenowy)-blok - poli(glikol propylenowy) (PPG-PEG-PPG) mające p-nitrofenylofosforanowe grupy hamujące lipazę z rozmaitymi ugrupowaniami hydrofobowymi.
| Przykład | Polimer | Ugrupowanie hydrofobowe (R) |
| 80 | PPG-PEG-PPG 2000 | heksyl |
| 81 | PPG-PEG-PPG 2000 | dodecyl |
| 82 | PPG-PEG-PPG 2000 | heksadecyl |
P r z y k ł a d 83
Wytwarzanie polimeru PLURONIC® mającego chlorofosfonianowe grupy hamujące lipazę i decylowe ugrupowanie hydrofobowe:
Po przedmuchaniu N2 do kolby 3 l dodano roztwór tlenochlorku fosforu (30 g, 0,1956 mola) w bezwodnym THF (100 ml) i mieszaninę ochłodzono do 0-5°C. Mieszaninę świeżo destylowanej trietyloaminy (27,27 ml, 0,1956 mola) i 1-dekanolu (30,97 g, 0,1956 mola) w bezwodnym THF (300 ml) dodano kroplami z maksymalną szybkością 75 ml/godzinę, utrzymując temperaturę roztworu 5°C. Po zakończeniu dodawania dodano mieszaninę PLURONIC® (przeciętny c.cz. = 2900, 142 g, 0,0489 mola)
PL 193 453 B1 i świeżo destylowanej trietyloaminy (13,7 ml, 0,0978 mola) w bezwodnym THF (300 ml) z maksymaln ą szybkością 75 ml/godzinę, utrzymując temperaturę roztworu 5°C. Po zakończeniu dodawania pozostawiono reakcję do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 24 godziny. Chlorowodorki trietyloamoniowe usunięto metodą sączenia. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 30°C, a powstały olej przemyto heksanem (6 x 250 ml) dla usunięcia nieprzereagowanego dichlorofosfonianu n-decylu. Produkt, chlorofosfonian bis-n-decylu PLURONIC®, wysuszono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem (0,003 mm Hg) przez noc w temperaturze pokojowej.
P r z y k ł a d 84
Wytwarzanie polimeru PLURONIC® mającego N-hydroksy-sukcynoimidylofosforanowe grupy hamujące lipazę i decylowe ugrupowanie hydrofobowe:
Kolbę 125 ml z elementem mieszającym przedmuchano N2 i 25 dodano roztwór chlorofosfonianu bis-n-decylu PLURONIC® (wytworzony jak w przykładzie 82; 30 g, 4,0178 mola). N-hydroksysukcynoimid (2,05 g, 0,0178 mola) dodano jako substancję stałą i zostawiono do rozpuszczenia. Dodano świeżo destylowaną trietyloaminę (2,48 ml, 0,0178 mola), a 5 mieszaninę reakcyjną zostawiono mieszając przez 0,5 godziny. Odsączono chlorowodorek trietyloamoniowy i z przesączu usunięto THF na wyparce obrotowej w temperaturze 30°C. Produkt suszono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem (0,003 mm Hg) przez noc.
P r z y k ł a d 85
Wytwarzanie polimerów PLURONIC® mających pirydoksynylofosforanowe grupy hamujące lipazę i decylowe ugrupowanie hydrofobowe:
Kolbę 125 ml z elementem mieszającym przedmuchano N2 i dodano chlorofosfonian bis-n-decylu PLURONIC® (wytworzony jak w przykładzie 82; 30 g, 0,0178 mola) w bezwodnym dichlorometanie (30 ml). Chlorowodorek pirydoksyny (2,54 g, 0,0178 mola) dodano jako substancję stałą i zostawiono do rozpuszczenia. Dodano śwież o destylowaną trietyloaminę (4,96 ml, 0,0356 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Odsączono chlorowodorek trietyloamoniowy, a rozpuszczalnik usunięto na wyparce obrotowej w temperaturze niższej niż 35°C. Olej rozpuszczono w THF (50 ml) i przesączono ponownie. Rozpuszczalnik usunięto na wyparce obrotowej, a produkt suszono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem (0,003 mm Hg) przez noc w temperaturze pokojowej.
Tabela 10 podaje polimery wytworzone w przykładach 83, 84 i 85.
T a b e l a 10:
Polimery PLURONIC® mające rozmaite grupy opuszczające.
| Przykład | Polimer | Ugrupowanie hydrofobowe (R) | Grupa opuszczająca (Y-R1) |
| 83 | PLU 2900 | decyl | chlorek |
| 84 | PLU 2900 | decyl | N-hydroksysukcynyl |
| 85 | PLU 2900 | decyl | pirydoksynyl |
P r z y k ł a d 86:
Wytwarzanie polimeru PLURONIC® mającego (3-laktonową grupę hamującą lipazę (Schemat I) związek pośredni 4
PL 193 453 B1
Związek pośredni 1:
10-Hydroksymetylodekanian l (20 g, 98 mmoli), benzyloksy 2,2,2-trichloroacetimidan (30 g, 118 mmoli), dichlorometan (50 ml) i cykloheksan (100 ml) dodano do kolby okrągłodennej 1 l. Mieszaninę mieszano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Kwas trifluorometanosulfonowy (1,3 ml) dodano do mieszaniny reakcyjnej w atmosferze azotu. W ciągu paru minut temperatura wzrosła od pokojowej do 37°C. Reakcję kontrolowano metodą TLC (heksan : octan etylu; 9:1). Po 16 godzinach materiał wyjściowy znikł zupełnie. Substancje stałe oddzielono od reakcji metodą sączenia, a przesącz przemyto wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (3 x 100 ml), a następnie wodą (3 x 100 ml). Fazę organiczną zebrano i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej. Pozostałość oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując gradient eteru/heksanu jako fazę ruchomą. Produkt eluowano z kolumny
PL 193 453 B1 w eterze-heksanie (8 : 2). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 10-benzyloksy metylodekanian (związek pośredni 1) jako substancję stałą (32 g).
Związek pośredni 2:
Związek pośredni 1 (30 g) zmydlano w roztworze 6N NaOH (100 ml) przez 12 godzin, a następnie zakwaszono stężonym HCl. Produkt ekstrahowano chloroformem (5 x 100 ml). Warstwy organiczne połączono i osuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując kwas 10-benzyloksydekanowy (związek pośredni 2) (27 g), który zastosowano wprost w następnej reakcji.
Związek pośredni 3:
n-Butylolit w heksanie (roztwór 1,6 M, 68 ml, 108 mmoli) dodano kroplami do roztworu N,N-diizopropyloaminy (15,14 ml, 108 mmoli) w THF (50 ml), który utrzymywano w temperaturze 0°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę mieszano przez dodatkowe 10 minut w temperaturze 0°C. Mieszaninę ochłodzono do -50°C, a następnie dodano kroplami roztwór związku pośredniego 2 (15 g, 54 mmole) w 100 ml THF. Po zakończeniu dodawania mieszaninę zostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, a następnie mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę ochłodzono do -78°C, i dodano kroplami roztwór aldehydu decylowego (8,44 g, 54 mmole) w THF (40 ml). Po 3 godzinach mieszania w temperaturze -78°C, mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej, a następnie reakcję zatrzymano dodatkiem nasyconego roztworu chlorku amonu (50 ml). Mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym (5 x 50 ml). Warstwy organiczne połączono i osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano otrzymując związek pośredni 3 (22 g).
Związek pośredni 4:
Chlorek benzenosulfonylu (9,8 g, 56 mmoli) dodano do roztworu związku pośredniego 3 (12 g, 28 mmoli) w pirydynie (200 ml) utrzymywanego w temperaturze 0°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę trzymano w lodówce w temperaturze 4°C przez 24 godziny, a następnie wylano na tłuczony lód (2 kg) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym (6 x 150 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą, osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Produkt oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując heksan : octan etylu (9 : 1), otrzymując związek pośredni 4 jako olej (9,8 g). IR: 1825 cm-1.
Związek pośredni 5:
Związek pośredni 4 (9,5 g, 22 mmole) rozpuszczono w chlorku metylenu, a następnie uwodorniano pod ciśnieniem wodoru 50 psi (344 kPa) przez 4 godziny stosując 10% Pd/C (1 g) jako katalizator. Roztwór przesączono, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek pośredni 5 jako olej (6,9 g).
Związek pośredni 6:
PLURONIC® (C.cz. = 1900; 570 g; 300 mmoli) w THF (500 ml) dodano kroplami do mieszanej zawiesiny wodorku sodu (15 g) w THF (150 ml). Po zakończeniu dodawania mieszaninę mieszano przez dodatkowe 30 minut w temperaturze pokojowej. Dodano kroplami roztwór 4-bromomaślanu etylu (117 g, 600 mmoli) i mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 16 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, sole odsączono, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując jasnobrunatny lepki materiał, który zawieszono w dichlorometanie (1 l) i przemyto wodą (3 x 200 ml). Warstwę organiczną zebrano i osuszono nad siarczanem sodu, przesączono, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek pośredni 6 jako lepką ciecz (770 g).
Związek pośredni 7:
Związek pośredni 6 rozpuszczono w roztworze metanolu (1 l) i 50% roztworze wodorotlenku sodu (100 ml), a następnie mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono stężonym HCl i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ponownie zawieszono w dichlorometanie (1 l), a następnie przemyto wodą (4 x 250 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono, i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek pośredni 7 jako lepką ciecz (650 g).
Związek pośredni 8:
Chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (4,8 g, 25 mmoli) dodano pod osłoną azotu do roztworu związku pośredniego 7 (20,72 g, 10 mmoli) w dichlorometanie (100 ml) w kolbie okrągłodennej. Mieszaninę mieszano przez 10 minut w temperaturze pokojowej, a następnie dodano N-hydroksysukcynoimid (2,3 g). Mieszaninę mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej,
PL 193 453 B1 a następnie przeniesiono do rozdzielacza i przemyto wodą (3 x 30 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 22 g związku pośredniego 8, którego użyto wprost w następnym etapie.
P r z y k ł a d 86:
Trietyloaminę (3 ml) dodano do roztworu związku pośredniego 8 (22 g, ~ 10 mmoli) i związku pośredniego 5 (6,5 g, 20 mmoli) w dichlorometanie (150 ml). Mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie wylano do rozdzielacza i przemyto 5% HCl (3 x 20 ml) i wodą (3 x 50 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Przykład 86 otrzymano jako lepką ciecz (26 g). Ten materiał zastosowano wprost w testach in vitro i in vivo.
P r z y k ł a d 87:
Wytwarzanie polimeru PLURONIC® mającego disiarczkową grupę hamującą lipazę:
P r z y k ł a d 87
Związek pośredni 9:
1-(3-Dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid (1,1 g, 5 mmoli) dodano do roztworu kwasu 5,5'-ditiobis(2-nitrobenzoesowego) (3,96 g, 10 mmoli) w dichlorometanie (100 ml). Po 10 minutach dodano N-hydroksysukcynoimid (0,5 g, 5 mmoli) i reakcję mieszano przez 6 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano do rozdzielacza, a następnie przemyto wodą (3 x 20 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek pośredni 9, którego użyto wprost w następnym etapie.
Roztwór PLURONIC® (C.cz. = 1900; 9,5 g; 5 mmoli) w dichlorometanie (50 ml), a następnie trietyloaminę (0,5 ml) dodano do roztworu związku pośredniego 9 w dichlorometanie (100 ml). Mieszaninę mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie wylano do rozdzielacza i przemyto wodą (3 x 30 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując przykład 87 jako lepką ciecz (12 g).
P r z y k ł a d 88:
Wytwarzanie polimeru PLURONIC® mającego bezwodnikową grupę hamującą lipazę:
PL 193 453 B1
Związek pośredni 10:
1-(3-Dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid (2,2 g, 10 mmoli) dodano do roztworu bezwodnika kwasu 1,2,3-benzenotrikarboksylowego (2,1 g, 10 mmoli) w dichlorometanie (100 ml). Mieszaninę mieszano przez 10 minut, a następnie dodano N-hydroksysukcynoimid (1,0 g, 10 mmoli) i reakcję mieszano przez 6 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano do rozdzielacza, a następnie przemyto wodą (3 x 20 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek pośredni 10, którego użyto wprost w następnym etapie.
Roztwór PLURONIC® (C.cz. = 1900; 9,5 g; 5 mmoli) i trietyloaminę (0,5 ml,) w dichlorometanie (50 ml) dodano do roztworu związku pośredniego 10 w dichlorometanie (100 ml). Mieszaninę mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie wylano do rozdzielacza i przemyto wodą (3 x 30 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując przykład 88 (11,2 g) jako lepką ciecz.
TEST IN VITRO
Procedura 1: Tributyryna jako substrat
Potencjalne inhibitory aktywności lipazy trzustkowej oceniano stosując sposób miareczkowania wykorzystujący przyrząd pH Stat (Radiometer America, Westlake OH). Substrat (1 ml tributyryny) dodano do 29,0 ml buforu Tris-HCl (pH 7,0) zawierającego 100 mM NaCl, 5 mM CaCl2, i 4 mM taurodeoksycholanu sodu. Ten roztwór mieszano przez 5 minut przed dodaniem 210 jednostek wieprzowej lipazy trzustkowej (Sigma, 21000 jednostek/mg) rozpuszczonych w buforze testowym. Uwalnianie kwasu masłowego przez lipazę kontrolowano w okresie 10 minut miareczkując układ testowy do stałego pH 7,0 przy użyciu 0,02 M NaOH. Aktywność enzymu wyrażano jako milirównoważniki dodanej zasady na minutę na gram enzymu. W kolejnych testach, zmieniające się ilości inhibitora rozpuszczano albo w tributyrynie albo w buforze, zależnie od charakterystyki rozpuszczalności związku i dodawano do układu testowego w chwili zero.
Procedura 2: Oliwa jako substrat
Potencjalne inhibitory aktywności lipazy trzustkowej oceniano stosując sposób miareczkowania wykorzystujący przyrząd pH Stat (Radiometer America, Westlake, OH). Substrat (15 ml emulsji oliwy zawierającej 80 mM oliwy i 2 mM kwasu oleinowego, rozpuszczonej i poddanej działaniu ultradźwięków w buforze zawierającym 10 mM Tris-HCl pH 8,0, 110 mM NaCl, 10 mM CaCl2, 2 mM lecytyny, 1,32 mM cholesterolu, 1,92 mM glikocholanu sodu, 1,28 mM taurocholanu sodu, 2,88 mM glikodeoksycholanu sodu i 1,92 mM taurodeoksycholanu sodu) dodano do 15 ml buforu testowego (Tris-HCl pH 8,0 zawierającego 110 mM NaCl i 10 mM CaCl2). Ten roztwór mieszano przez 4 minuty przed dodaniem 1050 jednostek wieprzowej lipazy trzustkowej (Sigma, 21000 jednostek/mg) rozpuszczonych w buforze testowym. Hydrolizę triglicerydu kontrolowano w okresie 30 minut miareczkując układ testowy do stałego pH 8,0 przy użyciu 0,02M NaOH. Aktywność enzymu wyrażano jako milirównoważniki dodanej zasady na minutę na gram enzymu. W kolejnych testach wytwarzano roztwory podstawowe inhibitora albo w etanolu albo w DMSO, i zmienne ilości dodawano do układu testowego w chwili zero.
Stosując albo procedurę 1 albo 2 prowadzono testy jak opisano wyżej, i uzyskiwano procent hamowania przez porównanie aktywności enzymu w obecności i pod nieobecność inhibitora. Testowano trzy stężenia inhibitora i wykreślano procent hamowania względem log stężenia inhibitora w celu określenia stężenia, przy którym zachodzi hamowanie 50% (IC50). Testowano następujące związki, mające wskazane wartości IC50 przedstawione w tabelach 11-17.
PL 193 453 B1
T a b e l a 11:
| PRZYKŁAD POLIMER UGRUPOWANIE HYDROFOBOWE | |||
| Nitrofenylofosforany glikolu polietylenowego (PEG) | IC50 (μΜ) dla tributyryny | C50 (μΜ) dla oliwy | |
| 10 | PEG 1000 fosforan pentylu | 400 | *** |
| 11 | PEG 1000 fosforan heksylu | na | *** |
| 12 | PEG 1000 fosforan oktylu | 538 | *** |
| 5 | PEG 1000 fosforan decylu | na | *** |
| 6 | PEG 1000 fosforan dodecylu | 466 | *** |
| 7 | PEG 1000 fosforan tetradecylu | 1142 | * * * |
| 8 | PEG 1000 fosforan heksadecylu | 67 | 320 |
| 9 | PEG 1000 fosforan oktadecylu | 98 | *** |
| 13 | PEG 1000 fosforan dokozylu | 345 | * * * |
| 14 | PEG 1000 fosforan cholesterylu | 172 | * * * |
| 16 | PEG 1500 fosforan pentylu | na | *** |
| 19 | PEG 1500 fosforan heksadecylu | 215 | *** |
| 29 | PEG 1500 fosforan oktadecylu | 73 | *** |
| 24 | PEG 1500 fosforan 5-fenylo-1-pentylu | 24 | 942 |
| 22 | PEG 1500 fosforan farnezylu | na | *** |
| 23 | PEG 1500 fosforan cholesterylu | 307 | *** |
| 15 | PEG 3400 fosforan pentylu | 559 | *** |
| 1 | PEG 8400 fosforan pentylu | 455 | *** |
| Nitrofenylofosforany glikolu polipropylenowego (PPG): | |||
| 49 | PPG 1000 fosforan pentylu | 4000 | *** |
| 53 | PPG 2000 fosforan pentylu | 52000 | *** |
| Polimery PLURONIC® mające grupę nitrofenylofosforanową: | |||
| 32 | PLU 1100 fosforan oktylu | 61 | 601 |
| 31 | PLU 1100 fosforan decylu | 174 | 454 |
| 30 | PLU 1100 fosforan dodecylu | 55 | 400 |
| 29 | PLU 1100 fosforan tetradecylu | 133 | 1200 |
| 33 | PLU 1100 fosforan heksylu | 155 | 353 |
| 39 | PLU 1900 fosforan pentylu | 3,6 | 9000 |
| 34 | PLU 1900 fosforan oktylu | 3,8 | 379 |
| 35 | PLU 1900 fosforan decylu | 2,4 | 105 |
| 36 | PLU 1900 fosforan dodecylu | 2,3 | 183 |
| 37 | PLU 1900 fosforan tetradecylu | 3,6 | 187 |
| 38 | PLU 1900 fosforan heksadecylu | 22 | 196 |
| 44 | PLU 2900 fosforan dodecylu | 1,7 | 286 |
PL 193 453 B1
| 43 | PLU 2900 fosforan tetradecylu | 1,7 | 260 |
| 42 | PLU 2900 fosforan heksadecylu | 0,9 | 106 |
| 41 | PLU 2900 fosforan oktadecylu | 1,0 | 174 |
| 48 | PLU 4400 fosforan dodecylu | 8,4 | *** |
| 47 | PLU 4400 fosforan tetradecylu | 5,0 | *** |
| 46 | PLU 4400 fosforan heksadecylu | 1,4 | *** |
| 45 | PLU 4400 fosforan oktadecylu | 4,8 | *** |
| 39 | PLU 4400 fosforan pentylu | 325 | *** |
| 40 | PLU 8400 fosforan heksylu | 84 | *** |
Nitrofenylofosfoniany glikolu polietylenowego (PEG):
| 60 | PEG 1000 fosfonian pentylu | 836 | na |
| 59 | PEG 1500 fosfonian pentylu | na | *** |
PLU = PLURONIC®
PEG = Glikol polietylenowy PPG = Glikol polipropylenowy
PLU 1100 (10% wag. monomeru PEG, 90% wag. monomeru PPG) PLU 1900 (50% wag. monomeru PEG, 50% wag. monomeru PPG) PLU 2900 (40% wag. monomeru PEG, 60% wag. monomeru PPG) PLU 4400 (40% wag. monomeru PEG, 60% wag. monomeru PPG) PLU 8400 (80% wag. monomeru PEG, 20% wag. monomeru PPG) na = nieaktywny *** = nie testowano
T a b e l a 12:
Wartości IC50 dla polimerów PLURONIC® mających p-nitrofenylofosforanową grupę hamującą lipazę i łączniki dialkoksylowe.
| Przykład | C. cz. PLU | Ugrupowanie hydrofobowe (R) | Dialkoksy (Z1) | LC50 (μΜ) dla tributyryny | LC50 (μΜ) dla oliwy |
| 61 | 1900 | n-pentyl | n-pentylo-1,5-dioksy | 1,8 | na |
| 62 | 1900 | n-decyl | n-pentylo-1,5-dioksy | 1,1 | 289 |
| 63 | 1900 | n-heksadecyl | n-pentylo-1,5-dioksy | 1,1 | 278 |
| 66 | 1900 | n-heksadecyl | n-undecylo-1, 10-dioksy | 0,8 | 182 |
T a b e l a 13:
Wartości IC50 dla polimerów glikolu polietylenowego mających p-nitrofenylofosforanową grupę hamującą lipazę i łączniki dialkoksylowe.
| Przy- kład | C.cz. PEG | Ugrupowanie hydrofobowe (R) | Dialkoksy (Z1) | IC50 (μΜ) dla tributyryny | IC50 (μΜ) dla oliwy |
| 67 | 1500 | n-heksyl | n-pentylo-1,5-dioksy | 71 | na |
| 68 | 1500 | n-dodecyl | n-pentylo-1,5-dioksy | 58 | 371 |
| 69 | 1500 | n-heksadecyl | n-pentylo-1,5-dioksy | 49 | 184 |
PL 193 453 B1
T a b e l a 14:
Wartości IC50 dla polimerów BRLJ® mających p-nitrofenylofosforanową grupę hamującą lipazę.
| Przykład | Polimer | Ugrupowanie hydrofobowe (R) | IC50 (μΜ) dla tributyryny | IC50 (μΜ) dla oliwy |
| 70 | BRIJ® 98 (n=19, x=17) | n-dodecyl | *** | *** |
| 71 | BRIJ® 98 (n=19, x=17) | n-heksadecyl | 250 | 266 |
| 72 | BRIJ® 35 (n=22, x=11) | n-dodecyl | 1800 | 275 |
| 13 | BRIJ® 35 (n=22, x=11) | n-heksadecyl | 1900 | 392 |
| 74 | BRIJ® 58 (n=19, x=15) | n-dodecyl | 1100 | 168 |
| 75 | BRIJ® 58 (n=19, x=15) | n-heksadecyl | 2200 | 428 |
T a b e l a 15:
Wartości IC50 dla polimerów LGEPAL® mających p-nitrofenylofosforanową grupę hamującą lipazę.
| Przykład | Polimer | Ugrupowanie hydrofobowe (R) | LC50 (HM) dla tributyryny | LC50 (HM) dla oliwy |
| 76 | IGEPAL® 720 (n=11) | n-dodecyl | *** | *** |
| 77 | IGEPAL® 720 (n=11) | n-heksadecyl | *** | *** |
| 78 | IGEPAL® 890 (n=39) | n-dodecyl | 344 | 148 |
| 79 | IGEPAL® 890 (n=39) | n-heksadecyl | *** | *** |
T a b e l a 16:
Wartości IC50 dla polimerów PPG-PEG-PPG mających p-nitrofenylofosforanowe grupy hamujące lipazę.
| Przykład | Polimer | Ugrupowanie hydrofobowe (R) | IC50 (μΜ) dla tributyryny | IC50 (μΜ) dla oliwy |
| 81 | PPG-PEG-PPG 2000 | n-dodecyl | 2,4 | 283 |
| 82 | PPG-PEG-PPG 2000 | n-heksadecyl | 1,9 | 384 |
T a b e l a 17:
Wartości IC50 dla polimerów PLURONIC® mających n-heksadecylowe ugrupowania hydrofobowe i rozmaite grupy opuszczające.
| Przykład | C.cz. PLU | Grupa opuszczająca (Z - R1) | IC50 (μΜ) dla tributyryny | IC50 (μΜ) dla oliwy |
| 83 | 2900 | chlorek | 0,9 | 968 |
| 84 | 2900 | N-hydroksysukcynyl | 0,9 | na |
| 85 | 2900 | pirydoksynyl | 0,09 | 936 |
Badania in vivo
Oceniano zdolność związków z przykładów 8, 35, 36, 41, 42, 48, 62, 63, 67-69, 71-75, 78, 81 i 82 do zmniejszania dziennego przyjmowania kalorii przez zwiększanie wydalania tłuszczu w kale, oraz do zmniejszania przyrostu wagi ciała, w odniesieniu do grupy porównawczej, u normalnych szczurów w okresie sześciu dni. Samce szczurów rasy Sprague-Dawley (w wieku pięciu do sześciu tygodni) hodowano osobno i żywiono ad libitum sproszkowaną „dietą wysokotłuszczową” złożoną z normalnej karmy dla gryzoni uzupełnionej o 15% wagowo tłuszczu (składającego się z 55% oleju kokosowego i 45% oleju kukurydzianego). Po pięciu dniach żywienia zwierząt tą dietą, zwierzęta zważono
PL 193 453 B1 i posortowano do grup leczonych lub porównawczych (6-8 zwierzą t w grupie, przy czym każda grupa miała równą średnią wagę ciała). Zwierzęta leczono przez sześć dni testowanymi związkami, które dodano do „diety wysokotłuszczowej” w stężeniach (wag.) równych 0,0% (grupa kontrolna), 0,3 lub 1,0 procent diety.
Dla każdego zwierzęcia zmierzono spożycie pokarmu w trakcie badań i wyrażono jako całkowitą ilość pokarmu spożytego przez zwierzę w ciągu 6 dni leczenia. Na 6 dzień każde zwierzę zważono i obliczono cał kowity przyrost wagi ciał a w okresie leczenia.
Próbki kału szczurów zebrano w końcowych trzech dniach z sześciu dni leczenia lekiem. Próbki liofilizowano i zmielono na drobny proszek. Odważano pół grama próbki i przenoszono do gilz ekstrakcyjnych. Próbki ekstrahowano w ekstraktorze z przyspieszanym rozpuszczalnikiem (ASE 200 Ac -celerated Solvent Extractor, Dyonex Corporation, Sunnyvale, CA) stosując 95% etanolu, 5% wody i 100 mM KOH. Próbkę ekstrahowano w ciągu 17 minut w temperaturze 150°C pod ciśnieniem 1500 psi (102 atm). Porcję ekstraktu przeniesiono do probówki zawierającej nadmiar molowy HCl. Następnie próbkę odparowano i odtworzono skład w roztworze detergentu zawierającym 2% Triton X-1200, 1% eteru polioksyetylenolaurylowego i 0,9% NaCl. Następnie kwasy tłuszczowe zmierzono ilościowo enzymatycznie zestawem kolorymetrycznym (NEFAC, Wako Chemical GmbH, Neuss, Niemcy). Tabela 18 zawiera wartości dla tłuszczu w kale/tłuszczu spożytego zarówno dla zwierząt porównawczych jak i testowych (oznaczone enzymatycznie jak opisano wyżej), oraz spożycie pokarmu i przyrost wagi ciała przez 6 dni w porównaniu ze zwierzętami porównawczymi.
Obliczanie proporcji tłuszczu w kale/tłuszczu spożytego:
Stężenia kwasów tłuszczowych z testu enzymatycznego są wyrażone w mmolach/ml. Następnie liczbę mmoli/ml kwasu tłuszczowego mnoży się przez liczbę mililitrów ekstraktu wytworzonego z 500 mg próbki otrzymując całkowitą liczbę mmoli kwasów tłuszczowych. Wartość całkowitej liczby mmoli kwasów tłuszczowych przekształca się w całkowitą liczbę miligramów kwasów tłuszczowych stosując przeciętną masę cząsteczkową średnio- do długołańcuchowych kwasów tłuszczowych. Wartość koryguje się o wszelkie rozcieńczenia dokonane podczas przerobu próbki. Gdy wyniki wyraża się jako mg/g kału, to całkowitą liczbę miligramów kwasów tłuszczowych mnoży się przez 2. Gdy wyniki wyraża się jako całkowitą liczbę miligramów kwasów tłuszczowych wydalonych w ciągu 24 godzin, to wartość w mg/g kału mnoży się przez wagę kału w gramach wydalonego w ciągu 24 godzin. Gdy wyniki wyraża się jako tłuszcz wydalony jako procent tłuszczu spożytego w ciągu 24 godzin, to całkowitą wagę tłuszczu wydalonego w ciągu 24 godzin dzieli się przez wagę kwasów tłuszczowych spożytych w cią gu 24 godzin i mnoż y przez 100.
T a b e l a 18:
Wyniki in vivo dla wybranych polimerów mających grupy hamujące lipazę.
| Numer związku | Klasa | Szkielet | Hydrofob | Tłuszcz w kale % spożytego | Całkowite spożycie pokarmu % porównawczego | Całkowita zmiana wagi % porównawczej |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 8 | fosforan | PEG1000 | heksadecyl | 2 ± 0,5 | 87 ± 2,8** | 66 ± 9,8** |
| 67 | fosforan | C5 PEG 1500 | heksyl | 3 ± 0,7 | 97 ± 7,8 | 127 ± 64,4 |
| 68 | fosforan | C5 PEG 1500 | dodecyl | 2 ± 0,5 | 99 ± 12,2 | 82 ± 15,4* |
| 69 | fosforan | C5 PEG 1500 | heksadecyl | 3 ± 0,8 | 105 ± 5,5 | 92 ± 8,7 |
| 35 | fosforan | PLU 1900 | decyl | 23 ± 5 | 58 ± 10** | -9 ± 17** |
| 36 | fosforan | PLU 1900 | dodecyl | 12 ± 3 | 62 ± 7** | 16 ± 18** |
PL 193 453 B1 ciąg dalszy tabeli 18
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 42 | fosforan | PLU 2900 | heksadecyl | 13 ± 2,5** | 86 ± 8,6** | 75 ± 16,1** |
| 41 | fosforan | PLU 2900 | oktadecyl | 15 ± 3,5** | 91 ± 6,2* | 82 ± 6,6** |
| 48 | fosforan | PLU 4400 | dodecyl | 4 ± 1** | 96 ± 7 | 79 + 8** |
| 81 | fosforan | PPG-PEG-PPG | dodecyl | 2 ± 0 | 92 ± 8 | 73 ± 11** |
| 82 | fosforan | PPG-PEG-PPG | heksadecyl | 2 ± 0 | 114 ± 8 | 129 ± 12** |
| 62 | fosforan | C5 PLU 1900 | decyl | 12 ± 3,2 | 47 ± 2,6 | -24 ± 13,6** |
| 63 | fosforan | C5 PLU 1900 | heksadecyl | 6 ± 1** | 90 ± 5** | 77 ± 13,3** |
| 71 | fosforan | Brij 98 | heksadecyl | 2 ± 1 | 96 ± 6 | 85 ± 11 |
| 72 | fosforan | Brij 35 | dodecyl | 1 ± 0 | 95 ± 5 | 73 + 13** |
| 73 | fosforan | Brij 35 | heksadecyl | 1 ± 0 | 106 ± 10 | 122 ± 17** |
| 74 | fosforan | Brij 5S | dodecyl | 2 ± 0 | 90 + 5** | 61 ± 14 |
| 75 | fosforan | Brij 58 | heksadecyl | 1 ± 0 | 104 ± 8 | 100 ± 12 |
| 78 | fosforan | Igepal 890 | dodecyl | 1 ± 0 | 93 ± 5 | 72 ± 13** |
| Porów- nawcze | 2-2 | 100 | 100 |
Zwierzęta leczono dawką 1,0% * p < 0,05 ** p<0,01
O ile niniejszy wynalazek został szczegółowo przedstawiony i opisany w odniesieniu do jego korzystnych wykonań, to dla specjalistów będzie zrozumiałe, że można w nim poczynić rozmaite zmiany w postaci i szczegółach nie odbiegając od ducha i zakresu wynalazku zdefiniowanego przez załączone zastrzeżenia. Nie stosując nic ponad rutynowe doświadczenia specjaliści rozpoznają lub będą mogli stwierdzić wiele równoważników określonych wykonań wynalazku opisanych specyficznie niniejszym. Takie równoważniki są objęte zakresem zastrzeżeń patentowych.
Claims (14)
1. Zastosowanie polimeru wybranego spośród polietylenu, polipropylenu i ich kopolimerów, podstawionego jedną lub więcej niż jedną grupą hamującą lipazę, wybraną spośród pochodnej kwasu fosforowego, bezwodnika cyklicznego, grupy endocyklicznej, sulfonianu, grupy kwasu borowego i grupy kwasu fenolowego, do wytwarzania leku odpowiedniego do podawania doustnego do leczenia hipertriglicerydemii lub otyłości u ssaków.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym grupa hamująca lipazę reaguje z lipazą i tworzy wiązanie kowalencyjne.
3. Zastosowanie według zastrz. 2, w którym grupa hamująca lipazę tworzy wiązanie kowalencyjne z resztą aminokwasu w miejscu aktywnym lipazy.
4. Zastosowanie według zastrz. 2, w którym grupa hamująca lipazę tworzy wiązanie kowalencyjne z resztą aminokwasu, która nie znajduje się w miejscu aktywnym lipazy.
5. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym grupa hamująca lipazę jest izosterem kwasu tłuszczowego.
6. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym polimer stanowi polimer wiążący tłuszcz.
7. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym grupa hamująca lipazę ma następującą strukturę:
PL 193 453 B1 w której, 5
R5 oznacza grupę alkilową wybraną spośród grup butylowej, pentylowej, heksylowej, heptylowej, oktylowej, nonylowej, decylowej, dodecylowej, tetradecylowej, heksadecylowej, oktadecylowej, dokozanylowej, cholesterylowej, farnezylowej, aralkilowej, fenylowej i naftylowej, podstawioną lub niepodstawioną grupę alifatyczną albo podstawioną lub niepodstawioną grupę aromatyczną;
Z oznacza atom tlenu, grupę alkilenową, atom siarki, -SO3-, -CO2, -NR2-, -CONR2-, PO4H- lub grupę bromoalkilooctanową; i
R2 oznacza atom wodoru, niepodstawioną lub podstawioną grupę alifatyczną albo niepodstawioną lub podstawioną grupę aromatyczną, przy czym grupa aromatyczna jest wybrana spośród grup fenylowej, pirydynylowej, furanylowej, tiofenylowej fenantrylowej, antracylowej, naftylowej, 2-benzotienylowej, 3-benzotienylowej, 2-benzofuranylowej, 3-benzofuranylowej, 2-indolilowej, 3-indolilowej, 2-chinolinylowej, 3-chinolinylowej, 2-benzotiazolowej, 2-benzooksazolowej, 2-benzimidazolowej, 1-izochinolinylowej, 3-chinolinylowej, 1-izoindolilowej, 3-izoindolilowej i akrydynylowej; i gdzie grupa alifatyczna oznacza prostołańcuchową, rozgałęzioną lub cykliczną grupę C4-C3Q węglowodorową.
8. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że zawiera polimer wybrany spośród polietylenu, polipropylenu i ich kopolimerów, podstawiony jedną lub więcej niż jedną grupą hamującą lipazę, wybraną spośród pochodnej kwasu fosforowego, bezwodnika cyklicznego, grupy endocyklicznej, sulfonianu, grupy kwasu borowego i grupy kwasu fenolowego, do podawania doustnego do leczenia hipertriglicerydemii lub otyłości u ssaków.
9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że grupa hamująca lipazę jest grupą reagującą z lipazą i tworzącą wiązanie kowalencyjne.
10. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że grupa hamująca lipazę jest grupą tworzącą wiązanie kowalencyjne z resztą aminokwasu w miejscu aktywnym lipazy.
11. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że grupa hamująca lipazę jest grupą tworzącą wiązanie kowalencyjne z resztą aminokwasu, która nie znajduje się w miejscu aktywnym lipazy.
12. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że grupa hamująca lipazę jest izosterem kwasu tłuszczowego.
13. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że polimer stanowi polimer wiążący tłuszcz.
14. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że grupa hamująca lipazę ma następującą strukturę:
w której, 5
R5 oznacza grupę alkilową wybraną spośród grup butylowej, pentylowej, heksylowej, heptylowej, oktylowej, nonylowej, decylowej, dodecylowej, tetradecylowej, heksadecylowej, oktadecylowej, dokozanylowej, cholesterylowej, farnezylowej, aralkilowej, fenylowej i naftylowej, podstawioną lub niepodstawioną grupę alifatyczną albo podstawioną lub niepodstawioną grupę aromatyczną;
Z oznacza atom tlenu, grupę alkilenową, atom siarki, -SO3-, -CO2, -NR2-, -CONR2-, PO4H- lub grupę bromoalkilooctanową; i
R2 oznacza atom wodoru, niepodstawioną lub podstawioną grupę alifatyczną albo niepodstawioną lub podstawioną grupę aromatyczną,
PL 193 453 B1 przy czym grupa aromatyczna jest wybrana spośród grup, fenylowej, pirydynylowej, furanylowej, tiofenylowej, fenantrylowej, antracylowej, naftylowej, 2-benzotienylowej, 3-benzotienylowej, 2-benzofuranylowej, 3-benzofuranylowej, 2-indolilowej, 3-indolilowej, 2-chinolinylowej, 3-chinolinylowej, 2-benzotiazolowej, 2-benzooksazolowej, 2-benzimidazolowej, 1-izochinolinylowej, 3-chinolinylowej, 1-izoindolilowej, 3-izoindolilowej i akrydynylowej; i gdzie grupa alifatyczna oznacza prostołańcuchową, rozgałęzioną lub cykliczną grupę C4-C30 węglowodorową.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US537998A | 1998-01-09 | 1998-01-09 | |
| US09/166,510 US6267952B1 (en) | 1998-01-09 | 1998-10-05 | Lipase inhibiting polymers |
| PCT/US1999/000195 WO1999034786A2 (en) | 1998-01-09 | 1999-01-06 | Lipase inhibiting polymers |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL344022A1 PL344022A1 (en) | 2001-09-24 |
| PL193453B1 true PL193453B1 (pl) | 2007-02-28 |
Family
ID=26674279
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL99344022A PL193453B1 (pl) | 1998-01-09 | 1999-01-06 | Zastosowanie polimeru wybranego spośród polietylenu, polipropylenu i ich kopolimerów oraz kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US6267952B1 (pl) |
| EP (1) | EP1043982B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002500182A (pl) |
| KR (1) | KR100620634B1 (pl) |
| CN (2) | CN1636574A (pl) |
| AT (1) | ATE308979T1 (pl) |
| AU (1) | AU747016B2 (pl) |
| BR (1) | BR9907233A (pl) |
| CA (1) | CA2318416A1 (pl) |
| DE (1) | DE69928219T2 (pl) |
| DK (1) | DK1043982T3 (pl) |
| ES (1) | ES2253872T3 (pl) |
| HK (1) | HK1079706A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0101128A3 (pl) |
| IL (1) | IL137098A (pl) |
| NO (1) | NO20003511L (pl) |
| NZ (1) | NZ505296A (pl) |
| PL (1) | PL193453B1 (pl) |
| RU (1) | RU2207861C2 (pl) |
| WO (1) | WO1999034786A2 (pl) |
Families Citing this family (82)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6267952B1 (en) * | 1998-01-09 | 2001-07-31 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Lipase inhibiting polymers |
| PE20010588A1 (es) * | 1999-09-10 | 2001-06-23 | Procter & Gamble | Conjugados polimericos inhibidores de enzimas proteoliticas y lipoliticas |
| JP5020451B2 (ja) * | 1999-09-10 | 2012-09-05 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | 酵素インヒビター |
| AR025609A1 (es) | 1999-09-13 | 2002-12-04 | Hoffmann La Roche | Formulaciones lipidas solidas |
| AR025587A1 (es) | 1999-09-13 | 2002-12-04 | Hoffmann La Roche | Formulaciones en dispersion que contienen inhibidores de lipasa |
| EP1132389A1 (en) | 2000-03-06 | 2001-09-12 | Vernalis Research Limited | New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity |
| PT1296656E (pt) | 2000-06-27 | 2006-12-29 | Hoffmann La Roche | Processo para a preparação de uma composição |
| EP1307263B1 (en) | 2000-07-28 | 2005-04-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New use of lipase inhibitors |
| CZ302087B6 (cs) | 2000-07-28 | 2010-10-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Farmaceutický prípravek obsahující orlistat spolu se sekvestrantem žlucových kyselin pro použití pro lécení a prevenci obezity |
| CN1323661C (zh) | 2000-08-09 | 2007-07-04 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 脂酶抑制剂的用途 |
| US6900226B2 (en) | 2000-09-06 | 2005-05-31 | Hoffman-La Roche Inc. | Neuropeptide Y antagonists |
| US6660731B2 (en) * | 2000-09-15 | 2003-12-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
| US7473691B2 (en) * | 2000-09-15 | 2009-01-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
| DK1318997T3 (da) | 2000-09-15 | 2006-09-25 | Vertex Pharma | Pyrazolforbindelser der er nyttige som proteinkinase-inhibitorer |
| WO2002044152A1 (en) | 2000-10-16 | 2002-06-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Indoline derivatives and their use as 5-ht2 receptor ligands |
| GB0030710D0 (en) | 2000-12-15 | 2001-01-31 | Hoffmann La Roche | Piperazine derivatives |
| HUP0400639A3 (en) | 2000-12-21 | 2010-03-29 | Vertex Pharma | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
| CN1250549C (zh) | 2000-12-27 | 2006-04-12 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 吲哚衍生物及其作为5－ht2b和5－ht2c受体配体的应用 |
| GB0106177D0 (en) | 2001-03-13 | 2001-05-02 | Hoffmann La Roche | Piperazine derivatives |
| AU2002338896B2 (en) | 2001-05-21 | 2006-04-27 | F.Hoffman-La Roche Ag | Quinoline derivatives as ligands for the neuropeptide Y receptor |
| US20030027786A1 (en) | 2001-06-06 | 2003-02-06 | Karsten Maeder | Lipase inhibiting composition |
| US6787558B2 (en) | 2001-09-28 | 2004-09-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Quinoline derivatives |
| GB0202015D0 (en) | 2002-01-29 | 2002-03-13 | Hoffmann La Roche | Piperazine Derivatives |
| KR100659428B1 (ko) | 2002-02-04 | 2006-12-19 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Ｎｐｙ 길항제로서의 퀴놀린 유도체 |
| KR20040084896A (ko) * | 2002-02-06 | 2004-10-06 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Ｇｓｋ-3의 억제제로서 유용한 헤테로아릴 화합물 |
| CN1625563A (zh) * | 2002-02-19 | 2005-06-08 | 宝洁公司 | 新的真菌脂肪酶 |
| KR100611854B1 (ko) | 2002-02-28 | 2006-08-11 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 신경 펩타이드 ｙ(ｎｐｙ) 수용체 길항제로서의 티아졸유도체 |
| ATE468336T1 (de) * | 2002-03-15 | 2010-06-15 | Vertex Pharma | Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer |
| WO2003105860A1 (en) * | 2002-06-14 | 2003-12-24 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical use of boronic acids and esters thereof |
| MY141867A (en) | 2002-06-20 | 2010-07-16 | Vertex Pharma | Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors |
| EP1560816A1 (en) | 2002-07-05 | 2005-08-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Quinazoline derivatives |
| DE60308387T2 (de) * | 2002-08-02 | 2007-09-20 | Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge | Pyrazolenthaltende zusammensetzungen und ihre verwendung als gsk-3 inhibitoren |
| EP1539722A1 (en) | 2002-08-07 | 2005-06-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thiazole derivatives |
| US20060134062A1 (en) * | 2002-11-19 | 2006-06-22 | Huval Chad C | Polymeric boronic acid derivatives as lipase inhibitors |
| WO2004072029A2 (en) * | 2003-02-06 | 2004-08-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazolopyridazines useful as inhibitors of protein kinases |
| GB0314967D0 (en) | 2003-06-26 | 2003-07-30 | Hoffmann La Roche | Piperazine derivatives |
| WO2005014593A1 (en) | 2003-08-12 | 2005-02-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thiazole derivatives as npy antagonists |
| WO2005014592A1 (en) | 2003-08-12 | 2005-02-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2-amino-5-benzoylthiazole npy antagonists |
| US20050239859A2 (en) * | 2003-09-03 | 2005-10-27 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Novel medical uses of 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1- antagonistic activity |
| US20050143441A1 (en) * | 2003-10-27 | 2005-06-30 | Jochen Antel | Novel medical combination treatment of obesity involving 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity |
| US20050124660A1 (en) * | 2003-10-27 | 2005-06-09 | Jochen Antel | Novel medical uses of compounds showing CB1-antagonistic activity and combination treatment involving said compounds |
| US7517890B2 (en) | 2003-11-20 | 2009-04-14 | Children's Hospital Medical Center | GTPase inhibitors and methods of use |
| JP2007513184A (ja) * | 2003-12-04 | 2007-05-24 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なキノキサリン |
| US20050244367A1 (en) * | 2004-05-03 | 2005-11-03 | Ilypsa, Inc. | Phospholipase inhibitors localized in the gastrointestinal lumen |
| US7462394B2 (en) * | 2004-05-06 | 2008-12-09 | Ppg Industries Ohio, Inc. | Method of stabilizing metal pigments against gassing |
| EP1773900A4 (en) * | 2004-07-30 | 2007-08-29 | Basf Ag | POLYMERIC BORONIC ACID DERIVATIVES AND USE IN THE MANUFACTURE OF PAPER |
| RU2007119315A (ru) * | 2004-10-25 | 2008-11-27 | Зольвай Фармасьютиклз Гмбх (De) | Фармацевтические композиции, содержащие антагонисты каннабиноидного рецептора св1 и открыватели калиевых каналов, предназначенные для лечения сахарного диабета типа i, ожирения и связанных с ними состояний |
| KR100895758B1 (ko) | 2005-05-03 | 2009-04-30 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 5-ｈｔ2 리간드로서 테트라사이클릭 아자피라지노인돌린 |
| AU2006275528B2 (en) | 2005-07-29 | 2012-03-08 | Children's Hospital Medical Center | GTPase inhibitors and methods of use and crystal structure of Rac-1 GTPase |
| JP2009504707A (ja) | 2005-08-18 | 2009-02-05 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Ｈ３受容体調節剤として有用なチアゾリルピペリジン誘導体 |
| AU2006279376B2 (en) * | 2005-08-18 | 2011-04-14 | Vertex Pharmaceuticals Incoporated | Pyrazine kinase inhibitors |
| AR056499A1 (es) * | 2005-09-06 | 2007-10-10 | Serapis Farmaceuticals Ltd | Compuestos |
| TW200734327A (en) * | 2005-11-03 | 2007-09-16 | Vertex Pharma | Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors |
| EP1968967B1 (en) | 2005-11-30 | 2011-04-27 | F. Hoffmann-La Roche AG | 1,1-dioxo-thiomorpholinyl indolyl methanone derivatives for use as h3 modulators |
| ATE466007T1 (de) | 2005-11-30 | 2010-05-15 | Hoffmann La Roche | 5-substituierte indol-2-carbonsäureamidderivate |
| BRPI0619268A2 (pt) | 2005-11-30 | 2011-09-20 | Hoffmann La Roche | compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas, método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de h3, uso dos compostos e método para o tratamento ou prevenção de obesidade e de diabetes do tipo ii em um ser humano ou animal |
| US7579351B2 (en) | 2005-12-09 | 2009-08-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Tricyclic amide derivatives |
| ES2334580T3 (es) | 2005-12-15 | 2010-03-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de pirrolo(2,3-c)piridina. |
| AU2006326067A1 (en) | 2005-12-16 | 2007-06-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolo [2 , 3-b] pyridine derivatives as H3 receptor modulators |
| US7432255B2 (en) | 2006-05-16 | 2008-10-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1H-indol-5-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives |
| AU2007267184A1 (en) | 2006-05-30 | 2007-12-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Piperidinyl pyrimidine derivatives |
| US7514433B2 (en) | 2006-08-03 | 2009-04-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1H-indole-6-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives |
| WO2008057940A1 (en) * | 2006-11-02 | 2008-05-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyridines and aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases |
| US20080146559A1 (en) | 2006-12-08 | 2008-06-19 | Li Chen | 4,5,6,7-Tetrahydro-Thieno [2,3-C] Pyridine Derivatives |
| WO2008077086A1 (en) * | 2006-12-19 | 2008-06-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases |
| WO2008112642A1 (en) * | 2007-03-09 | 2008-09-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases |
| EP2134709A1 (en) * | 2007-03-09 | 2009-12-23 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases |
| EP2137183B1 (en) * | 2007-03-09 | 2011-09-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases |
| JP2010523700A (ja) | 2007-04-13 | 2010-07-15 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | キナーゼインヒビターとして有用なアミノピリミジン |
| AU2008247595A1 (en) * | 2007-05-02 | 2008-11-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors |
| CN101801959A (zh) * | 2007-05-02 | 2010-08-11 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 可用作激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物 |
| CN101679378A (zh) | 2007-05-02 | 2010-03-24 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 用作激酶抑制剂的噻唑和吡唑 |
| AU2008257044A1 (en) * | 2007-05-24 | 2008-12-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors |
| US7534788B2 (en) | 2007-07-25 | 2009-05-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Benzofuran and benzothiophene-2-carboxylic acid amide derivatives |
| AR067762A1 (es) * | 2007-07-31 | 2009-10-21 | Vertex Pharma | Proceso para preparar 5-fluoro-1h-pirazolo (3,4-b) piridin-3-amina y derivados de la misma |
| US8185398B2 (en) * | 2007-12-31 | 2012-05-22 | Intel-Ge Care Innovations Llc | Reading device with shortcut read function |
| AU2009288200A1 (en) * | 2008-09-03 | 2010-03-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Co-crystals and pharmaceutical formulations comprising the same |
| JP2013521796A (ja) * | 2010-03-13 | 2013-06-13 | イーストポンド・ラボラトリーズ・リミテッド | 脂肪結合性組成物 |
| CN102199172A (zh) * | 2010-03-24 | 2011-09-28 | 金凯美(大连)医药科技有限公司 | 一种1-取代亚磷酰二氯的制备方法 |
| WO2013166043A1 (en) | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Children's Hospital Medical Center | Rejuvenation of precursor cells |
| US10028503B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-07-24 | Children's Hospital Medical Center | Platelet storage methods and compositions for same |
| WO2021034616A1 (en) | 2019-08-16 | 2021-02-25 | Children' S Hospital Medical Center | Methods of treating a subject with a cdc42-specific inhibitor |
Family Cites Families (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7017227A (pl) | 1969-12-27 | 1971-06-29 | ||
| US3923972A (en) | 1971-10-12 | 1975-12-02 | Monsanto Co | Method of lowering blood cholesterol level |
| US4211765A (en) * | 1971-10-12 | 1980-07-08 | Monsanto Company | Method for controlling obesity |
| IT1052819B (it) | 1975-12-12 | 1981-07-20 | Fargal Pharmasint Lab Biochim | Preparato inibitore dell assorbimento dei lipidi a base di dietilamminoetildestrano |
| US4265879A (en) | 1977-09-13 | 1981-05-05 | Monsanto Company | Method for controlling blood triglycerides |
| US4302450A (en) | 1979-01-15 | 1981-11-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Polyether ionophores as antiobesity and hypotriglyceridemic agents |
| US4218443A (en) | 1979-01-15 | 1980-08-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Polyether ionophores as antiobesity and hypotriglyceridemic agents |
| AU7653081A (en) | 1980-10-20 | 1982-04-29 | Dow Chemical Company, The | T-butylstyrene copolymers for controlling body weight of animals |
| US4432968A (en) | 1980-10-20 | 1984-02-21 | The Dow Chemical Company | Weight control with fat imbibing polymers |
| US5597810A (en) | 1984-12-27 | 1997-01-28 | Hoffman; Allan S. | Method for reducing absorption of undesired lipids in the gastrointestinal tract |
| US5200183A (en) | 1987-11-19 | 1993-04-06 | Oklahoma Medical Research Foundation | Recombinant bile salt activated lipases |
| US5089163A (en) | 1989-01-30 | 1992-02-18 | Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. | Enzymatic liquid detergent composition |
| US4959179A (en) | 1989-01-30 | 1990-09-25 | Lever Brothers Company | Stabilized enzymes liquid detergent composition containing lipase and protease |
| US5063210A (en) | 1989-04-20 | 1991-11-05 | Lange Iii Louis G | Use of sulfated polysaccharides to decrease cholesterol and fatty acid absorption |
| US5484777A (en) | 1989-04-20 | 1996-01-16 | Lange, Iii; Louis G. | Pancreatic cholesterol esterase inhibitor |
| US5674482A (en) | 1989-08-14 | 1997-10-07 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. | Polymers with alkyl- or heteroalkyl -aryl backbone and pharmaceutical compositions incorporating same |
| JP3100057B2 (ja) | 1989-08-29 | 2000-10-16 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 新規な加水分解酵素阻害剤及び基質、並びにこれらを用いた分析方法及びキット |
| US5308766A (en) | 1989-08-29 | 1994-05-03 | The Regents Of The University Of California | Hydrolytic enzyme inhibitors/inactivators and methods for using same |
| US5376640A (en) * | 1989-12-25 | 1994-12-27 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Lipolytic enzyme inhibitors |
| US5260310A (en) | 1990-02-26 | 1993-11-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Oxetanone compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| DK244090D0 (da) | 1990-10-09 | 1990-10-09 | Novo Nordisk As | Kemiske forbindelser |
| US5137716A (en) | 1990-11-15 | 1992-08-11 | Weisenfeld Michael S | Method of reducing weight in mammals |
| ES2140449T3 (es) | 1992-01-14 | 2000-03-01 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Reductor del nivel de colesterol. |
| CA2063499C (en) | 1992-03-19 | 1996-06-18 | Leon Edward St. Pierre | Ingestible polymeric phosphonium salts for the lowering of blood cholesterol |
| JP2667351B2 (ja) | 1992-03-24 | 1997-10-27 | 麒麟麦酒株式会社 | 食餌脂質消化吸収阻害剤および飲食品 |
| EP0563731B1 (de) | 1992-03-28 | 1995-11-15 | Hoechst Aktiengesellschaft | Arzneimittel aus Polyhydroxymethylenderivaten, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung |
| RU2066185C1 (ru) * | 1993-01-11 | 1996-09-10 | Институт пищевых веществ РАН | Гиполипидемический энтеросорбент |
| US5618530A (en) | 1994-06-10 | 1997-04-08 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Hydrophobic amine polymer sequestrant and method of cholesterol depletion |
| US5624963A (en) | 1993-06-02 | 1997-04-29 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Process for removing bile salts from a patient and compositions therefor |
| US5607669A (en) | 1994-06-10 | 1997-03-04 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Amine polymer sequestrant and method of cholesterol depletion |
| US5703188A (en) | 1993-06-02 | 1997-12-30 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Process for removing bile salts from a patient and compositions therefor |
| US5569452A (en) | 1993-08-31 | 1996-10-29 | Tsrl, Inc. | Pharmaceutical formulation having enhanced bile acid binding affinity |
| US5414068A (en) | 1994-01-24 | 1995-05-09 | Rohm And Haas Company | Crosslinked anion exchange particles and method for producing the particles |
| TW474813B (en) | 1994-06-10 | 2002-02-01 | Geltex Pharma Inc | Alkylated composition for removing bile salts from a patient |
| US5474993A (en) | 1994-06-14 | 1995-12-12 | Sterling Winthrop, Inc. | Lactam inhibitors of cholesterol esterase |
| JPH0859458A (ja) | 1994-08-25 | 1996-03-05 | Zeria Pharmaceut Co Ltd | インダン誘導体を含有する高脂血症治療剤 |
| JP3532999B2 (ja) | 1995-03-24 | 2004-05-31 | 株式会社ロッテ | 新規なタンニン類およびこれを有効成分とするリパーゼ阻害剤 |
| US5993675A (en) * | 1997-12-31 | 1999-11-30 | Hagerthy; Albert P. | Fuel-water separator for marine and diesel engines |
| US6267952B1 (en) * | 1998-01-09 | 2001-07-31 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Lipase inhibiting polymers |
| HUP0100890A3 (en) * | 1998-01-09 | 2001-12-28 | Genzyme Corp Cambridge | Fat-binding polymers |
| US6299868B1 (en) * | 1999-07-14 | 2001-10-09 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Fat-binding polymers |
| US5942500A (en) * | 1998-04-27 | 1999-08-24 | Perry; Stephen C. | Dietary composition to reduce dietary fats |
-
1998
- 1998-10-05 US US09/166,510 patent/US6267952B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-01-06 RU RU2000120917/14A patent/RU2207861C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-01-06 EP EP99901332A patent/EP1043982B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-06 HU HU0101128A patent/HUP0101128A3/hu unknown
- 1999-01-06 DE DE69928219T patent/DE69928219T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-06 NZ NZ505296A patent/NZ505296A/xx unknown
- 1999-01-06 DK DK99901332T patent/DK1043982T3/da active
- 1999-01-06 BR BR9907233-5A patent/BR9907233A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-01-06 CN CNA2004100879814A patent/CN1636574A/zh active Pending
- 1999-01-06 JP JP2000527237A patent/JP2002500182A/ja active Pending
- 1999-01-06 IL IL137098A patent/IL137098A/en active IP Right Grant
- 1999-01-06 AU AU21056/99A patent/AU747016B2/en not_active Ceased
- 1999-01-06 PL PL99344022A patent/PL193453B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-01-06 WO PCT/US1999/000195 patent/WO1999034786A2/en not_active Ceased
- 1999-01-06 AT AT99901332T patent/ATE308979T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-01-06 US US09/226,585 patent/US6352692B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-06 KR KR1020007007607A patent/KR100620634B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-06 CA CA002318416A patent/CA2318416A1/en not_active Abandoned
- 1999-01-06 ES ES99901332T patent/ES2253872T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-06 CN CN99802023A patent/CN1287489A/zh active Pending
-
2000
- 2000-07-07 NO NO20003511A patent/NO20003511L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-11-16 US US09/714,327 patent/US6572850B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-16 US US09/714,541 patent/US6558657B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-02-05 US US10/359,458 patent/US6875428B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-10-07 US US10/960,579 patent/US20050085535A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-12-29 HK HK05112104.3A patent/HK1079706A1/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1043982B1 (en) | Lipase inhibiting polymers | |
| EP1028717B1 (en) | Unsubstituted polydiallylamine for treating hypercholesterolemia | |
| EP0540580B1 (en) | Polymeric drug delivery system | |
| US20030175236A1 (en) | Fat-binding polymers | |
| EP1416942B1 (en) | Amine polymers for treating gout and binding uric acid | |
| EP1404685B1 (en) | Aryl boronic acids for treating obesity | |
| KR20000069826A (ko) | 폴리(디알릴아민)계 담즙산 제거제 | |
| MXPA99011826A (es) | Polimeros de polialilamiina para el tratamiento de la hipercolesterolemia. | |
| US20060127353A1 (en) | Fat-binding polymers | |
| EP1140115B1 (en) | Phospholipid complexes of proanthocyanidin a2 as antiatherosclerotic agents | |
| AU740233B2 (en) | Fat-binding polymers | |
| EP0068453A2 (en) | Compositions for treating kidney stones | |
| WO1991003226A2 (en) | Pharmaceutical compositions containing aromatic polymers and therapeutic methods using the same | |
| MXPA00006680A (en) | Lipase inhibiting polymers | |
| HK1034043A (en) | Lipase inhibiting polymers | |
| WO2000038664A2 (en) | Amine condensation polymer bile acid sequestrants | |
| HK1065046B (en) | Aryl boronic acids for treating obesity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20080106 |