PL193804B1 - Związki, kompozycja lecznicza oraz zastosowanie związków - Google Patents

Związki, kompozycja lecznicza oraz zastosowanie związków

Info

Publication number
PL193804B1
PL193804B1 PL99345418A PL34541899A PL193804B1 PL 193804 B1 PL193804 B1 PL 193804B1 PL 99345418 A PL99345418 A PL 99345418A PL 34541899 A PL34541899 A PL 34541899A PL 193804 B1 PL193804 B1 PL 193804B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
amino
piperidyl
groups
ethyl
butanoyl
Prior art date
Application number
PL99345418A
Other languages
English (en)
Other versions
PL345418A1 (en
Inventor
Christophe Yue
Marguerite Henry
Thierry Giboulot
Brigitte Lesur
Original Assignee
Lafon Labor
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lafon Labor filed Critical Lafon Labor
Publication of PL345418A1 publication Critical patent/PL345418A1/xx
Publication of PL193804B1 publication Critical patent/PL193804B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1. Zwiazki o ogólnym wzorze (I): w którym: i) R 1 jest wybrany z: - grupy C 1-C 4 alkilowej, mono- lub bicyklicznej grupy C 3-C 12 cykloalkilowej, grupy C 2-C 4 alkenylowej lub C 2-C 4 alkinylo- wej, które to grupy sa ewentualnie podstawione grupami wybranymi z chlorowców i grupy hydroksylowej; - mono-, bi- lub tricyklicznych grup C 6-C 14 arylowych, - grup heteroarylowych wybranych z grup pirydylowej, tienylowej, furylowej, chinolilowej, benzodioksanylowej, benzo- dioksolilowej, benzotienylowej, benzofurylowej i pirazynylowej; - grup fenylo(C 1-C 4)alkilowej i naftylo(C 1-C 4)alkilowej, ewentualnie podstawionych na pierscieniu arylowym, przy czym grupy arylowe i heteroarylowe moga byc podstawione jedna lub wiecej niz jedna z grup wybranych niezaleznie z chlorowców, grupy C 1-C 4 alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy C 1-C 4 alkilotio, grupy C 1-C 4 alkilosulfonylowej, grupy C 1-C 4 alkoksylowej, grupy nitrowej i grup -COOR, -CH 2COOR lub -O-CH 2-COOR, gdzie R oznacza grupe C 1-C 4 alkilowa, - grup o wzorze w którym R 4 i R' 4 sa wybrane z grup C 1-C 8 alkilowych i mono- lub policyklicznych grup C 1-C 4 cykloalkilowych, które to grupy sa ewentualnie podstawione grupami wybranymi z chlorowców i grup hydroksylowych, a R' 4 moze takze oznaczac atom wodoru, lub alternatywnie R 4 i R' 4 razem tworza grupe tetrametylenowa lub pentametylenowa, przy czym te dwie ostatnie grupy moga byc podstawione reszta C 6-C 14 arylowa lub (C 6-C 14)arylo-(C 1-C 4)alkilowa; grup o wzorze: PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek niniejszy dotyczy nowych związków bispiperydynowych, które są inhibitorami wiązania fibrynogenu do receptorów płytkowych Gp Ilb/IIIa, i które mogą być stosowane jako środki przeciwzakrzepowe, kompozycji leczniczych zawierających te związki oraz zastosowania tych związków.
Podczas procesów patologicznych, które prowadzą do utworzenia skrzepliny (zakrzepu) a następnie do jego powiększania się, główny etap stanowi agregacja płytek, ponieważ jest ona źródłem powagi zjawiska. Od rozpoczęcia tworzenia skrzepliny, zwłaszcza w krążeniu krwi tętniczej, interwencja szeregu zależnych wzajemnie reakcji biochemicznych indukuje agregację wzrastającej liczby płytek poprzez konwersję rozpuszczalnego fibrynogenu w nierozpuszczalne włókienka fibrynowe, co zwiększa wielkość i masę płytek, najpierw w miejscu faktycznego uszkodzenia naczyń tętniczych a następnie coraz bardziej w świetle naczynia.
W tym mechanizmie agregacji płytek źródłem wzmocnienia agregacji płytek jest aktywacja receptorów Gp Ilb/IIIa. Fibrynogen, który może wiązać się z tymi receptorami poprzez swoje dwa dimery, wzmacnia wiązanie się płytek między sobą, indukując w ten sposób tworzenie masy płytkowej tworzącej skrzeplinę w miejscu rozerwania blaszki miażdżycowej.
Ten mechanizm agregacji płytek jest szczególnie aktywny we wszystkich zakrzepicach tętnic, zarówno tych mających miejsce podczas przeprowadzania inwazyjnych zabiegów kardiologicznych (transluminalna angioplastyka przezskórna; endarterektomia; wstawianie stentów), operacji serca (omijające przepływy wieńcowe; operacje zastawek)), podczas ostrych chorób sercowych (zawał serca, dusznica niestabilna, ostry zespół wieńcowy, itp.) jak i w przebiegu niektórych niedokrwiennych chorób mózgu, czy wreszcie w trakcie niedokrwienia mięśnia sercowego, które może komplikować dalszy ciąg leczenia przeciwzakrzepowego.
Zmniejszenie lub zapobieganie agregacji płytek przy kontakcie z rozerwaną blaszką miażdżycową stanowi zatem nowe i skuteczne podejście terapeutyczne do leczenia zakrzepic, w szczególności zakrzepic żylnych, a w związku z tym skuteczny środek zapobiegania ostrym objawom wieńcowym, w tym dusznicy niestabilnej i zawałowi serca.
Związki będące inhibitorami wiązania fibrynogenu do jego receptorów są opisane w EP-A-0478362 i w J. Med. Chem., 1995, 38, 3332.
Celem wynalazku jest dostarczenie nowych kompetycyjnych inhibitorów wiązania fibrynogenu do receptorów Gp Ilb/IIIa.
Celem wynalazku jest także dostarczenie związków, które mogą być podawane doustnie, umożliwiając przy tym przedłużone trwanie działania i uniknięcie ryzyka krwawienia.
Przedmiotem wynalazku są związki o ogólnym wzorze (I):
w którym:
i) R1 jest wybrany z:
- grup C1-C4 alkilowych, mono- lub bicyklicznych grup C3-C12 cykloalkilowych, grup C2-C4 alkenylowych lub C2-C4 alkinylowych, które to grupy są ewentualnie podstawione grupami wybranymi z chlorowców i grupy hydroksylowej;
- mono-, bi- lub tricyklicznych grup C6-C14 arylowych,
- grup heteroarylowych wybranych z grup pirydylowej, tienylowej, furylowej, chinolilowej, benzodioksanylowej, benzodioksolilowej, benzotienylowej, benzofurylowej i pirazynylowej;
PL 193 804 B1
- grup fenylo(C1-C4)alkilowej i naftylo(C1-C4)alkilowej, ewentualnie podstawionych na pierścieniu arylowym, które to grupy arylowe i heteroarylowe mogą być podstawione jedną lub więcej niż jedną z grup wybranych niezależnie z chlorowców, grup C1-C4 alkilowych, grupy trifluorometylowej, grup C1-C4 alkilotio, grup C1-C4 alkilosulfonylowych, grup C1-C4 alkoksylowych, grupy nitrowej, i grup -COOR, -CH2COOR lub -O-CH2-COOR, gdzie R oznacza grupę C1-C4 alkilową, grup o wzorze:
C—NR4R'4 II 4 4 o w którym R4 i R^ są wybrane z grup C1-C8 alkilowych i mono- lub policyklicznych grup C3-C12 cykloalkilowych, które to grupy mogą być ewentualnie podstawione grupami wybranymi z chlorowców i grup hydroksylowych, a R^ może także oznaczać atom wodoru, lub alternatywnie R4 i R^ razem tworzą grupę tetrametylenową lub pentametylenową, przy czym te dwie ostatie grupy mogą być podstawione, zwłaszcza resztą C6-C14 arylową lub (C6-C14)arylo(C1-C4) alkilową;
- grup o wzorze:
w którym m = 1 do 4, a R5 jest wybrany spośród grup fenylowej, metoksyfenylowej, indolilowej, benzodioksolilowej, benzodioksanylowej, benzotienylowej i benzofurylowej, a R2 oznacza wodór, albo ii) R1 oznacza, wodór a R2 jest wybrany z grup o wzorze:
-NH-CO-R6, gdzie R6 jest wybrany z grup C1-4 alkoksylowej, C3-C7 cykloalkoksylowej, benzyloksylowej, metoksyfenylowej, dimetoksyfenylowej, benzodioksolilowej i benzodioksanylowej, i grup o wzorze: -NH-SC2-R7, gdzie R7 jest wybrany z:
- grup C1-C5alkilowych ewentualnie podstawionych jedną lub więcej niż jedną z grup wybranych z chlorowców, grup hydroksylowych i grup trifluorometylowych;
- grup C2-C5 alkenylowych;
mono-lub bicyklicznych grup C3-C12 cykloalkilowych; mono-, bi-lub tricyklicznych grup C6-C14 arylowych;
grup heteroarylowych wybranych spośród grup pirydylowej, furylowej, tienylowej, chinolilowej, benzodioksanylowej, benzodioksolilowej, izoksazolilowej, benzodioksynylowej, benzotienylowej, tiazolilowej, pirazolilowej, benzofurylowej i benzotiazolilowej;
grup fenylo(C1-C4)alkilowej i naftylo(C1-C4)alkilowej; oraz grup o wzorze:
w którym n = 1, 2 lub 3, a B jest wybrany z -CH2-, O lub S i -NH-, przy czym grupy arylowe i heteroarylowe są ewentualnie podstawione jedną lub więcej niż jedną z grup wybranych niezależnie z chlorowców, grup C1-C4 alkilowych, C3-C7 cykloalkilowych, trifluorometylowej ,C1-C4 alkilotio, C1-C4 alkoksylowych, C1-C4 alkilosulfonylowych, nitrowej, di((C1-C4)alkilo)aminowych i grup -COOR, -CH2-COOR lub -O-CH2COOR, gdzie R oznacza grupę C1-C4 alkilową, fenylową, naftylową lub heteroarylową, wybraną z grup tienylowych, furylowych i pirydylowych, iii) R3 jest wybrany z atomu wodoru, grupy C1-C4 alkilowej i grupy fenylo(C1-C4)alkilowej;
iv) A jest wybrany z grup -NH-CHR10-. -NH-CHR10-CH2- i
PL 193 804 B1
gdzie p = 1lub 2,
- R10 jest wybrany z wodoru, grupy C1-C4 alkilowej i grupy C6-C14 arylowej,
v) zaś Z1 i Z2 oznaczają, atomy wodoru lub grupę zabezpieczającą aminową grupę funkcyjną, oraz ich sole addycyjne z dopuszczalnymi farmaceutycznie kwasami.
Jedną szczególną grupą związków o wzorze (I) stanowią związki przedstawione wzorem (la):
w którym:
i) R1 jest wybrany z:
- grup C1-C4 alkilowej, mono- lub bicyklicznej C3-C12 cykloalkilowej, C2-C4 alkenylowej lub C2-C4 alkinylowej, które to grupy są ewentualnie podstawione grupami wybranymi z chlorowców i grup hydroksylowych;
- mono-, bi- lub tricyklicznych grup C6-C14 arylowych,
- grup heteroarylowych wybranych z grup pirydylowej, tienylowej, furylowej, chinolilowej, benzodioksanylowej, benzodioksolilowej, benzotienylowej, benzofurylowej i pirazynylowej;
grup fenylo(C1-C4)alkilowych i naftylo(C1-C4)alkilowych, ewentualnie podstawionych na pierścieniu arylowym, przy czym grupy arylowe i heteroarylowe mogą być ewentualnie podstawione jedną lub więcej niż jedną z grup niezależnie wybranych z chlorowców, grup C1-C4 alkilowych, trifluorometylowej, C1-C4 alkilotio, C1-C4 alkilosulfonylowych, C1-C4 alkiloksylowych, nitrowej i grup -COOR, -CH2COOR lub -O-CH2-COOR, gdzie R oznacza grupę C1-C4 alkilową, grup o wzorze:
—C—NR4R'4 o w którym R4 i R^ są wybrane z grup C1-C8 alkilowych i mono- lub policyklicznych grup C3-C12 cykloalkilowych, które to grupy są ewentualnie podstawione grupami wybranymi z chlorowców i grup hydroksylowych, R^ może także oznaczać atom wodoru, albo alternatywnie R4 i R^ razem tworzą grupę tetrametylenową lub pentametylenową, przy czym te dwie ostatnie grupy mogą być podstawione, w szczególności resztami C6-C14 arylowymi lub (C6-C14)arylo(C1-C4)alkilowymi;
grup o wzorze:
-C—NH—(CH2)m-R5
O w którym m = 1 do 4, a R5 jest wybrany z grup fenylowej, metoksyfenylowej, indolilowej, benzodioksolilowej, benzodioksanylowej, benzotienylowej i benzofurylowej, a R2 oznacza atom wodoru,
PL 193 804 B1 albo ii) R1 oznacza atom wodoru, a R2 jest wybrany z grup o wzorze: -NH-CO-R6, gdzie R6 jest wybrany z grup C1-C4 alkoksylowej, C3-C7 cykloalkoksylowej, benzyloksylowej, metoksyfenylowej, dimetoksyfenylowej, benzodioksolilowej i benzodioksanylowej, i grup o wzorze: -NH-SO2-R7, gdzie R7 jest wybrany z:
- grup C1-C5 alkilowych ewentualnie podstawionych jedną lub więcej niż jedną z grup wybranych z chlorowców, grup hydroksylowych i trifiuorometylowych;
- mono- lub bicyklicznych grup C3-C12 cykloalkilowych;
mono-, bi- lub tricyklicznych grup C6-C14 arylowych;
grup heteroarylowych wybranych z pirydylu, tienylu, chinolilu, benzodioksanylu, benzodioksolilu i izoksazolilu;
grup fenylo (C1-C4)alkilowych i naftylo(C1-C4)alkilowych; oraz grup o wzorze:
w którym n = 1, 2 lub 3;
przy czym grupy arylowe lub heteroarylowe są ewentualnie podstawione jedną lub więcej niż jedną z grup niezależnie wybranych z chlorowców, grup C1-C4 alkilowych, trifluorometylowej , C1-C4 alkilotio, C1-C4 alkiloksylowych, C1-C4 alkilosulfonylowych, nitrowej, di((C1-C4)alkilo)aminowych i grup COOR, -CH2-COOR lub -O-CH2COOR, gdzie R oznacza grupę C1-C4 alkilową, iii) R3 jest wybrany z atomu wodoru, grup C1-C4 alkilowych i grup fenylo(C1-C4)alkilowych, iv) zaś Z1 i Z2 oznaczają, atomy wodoru lub grupę zabezpieczającą aminową grupę funkcyjną, oraz ich sole addycyjne z dopuszczalnymi farmaceutycznie kwasami.
Jedną z korzystnych grup związków według wynalazku jest grupa związków, w których R1 = H, a R2 oznacza grupę o wzorze - NH-SO2R7.
Szczególnie korzystnymi są związki, w których R7 oznacza grupę wybraną z grup naftylowej, podstawionej naftylowej, bifenylowej i fenylotienylowej.
Jako przykłady grup arylowych można wymienić fenyl, a-naftyl, b-naftyl, fluorenyl i bifenyl.
Grupy C1-C5 alkilowe mogą być liniowe lub rozgałęzione. Jako przykłady można wymienić metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, tert-butyl i pentyl.
Monocyklicznymi grupami cykloalkilowymi mogą być na przykład grupy cyklopentylowa lub cykloheksylowa.
Policyklicznymi grupami cykloalkilowymi mogą być na przykład grupy adamantylowa, norbornylowa i kamforylowa.
Grupami alkinylowymi mogą być na przykład grupy etynylowa, propargilowa i butynylowa.
Grupami alkenylowymi mogą być na przykład grupy winylowa, pentenylowa i allilowa.
Grupy C1-C4 alkoksylowe podobnie mogą być liniowe lub rozgałęzione. Przykładowo można wymienić grupy metoksylową, etoksylową, propoksylową, izopropoksylową, butoksylową, izobutoksylową i tert-butoksylową.
Chlorowce mogą być wybrane z fluoru, chloru, bromu i jodu.
Jako grupy zabezpieczające grupy aminowe można wymienić grupy etoksykarbonylową, benzyloksykarbonylową, p-nitrobenzyloksykarbonylową i t-butoksykarbonylową.
Określenie „sole addycyjne z kwasami dopuszczalnymi farmaceutycznie” oznacza sole, które dają efekt biologiczny wolnych zasad bez działań niepożądanych. Mogą to być w szczególności sole utworzone z kwasami mineralnymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy lub kwas fosforowy; kwaśne sole z metalami, takie jak ortofosforan disodowy i siarczan monopotasowy, oraz kwasy organiczne.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związków według wynalazku o wzorze (I) zdefiniowanym powyżej, zgodnie z którym związki te wytwarza się przez:
PL 193 804 B1 a1) reakcję kwasu o wzorze:
w którym R8 i R9 oznaczają grupy zabezpieczające aminową grupę funkcyjną, z aminą o wzorze
w którym R1, R2 i R3 mają znaczenia takie jak podano powyżej dla wzoru (I); lub a2) reakcję kwasu o wzorze
w którym R8 i R9 oznaczają grupy zabezpieczające aminową grupę funkcyjną, z aminą o wzorze
PL 193 804 B1 w którym A, R1, R2 i R3 mają znaczenia takie jak podano powyżej dla wzoru I; z wytworzeniem związków o wzorze (Ib):
w którym A, R1, R2 i R3 mają znaczenia takie jak podano powyżej dla wzoru I, a R8 i R9 mają znaczenia takie jak podano powyżej dla wzoru II;
b) ewentualnie, konwersję grupy R2 w inną grupę R2, c) i, ewentualnie, usunięcie grup zabezpieczających.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja lecznicza, która zawiera jako składnik czynnik związek o wzorze (I) określony jak powyżej.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku o wzorze (I) określonego jak powyżej, do wytwarzania leku przeciwzakrzepowego.
Lek przeciwzakrzepowy jest w szczególności przeznaczony do leczenia zakrzepicy u pacjenta. Lek przeciwzakrzepowy jest też w szczególności przeznaczony do zapobiegania ryzyku zakrzepicy u pacjenta.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku o wzorze (I) określonego jak powyżej, do wytwarzania leku do hamowania wiązania fibrynogenu do płytek krwi u ssaka.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku o wzorze (I) określonego jak powyżej, do do wytwarzania leku do hamowania agregacji płytek krwi u ssaka.
Przedmiotem wynalazku są także związki o wzorze:
w którym R8 i R9 oznaczają grupy zabezpieczające aminową grupę funkcyjną, aA ma znaczenie takie jak podane dla wzoru (I).
Przedmiotem wynalazku są także związki o wzorze:
PL 193 804 B1
w którym R8 i R9 oznaczają grupy zabezpieczające aminową grupę funkcyjną.
Związki o wzorze (II) można wytworzyć zgodnie z poniższym schematem reakcji (dla przypadku kiedy R8 i R9 = Boc):
PL 193 804 B1
Sole addycyjne otrzymuje się typowo przez reakcję związku o wzorze (I) z dopuszczalnym farmaceutycznie kwasem w odpowiednim rozpuszczalniku. I odwrotnie, zasady można otrzymać z soli addycyjnych przez działanie silną zasadą.
Poniższe przykłady ilustrują wytwarzanie związków o wzorze (I).
A - Wytwarzanie kwasu o wzorze IV
Synteza kwasu 4-[1 -(terf-butoksykarbonylo)-4-piperydylol-2-{2-[1 -(terf-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]etylo}butanowego (związek 3)
A-1 Synteza dichlorowodorku kwasu 4-(4-pirydylo-2-[2-(4-pirydylo)etylo]butanowego (związek 1)
Do roztworu 4-winylopirydyny (165 g, 1,49 moli) i rnalonianu dietylu (120 g, 0,75 moli) w 400 ml etanolu dodano sód (3,5 g, 0,15 moli). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 18 godzin. Odparowano większość etanolu i pozostałość przeniesiono do eteru (około 300 ml) i następnie przemyto solanką. Rozpuszczalnik odparowano, otrzymując olej, który ogrzewano do wrzenia w 400 ml 12N kwasu chlorowodorowego przez 12 godzin. Uzyskaną mieszaninę odparowano do sucha, otrzymując czerwono-brązowy olej, który przeniesiono do około 1 l izopropanolu i pozostawiono w temperaturze pokojowej. Uzyskany osad przesączono, przemyto izopropanolem i acetonem i wysuszono pod próżnią, otrzymując 190 g beżowo zabarwionego osadu.
Wydajność = 74%
Temperatura topnienia = 172°C 1H-NMR (400MHz, CD3OD): d 2,1 (m, 4H), 2,5 (m, 1H), 3,0 (t, 4H), 8,0 (d, 4H), 8,7 (d, 4H).
A-2 Synteza dichlorowodorku kwasu 4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanowego (związek 2)
Mieszaninę dichlorowodorku kwasu 4-(4-pirydylo-2-[2-(4-pirydylo)etylo]butanowego (118 g, 0,344 moli) w 1,5 l kwasu octowego uwodorniano w obecności 10% palladu na węglu (10 g) pod ciśnieniem 100 psi w temperaturze 60°C przez 24 godziny. Mieszaninę przesączono i odparowano do oleju, który zawieszono w eterze, otrzymując zawiesinę. Zawiesinę tę przesączono, przemyto eterem i wysuszono, otrzymując 126 g osadu barwy beżowej.
Wydajność = 104% (zawiera kwas octowy)
Temperatura topnienia = 180°C 1H-NMR (400MHz, CD3OD) d 1,35 (m, 8H), 1,6 (m, 6H), 2,0 (bd, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,0 (bt, 4H),
3,4 (bd, 4H).
A-3 Synteza kwasu 4-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydyIo]-2-{2-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]etylo}butanowego(związek 3)
Diwęglan di-tert-butylu (90 g, 0,413 moli) dodano, w temperaturze pokojowej, do roztworu dichlorowodorku kwasu 4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanowego (71,5 g, 0,203 moli) w 300 ml (1,2 moli) 4M NaOH i 300 ml tert-butanolu. Kontynuowano mieszanie przez 4 godziny. Fazę organiczną oddzielono i następnie przemyto 1NHCli wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, otrzymując surowy produkt. Dodano cykloheksan i mieszaninę pozostawiono w temperaturze około0°C do krystalizacji. Produkt przesączono, przemyto cykloheksanem i wysuszono pod próżnią, otrzymując 71 g białego osadu.
Wydajność = 73%
Temperatura topnienia = 162°C 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,05 (m, 4H), 1,25 (m, 4H), 1,35 (m, 3H), 1,45 (s, 19H), 1,6 (bd, 6H), 2,25 (m, 1H), 2,88 (bt, 4H), 4,05 (bs, 4H).
B - Wytwarzanie związków o wzorze II
B-1 Synteza kwasu 2-[(4-[1-(fe/f-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-2-{2-[1-(fe/Y-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]etylo}butanoilo)amino] octowego (związek 4)
2,4,6-Trifluoro-1,3,5-triazynę (3,6 g, 26,7 mmoli) dodano, w temperaturze pokojowej, do roztworu kwasu 4-[1-(te/t-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-2-(2-[1-(te/t-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]etylo}-butanowego (18,6 g, 38,6 mmoli) i pirydyny (3,1 g, 39,2 mmoli) w 150 ml dichlorometanu. Mieszano przez 3 godziny, po czym dodano wodę. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i następnie przesączono. Przesącz użyto bezpośrednio w następnym etapie.
Roztwór dodano do mieszaniny chlorowodorku glicynianu metylu (4,9 g, 39 mmoli) i diizopropyloetyloaminy (11 g, 85,3 mmoli) w 50 ml dichlorometanu. Kontynuowano mieszanie w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę i następnie dodano 1N kwas chlorowodorowy. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do oleju, który hydrolizowano bezpośrednio.
PL 193 804 B1
Roztwór produktu otrzymanego powyżej w 150 ml tetrahydrofuranu, 30 ml wody i monohydrat wodorotlenku litu (4,2 g, 100 mmoli) mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Rozpuszczalnik organiczny odparowano i pozostałość przeniesiono do wody, zakwaszono do pH 2 i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, otrzymując 18,2 g białego osadu.
Wydajność = 88% (dla trzech etapów).
1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 0,95-1,65 (m, 36H), 2,04 (m, 1H), 2,65 (bt, 4H), 4,0 (bd, 6H), 6,39 (bs, 1H).
Syntezę B-1 zastosowano do wytwarzania następujących związków:
B-2 Kwas 3-[(4-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylol-2-{2-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]etylo}butanoilo)amino)-propanowy (związek 5)
Substancja wyjściowa: 3-aminopropanian etylu, chlorowodorek
Wydajność = 86%
B-3 Kwas 3-[(4-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-2-{2-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]etylo}butanoilo)amino]-3-metylopropanowy (związek 6)
Substancja wyjściowa: 3-aminobutanianetylu
Wydajność = 49% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,03 (m, 4H), 1,15 (m, 4H), 1,25 (d, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,63 (bd, 6H), 1,95 (m, 1H), 2,55 (dd, 2H), 2,65 (bt, 4H), 4,0 (bs, 4H), 4,35 (m, 1H), 6,25 (d, 1H).
B-4 Kwas 3-[(4-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-2-{2-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]etylo}butanoilo)amino]-3-fenylopropanowy (związek 7)
Substancja wyjściowa: 3-amino-3-fenylopropanian etylu, chlorowodorek
Wydajność = 68% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 0,9-1,35 (m, 10H), 1,45 (s, 20H), 1,58 (m, 6H), 2,00 (m, 1H), 2,60 (bq, 4H), 2,90 (dq, 2H), 4,0 (bd, 4H), 5,45 (q, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,25 (m, 5H).
B-5 Kwas (3R)-1-(4-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylol-2-{2-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]etylo}butanoilo)-heksahydro-3-pirydynokarboksylowy (związek 8)
Substancja wyjściowa: (R)-nipekotynian etylu, L-winian
Wydajność - 66%
C - Wytwarzanie związków o wzorze Ib
C-1-Wytwarzanie związków o wzorze Ib (R1 # H, R2 = H)
1) 4-{3-{[1-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-etoksy-3-oksopropylo]-amino}-2-oksoetylo)amino]karbonylo}-5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]pentylo}tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 9)
Do roztworu kwasu 4-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-2-{2-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]etylo}butanoilo)amino]-octowego (związek 4) (5,4 g, 10 mmoli) i N-metylomorfoliny (2,2 g, 22 mmoli) w 50 ml octanu etylu dodano w temperaturze pokojowej chloromrówczan izobutylu (1,5 g, 11 mmoli). Mieszano przez 10 minut, po czym dodano chlorowodorek 3-amino-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-propionianu etylu (2,8 g, 10 mmoli). Kontynuowano mieszanie w temperaturze 50°C przez 2 godziny i dodano następnie 2N kwas chlorowodorowy. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu, odparowano i oczyszczono przez chromatografię flash (20/l dichlorometan/metanol), otrzymując 6,7 g białego osadu.
Wydajność = 88% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 0,9-1,7 (m, 39H), 2,05 (m, 1H), 2,6 (bs, 4H), 2,8 (dq, 2H), 4,0 (m, 8H),5,3 (q, 1H), 6,55 (t, 1H), 6,75 (m, 3H),7,55 (d, 1H).
Opisaną powyżej metodę zastosowano do wytworzenia następujących związków:
2) 4-(5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-{[(2-{[3-etoksy-1-(4-izopropylofenylo)-3-oksopropylo]amino}-2-oksoetylo)amino]karbonylo}-pentylo)tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 10)
Substancja wyjściowa: 3-amino-3-(4-izopropylofenylo)propionian etylu, chlorowodorek
Wydajność = 82% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 0,9-1,7 (m, 45H), 2,05 (m, 1H), 2,6 (bs, 4H), 2,8 (m, 3H), 4,0 (m, 8H), 5,4 (q, 1H), 6,5 (t, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,2(d, 2H), 7,45 (d, 1H).
3) 4-(5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-{[(2-{[3-etoksy-1-(4-metoksyfenylo)-3-oksopropylo]amino}-2-oksoetylo)amino]karbonylo}pentylo)tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek11)
PL 193 804 B1
Substancja wyjściowa: 3-amino-3-(4-metoksyfenylo)propionian etylu, chlorowodorek
Wydajność = 59% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 0,9-1,7 (m, 39H), 2,05 (m, 1H), 2,6 (bs, 4H), 2,8 (dq, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,0 (m, 8H), 5,38 (q, 1H), 6,55 (t, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,45 (d, 1H).
4) 4-(5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-{[(2-{[3-etoksy-1-(3,4-dimetoksyfenylo)-3-oksopropylo]amino}-2-oksoetylo)amino]karbonylo}pentylo)tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 12)
Substancja wyjściowa: 3-amino-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionian etylu, chlorowodorek
Wydajność = 82%
5) 4-[5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-({[2-({3-etoksy-1-[3-(2-etoksy-2-oksoetoksy)fenylo]-3-oksopropylo}amino)-2-oksoetylo]amino}karbonylo)pentylo]tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 13)
Substancja wyjściowa: 3-amino-3-(3-(2-etoksy-2-oksoetoksy)fenylo)-propionian etylu, chlorowodorek
Wydajność = 61% 1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 0,9-1,7 (m, 42H), 2,05 (m, 1H), 2,6 (bs, 4H), 2,8 (dq, 2H), 4,0 (m, 8H), 4,28 (q, 2H), 4,6 (s, 2H), 5,4 (q, 1H), 6,5 (t, 1H), 6,8 (dd, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,45 (d, 1H).
6) 4-(5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-{[(2-{[3-etoksy-1-(3-metoksyfenylo)-3-oksopropylo]amino}-2-oksoetylo)amino]karbonylo}pentylo)tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 14)
Substancja wyjściowa: 3-amino-3-(3-metoksyfenylo)propionian etylu, chlorowodorek
Wydajność = 78% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 0,9-1,7 (m, 39H), 2,05 (m, 1H), 2,6 (bs, 4H), 2,83 (dq, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,0 (m, 8H), 5,4 (q, 1H), 6,5 (t, 1H), 6,8 (dd, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,2 (t, 1H), 7,45 (d, 1H).
7) 4-{3-{[1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-6-ylo)-3-etoksy-3-okso-propylo]amino}-2-oksoetylo)amino]karbonylo}-5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]pentylo)tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 15)
Substancja wyjściowa: 3-amino-3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-6-ylo)propionian etylu, chlorowodorek
Wydajność = 83% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 0,9-1,7 (m, 39H), 2,05 (m, 1H), 2,65 (bs, 4H), 2,8 (dq, 2H), 4,0 (m, 8H), 4,25 (s, 4H), 5,3 (m, 1H), 6,55 (t, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,81 (d, 2H), 7,5 (d, 1H).
8) 4-(5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-{[(2-{[3-etoksy-1-(3-pirydylo)-3-oksopropylo]-amino}-2-oksoetylo)amino]-karbonylo}pentylo)-tetrahydro-l(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 16)
Substancja wyjściowa: 3-amino-3-(3-pirydylo)propionian etylu, dichlorowodorek
Wydajność = 69%
9) 4-(5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-{[(2-{13-etoksy-3-oksopropylo]amino}-2-oksoetylo)amino]karbonylo}pentylo)-tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 17)
Substancja wyjściowa: 3-aminopropionian etylu, chlorowodorek
Wydajność = 69% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,05 (m, 4H), 1,2 (m, 4H), 1,25 (t, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,4 (s, 20H),
1,6 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,5 (t, 2H), 2,6 (bt, 4H), 3,5 (q, 2H), 3,9 (d, 2H), 4,0 (bs, 4H), 4,15 (q, 2H),
6,4 (bt, 1H), 6,65 (bt, 1H).
10) 4-(5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-{[(2-{[3-etoksy-1-metylo-3-oksopropylo]-amino}-2-oksoetylo)amino]karbonylo}pentylo)tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 18)
Substancja wyjściowa: 3-aminobutanian etylu, chlorowodorek
Wydajność = 70% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,0 (m, 4H), 1,1-1,35 (m, 13H), 1,4 (s, 19H), 1,55 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,5 (m, 2H), 2,6 (bt, 4H), 3,85 (m, 2H), 4,0 (bs, 4H), 4,1 (q, 2H), 4,3 (m, 1H), 6,4 (t, 1H), 6,75 (d, 1H).
11) 4-(5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-{[(2-{[3-etoksy-3-okso-1-fenetylopropylo]-amino}-2-oksoetylo)amino]-karbonylo}pentylo)tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 19)
Substancja wyjściowa: 3-amino-5-fenylopentanian etylu, chlorowodorek
Wydajność = 27%
PL 193 804 B1 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,0 (m, 4H), 1,1-1,3 (m, 10H), 1,4 (s, 19H), 1,55 (m, 6H), 1,85 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 2,5 (d, 2H), 2,6 (m, 6H), 3,85 (d, 2H), 4,0 (bs, 4H), 4,1 (q, 2H), 4,25 (m,1H), 6,25 (t, 1H), 6,6 (d, 1H), 7,1 (m, 3H), 7,2 (t, 2H).
12) Synteza 4-{3-({[2-({1-[(1-adamantyloamino)karbonylol-(1S)-3-benzyloksy-3-oksopropylo}-amino)-2-oksoetylo]amino}-karbonylo)-5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]pentylo}-tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 20)
Do roztworu kwasu 2-[(4-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-2-{2-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]etylo}-butanoilo)amino]octowego (związek 4) (6,9 g, 11 mmoli) w 150 ml octanu etylu i N-metylmorfoliny (5 g, 49,5 mmoli) dodano, w temperaturze pokojowej, chloromrówczan izobutylu (1,7 g,
12,4 mmoli). Otrzymano białą zawiesinę. Mieszano przez 10 minut, po czym dodano roztwór trifluorooctanu (3S)-3-amino-4-(1-adamantyloamino)-4-oksobutanianu benzylu (6,9 g, 11,2 mmoli) w 20 ml octanu etylu. Kontynuowano mieszanie w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Dodano 2N kwas chlorowodorowy. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, otrzymując surowy produkt, który oczyszczono przez chromatografię flash (20/l dichlorometan/metanol), otrzymując 6,6 g osadu barwy beżowej.
Wydajność = 68%
Opisaną powyżej metodę zastosowano do wytworzenia następujących związków:
13) 4-{3-({[2-({1-[[2-(1H-indol-4-ilo)etylo]amino]-karbonylo]-(1S)-3-benzyloksy-3-oksopropylo}amino)-2-oksoetylo]amino}karbonylo)-5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]pentyIo}-tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 21)
Substancja wyjściowa: (3S)-3-amino-4-[2-(1H-indol-4-ilo)etylamino]-4-oksobutanian benzylu, trifluorooctan
Wydajność = 49% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,05 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,65 (m, 5H), 2,95 (m, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,78 (dq, 2H), 4,05 (bs, 4H), 4,8 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,3 (t, 1H), 6,8 (t, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,35 (m, 6H), 7,6 (d, 1H), 8,2 (s, 1H).
14) 4-{3-({[2-({1-[{(4-metoksyfenetylo)amino}karbonylo]-(1S)-3-benzyloksy-3-oksopropylo}amino)-2-oksoetylo]amino}-karbonylo)-5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]pentylo}-tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 22)
Substancja wyjściowa: (3S)-3-amino-4-[(4-metoksyfenetylo)amino]-4-oksobutanian benzylu, trifluorooctan
Wydajność = 59% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,05 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,65 (m, 7H), 3,05 (dd, 1H), 3,4 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,85 (d, 2H), 4,05 (bs, 4H), 4,78 (m, 1H), 5,1 (s, 2H),6,4 (t, 1H), 6,8 (m, 3H), 7,1 (d, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,4 (m, 5H).
15) 4-{3-({[2-({1-[{(3-fenylopropylo)amino}karbonylo]-(1S)-3-benzyloksy-3-oksopropylo}amino)-2-oksoetylo]amino}-karbonylo)-5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]pentylo}tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 23)
Substancja wyjściowa: (3S)-3-amino-4-[(3-fenylopropylo)-amino]-4-oksobutanian benzylu, trifluorooctan
Wydajność = 79%
16) 4-{3-({[2-({1-[{(1,3-benzodioksol-5-ilometylo)amino}karbonylo]-(1S)-3-benzyloksy-3-oksopropylo}amino)-2-oksoetylo]amino}-karbonylo)-5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]pentylo}-tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 24)
Substancja wyjściowa: (3S)-3-amino-4-[(1,3-benzo-dioksol-5-ilometylo)amino]-4-oksobutanian benzylu, trifluorooctan
Wydajność = 54%
17) 4-{3-({[2-({1-[{(3-metoksyfenetylo)amino}karbonylo]-(1S)-3-benzyloksy-3-oksopropylo}amino)-2-oksoetylo]amino}-karbonylo)5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]pentylo}-tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 25)
Substancja wyjściowa: (3S)-3-amino-4-[(3-metoksyfenetylo)amino]-4-oksobutanian benzylu, trifluorooctan
Wydajność = 65%
PL 193 804 B1 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 0,95-1,25 (m, 7H), 1,25-1,5 (m, 23H), 1,6 (m, 6H), 2,05 (m, 1H),
2,65 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,05 (dd, 1H), 3,45 (q, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (d, 2H), 4,05 (bs, 4H), 4,78 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 6,48 (t, 1H), 6,75 (m, 3H), 6,9 (t, 1H), 7,4 (m, 6H).
18) 4-{3-({[2-({1-[{(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)amino}-karbonylo]-(lS)-3-benzyloksy-3-oksopropylo}amino)-2-oksoetylo]amino}karbonylo)-5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]pentylo}-tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 26)
Substancja wyjściowa: (3S)-3-amino-4-[(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)amino]-4-oksobutanian benzylu, trifluorooctan
Wydajność = 34% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,05 (m, 5H), 1,15-1,35 (m, 12H), 1,45 (s, 20H),1,65 (m, 7H), 2,1 (m, 1H), 2,62 (m, 6H), 3,08 (dd, 1H), 3,5 (q, 2H), 3,8 (dd, 2H), 4,0 (bs, 4H), 4,8 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 6,8 (s, 1H), 6,9 (t, 1H), 7,8 (m, 6H).
19) 4-{3-({[2-({1-[{(1-izopropylo-2-metylopropylo)amino}-karbonylo]-(1S)-3-benzyloksy-3-oksopropylo}amino)-2-oksoetylo]amino}karbonylo)-5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]pentylo}-tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 27)
Substancja wyjściowa: (3S)-3-amino-4-[(1-izopropylo-2-metylopropylo)amino]-4-oksobutanian benzylu, trifluorooctan
Wydajność = 59% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 0,9 (m, 9H), 1,0-1,35 (m, 11H), 1,4 (s, 20H), 1,6 (bs, 6H), 1,79 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,65 (m, 6H), 3,1 (dd, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,9 (d, 2H), 4,05 (bs, 5H), 4,82 (m, 1H), 5,15 (dd, 2H), 6,3 (t, 1H), 6,45 (d, 1H), 7,3 (m, 6H).
20) 4-{3-({[2-({(1S)-3-(benzyloksy)-3-okso-1-[(4-benzylo-piperydyno)karbonylo]propylo}amino)2-oksoetylo]amino}-karbonylo)-5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-pentylo}tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 28)
Substancja wyjściowa: (3S)-3-amino-4-okso-4-(4-benzylo-piperydyno)butanian benzylu, trifluorooctan
Wydajność = 55%
C-2- Wytwarzanie związków o wzorze Ib (Ri = H, R?# H)
1) Synteza 4-[(10S)-3-{2-[1-(ferf-butoksykarbonylo)-4-piperydylol]etylo}-10-(etoksykarbonylo)4,7,12-triokso-14-fenylo-13-oksa-5,8,11l-triazatetradec-1-ylo]-tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylanu tert-butylu (związek 29)
Do roztworu kwasu 2-[(4-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-2-{2-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]etylo}-butanoilo)amino]octowego (związek 4) (46 g, 85,2 mmoli) w 550 ml octanu etylu i N-metylomorfoliny (19 g, 188 mmoli) dodano, w temperaturze pokojowej, chloromrówczan izobutylu (13 g, 95,2 mmoli) otrzymując zawiesinę. Mieszano przez 20 minut, po czym dodano chlorowodorek (2S)-3-amino-2-{[(benzyloksy)karbonylo]amino}propanianu etylu (26,3 g, 86,9 mmoli). Kontynuowano mieszanie przez 18 godzin w temperaturze pokojowej i następnie mieszaninę reakcyjną przemyto wodą, 1N kwasem chlorowodorowym i wodą, a następnie wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, otrzymując surowy produkt, który oczyszczono przez chromatografię flash (20/l dichlorometan/metanol), otrzymując 61 g białego osadu.
Wydajność = 91% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,0 (m, 4H), 1,15 (m, 4H), 1,25(m, 5H), 1,4 (s, 20H), 1,65 (m, 6H), 2,0 (m, 1H), 2,62 (bt, 4H), 3,62 (bs, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,05 (bs, 4H), 4,2 (bt, 2H), 4,4 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,95 (d, 1H), 6,4 (bs, 1H), 6,9 (bs, 1H), 7,4 (bs, 5H).
Opisaną powyżej metodę zastosowano do wytworzenia następujących związków:
2) 4-[5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-({[2-({2-[(cykloheksylosulfonylo)amino]-3-metoksy-3-oksopropylo}-amino)-2-oksoetylo]amino}karbonylo)pentylo]tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 30)
Substancja wyjściowa: 3-amino-2-[(cykloheksylosulfonylo)amino]propanian metylu, trifluorooctan
Wydajność = 81% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,05 (m, 4H), 1,1-1,5 (m, 31H), 1,6 (m, 6H), 1,7 (bd, 1H), 1,85 (bd, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,2 (bt, 2H), 2,60 (bt,4H), 2,85 (m,1H), 3,55 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 4,05 (bs, 4H), 4,2 (m, 1H), 5,7 (d, 1H), 6,55 (t, 1H), 6,95 (t, 1H).
3) 4-[5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-({[2-({2-[(izopropylosuIfonylo)amino]-3-etoksy-3-oksopropylo}amino)-2-oksoetylo]amino}karbonylo)pentylo]tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 31)
PL 193 804 B1
Substancja wyjściowa: 3-amino-2-[(izopropylosulfonylo)amino]-propanian etylu, trifluorooctan
Wydajność 60% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,05 (m, 4H), 1,2 (m, 4H), 1,3 (t, 3H), 1,35 (dd, 6H), 1,45 (s, 21 H),
1,6 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,65 (bt, 4H), 3,15 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,95 (t, 2H), 4,05 (bs, 4H), 4,20 (m, 1H), 4,25 (q, 2H), 5.6 (d, 1H), 6,45 (t, 1H), 6,85 (t, 1H).
4) 4-{3-({[2-({2-[(1,3-benzotiazol-2-ilosuIfonylo)amino]-3-etoksy-3-oksopropylo}amino)-2-oksoetylo]amino}karbonylo)-5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]pentylo}tetrahydro-1(2H)-1-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 32)
Substancja wyjściowa: 3-amino-2-[(1,3-benzotiazol-2-ilosulfonylo)-amino]propanian etylu, chlorowodorek
Wydajność = 43% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,05 (m, 4H), 1,15 (t, 3H), 1,20 (m, 4H), 1,3 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,60 (m, 6H), 2,10 (m, 1H), 2,65 (bt, 4H), 3,70 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,95 (d, 2H), 4,05 (m, 6H), 4,55 (dd, 1H), 6,50 (t, 1H), 6,85 (bs, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,95 (dd, 1H), 8,10 (dd, 1H).
5) 4-[(11S)-3-(2-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]etylo}-11-(etoksykarbonylo)-4,8,13-triokso-15-fenylo-14-oksa-5,9,12-triazapentadec-1-ylo]tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 33)
Substancja wyjściowa: związek 5 i (2S)-3-amino-2-{[(benzyloksy)-karbonylo]amino}propanian etylu, chlorowodorek
Wydajność = 65% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,0 (m, 4H), 1,15 (m, 4H), 1,25 (t, 5H), 1,4 (s, 20H), 1,55 (m, 6H), 1,9 (m, 1H), 2,3 (bt, 2H), 2,60 (bq, 4H), 3,4 (m, 2H), 3,6 (t, 2H), 4,0 (bs, 4H), 4,2 (q, 2H), 4,4 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,95 (d, 1H), 6,4 (t, 1H), 6,55 (t, 1H), 7,3 (s, 5H).
6) 4-[5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-({[3-({3-etoksy-2-[(2-naftylosulfonylo)amino]-3-oksopropylo}amino)-1-metylo-3-oksopropylo]amino}karbonylo)pentylo]-tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 34)
Substancje wyjściowe: związek 6 i (2S)-3-amino-2-[(2-naftylosulfonylo)amino]propanian etylu, chlorowodorek
Wydajność = 75% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 0,9 (t, 3H), 1,05 (m, 3H), 1,20 (m, 8H), 1,30 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,60 (m, 6H), 1,95 (m, 1H), 2,40 (dq, 2H), 2,65 (bt, 4H), 3,50 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 4,05 (m, 5H), 4,30 (m, 1H), 6,05 (d, 1H), 6,65 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,00 (d, 2H), 8,40 (s, 1H).
7) 4-[5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-({[3-({3-etoksy-2-[(2-naftylosulfonylo)amino]-3-oksopropylo}amino)-3-okso-1-fenylopropylo]amino}karbonylo)pentylo]-tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 35)
Substancje wyjściowe: związek 7 i (2S)-3-amino-2-[(2-naftylosulfonylo)amino]propanian etylu, chlorowodorek
Wydajność = 77% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 0,95 (t,3H), 1,00 (m, 4H), 1,10 (m, 4H), 1,30 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,60 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,65 (bd, 4H), 2,70 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 4,00 (m, 6H), 5,40 (m, 1H), 5,85 (d, 1H), 6,40 (m, 1H), 7,25 (m, 5H), 7,65 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,40 (d, 1H).
8) 4-[5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-{[(3R)-3-[({3-etoksy-2-[(2-naftylosulfonylo)-amino]-3-oksopropylo}amino)karbonylo]tetrahydro-1(2H)-pirydynylo]karbonylo}pentylo)-tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 36)
Substancje wyjściowe: związek 8 i (2S)-3-amino-2-[(2-naftylosulfonylo)amino]propanian etylu, chlorowodorek
Wydajność = 67%
9) Synteza chlorowodorku 4-{3-{[(2-{[(2S)-2-amino-3-etoksy-3-oksopropylo]amino}-2-oksoetylo)-amino]karbonylo}-5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydyIo]pentylo}tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylanu tert-butylu (związek 37)
Mieszaninę 4-[(10S)-3-{2-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]etylo}-10-(etoksykarbonylo)-4,7,12-triokso-14-fenylo-13-oksa-5,8,11-triazatetradec-1-ylo]tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylanu tert-butylu (związek 29) (60 g, 76,1 mmoli), 10% palladu na węglu (5 g) w 400 ml etanolu i 77 ml 1N roztworu kwasu chlorowodorowego w etanolu uwodorniano w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem
PL 193 804 B1 około 25 psi przez 30minut. Uzyskaną mieszaninę przesączono i odparowano, otrzymując 52 g osadu barwy beżowej.
Wydajność = 99% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,0 (m, 4H), 1,18 (m, 4H), 1,27 (t, 5H), 1,42 (s, 20H), 1,58 (m, 6H), 2,0 (m, 1H), 2,6 (bt, 4H), 3,35 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,9 (d, 2H), 4,02 (bs, 4H), 4,18 (q, 2H), 6,38 (bt, 1H), 6,72 (bt, 1H).
Opisaną powyżej metodę zastosowano do wytworzenia następujących związków:
10) Synteza 4-{3-{[(3-{[(2S)-2-amino-3-etoksy-3-oksopropylo]amino}-3-oksopropylo)amino]-karbonylo}-5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]pentylo}-tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylanu tert-butylu(związek 38)
Substancja wyjściowa: związek 33
Wydajność = 97%
11) Synteza 4-[5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-({[2-({(2S)-3-etoksy-3-okso-2-[(fenylosulfonylo)amino]propylo}-amino)-2-okso-etylo]amino}karbonylo)pentyIo]-tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylanu tert-butylu (związek 39)
4-{3-{[(2-{[(2S)-2-Amino-3-etoksy-3-oksopropylo]amino}-2-oksoetylo)amino]karbonylo}-5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]pentylo}tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 37) (3,31 g, 4,8 mmoli) rozpuszczono w 50 ml dichlorometanu zawierającego trietyloaminę (l,04 g, 5 mmoli) i następnie dodano w temperaturze około 5°C chlorek benzenosulfonylu (0,9 g, 5 mmoli). Po 2 godzinach w temperaturze pokojowej dodano wodę. Fazę organiczną przemyto 1N HCl i następnie wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i następnie odparowano, otrzymując surowy produkt, który oczyszczono przez chromatografię flash (15/1 dichlorometan/metanol), otrzymując 2,8 g białego osadu.
Wydajność = 74% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,05 (m, 7H), 1,25 (m, 6H), 1,45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,08 (m, 1H), 2,6 (bs, 4H), 3,5 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 4,0 (m, 9H), 6,28 (t, 1H), 6,62 (t, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,82 (d, 2H).
Metodę opisaną powyżej zastosowano do wytworzenia następujących związków:
12) 4-[5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-({[2-({(2S)-3-etoksy-3-okso-2-[(1,3-benzodioksol-5-ilokarbonylo)amino]propylo}amino)-2-oksoetylo]amino}karbonylo)pentylo]tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 40)
Substancja wyjściowa: chlorek kwasu piperonylowego
Wydajność = 74%
13) 4-[5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-({[2-({(2S)-3-etoksy-3-okso-2-[(2-naftylosulfonylo)amino]propylo}amino)-2-oksoetylo]amino}karbonylo)pentylo]-tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 41)
Substancja wyjściowa: chlorek 2-naftylosulfonylu
Wydajność = 74% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 0,95 (t, 3H), 1,05 (m, 4H), 1,2(m, 4H), 1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 20H),
1,6 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,63 (bt, 4H), 3,55(m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,9 (q, 2H), 4,0 (m, 7H), 6,3 (bs, 1H), 6,55 (t, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,4 (s, 1H).
14) 4-[5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-({[2-({(2S)-3-etoksy-3-okso-2-[(4-propylofenylosulfonylo)amino]propylo}amino)-2-oksoetylo]amino}karbonylo)pentylo]tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 42)
Substancja wyjściowa: chlorek 4-propylofenylosulfonylu
Wydajność = 78% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 0,95 (t, 3H), 1,05-1,4 (m, 15H), 1,5 (s, 18H), 1,65 (m, 8H), 2,15 (m, 1H),2,65 (bt, 6H), 3,45 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 4,0 (m, 9H), 6,0 (d, 1H), 6,55 (t, 1H), 6,9 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,75(d, 2H).
15) 4-[5-[1-(fe/Y-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-({[2-({(2S)-3-etoksy-3-okso-2-[((1,1 '-bifenylo)-4-ylosulfonylo)amino]-propylo)amino)-2-oksoetylo]amino}karbonylo)pentylo]-tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan te/t-butylu (związek 43)
Substancja wyjściowa: chlorek 4-bifenylosulfonylu
Wydajność = 81% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,05 (m, 7H), 1,15 (m, 4H), 1,35 (m, 2H), 1,4 (s, 20H), 1,55 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,6 (bt, 4H), 3,5 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,85-4,1 (m, 9H), 6,25 (bs, 1H), 6,6 (bt, 1H), 7,05 (bt, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,55 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).
PL 193 804 B1
16) 4-[5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-({[2-({(2S)-3-etoksy-3-okso-2-[(1-naftylosulfonylo)amino]-propylo}amino)-2-oksoetylo]amino}karbonylo)pentylo]-tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 44)
Substancja wyjściowa: chlorek 1-naftylosulfonylu
Wydajność = 92% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 0,9 (t, 3H), 1,05 (m, 4H), 1,2 (m, 4H), 1,3 (m, 2H), 1,45 (s, 20H),
1.6 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,6 (bt, 4H), 3,45 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (m, 5H), 6,3 (d, 1H), 6,4 (bt, 1H), 6,75 (bt, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,65 (d, 1H).
17) 4-[5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-({[2-({(2S)-3-etoksy-3-okso-2-[(4-(metylosulfonylo)fenyIosulfonylo)amino]-propylo}amino)-2-oksoetylo]amino}karbonylo)pentylo]-tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 45)
Substancja wyjściowa: chlorek 4-(metylosulfonylo)fenylosulfonylu
Wydajność = 80% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,0 (m, 4H), 1,1 (t, 3H), 1,2 (m, 4H), 1,3 (m, 2H), 1,4 (m, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,65 (bt, 4H), 3,1 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,9 (d, 2H), 4,0 (m, 7H),
6.6 (bt, 2H), 7,05 (bt, 1H), 8,05 (dd, 4H).
18) 4-[5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-({[2-({(2S)-3-etoksy-3-okso-2-[(2-tienylosulfonylo)amino]propylo}amino)-2-oksoetylo]amino}karbonylo)pentylo]tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 46)
Substancja wyjściowa: chlorek 2-tienylosulfonylu
Wydajność = 78% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,0 (m, 4H), 1,15 (m, 7H), 1,3 (m, 2H), 1,4 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,6 (bt, 4H), 3,55 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,9 (dq, 2H), 4,05 (m, 7H), 6,25 (bs, 1H), 6,55 (bt, 1H), 6,95 (bt, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,55 (dd, 2H).
19) 4-{5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-[({2-[((2S)-2-{[(4-chlorofenylo)sulfonylo]-amino}-3-etoksy-3-oksopropylo)-amino]-2-oksoetylo}amino)karbonylo]pentylo}tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 47)
Substancja wyjściowa: chlorek 4-chlorofenylosulfonylu
Wydajność = 63% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,05 (m, 4H), 1,15 (t, 3H), 1,2 (m, 4H), 1,3 (m, 2H), 1,4 (s, 20H),
1.6 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,6 (bt, 4H), 3,45 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 4,0 (m, 9H), 6,1 (bd, 1H), 6,45 (bt, 1H), 6,95 (bt, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,75 (d, 2H).
20) 4-{5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-[({2-[((2S)-2-{[(4-fluorofenylo)sulfonylo]amino}-3-etoksy-3-oksopropylo)amino]-2-oksoetylo}amino)karbonylo]pentylo}tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 48)
Substancja wyjściowa: chlorek 4-fluorofenylosulfonylu
Wydajność = 82% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,05 (m, 4H), 1,15 (t, 3H), 1,2 (m, 4H), 1,3 (m, 2H), 1,45 (s, 20H),
1,6 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,65 (bt, 4H), 3,5 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 4,1 (m, 9H), 6,2 (bs, 1H), 6,55 (bt, 1H), 7,0 (bt, 1H), 7,2 (t, 2H), 7,85 (dd, 2H).
21) 4-[5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-({[2-({(2S)-3-etoksy-3-okso-2-[(6-metoksy-2-naftylosulfonylo)amino]-propylo}amino)-2-oksoetylo]amino}karbonylo)pentylo]-tetrahydro-1(2H)pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 49)
Substancja wyjściowa: chlorek 6-metoksy-2-naftylosulfonylu
Wydajność = 71% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 0,95 (t, 3H), 1,0 (m, 4H), 1,15 (m, 4H), 1,25 (m, 2H), 1,45 (s, 20H),
1,6 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,6 (bt, 4H), 3,45 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,75 (q, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,0 (m, 8H), 6,05 (bd, 1H), 6,45 (bt, 1H), 6,75 (bt, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,75 (m, 3H), 8,25 (s, 1H).
22) 4-[5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-({[2-({(2S)-3-etoksy-3-okso-2-[(mezytylosulfonylo)amino]propylo}amino)-2-oksoetylo]amino}karbonylo)pentylo]-tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 50)
Substancja wyjściowa: chlorek mezytylosulfonylu
Wydajność = 67%
PL 193 804 B1 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,0 (m, 4H), 1,10 (t, 3H), 1,20 (m, 4H), 1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 20H),
1,65 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,65 (s, 6H), 2,67 (m, 4H), 3,50 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,85-4,15 (m, 9H), 5,90 (d, 1H), 6,40 (bt, 1H), 6,70 (bt, 1H), 6,90 (s, 2H).
23) 4-[5-[1-(te/t-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-({[2-({(2S)-3-etoksy-3-okso-2-[(butylosulfonylo)amino]propylo}amino)-2-oksoetylo]amino}karbonylo)pentylo]-tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan te/t-butylu (związek 51)
Substancja wyjściowa: chlorek n-butylosulfonylu
Wydajność = 66% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 0,9 (t, 3H), 1,0 (m, 4H), 1,15 (m, 4H),1,25-1,4 (s, 27H), 1,6 (m, 6H), 1,75 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,65 (bt, 4H), 3,0 (t, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,9 (t, 2H), 4,05 (bs, 4H), 4,2(m, 3H), 5,85 (d, 1H), 6,55 (bt, 1H), 7,0 (bt, 1H).
24) 4-[5-[1-(te/t-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-({[2-({(2S)-3-etoksy-3-okso-2-[(4-metylofenylosulfonylo)amino]propylo}-amino)-2-oksoetylo]amino}karbonylo)pentylo]tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan te/t-butylu (związek 52)
Substancja wyjściowa: chlorek 4-metylofenylosulfonylu
Wydajność = 68% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,0 (m, 4H), 1,15 (t, 3H), 1,2 (m, 4H), 1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 20H),
1,6 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,65(bt, 4H), 3,45 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,85-4,15 (m, 9H), 5,95 (bd, 1 H), 6,5 (bt, 1H), 6,85 (bt, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,7 (d, 2H).
25) 4-[5-[1-(te/t-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-({[2-({(2S)-3-etoksy-3-okso-2-[(3-metylofenylosulfonylo)amino]propylo}-amino)-2-oksoetylo]amino}karbonylo)pentylo]tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan te/t-butylu (związek 53)
Substancja wyjściowa: chlorek 3-metylofenylosulfonylu
Wydajność = 86% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,0 (m, 4H), 1,05 (t, 3H), 1,1 (m, 4H),1,3 (m, 2H), 1,4 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,65 (bt,4H), 3,4 (m, 1H), 3,75 (m, 1H),3,85-4,1 (m, 9H), 5,9 (bs, 1H), 6,45 (bt,1H), 6,8 (bt, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,6 (m, 2H).
26) 4-[(10S)-3-{2-[1-(te/t-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]etylo}-10-(etoksykarbonylo)-4,7,12,12-tetraokso-13-fenylo-12l6-tia-5,8,11-triazatridec-1-ylo]tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan te/t-butylu (związek 54)
Substancja wyjściowa: chlorek 4-benzylosulfonylu
Wydajność = 49% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,0 (m, 4H), 1,2 (m, 4H), 1,25 (m, 5H),1,45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,6 (bt, 4H), 3,5 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,0 (bs, 4H), 4,2 (q, 2H), 4,3 (q, 2H), 5,75 (bd, 1H),
6,4 (bt,1H), 6,75 (bt, 1H), 7,55 (m, 5H).
27) 4-[(10S,13E)-3-{2-[1-(te/t-butoksykarbonylo)-4-piperydynylo]-etylo}-10-(etoksykarbonylo)4,7,12,12-tetraokso-14-fenylo-12l6-tia-5,8,11-triaza-13-tetradecen-1-ylo]tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan te/t-butylu (związek 55)
Substancja wyjściowa: chlorek trans-b-styrenosulfonylu
Wydajność = 57% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d1,0 (m, 4H), 1,1-1,2 (m, 7H), 1,3 (m,2H), 1,45 (m, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,6 (bt, 4H), 3,5 (m, 1 H), 3,8 (m, 1H), 3,85-4,15 (m, 9H), 5,95 (bs, 1H), 6,5 (bt, 1H), 6,75 (d, 1 H), 6,95 (bt, 1H), 7,35-7,5 (m, 6H).
28) 4-[(10S)-3-{2-[1-(te/t-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]etylo}-10-(etoksvkarbonvlo)-4,7,12,12-tetraokso-14-fenylo-12l6-tia-5,8,11-triazatetradec-1-ylo]tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan te/t-butylu (związek 56)
Substancja wyjściowa: produkt uwodorniania związku 55
Wydajność = 96% 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): d 1,0 (m, 4H), 1,15 (m, 4H), 1,25 (m, 5H), 1,4 (s, 20H), 1,55 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,6 (bt, 4H), 3,0-3,3 (m, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,9 (d, 2H), 4,05 (bs, 5H), 4,25 (d,2H), 6,0 (bs, 1H), 6,55 (bt, 1H), 7,0 (bt, 1H), 7,1-7,5 (m, 5H).
29) 4-[5-[1-(te/t-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-{[(2-{[(2S)-3-etoksy-3-okso-2-({[3-(trifluorometylo)fenylo]sulfonylo}amino)propylo]amino}-2-oksoetylo)amino]karbonylo}pentylo)-tetrahydro-1(2H)pirydynokarboksylan te/t-butylu (związek 57)
Substancja wyjściowa: chlorek 3-trifluorometylofenylosulfonylu
Wydajność = 77%
PL 193 804 B1 1H-NMR (400MHz, CDCI3): d 1,0 (m, 7H), 1,15 (m, 4H), 1,25 (m, 2H), 1,4 (s, 20H), 1,55 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,55 (bt, 4H), 3,5 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,85-4,05 (m, 9H), 6,4 (bs, 1H), 6,55 (bt, 1H), 7,0 (bt, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,05 (s, 1H).
30) 4-[5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-{[(2-{[(2S)-3-etoksy-2-({[3-nitrofenylo]sulfonylo}amino)-3-oksopropylo]-amino}-2-oksoetylo)amino]karbonylo)pentylo)tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 58)
Substancja wyjściowa: chlorek 3-nitrofenylosulfonylu
Wydajność = 55% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,0 (m, 4H), 1,15 (t, 3H), 1,2 (m, 4H), 1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 20H),
1,6 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,65 (bt, 4H), 3,65 (m, 2H), 3,9-4,2 (m, 9H), 6,65 (bt, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,7 (t, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,7 (s, 1H).
31) 4-[5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-{[(2-{[(2S)-3-etoksy-2-({[3-metoksyfenylo]sulfonylo}amino)-3-oksopropylo]-amino}-2-oksoetylo)ammo]karbonylo}pentylo)tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 59)
Substancja wyjściowa: chlorek 4-metoksyfenylosulfonylu
Wydajność = 55% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,0 (m, 4H), 1,15 (t, 3H), 1,2 (m, 4H), 1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 20H),
1,65 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,65 (bt, 4H), 3,45 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,9-4,1 (m, 9H), 5,9 (bs, 1H), 6,5 (bt, 1H), 6,85 (bt, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,75 (d, 2H).
32) 4-[5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-([{2-({(2S)-3-etoksy-3-okso-2-[(8-chinolilosulfonylo)amino]propylo}amino)-2-oksoetylo]amino}karbonylo)pentylo]-tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 60)
Substancja wyjściowa: chlorek 8-chinolinosulfonylu
Wydajność = 55% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 0,9 (t, 3H), 1,05 (m, 4H), 1,2 (m, 4H), 1,3 (m, 2H), 1,45 (m, 20H),
1,6 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,65 (bt, 4H), 3,5 (m, 1H), 3,65-4,2 (m, 10H), 6,35 (bt, 1H), 6,65 (bt, 1H), 7,2 (bs, 1H), 7,55 (q, 1H), 7,65 (t, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 9,05 (d, 1H).
33) 4-{5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-[({2-[((2S)-2-{[(3,5-dimetylo-4-izoksazolilo)sulfonylo]amino}-3-etoksy-3-oksopropylo)amino]-2-oksoetylo}amino)karbonylo]pentylo}-tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 61)
Substancja wyjściowa: chlorek 3,5-dimetylo-4-izoksazolilosulfonylu
Wydajność= 81% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,05 (m, 4H), 1,2 (m, 7H), 1,3 (m, 2H), 1,45 (m, 20H), 1,65 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 2,65 (bt, 4H), 3,5 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,85-4,1 (m, 9H),
6,4 (bs, 1H), 6,55 (bt, 1H), 7,0 (bt, 1H).
34) 4-{5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-[({2-[((2S)-2-{([5-(dimetyloamino)-1-naftylo]-sulfonylo)amino}-3-etoksy-3-oksopropylo)amino]-2-oksoetylo}amino)karbonylo]pentylo}tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 62)
Substancja wyjściowa: chlorek 5-dimetyloamino-1-naftylosulfonylu
Wydajność = 73% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 0,9 (t, 3H), 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 2H), 1,45 (m, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,6 (bt, 4H), 2,85 (s, 6H), 3,45 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,8 (m, 4H), 3,9-4,1 (m, 5H), 6,15 (bs, 1H), 6,35 (bt, 1H), 6,6 (bt, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,6 (t, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,55 (d, 1H).
35) 4-{3-{[(2-{[(2S)-2-({[2-(acetyloamino)-4-metylo-1,3-tiazol-5-ilo]-sulfonylo}amino)-3-etoksy-3-oksopropylo]amino}-2-oksoetylo)-amino]karbonylo}-5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-pentylo}-tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 63)
Substancja wyjściowa: chlorek 2-(acetyloamino)-4-metylo-1,3-tiazol-5-ilosulfonylu
Wydajność = 64% 1H-NMR (400MHZ, CDCl3): d 1,05 (m, 4H), 1,15-1,4 (m, 9H), 1,45 (s, 20H), 1,6 (bd, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,65 (bt, 4H), 3,55 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,9-4,2 (m, 9H), 6,85 (bt, 1H), 7,2 (bt, 1H).
36) 4-{5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-[({2-[((2S)-2-{([3-chloropropylo]sulfonyIo)amino}3-etoksy-3-oksopropylo)amino]-2-oksoetylo}amino)karbonylo]pentylo}tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 64)
Substancja wyjściowa: chlorek 3-chloropropylosulfonylu
PL 193 804 B1
Wydajność = 68% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,05 (m, 4H), 1,2 (m, 4H), 1,35 (m, 5H),1,45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,3 (m, 2H), 2,65 (bt, 4H), 3,2 (t, 2H), 3,6 (m, 1H), 3,65 (t, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,95 (d, 2H), 4,05 (bs,4H), 4,25 (q, 3H), 6,1 (bd, 1H), 6,6 (bt, 1H), 7,1 (bt, 1H).
37) 4-{5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-[({2-[((2S)-2-{([4-metoksy-1-naftylo]sulfonylo)amino}-3-etoksy-3-oksopropylo)amino]-2-oksoetylo}amino)karbonylo]pentylo}tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 65)
Substancja wyjściowa: chlorek 4-metoksy-1 -naftylosulfonylu
Wydajność = 71% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 0,9 (t, 3H), 1,05 (m, 4H), 1,15 (m, 4H), 1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 20H),
1,6 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,65 (bt, 4H), 3,45 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,75-4,05 (m, 9H), 4,1 (s, 3H), 6,2 (d, 1H), 6,35 (bt, 1H), 6,65 (bt, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,7 (t, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,3 5 (d, 1H), 8,6 (d, 1H).
38) 4-{5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-[({2-[((2S)-2-{([6,7-dimetoksy-2-naftylo]sulfonylo)amino}-3-etoksy-3-okso-propylo)amino]-2-oksoetylo}amino)karbonylo]pentylo}-tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 66)
Substancja wyjściowa: chlorek 6,7-dimetoksy-2-naftylosulfonylu
Wydajność = 63% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,0 (t, 3H), 1,05 (m, 4H), 1,2 (m, 4H), 1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 20H),
1,6 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,65 (bt, 4H), 3,45 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,8-4,1 (m, 15H), 6,0 (d, 1H), 6,5 (bt, 1H), 6,9 (bt, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,25 (s, 1H).
39) 4-{5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-{[(2-{[(2S)-2-({[2,4-dimetylo-1,3-tiazol-5-ilo]sulfonylo}amino)-3-etoksy-3-oksopropylo]amino}-2-oksoetylo)amino]karbonylo}pentylo}-tetrahydro-1(2H)pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 67)
Substancja wyjściowa: chlorek 2,4-dimetylo-1,3-tiazol-5-ilosulfonylu
Wydajność = 54% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,05 (m, 4H), 1,2 (m, 7H), 1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H),
2,1 (m, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,7 (m, 7H), 3,55 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,85-4,15 (m, 9H), 6,35 (d, 1H), 6,5 (bt, 1H), 6,95 (bt, 1H).
40) 4-{5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylol-3-({[2-({(2S)-2-({[3,5-dimetylo-1H-pirazol-4-ilo]-sulfonylo}amino)-3-etoksy-3-oksopropylo]amino}-2-oksoetylo)amino]karbonylo}pentylo}-tetrahydro-1(2H)pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 68)
Substancja wyjściowa: chlorek 3,5-dimetylo-1H-pirazol-4-ilosulfonylu
Wydajność = 50% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,05 (m, 4H), 1,2 (m, 7H), 1,3 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,65 (m, 6H),
2,1 (m, 1H), 2,4 (s, 6H), 2,65 (bt, 4H), 3,5 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,9 (bs, 2H), 4,05 (m, 6H), 6,4 (bd, 1H), 6,75 (bt, 1H), 7,15 (bs, 1H), 11,8 (bs, 1H).
41) 4-{5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-({[2-({2S)-3-etoksy-3-okso-2-[(3-pirydylosulfonylo)amino]propylo}amino)-2-oksoetylo]amino}karbonylo)pentylo]-tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 69)
Substancja wyjściowa: chlorek 3-pirydylosulfonylu
Wydajność = 61% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,05 (m, 4H), 1,15 (t, 3H), 1,2 (m, 4H), 1,35 (m, 2H), 1,45 (m, 20H), 1,65 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,75 (bt, 4H), 3,6 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,9-4,15 (m, 9H), 6,65 (bt, 1H), 6,7 (d, 1H),7,15 (bt, 1H), 7,45 (q, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,8 (d, 1H), 9,05 (s, 1H).
42) 4-{3-{[(2-{[(2S)-2-({1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo}amino)-3-etoksy-3-oksopropylo]amino}-2-oksoetylo)amino]karbonylo}-5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]pentylo}tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 70)
Substancja wyjściowa: chlorek 1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylu
Wydajność = 61% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,05 (m, 4H), 1,2 (m, 7H), 1,3 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,65 (m, 6H),
2,1 (m, 1H), 2,65 (bt, 4H), 3,5 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,85-4,1 (m, 9H), 6,05 (d, 1H), 6,1 (s, 2H), 6,55 (bt, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,9 (bt, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,4 (d, 1H).
43) 4-{5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-{[(2-{[(2S)-2-({2,3-dihydro-1 ,4-benzodioksyn-6-ylosulfonyIo}amino)-3-etoksy-3-oksopropylo]amino}-2-oksoetylo)amino]karbonylo}-pentylo}tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 71)
PL 193 804 B1
Substancja wyjściowa: chlorek 2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-6-ylosulfonylu
Wydajność = 61% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,05 (m, 4H), 1,2 (m, 7H), 1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,65 (m, 6H),
2,1 (m, 1H), 2,65 (bt, 4H), 3,45 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,9-4,1 (m, 9H), 4,3 (dd, 4H), 5,95 (bs, 1H),
6.5 (bt, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H).
44) 4-{3-{[(2-{[(2S)-2-({1-benzotiofen-2-ylosulfonylo}amino)-3-etoksy-3-oksopropylo]amino}-2-oksoetylo)amino]karbonylo}-5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]pentylo}tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 72)
Substancja wyjściowa: chlorek 1-benzotiofen-2-ylosulfonylu
Wydajność = 74% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 0,95 (t, 3H), 1,05 (m, 4H), 1,2 (m, 4H), 1,3 (m, 2H), 1,45 (s, 20H),
1.6 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,65 (bt, 4H), 3,5 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,85 (m, 4H), 4,05 (m, 5H), 6,45 (bt, 2H), 6,9 (bt, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,9 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,25 (s, 1H).
45) 4-{5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-{[(2-{[(2S)-2-({[2,5-dimetylo-3-furylo]sulfonylo}amino)-3-etoksy-3-oksopropylo]amino}-2-oksoetylo)amino]karbonylo}pentylo}-tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 73)
Substancja wyjściowa: chlorek 2,5-dimetylo-3-furylosulfonylu
Wydajność = 78% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,05 (m, 4H), 1,2 (m, 7H), 1,3 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H),
2,1 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,65 (bt, 4H), 3,45 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,85-4,15 (m, 9H), 5,9 (bs, 1H), 6,1 (s, 1H), 6,45 (bt, 1H), 6,85 (bt, 1H).
46) 4-{5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-{[(2-{[(2S)-2-({[4-cykloheksylofenylo]-sulfonylo}amino)-3-etoksy-3-okso-propylo]amino}-2-oksoetylo)amino]karbonylo}pentylo}-tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 74)
Substancja wyjściowa: chlorek 4-cykloheksylofenylosulfonylu
Wydajność = 64% 1H-NMR (400MHz, CDCI3): d 1,1 (m, 7H), 1,15-1,5 (m, 30H), 1,6 (m, 6H), 1,8 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,65 (m, 5H), 3,45 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,85-4,15 (m, 9H), 5,9 (bs, 1H), 6,45 (bt, 1H), 6,85 (bt, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,75 (d, 2H).
47) 4-[5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-{[(2-{[(2S)-3-etoksy-2-({[4-fluoro-1-naftylo]-sulfonylo}amino)-3-oksopropylo]amino}-2-oksoetylo)amino]karbonylo}pentylo)-tetrahydro-l(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 75)
Substancja wyjściowa: chlorek 4-fluoro-1-naftylosulfonylu
Wydajność = 64% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 0,9 (t, 3H), 1,05 (m, 4H), 1,2 (m,4H), 1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 20H),
1,6 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,65 (bt, 4H), 3,5 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,8 (q, 2H), 3,85 (bd, 2H), 4,05 (m, 5H), 6,3 (bs, 1H), 6,45 (bt, 1H), 6,8 (bt, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,75 (t, 1H), 8,23 (t, 1H), 8,65 (d, 1H).
48) 4-[5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-{[(2-{[(2S)-3-etoksy-2-({[4-chloro-1-naftylo]-sulfonylo}amino)-3-oksopropylo]amino}-2-oksoetylo)amino]karbonylo}pentylo)-tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 76)
Substancja wyjściowa: chlorek 4-chloro-1-naftylosulfonylu
Wydajność = 63% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 0,9 (t, 3H), 1,1 (m, 4H), 1,2 (m, 4H), 1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 20H),
1,6 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,65 (bt, 4H), 3,5 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,8 (q, 2H), 3,85 (bd, 2H), 3,95-4,15 (m, 5H), 6,4 (bt, 2H), 6,8 (bt, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (m, 2H), 8,4 (d, 1H), 8,7 (d, 1H).
49) 4-{5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-{[(2-{[(2S)-2-({[2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylo]sulfonylo}amino)-3-etoksy-3-oksopropylo]amino}-2-oksoetylo)amino]karbonylo}pentylo}-tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 77)
Substancja wyjściowa: chlorek 2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylosulfonylu
Wydajność = 74% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,05 (m, 4H), 1,2 (m, 7H), 1,35 (m, 2H),1,45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H),
2,1 (m, 1H), 2,65 (bt, 4H), 3,25 (t, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,85-4,1 (m, 9H), 4,65 (t, 2H), 5,8 (d, 1H), 6,45(bt, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,65 (s, 1H).
PL 193 804 B1
50) 4-[5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-({[2-({[2S)-3-etoksy-3-okso-2-{[4-(2-tienylo)fenylosulfonylo]amino}propylo}-amino)-2-oksoetylo]amino}karbonylo)pentylo]tetrahydro-1(2H)pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 78)
Substancja wyjściowa: chlorek 4-(2-tienylo)fenylosulfonylu
Wydajność = 78% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,1 (m, 7H), 1,2 (m, 4H), 1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H),
2,1 (m, 1H), 2,65 (bq, 4H), 3,5 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,9-4,1 (m, 9H), 6,1 (d, 1H), 6,5 (bt, 1H), 6,9 (bt, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,4 (dd, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).
51) 4-[5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-({[2-({(2S)-3-etoksy-3-okso-2-{[2-(2-tienylo)fenylosulfonylo]amino}propylo}-amino)-2-oksoetylo]amino}karbonylo)pentylo]tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 79)
Substancja wyjściowa: chlorek 2-(2-tienylo)fenylosulfonylu
Wydajność = 63% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,05 (m, 4H), 1,2 (m, 7H), 1,3 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,65 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,65 (bt, 4H), 3,5 (m, 2H), 3,8-4,1 (m, 9H), 5,3 (d, 1H), 6,25 (bt, 1H), 6,4 (bt, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,5 (m, 4H), 7,6 (t, 1H), 8,1 (d, 1H).
52) 4-[5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-({[2-({(2S)-3-etoksy-3-okso-2-{[4-(2-furylo)-fenylosulfonylo]amino}propylo}-amino)-2-oksoetylo]amino}karbonylo)pentylo]tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 80)
Substancja wyjściowa: chlorek 4-(2-furylo)fenylosulfonylu
Wydajność = 62% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,1 (m, 7H), 1,2 (m, 4H), 1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,65 (m, 6H),
2,1 (m, 1H), 2,65 (bt, 4H), 3,5 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,85-4,1 (m, 9H), 6,05 (bs, 1H), 6,5 (bt, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,8 (d, 2H).
53) 4-{3-{[(2-{[(2S)-2-({1-benzofuran-2-ylosulfonylo)amino)-3-etoksy-3-oksopropylo]amino}-2-oksoetylo)amino]karbonylo}-5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]pentylo}tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 81)
Substancja wyjściowa: chlorek 1-benzofuran-2-ylosulfonylu
Wydajność = 52% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,1 (m, 7H), 1,2 (m, 4H), 1,3 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H),
2,1 (m, 1H), 2,65 (bt, 4H), 3,65 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,9-4,15 (m, 8H), 4,25 (m, 1H), 6,45 (bt, 1H), 6,9 (bt, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,7 (d, 1H).
54) 4-[5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-({[2-({(2S)-3-etoksy-3-okso-2-[(2-naftylometylosulfonylo)amino]propylo}-amino)-2-oksoetylo]amino}karbonylo)pentylo]tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 82)
Substancja wyjściowa: chlorek 2-naftylometanosulfonylu
Wydajność = 61% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,05 (m, 4H), 1,1 (t, 3H), 1,2 (m, 4H), 1,3 (m, 2H), 1,45 (s, 20H),
1,6 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,65 (bt, 4H), 3,4 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,75-4,1 (m, 9H), 4,4 (q, 2H), 5,7 (bs, 1H), 6,4(bt, 1H), 6,7 (bt, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,8 (m, 4H).
55) 4-{5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-{[(2-{[(2S)-2-({[2,3-dihydro-1H-inden-5-ylo]sulfonylo)amino)-3-etoksy-3-oksopropylo]amino}-2-oksoetylo)amino]karbonylo}pentylo}-tetrahydro-1(2H)pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 83)
Substancja wyjściowa: chlorek 5-indanosulfonylu
Wydajność = 62% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,05 (m, 4H), 1,1 (t, 3H), 1,2 (m, 4H), 1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 20H),
1,6 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,1 (t, 2H), 2,65 (bt, 4H), 2,95 (t, 4H), 3,45 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,85-4,1 (m, 9H), 5,85 (d, 1H), 6,45 (bt, 1H), 6,8 (bt, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,65 (s, 1H).
56) 4-[5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-({[2-({(2S)-3-etoksy-3-okso-2-{[(5-fenylo-2-tienylo)sulfonylo]amino}-propylo}amino)-2-oksoetylo]amino}karbonylo)pentylo]-tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 84)
Substancja wyjściowa: chlorek 5-fenylo-2-tiofenosulfonylu
Wydajność = 60% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,05 (m, 4H), 1,15 (t, 3H), 1,2 (m, 4H), 1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 20H),
1,6 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,65 (bt, 4H), 3,55 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,9-4,15 (m, 9H), 6,4 (bt, 1H), 6,8 (bt, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,55 (m, 3H).
PL 193 804 B1
57) 4-[5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-({[2-({(2S)-3-etoksy-3-okso-2-[(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftenylosulfonylo)amino]propylo}amino)-2-oksoetylo]amino}karbonylo)pentylo]-tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 85)
Substancja wyjściowa: chlorek 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenosulfonylu
Wydajność = 12% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,05 (m, 4H), 1,1 (t, 3H), 1,2 (m, 4H), 1,3 (m, 2H), 1,45 (s, 20H),
1,6 (m, 6H), 1,8 (bs, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,65 (bt, 4H), 2,8 (bs, 4H), 3,45 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,85-4,15 (m, 9H), 5,9 (bs, 1H), 6,5 (bt, 1H), 6,85 (bt, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,65 (s, 1H).
58) 4-[(10S,13E)-3-{2-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]etylo}-10-(etoksykarbonylo)-4,7,12,12-tetraokso-12l6-tia-5,8,11-triaza-13-heptadecen-1-ylo]tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 86)
Substancja wyjściowa: chlorek (E)-1-pentenylosulfonylu
Wydajność = 21% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 0,9 (t, 3H), 1,05 (m, 4H), 1,2 (m,4H), 1,27 (t, 3H), 1,30 (m, 2H), 1,45 (s, 20H), 1,6 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,2 (q, 2H), 2,65 (bt, 4H), 3,45 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,85-4,10 (m, 7H), 4,2 (q, 2H), 5.65 (d, 1H), 6,15 (d, 1H), 6,45 (bt, 1H), 6,75 (dt, 1H), 6,8 (bt, 1H).
59) 4-[5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-({[3-({(3S)-3-etoksy-2-[(2-naftylosulfonylo)amino]-3-oksopropylo}amino)-3-oksopropylo]amino}karbonylo)pentylo]tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 87)
Substancje wyjściowe: związek 38 i chlorek 2-naftylosulfonylu
Wydajność = 76% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 0,95 (t, 3H), 1,05 (m, 4H), 1,2 (m, 4H), 1,30 (m, 2H), 1,45 (s, 20H),
1,6 (m, 6H), 2,0 (m, 1H), 2,4 (m, 2H), 2,65 (bq, 4H), 3,45 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 3,85 (q, 2H), 4,0 (bs, 4H), 4,1 (bs, 1H), 6,0 (bd, 1H), 6,75 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,4 (s, 1H).
60) 4-[5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-({[3-({(3S)-3-etoksy-3-okso-2-[(fenylosulfonylo)amino]propylo}amino)-3-oksopropylo]amino}karbonylo)pentylo]-tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 88)
Substancje wyjściowe: związek 38 i chlorek benzenosulfonylu
Wydajność = 76% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,05 (m, 4H), 1,1 (t, 3H), 1,2 (m, 4H), 1,30 (m, 2H), 1,45 (s, 20H),
1,6 (m, 6H), 2,0 (m, 1H), 2,4 (t, 2H), 2,65 (bt, 4H), 3,4 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 4,0 (q, 2H), 4,05 (bs, 4H), 5,9 (d, 1H), 6,5 (m, 2H), 7,5 (t, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,85 (d, 1H).
61) 4-[(10S)-3-{2-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]etylo}-13-(7,7-dimetylo-2-oksobicyklo-[2,2,1]hept-1-ylo)-10-(etoksykarbonylo)-4,7,12,12-tetraokso-12l6-tia-5,8,11-triazatridec-1-ylo]tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu (związek 89)
Zgodnie z procedurą opisaną dla związku 29, z chlorowodorku (2S)-3-amino-2-({[(7,7-dimetylo-2-okso-bicyklo[2,2,1]hept-1-ylo)-metylo]sulfonylo}amino)propanianu etylu i związku 4.
Wydajność = 78% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 0,90 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 1,05 (m, 4H), 1,20 (m, 4H), 1,30 (t, 5H), 1,45 (s, 20H), 1,55 (m, 6H), 1,95 (t, 3H), 2,05 (m, 2H), 2,15 (t, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,65 (bt, 4H), 3,00 (d, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,95 (dq, 2H), 4,05 (bs, 4H), 4,20 (q, 2H), 4,30 (m, 1H), 6,40 (t, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,70 (t, 1H).
62) Kwas (2R)-3-({2-[(4-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-2-{2-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]etylo}butanoilo)amino]acetylo}amino)-2-[(2-naftylosulfonylo)amino]propanowy (związek 90)
Chloromrówczan izobutylu (3,3 g, 24,2 mmoli) dodano, w temperaturze pokojowej, do roztworu kwasu 2-[(4-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-2-{2-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]etylo}-butanoilo)amino]octowego (związek 4) (10,8 g, 20 mmoli) w 200 ml of THF i N-metylomorfoliny (5 g,
49,5 mmoli). Otrzymano zawiesinę. Mieszano przez 20 minut, po czym dodano, w temperaturze 0°C, mie szaninę kwasu (2R)-3-amino-2-[(2-nafrylosulfonylo)amino]-propanowego (8 g, 25 mmoli) i wody (80 ml). Kontynuowano mieszanie w temperaturze 0-5 °C przez 30 minut i następnie w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. THF odparowano, a roztwór wodny zakwaszono do pH 2 1N kwasem chloro wodorowym. Mieszaninę ekstrahowano eterem. Ekstrakty przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, otrzymując surowy produkt, który oczyszczono przez chromatografię flash (10/0,5/0,5 dichlorometan/metanol/kwas octowy), otrzymując 8,3 g osadu barwy beżowej.
PL 193 804 B1
Wydajność = 51% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 1,0 (m, 4H), 1,15 (m, 4H), 1,25 (m, 2H), 1,4 (s, 20H), 1,55 (bd, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,6 (bq, 4H), 3,6 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,8-4,1 (m, 7H), 6,6 (d, 1H), 6,95 (bt, 1H), 7,25 (bt, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,85 (t, 2H), 7,95 (t, 2H), 8,45 (s, 1H).
D - Wytwarzanie związków o wzorze Ib według drogi a2:
reakcja kwasu o wzorze IV z aminą o wzorze V
63) 4-[5-[1-(fe/f-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-({[2-({3-etoksy-2-[(2-naftylosulfonylo)amino]-3-oksopropylo}amino)-2-okso-1 -fenyloetylo]amino}karbonylo)pentylo]-tetrahydro-1 (2H)-pirydynokarboksylan te/t-butylu (związek 91)
Chlorowodorek 3-[(2-amino-2-fenyloetanoilo)amino]-2-[(2-naftylosulfonylo)amino]propanianu etylu (1,7 g, 3 mmoli) i diizopropy-loetyloaminy (0,8 g, 6,2 mmoli) dodano, w temperaturze pokojowej, do roztworu fluorku 4-[1-(te/t-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-2-{2-[1-(te/t-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]etylo}butanoilu (synteza B-1) (1,55 g, 3 mmoli) w 50 ml dichlorometanu. Mieszano przez 3 godzin, po czym dodano wodę. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, otrzymując surowy produkt, który oczyszczono przez chromatografię flash (20/1 dichlorometan/metanol), otrzymując 1,2 g białego osadu.
Wydajność = 44% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 0,95 (m, 3H), 1,00 (m, 4H), 1,20 (m, 4H), 1,40 (m, 2H), 1,47 (s, 20H), 1,60 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,60 (bd, 4H), 3,50 (m, 1H), 3,58 (m, 1H) 3,65 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,99 (m, 4H), 5,45 (m, 1H), 5,75 (dd, 1H), 6,40 (dt, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,52 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,95 (m, 3H), 8,37 (d, 1H).
Metodę tę zastosowano do wytworzenia następujących związków:
64) 4-[5-[1-(te/t-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-3-({[2-({3-etoksy-2-[(2-naftylosulfonylo)amino]-3-oksopropylo}amino)-1-metylo-2-oksoetylo]amino}karbonylo)pentylo]-tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan te/t-butylu (związek 92)
Substancja wyjściowa: chlorowodorek 3-[(2-aminopropanoilo)amino]-2-[(2-naftylosulfonylo)amino]propanianu etylu
Wydajność = 71% 1H-NMR (400MHz, CDCl3): d 0,95 (t, 3H), 1,05 (m, 4H), 1,20 (m, 4H), 1,30 (d, 5H), 1,45 (s, 20H), 1,60 (m, 6H), 2,00 (m, 1H), 2,65 (bs, 4H), 3,50 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 4,08 (m, 4H), 4,50 (m, 1H), 6,10 (bd, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,90 (t, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,00 (d, 2H), 8,40 (s, 1H).
Przykład 1:
Chlorowodorek 3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]-butanoilo}amino)acetylolamino}propanianuetylu (CRL42725)
4-{3-{[1-(1,3-Benzodioksol-5-ilo)-3-etoksy-3-oksopropylo]-amino}-2-oksoetylo)amino]karbonylo}-5-[1-(te/t-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]pentylo}tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylan te/t-butylu (związek 9) (3,3 g, 4,35 mmoli) rozpuszczono w 5 ml dioksanu i następnie dodano 10 ml 4N roztworu kwasu chlorowodorowego w dioksanie. Mieszaninę utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 20 minut, po czym oddzielono dioksan przez odstanie. Dodano eter i ponownie oddzielono przez odstanie, a uzyskany materiał następnie odparowano do sucha. Otrzymano biały proszek, który rozpuszczono w około 150 ml wody i następnie przesączono, a przesącz liofilizowano, otrzymując 2,4 g białego osadu.
Wydajność = 87%
MS(ES): m/z559 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, CD3OD): d 1,1 (m, 7H), 1,25 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (m, 6H), 3,2 (m, 4H), 3,62 (m, 2H), 4,0 (q, 2H), 5,12 (q, 1H), 6,0 (s, 2H), 6,8 (dd, 2H), 6,95 (s, 1H), 8,1 (t, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,8 (bs, 2H), 9,1 (bs, 2H).
Metodę opisaną w przykładzie 1 zastosowano do wytworzenia następujących związków:
Przykład 2:
Dichlorowodorek 3-[3-(2-etoksy-2-oksoetoksy)fenylo]-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]-amino}propanianu etylu (CRL42640)
Substancja wyjściowa: związek 13
Wydajność = 92%
PL 193 804 B1 1H-NMR (400MHz, CD3OD): d 1,3 (t, 3H), 1,45 (m, 13H), 1,7 (m, 4H), 1,95 (m, 4H), 2,35 (m, 1H), 3,0 (m, 6H), 3,4 (m, 4H), 3,75 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 4,18 (q, 2H), 4,35 (q, 2H), 4,8 (s, 2H), 5,42 (t,1H), 6,92 (d, 1H),7,05 (m, 2H), 7,35 (t, 1H).
P r zyk ł a d 3:
Dichlorowodorek 3-[3-(3-metoksyfenylo)]-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]-butanoilo}arnino)acetylo]amino}propanianuetylu (CRL42661)
Substancja wyjściowa: związek 14
Wydajność = 93% 1H-NMR (400MHz, CD3OD): d 1,3 (t, 3H), 1,5 (m, 17H), 2,0 (m, 4H), 2,33 (m, 1H), 3,0 (m, 6H),
3,4 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 4,2 (m, 2H), 5,42 (t, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,05 (bs, 2H), 7,32 (t, 1H).
P r zyk ł a d 4:
Dichlorowodorek (2S)-2-[(2-naftylosulfonylo)amino]-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]-butanoilo}amino)acetylo]amino}propanianu etylu (CRL42968)
Substancja wyjściowa: związek 41
Wydajność =100%
[a]D-16,5(C=0,97,H2O)
MS(ES) : m/2 644 (m + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 0,85 (t, 3H), 1,1 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,7 (bd, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (bq, 4H), 3,2 (m, 5H),3,3 (m, 1H), 3,6 (m, 4H), 3,95 (m, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,8 (d, 1), 8,0-8,2 (m, 5H), 8,4 (s, l H), 8,55 (d, 1H), 8,85 (bd, 2H), 9,1 (bd, 2H).
P r zyk ł a d 5:
Dichlorowodorek kwasu 3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)-etylo]butanoilo}amino)acetylo]-amino}propanowego (CRL42630) g (23,8 mmoli) monowodzianu wodorotlenku litu dodano do roztworu 4-{3-{[1-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-etoksy-3-oksopropylo]-amino}-2-oksoetylo)amino]karbonylo}-5-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]pentylo}tetrahydro-1(2H)-pirydynokarboksylanu tert-butylu (związek 9) (7,6 g, 10 mmoli) w 80 ml tetrahydrofuranu i 20 ml wody. Po 4 godzinach w temperaturze pokojowej, rozpuszczalnik organiczny odparowano. Dodano wodę i mieszaninę zakwaszono do pH 2 i następnie ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem sodu. Przesącz odparowano, otrzymując 6,3 g kwasu.
Tak otrzymany kwas rozpuszczono w 10 ml octanu etylu i następnie dodano 50 ml 3N roztworu kwasu chlorowodorowego w octanie etylu. Kontynuowano mieszanie przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozdzielono przez odstanie. Po dodaniu wody (około 200 ml) a następnie liofilizacji, otrzymano 4,7 g białego osadu.
Wydajność = 78%
MS(ES): m/z 531 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, CD3OD): d 1,5 (m, 12H), 1,95 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,75 (bs, 2H), 2,9 (m, 4H), 3,3 (m, 4H), 3,85 (s, 2H), 5,29 (bs, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,8 (d, 2H), 6,85 (m, 3H).
Metodę opisaną w przykładzie 5 zastosowano do wytworzenia następujących związków:
P r zyk ł a d 6:
Dichlorowodorek kwasu 3-(4-izopropylofenylo)-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL42548)
Substancja wyjściowa: związek 10
Wydajność = 98%
MS-Cl: m/z 529 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, CD3OD): d 1,5 (m, 16H), 1,65 (m, 4H), 1,95 (m, 5H), 2,35 (m, 1H), 3,0 (m, 6H), 3,4 (m, 4H), 3,95 (m, 2H), 5,4 (t, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,38 (d, 2H).
P r zyk ł a d 7:
Dichlorowodorek kwasu 3-(4-metoksyfenylo)-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]-butanoilo}amino)acetylo]-amino}propanowego (CRL42549)
Substancja wyjściowa: związek 11
Wydajność = 98%
MS-Cl: m/z 517 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, CD3OD): d 1,5 (m, 14H), 1,95 (m, 4H), 2,16 (m, 1H), 2,9 (dq, 2H), 3,0 (m, 4H),
3,4 (m,4H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s,2H), 5,35 (t, 1H), 6,92 (d, 2H), 7,35 (d, 2H).
PL 193 804 B1
P r z y k ł a d 8:
Dichlorowodorek kwasu 3-(3,4-dimetoksyfenylo)-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]-amino}propanowego (CRL42590)
Substancja wyjściowa: związek 12
Wydajność = 80%
MS-Cl: m/z: 547 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, CD3OD): d 1,15-1,65 (m, 14H), 1,8 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,85 (m, 6H), 3,3 (bs, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 5,25 (t, 1H), 6,85 (d, 2H), 6,95 (d, 1H).
P r z y k ł a d 9:
Dichlorowodorek kwasu 3-[(3-karboksymetoksy)fenylo]-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL42639)
Substancja wyjściowa: związek 13
Wydajność = 79% 1H-NMR (400MHz, CD3OD): d 1,2-1,65 (m, 14H), 1,85 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,7-3,0 (m, 6H), 3,3 (bs, 4H), 3,78 (d, 2H), 4,68 (s, 2H), 5,3 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,25 (t, 1H).
P r z y k ł a d 10:
Dichlorowodorek kwasu (3-(3-metoksyfenylo)-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo} amino)acetylo]amino}propanowego CRL42660)
Substancja wyjściowa: związek 14
Wydajność = 81%
MS (ES) : m/z 517 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, CD3OD): d 1,4 (m, 8H), 1,55 (m, 2H), 1,68 (m, 4H), 1,95 (bs, 4H), 2,3 (m, 1H), 2,9 (dd, 2H), 3,0 (m, 4H), 3,4 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 5,4 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,3 (t, 1H).
P r z y k ł a d 11:
Dichlorowodorek kwasu 3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-6-ylo)-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL42718)
Substancja wyjściowa: związek 15
Wydajność = 84%
MS(ES): m/z 545 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6 + D2O): d 1,1 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,6 (t, 2H), 2,75 (m, 4H), 3,15 (bd, 4H), 3,7 (s, 2H), 4,05 (s, 4H), 5,05 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,78 (d, 2H).
P r z y k ł a d 12:
Trichlorowodorek kwasu 3-(3-pirydylo)-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]-butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL42722)
Substancja wyjściowa: związek 16
Wydajność = 95%
MS(ES): m/z 488 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,1 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,65 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,85 (m, 4H), 2,9 (bd, 2H), 3,15 (m, 4H), 3,7 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 8,1 (bs, 1H), 8,25 (bs, 2H), 8,65 (d, 1H), 8,85 (bs, 1H), 8,95 (m, 4H), 9,2 (bs, 2H).
P r z y k ł a d 13:
Dichlorowodorek kwasu 3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL43040)
Substancja wyjściowa: związek 17
Wydajność= 100%
MS(ES): m/z 411 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (bd, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,35 (t, 2H), 2,75 (bq, 4H), 3,15 (bd, 4H), 3,25 (q, 2H), 3,65 (d, 2H), 7,9 (t, 1H), 8,15 (t, 1H), 8,85 (bq, 2H), 9,15 (bd, 2H).
P r z y k ł a d 14:
Dichlorowodorek kwasu 3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}butanowego (CRL43041)
Substancja wyjściowa: związek 18
Wydajność= 100%
PL 193 804 B1
MS(ES): m/z425 (M +H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,1 (d, 3H), 1,15 (m, 4H), 1,3 (m,6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (bd, 4H),
2.15 (m,1H), 2,25 (q, 1H), 2,45 (q, 1H),2,75 (bq, 4H), 3,15 (bd, 4H), 3,6 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,1(t, 1H), 8,8 (bq, 2H), 9,1 (bd, 2H).
Przykład 15:
Dichlorowodorek kwasu 5-fenylo-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}pentanowego (CRL43042)
Substancja wyjściowa: związek 19
Wydajność = 100%
MS(ES): m/z515 (M +H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,15 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (m, 6H), 2,2 (m, 1H), 2,4 (m, 2H), 2,5 (m, 1H)2,65 (m, 1H), 2,75 (bq, 4H), 3,15 (bd, 4H), 3,7 (bq, 2H), 4,05 (m, 1H),
7,2 (m, 3H),7,25 (t, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,2 (t, 1H), 8,8 (bs, 2H), 9,15 (bd, 2H).
Przykład 16:
Dichlorowodorek kwasu (3S)-4-(1-adamantyloamino)-4-okso-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}butanowego (CRL42592)
Substancja wyjściowa: związek 20
Wydajność = 94%
MS(ES): m/z 588 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, CD3OD): d 1,25 (m, 10H), 1,5 (m, 4H),1,6 (s, 6H), 1,82 (bd, 4H), 1,9 (bs, 9H), 2,2 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 2,86 (bt, 4H), 3,25(bd, 4H), 3,7 (d, 2H), 4,5 (t, 1H).
Przykład 17:
Dichlorowodorek kwasu (3S)-4-{[2-(1H-indol-4-ilo)etylo]amino}-4-okso-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}-amino)acetylo]amino}butanowego (CRL42678)
Substancja wyjściowa: związek 21
Wydajność = 100%
MS(ES): m/z 597 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (m, 4H), 2,2 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 2,75 (m, 6H), 3,15 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 3,75 (bs, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,08 (t, 1H),7,16 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,2 (bs, 2H), 8,9(bs, 2H), 9,2 (bs, 2H), 10,9 (bs, 1H).
Przykład 18:
Dichlorowodorek kwasu (3S)-4-[(4-metoksyfenylo)etyloamino]-4-okso-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}butanowego (CRL42694)
Substancja wyjściowa: związek 22
Wydajność = 97% 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,15 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,8 (bd, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,5 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,75 (bd, 4H),3,15 (bd, 6H), 3,7 (s, 5H), 4,55 (m, 1H), 6,85 (d, 2H),
7.15 (d, 2H), 8,1(d, 1H), 8,15 (m, 2H), 8,95 (bd, 2H), 9,2 (bd, 2H).
Pr zykład 19:
Dichlorowodorek kwasu (3S)-4-(3-fenylopropyloamino)-4-okso-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}butanowego (CRL2719)
Substancja wyjściowa: związek 23
Wydajność= 100%
MS(ES): m/z 572 (M + H)+ 1H-NMR (400MHzDMSO-d6): d 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,4 (m,4H), 1,7 (m, 6H), 2,15 (m, 1H), 2,55 (m, 4H), 2,75 (bd, 4H), 3,05 (m, 2H), 3,2 (bd, 4H), 3,7 (d, 2H), 4,55 (m, 1H), 7,2 (m, 5H), 8,15 (m, 3H), 8,9 (bs, 2H), 9,15 (bs, 2H).
Pr zy kł ad20:
Dichlorowodorek kwasu (3S)-4-[(1,3-benzodioksol-5-ilometylo)-amino]-4-okso-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]-butanoilo}amino)acetylo]amino}butanowego (CRL42720)
Substancja wyjściowa: związek 24
Wydajność = 90%
MS(ES): m/z 588 (M + H)+
PL 193 804 B1 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (m, 4H), 2,15 (m, 1H),
2,55 (bs, 2H), 2,75 (bd, 4H), 3,15 (d, 4H), 3,7 (d, 2H), 4,15 (d, 2H), 4,6 (m, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 6,8(s, 1H), 6,81 (d, 1H), 8,2 (m, 2H), 8,55 (t, 1H), 8,9 (bs, 2H), 9,15 (bs,2H).
P r zyk ł a d 21:
Dichlorowodorek kwasu (3S)-4-[(3-metoksyfenylo)amino]-4-okso-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}butanowego (CRL42721)
Substancja wyjściowa: związek 25
Wydajność = 100% 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (m, 4H), 2,15 (m, 1H),
2,5 (m, 4H), 2,7 (m, 6H), 3,15 (m, 6H),3,7 (s, 5H), 4,55 (m, 1H), 6,75 (s, 3H), 7,15 (t, 1H), 8,1 (d, 1H),
8.2 (bs, 2H), 8,9 (bs, 2H), 9,15 (bs, 2H).
P r zyk ł a d 22:
Dichlorowodorek kwasu (3S)-4-[(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)-amino]-4-okso-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo)butanoilo}amino)acetylo]amino)butanowego (CRL42726)
Substancja wyjściowa: związek 26
Wydajność = 100%
MS(ES): m/z526 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,1 (m, 7H), 1,25 (m, 7H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (m, 4H), 2,15 (m, 1H),
2.5 (m, 2H), 2,6 (m, 1H), 2,7 (bd, 4H), 3,1 (bd, 4H), 3,3 (q, 1H), 3,7 (bs, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 8,05-8,5 (m, 3H), 8,9 (bs, 2H), 9,15 (bs, 2H).
P rz yk ła d 23:
Dichlorowodorek kwasu (3S)-4-[(1-izopropylo)-2-metylopropylo)-amino]-4-okso-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}butanowego (CRL42727)
Substancja wyjściowa: związek 27
Wydajność = 89%
MS(ES): m/z 552 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 0,8 (m, 9H), 1,15 (m, 11H), 1,25 (m, 4H), 1,85 (m, 6H), 2,15 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,75 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 3,4 (m, 4H), 3,7 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 7,3 (d, 1H),
8.3 (m, 2H),8,95 (bs, 2H), 9,2 (bs, 2H).
P r zyk ł a d 24:
Dichlorowodorek kwasu (2S)-2-{[(benzyloksy)karbonylo]amino}-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)-acetylo]amino}propanowego (CRL42717)
Substancja wyjściowa: związek 29
Wydajność = 97%
[a]D -8 (C = 2,2, H2O)
MS(ES): m/z 560 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,8 (bd, 4H), 3,2 (bd, 4H), 3,3 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 4,1 (q, 1H), 5,05 (s, 2H), 7,35 (m, 4H), 7,55 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (bs, 2H), 9,2 (bs, 2H).
P r zyk ł a d 25:
Dichlorowodorek kwasu 2-[(1 ,3-benzodioksol-5-ilokarbonylo)-amino]-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL42731)
Substancja wyjściowa: związek 40
Wydajność = 100%
MS(ES): m/z 574 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,15 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (m, 4H), 2,2 (m, 1H), 2,75 (m, 4H), 3,2 (bd, 4H), 3,48 (m, 1H), 3,65 (m, 3H), 4,45 (m, 1H), 6,1 (s, 1H), 7,0 (d, 1H),
7.5 (s, 1H),7,55 (d, 1H), 8,25 (bd, 2H), 8,65 (d, 1H), 8,95 (bs, 2H), 9,2 (bs, 2H).
P r zyk ł a d 26:
Dichlorowodorek kwasu 2-[(fenylosulfonylo)amino]-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL42724)
Substancja wyjściowa: związek 39
Wydajność = 95%
MS-Cl: m/z 566 (M)+
PL 193 804 B1 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,15 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (m, 4H), 2,2 (m, 1H), 2,75 (m, 4H), 3,15 (bd, 4H), 3,25 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,8 (m, 2H),
8,05 (bd, 2H), 8,25 (d, 1H), 9,0 (bd, 2H), 9,25 (bd, 2H).
Przykład 27:
Dichlorowodorek kwasu (2S)-2-[(2-naftylosulfonylo)amino]-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL42796)
Substancja wyjściowa: związek 41
Wydajność = 91%
[a]D -10,1 (C = 0,86, H2O)
MS(ES): m/z 616 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,1 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,7 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (bd, 4H), 3,2 (bd, 5H), 3,4 (m, 1H), 3,55 (dq, 2H), 3,95 (q, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,8 (d, 1H), 8,0 (m, 3H), 8,15 (dd, 2H), 8,35 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,7 (bs, 2H), 8,95 (bd, 2H).
Przykład 28:
Dichlorowodorek kwasu 2-{[(4-propylofenylo)sulfonylo]amino}-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL42811)
Substancja wyjściowa: związek 42
Wydajność = 94%
MS(ES): m/z 608 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 0,85 (t, 3H), 1,15 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,35 (m, 4H), 1,6 (q, 2H),
1,7 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,65 (t, 2H), 2,75 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 3,25 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 8,0 (t, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,8 (bd, 2H), 9,05 (bd, 2H).
Przykład 29:
Dichlorowodorek kwasu (3S)-4-okso-4-(4-benzylopiperydyno)-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}butanowego (CRL42591)
Substancja wyjściowa: związek 28
Wydajność = 89%
MS(ES): m/z 612 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, CD3OD): d 1,3~1,6 (m, 12H), 1,9 (m, 6H), 2,26 (m, l H), 2,55 (m, 4H), 2,92 (m, 6H), 3,45 (m, 6H), 3,85 (bd, 2H), 4 (bt, 1H), 4,4 (bd, 1H), 5,2 (bs, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,25 (t, 2H).
Przykład 30:
Dichlorowodorek kwasu 2-[(1,1-bifenylo]-4-ylosulfonylo)amino]-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL42913)
Substancja wyjściowa: związek 43
Wydajność = 96%
MS(ES): m/z 642 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,15 (m, 4H), 1,30 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (bd, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (bq, 4H), 3,20 (bd, 5H), 3,40 (m, 1H), 3,60 (dq, 2H), 3,9 (m, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,5 (t, 2H),
7,75 (d, 2H), 7,85 (s, 4H), 8,05 (bs, 2H), 8,3 (d, 1H), 8,9 (bq, 2H), 9,15 (bd, 2H).
Przykład 31:
Dichlorowodorek kwasu 2-[(1-naftylosulfonylo)amino]-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL42914)
Substancja wyjściowa: związek 44
Wydajność = 96%
MS(ES): m/z 616 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,05 (m, 4H), 1,2 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (bd, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,75 (bq, 4H), 3,15 (bd, 5H), 3,3 (m, 1H), 3,45 (dq, 2H), 3,85 (q, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,95 (m, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,75 (bs, 2H), 9,0 (bd, 2H).
Przykład 32:
Dichlorowodorek kwasu 2-({[4-(metylosulfonylo)fenylo]sulfonylo}-amino)-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL42969)
Substancja wyjściowa: związek 45
Wydajność = 91%
MS(ES): m/z 644 (M + H)+
PL 193 804 B1 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,1 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (bd, 4H), 2,1 (m, 1H),
2,7 (bq, 4H), 3,15 (bd, 5H), 3,25 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,55 (dq, 2H), 3,9 (m, 1H), 7,95-8,1 (m, 6H),
8,55 (d, 1H), 8,8 (bq, 2H), 9,05 (bd, 2H).
P r z y k ł a d 33:
Dichlorowodorek kwasu 2-[(2-tienylosulfonylo)amino]-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL42985)
Substancja wyjściowa: związek 46
Wydajność = 97%
MS(ES): m/z 572 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,05 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (bd, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,7 (bq, 4H), 3,15 (bd, 5H), 3,35 (m, 1H), 3,55 (dq, 2H), 3,85 (q, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,9 (t, 1H), 8,0 (t, 1H), 8,05 (t, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,8 (bq, 2H), 9,1 (bd, 2H).
P r z y k ł a d 34:
Dichlorowodorek kwasu 2-{[(4-chlorofenylo)sulfonylo]amino}-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL42986)
Substancja wyjściowa: związek 47
Wydajność = 92%
MS(ES): m/z 600 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,1 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (bd, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,7 (bq, 4H), 3,15 (bd, 5H), 3,3 (m, 1H), 3,55 (dq, 2H), 3,8 (q, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 8,05 (m, 2H), 8,35 (d, 1H), 8,85 (bq, 2H), 9,1 (bd, 2H).
P r z y k ł a d 35:
Dichlorowodorek kwasu 2-{[(4-fluorofenylo)sulfonylo]amino}-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL42999)
Substancja wyjściowa: związek 48
Wydajność = 97%
MS(ES): m/z 584 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (bd, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (bq, 4H), 3,2 (bd, 5H), 3,35 (m, 1H), 3,6 (dq, 2H), 3,85 (m, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,85 (dd, 2H), 8,05 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,8 (bq, 2H), 9,1 (bd, 2H).
P r z y k ł a d 36:
Dichlorowodorek kwasu (2S)-2-{[(6-metoksy-2-naftylo)sulfonylo]-amino}-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL43000)
Substancja wyjściowa: związek 49
Wydajność = 90%
[a]D-10(C = 1,H2O)
MS(ES): m/z 646 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,1 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (bd, 4H), 2,15 (m, 1H),
2,75 (bq, 4H), 3,2 (bd, 5H), 3,35 (m, 1H), 3,6 (dq, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,9 (s, 3H), 7,3 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,05 (m, 3H), 8,25 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,8 (bq, 2H), 9,1 (bd, 2H).
P r z y k ł a d 37:
Dichlorowodorek kwasu 2-[(mezytylosulfonylo)amino]-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL43031)
Substancja wyjściowa: związek 50
Wydajność = 98%
MS(ES): m/z 608 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (bd, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,55 (s, 6H), 2,75 (bq, 4H), 3,2 (bd, 5H), 3,35 (m, 1H), 3,55 (dq, 2H), 3,8 (q, 1H), 7,0 (s, 2H), 8,0 (m, 3H), 8,85 (bq, 2H), 9,15 (bd, 2H).
P r z y k ł a d 38:
(2S)-2-[(butylosulfonylo)amino]-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL43032)
Substancja wyjściowa: związek 51
Wydajność = 90%
[a]D-10,5(C = 1,H2O)
MS(ES): m/z 546 (M + H)+
PL 193 804 B1 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 0,9 (t, 3H), 1,15 (m, 4H), 1,25-1,5(m, 12H), 1,6-1,75 (m, 6H),
2,15 (m, 1H), 2,75 (bq, 4H), 3,0 (m, 2H),3,15 (bd, 4H), 3,25 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,7 (dq, 2H), 3,95 (m, 1H),7,6 (d, 1H), 8,05 (t, 1H), 8,15 (t, 1H), 8,85 (bq, 2H), 9,1 (bd, 2H).
Przykład 39:
Dichlorowodorek kwasu 2-{[(4-metylofenylo)sulfonylo]amino}-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL43033)
Substancja wyjściowa: związek 52
Wydajność = 87%
MS(ES): m/z 580 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (bd, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,75 (bq, 4H), 3,15 (bd,5H), 3,35 (m, 1H), 3,55 (dq, 2H), 3,8 (q, 1H), 7,35 (d, 2H),
7,7 (d, 2H),8,0 (t, 1H), 8,05 (t, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,8 (bq, 2H), 9,1 (bd, 2H).
Przykład 40:
Dichlorowodorek kwasu 2-{[(3-metylofenylo)sulfonylo]amino}-3-{[2-((4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego
Substancja wyjściowa: związek 53
Wydajność = 99%
MS(ES): m/z 580 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,1 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (bd, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,7 (bq, 4H), 3,15 (bd, 5H),3,3 (m, 1H), 3,5 (dq, 2H), 3,8 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 8,0(m, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,8 (bq, 2H), 9,1 (bd, 2H).
Przykład 41:
Dichlorowodorek kwasu 2-[(benzylosulfonylo)amino]-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL43055)
Substancja wyjściowa: związek 54
Wydajność = 99%
MS(ES): m/z 580 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (bd, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (bq, 4H), 3,15 (bd, 4H), 3,35 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,7 (d, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 7,35 (m, 5H),7,6 (d, 1H), 8,1 (t, 1H), 8,15 (t, 1H), 8,85 (ba, 2H), 9,1 (bd, 2H).
Przykład 42:
Dichlorowodorek kwasu 2-({[(E)-2-fenyloetenylo]sulfonylo}amino)-3-{[2-((4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL43057)
Substancja wyjściowa: związek 55
Wydajność = 100%
MS(ES): m/z 592 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (bd, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (bq, 4H), 3,15 (bd, 4H), 3,3 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,9 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,35 (d, 1H),7,45 (m, 3H), 7,7 (m, 2H), 7,9 (d, 1H), 8,1 (m, 2H), 8,9 (bq, 2H), 9,15(bd, 2H).
Przykład 43:
Dichlorowodorek kwasu 2-[(2-fenetylosulfonylo)amino]-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL43056)
Substancja wyjściowa: związek 56
Wydajność = 96%
MS(ES): m/z 594 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,7 (bd, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (bq, 4H), 2,95 (m, 1H), 3,1 (m,1H), 3,15 (bd, 5H), 3,3 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 4,05 (m, 1H),7,3 (m, 5H), 7,8 (d, 1H), 8,1 (m, 2H), 8,9 (bq, 2H), 9,15 (bd, 2H).
Przykład 44:
Dichlorowodorek kwasu 2-({[3-(trifluorometylo)fenylo]sulfonylo}-amino)-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo)amino)acetylo]amino}propanowego (CRL43058)
Substancja wyjściowa: związek 57
Wydajność = 93%
MS(ES): m/z634 (M + H)+
PL 193 804 B1 1H-NMR (400MHz, DMSO): d 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,75 (bd, 4H), 2,15 (m, 1H),
2,75 (bq, 4H), 3,2 (bd, 5H), 3,4 (m, 1H), 3,6 (dq, 2H), 3,95 (m, 1H), 7,85 (t, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,05 (m, 4H), 8,6 (t, 1H), 8,85 (bq, 2H), 9,1 (bd, 2H).
Przykład 45:
Dichlorowodorek kwasu 2-{[(3-nitrofenylo)sulfonylo]amino}-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo)amino)acetylo]amino}propanowego (CRL43059)
Substancja wyjściowa: związek 58
Wydajność = 90%
MS(ES): m/z 611 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (bd, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (bq, 4H), 3,2 (bd, 5H), 3,35 (m, 1H), 3,6 (dq, 2H), 3,9 (m, 1H), 7,9 (t, 1H), 8,1 (m, 2H),
8,2 (d, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,85 (bq, 2H), 9,1 (bd, 2H).
Przykład 46:
Dichlorowodorek kwasu 2-{[(4-metoksyfenylo)sulfonylo]amino}-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL43060)
Substancja wyjściowa: związek 59
Wydajność = 95%
MS(ES): m/z 596 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (bd, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (bq, 4H), 3,2 (bd, 5H), 3,35 (m, 1H), 3,6 (dq, 2H), 3,8 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 7,1 (d, 2H),
7,7 (d, 2H), 8,05 (m, 3H), 8,85 (bq, 2H), 9,1 (bd, 2H).
Przykład 47:
Trichlorowodorek kwasu 2-[(8-chinolinylosulfonylo)amino]-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL43061)
Substancja wyjściowa: związek 60
Wydajność = 100%
MS(ES): m/z 617 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO): d 1,15 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (bd, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (bq, 4H), 3,2 (bd, 4H), 3,35 (m, 2H), 3,55 (dq, 2H), 4,25 (m, 1H), 7,75 (m, 3H), 8,0 (t, 1H), 8,1 (t, 1H), 8,3 (m, 2H), 8,6 (d, 1H), 8,9 (bd, 2H), 9,1 (m, 1H), 9, (bd, 2H).
Przykład 48:
Dichlorowodorek kwasu 2-{[(3,5-dimetylo-4-izoksazolilo)sulfonylo]amino}-3-{[2-({4-(4-piperydylo)2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL43068)
Substancja wyjściowa: związek 61
Wydajność = 85%
MS(ES): m/z 585 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (bd, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 2,75 (bq, 4H), 3,2 (bd, 5H), 3,4 (m, 1H), 3,6 (dq, 2H), 3,85 (m, 1H), 8,1 (t, 2H), 8,6 (d, 1H), 8,9 (bq, 2H), 9,15 (bd, 2H).
Przykład 49:
Trichlorowodorek kwasu 2-({[5-(dimetyloamino)-1-naftylo)-sulfonylo}amino)-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]-butanoilo)amino)acetylo]amino}propanowego (CRL43069)
Substancja wyjściowa: związek 62
Wydajność = 100%
MS (ES): m/z 659 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,1 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,7 (bd, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (bq, 4H), 3,2 (bs, 11H), 3,35 (m, 2H), 3,5 (q, 1H), 3,9 (q, 1H), 7,75 (q, 2H), 7,9 (bs, 1H), 7,95 (t, 1H), 8,05 (t, 1H), 8,7 (dd, 2H), 8,9 (bq, 2H), 9,15 (bd, 2H).
Przykład 50:
Dichlorowodorek kwasu 2-({[2-(acetyloamino)-4-metylo-1,3-tiazol-5-ilo]sulfonylo}amino)-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)-etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL43070)
Substancja wyjściowa: związek 63
Wydajność = 100%
MS(ES): m/z 644 (M + H)+
PL 193 804 B1 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (bd, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,2 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,8 (bq, 4H),3,2 (bd, 5H), 3,4 (m, 1H), 3,6 (dq, 2H), 3,9 (m, 1H), 8,1 (m, 2H), 8,45(d, 1H), 8,85 (bq, 2H), 9,1 (bd, 2H).
P r zyk ł a d 51:
Dichlorowodorek kwasu 2-{[(3-chloropropylo)sulfonylo]amino}-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL43078)
Substancja wyjściowa: związek 64
Wydajność =100%
MS(ES): m/z 566 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,15 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (bd, 4H), 2,15 (m, 3H), 2,75 (bq, 4H), 3,15 (m, 7H), 3,45 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,95 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,1 (m, 2H), 8,8 (bq, 2H), 9,1(bd, 2H).
P r zyk ł a d 52:
Dichlorowodorek kwasu 2-{[(4-metoksy-1-naftylo)-sulfonylo]amino}-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL43079)
Substancja wyjściowa: związek 65
Wydajność = 95%
MS(ES): m/z 646 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,7 (bd, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,75 (bq, 4H), 3,15 (bd, 5H), 3,3 (m,1H), 3,45 (dq, 2H), 3,8 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 7,1 (d, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,9 (t, 1H), 8,0 (t, 1H), 8,1 (d, 2H), 8,3 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 8,85 (bs, 2H), 9,1 (bs, 2H).
P r zyk ł a d 53:
Dichlorowodorek kwasu 2-{[(6,7-dimetoksy-2-naftylo)-sulfonylo]amino}-3-{[2-({4-(4-piperydylo)2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL43080)
Substancja wyjściowa: związek 66
Wydajność = 86%
MS(ES): m/z 676 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (bd, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (bq, 4H), 3,15 (bd, 5H), 3,35 (m, 1H), 3,55 (dq, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,9 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,05 (bs, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,85 (bq, 2H), 9,1 (bd, 2H).
P r zyk ł a d 54:
Dichlorowodorek kwasu 2-{[(2,4-dimetylo-1,3-tiazol-5-ilo)sulfonylo]amino}-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL43120)
Substancja wyjściowa: związek 67
Wydajność = 94%
MS(ES): m/z 601 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (bd, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,75 (bq, 4H), 3,2 (bd, 5H), 3,4 (m, 1H), 3,6 (dq, 2H), 3,9 (q, 1H), 8,1 (m, 2H), 8.7 (d, 1H), 8,9 (bq, 2H), 9,15 (bd, 2H).
P r zyk ł a d 55:
Dichlorowodorek kwasu 2-{[(3,5-dimetylo-1H-pirazol-4-ilosulfonylo]amino}-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL43121)
Substancja wyjściowa: związek 68
Wydajność = 98%
MS(ES): m/z 584 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,15 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (bd, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,3 (s, 6H), 2,75 (bq, 4H), 3,15 (bd, 5H), 3,3 (m, 1H), 3,6 (dq, 2H), 3,75 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,0 (bt, 1H),8,1 (bt, 1H), 8,8 (bq, 2H), 9,15 (bd, 2H).
P r zyk ł a d 56:
Trichlorowodorek kwasu 2-[(3-pirydylosulfonylo)amino]-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)-etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL43122)
Substancja wyjściowa: związek 69
Wydajność = 69%
MS(ES): m/z 567 (M + H)+
PL 193 804 B1 1H-NMR (400MHz, DMSO): d 1,1 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,45 (m, 4H),1,7 (bd, 4H), 2,15 (m, 1H),
2,75 (bd, 4H), 3,15 (bd, 5H), 3,45 (m, 1H),3,55 (dq, 2H), 3,95 (q, 1H), 7,75 (t, 1H), 8,15 (bd, 2H), 8,35 (d, 1H),8,75 (d, 1H), 8,9 (bd, 1H), 8,95 (bd, 2H), 9,0 (s, 1H), 9,2 (bd, 2H).
P r z y k ł a d 57:
Dichlorowodorek kwasu 2-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)amino]-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL43123)
Substancja wyjściowa: związek 70
Wydajność = 91%
MS(ES): m/z 610 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,1 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (bd, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (bq, 4H), 3,15 (bd, 5H), 3,3 (m, 1H), 3,6 (dq, 2H), 3,75 (m, 1H), 6,1 (d, 2H), 7,0 (d, 1H),
7,2 (s, 1H),7,25 (d, 1H), 8,05 (m, 3H), 8,75 (bd, 2H), 9,05 (bd, 2H).
P r zyk ł a d 58:
Dichlorowodorek kwasu 2-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-6-ylo-sulfonylo)amino]-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL43124)
Substancja wyjściowa: związek 71
Wydajność = 91%
MS(ES): m/z 624 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,1 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (bd, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (bq, 4H), 3,15 (bd, 5H), 3,3 (m, 1H), 3,6 (dq, 2H), 3,75 (q, 1H), 4,3 (dd, 2H), 6,95 (d, 1H),
7.2 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 8,05 (m, 3H), 8,85 (bq, 2H), 9,1 (bd, 2H).
P r zyk ł a d 59:
Dichlorowodorek kwasu 2-[(1-benzotiofen-2-ylosulfonylo)amino]-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL43125)
Substancja = wyjściowa: związek 72
Wydajność = 99%
MS(ES): m/z 622 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d1,1 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (bd, 4H), 2,15 (m, 1H),
2,75 (bq, 4H), 3,15 (bd, 5H), 3,3 (m, 1H), 3,45 (dq, 2H), 3,9 (q, 1H), 7,5 (m, 2H), 8,0 (m, 2H), 8,1 (d, 1H),8,2 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,9 (bq, 2H), 9,15 (bd, 2H).
P r zyk ł a d 60:
Dichlorowodorek kwasu 2-{[(2,5-dimetylo-3-furylo)sulfonylo]amino}-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo)amino)acetylo]amino}propanowego (CRL43131)
Substancja wyjściowa: związek 73
Wydajność = 99%
MS(ES): m/z 584 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,15 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (bd, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,75 (bq, 4H), 3,2 (bd, 5H), 3,35 (m, 1H), 3,6 (dq, 2H), 3,8 (m, 1H),
6.2 (s, 1H),8,05 (m, 3H), 8,8 (bq, 2H), 9,05 (bd, 2H).
P r zyk ł a d 61:
Dichlorowodorek kwasu 2-{[(4-cykloheksylofenylo)sulfonylo]-amino)-3{[2-((4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL43132)
Substancja wyjściowa: związek 74
Wydajność = 94%
MS(ES): m/z 648 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,0~1,5 (m, 20H), 1,75 (m, 8H), 2,15(m, 1H), 2,6 (bt, 1H), 2,75 (bq, 4H), 3,2 (bd, 5H), 3,35 (m, 1H), 3,5 (dq, 2H), 3,85 (q, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,98 (t, 1H), 8,04 (t, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,8 (bq, 2H), 9,05 (bd, 2H).
P r zyk ł a d 62:
Dichlorowodorek kwasu 2-{[(4-fluoro-1-naftylo)sulfonylo]-amino}-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL43133)
Substancja wyjściowa: związek 75
Wydajność = 90%
MS(ES): m/z 634 (M + H)+
PL 193 804 B1 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,1 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,4 (m,4H), 1,7 (bd, 4H), 2,1 (m, 1H),
2,75 (bq, 4H), 3,15 (bd, 5H), 3,3 (m, 1H), 3,5 (dq, 2H), 3,85 (q, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,0 (m,
2H),8,15 (m, 2H), 8,65 (d, 1H), 8,7 (d, 1H), 8,8 (bq, 2H), 9,05 (bd, 2H).
Przykład 63:
Dichlorowodorek kwasu 2-{[(4-chloro-1-naftylo)sulfonylo]amino}-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL43134)
Substancja wyjściowa: związek 76 Wydajność = 91%
MS(ES): m/z650 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,1 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (bd, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (bq, 4H), 3,15 (bd, 5H), 3,35 (m, 1H), 3,5 (dq, 2H), 3,85 (q, 1H), 7,85 (m, 3H), 8,0 (m, 2H), 8,1 (t, 1 H), 8,75 (m, 4H), 9,0 (bd, 2H).
Przykład 64:
Dichlorowodorek kwasu 2-[(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylo-sulfonylo)amino]-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL43142)
Substancja wyjściowa: związek 77 Wydajność = 94%
MS(ES): m/z 608 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,1 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (bd, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (bq, 4H), 3,2 (m, 7H), 3,3 (m, 1H), 3,6 (dq, 2H), 3,75 (q, 1H), 4,65 (t, 2H), 6,9 (d, 1H),
7,52 (d, 1H), 7,6 (s,1H), 8,0 (d, 1H), 8,05 (t, 1H), 8,10 (t, 1H), 8,85 (bq, 2H), 9,1 (bd, 2H).
Przykład 65:
Dichlorowodorek kwasu 2-({[4-(2-tienylo)fenylo]sulfonylo}amino)-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL43143)
Substancja wyjściowa: związek 78 Wydajność = 66%
MS(ES): m/z648 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,1 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,35 (m, 4H), 1,7 (bd, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (bq, 4H), 3,1 (bd, 5H), 3,3 (m, 1H), 3,55 (dq, 2H), 3,85 (m, 1H), 7,2 (bs, 1H), 7,65 (bs, 2H), 7,75 (dd,4H), 8,05 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,85 (bq, 2H), 9,1 (bd, 2H).
Przykład 66:
Dichlorowodorek kwasu 2-({[2-(2-tienylo)fenylo]sulfonylo}amino)-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL43144)
Substancja wyjściowa: związek 79 Wydajność = 97%
MS(ES): m/z648 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,1 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,4 (m,4H), 1,7 (bd, 4H), 2,1 (m, 1H),
2,75 (bq, 4H), 3,15 (bd, 4H), 3,3 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,65 (dq, 2H), 3,8 (q, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,35 (d, 1H),7,5 (d, 2H), 7,6 (m, 3H), 7,85 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,1 (m, 2H), 8,8 (bq,2H), 9,1 (bd, 2H).
Przykład 67:
Dichlorowodorek kwasu 2-({[4-(2-furylo)fenylo]sulfonyIo}amino)-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL43146)
Substancja wyjściowa: związek 80 Wydajność = 84%
MS(ES): m/z632 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,1 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (bd, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (bq, 4H), 3,2 (bd, 5H), 3,35 (m,1H), 3,6 (dq, 2H), 3,85 (q, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,2 (d, 1H),
7,8 (d, 2H),7,85 (m, 3H), 8,1 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,85 (bq, 2H), 9,1 (bd, 2H).
Przykład 68:
Dichlorowodorek kwasu 2-[(1-benzofuran-2-ylosulfonylo)amino]-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)-acetylo]amino}propanowego (CRL43147)
Substancja wyjściowa: związek 81 Wydajność = 94%
MS(ES): m/z606 (M + H)+
PL 193 804 B1 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,1 (m, 4H), 1,2 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,75 (bd, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (bq, 4H), 3,15 (bd, 5H), 3,5 (m, 1H), 3,55 (dq, 2H), 4,05 (m, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,5 (m, 2H),
7,7 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,05 (bs, 2H), 8,8 (bd, 3H), 9,1 (bd, 2H).
Przykład 69:
Dichlorowodorek kwasu 2-{[(2-naftylometylo)suIfonylo]amino}-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL43158)
Substancja wyjściowa: związek 82
Wydajność = 88%
MS(ES): m/z 630 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,2 (m, 7H), 1,45 (m, 4H), 1,7 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (bq, 4H), 3,1 (bd, 4H), 3,4 (m, 2H), 3,7 (d, 2H), 4,05 (q, 1H), 4,5 (s, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,95 (m, 4H), 8,05 (t, 1H), 8,1 (t, 1H), 8,6 (bq, 2H), 8,85 (bd, 2H).
Przykład 70:
Dichlorowodorek kwasu 2-[(2,3-dihydro-1H-inden-5-ylosulfonylo)-amino]-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL43159)
Substancja wyjściowa: związek 83
Wydajność = 94%
MS(ES): m/z 606(M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,15 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (bd, 4H), 2,05 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (bq, 4H), 2,9 (t, 4H), 3,15 (bd, 5H), 3,35 (m, 1H), 3,5 (dq, 2H), 3,8 (q, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,0 (m, 4H), 8,75 (bq, 2H), 9,0 (bd, 2H).
Przykład 71:
Dichlorowodorek kwasu 2-{[(5-fenylo-2-tienylo))sulfonylo]amino}-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL43160)
Substancja wyjściowa: związek 84
Wydajność = 97%
MS(ES): m/z 648 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,1 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,4 (m, 4H), 1,7 (bd, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (bq, 4H), 3,15 (bd, 5H), 3,4 (m, 1H), 3,6 (dq, 2H), 3,95 (q, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,55 (s, 2H),
7,75 (d, 2H), 8,05 (bs, 2H), 8,55 (d, 1H), 8,85 (bq, 2H), 9,1 (bd, 2H).
Przykład 72:
Dichlorowodorek kwasu 2-[(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenylosulfonylo)amino]3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydyIo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL43161)
Substancja wyjściowa: związek 85
Wydajność = 97%
MS(ES): m/z 620 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,1 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (bs, 8H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (bs, 8H), 3,2 (bd, 5H), 3,35 (m, 1H), 3,55 (dq, 2H), 3,8 (q, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 8,0 (m, 3H), 8,75 (bq, 2H), 9,0 (bd, 2H).
Przykład 73:
Dichlorowodorek kwasu 2-{[(E)-1-pentenylosulfonylo]amino}-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL43176)
Substancja wyjściowa: związek 86
Wydajność = 93%
MS(ES): m/z 558 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 0,9 (t, 3H), 1,15 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,45 (m, 6H), 1,75 (bd, 4H), 2,15 (q, 3H), 2,75 (bq, 4H), 3,2 (bd, 5H), 3,4-3,75 (m, 4H), 6,3 (d, 1H), 6,5 (dt, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,0 (t, 1H), 8,1 (t, 1H), 8,75 (bq, 2H), 9,0 (bd, 2H).
Przykład 74:
Dichlorowodorek kwasu 2-[(cykloheksylosulfonylo)amino]-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL43190)
Substancja wyjściowa: związek 30
Wydajność = 93%
MS(ES): m/z 572 (M + H)+
PL 193 804 B1 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,05-1,40 (m, 15H), 1,45 (m, 4H), 1,60 (bd, 1H), 1,75 (m, 6H),
2,0-2,25 (m, 3H), 2,75 (bq, 4H), 2,85 (m, 1H), 3,15 (bd, 4H), 3,25 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,70 (m, 2H),
3,95 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 8,10 (m, 2H), 8,85 (bd, 2H), 9,1 (bd, 2H).
P r z y k ł a d 75:
Dichlorowodorek kwasu 2-[(izopropylosuIfonylo)amino]-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL43191)
Substancja wyjściowa: związek 31
Wydajność = 97%
MS(ES): m/z 532 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,1-1,35 (m, 16H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (bd, 4H), 2,15 (m, 1H),
2,75 (bq, 4H), 3,1 (m, 1H), 3,2 (bd, 4H), 3,3 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 8,05 (t, 1H), 8,10 (t, 1H), 8,8 (bq, 2H), 9,05 (bd, 2H).
P r z y k ł a d 76:
Dichlorowodorek kwasu 2-[(1,3-benzotiazol-2-ilosulfonylo)amino]-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL43194)
Substancja wyjściowa: związek 32
Wydajność = 98%
MS(ES): m/z 623 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,15 (m, 4H), 1,30 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,70 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (bd, 4H), 3,15 (bd, 4H), 3,25 (m, 1H), 3,60 (m, 3H), 4,20 (q, 1H), 7,70 (m, 2H), 8,05 (bd, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,90 (bd, 2H), 9,20 (bd, 2H), 9,25 (d, 1H).
P r z y k ł a d 77:
Dichlorowodorek kwasu (2S)-2-{[(benzyloksy)karbonylo]amino}-3-{[3-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)propanoilo]amino}propanowego (CRL43022)
Substancja wyjściowa: związek 33
Wydajność = 88%
MS(ES): m/z 574 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,10 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (bd, 4H), 2,05 (m, 1H), 2,25 (t, 2H), 2,75 (bq, 4H), 3,15 (bd, 6H), 3,3 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 7,35 (s, 5H), 7,55 (d, 1H), 7,95 (t, 1H), 8,15 (t, 1H), 8,95 (bq, 2H), 9,15 (bs, 2H).
P r z y k ł a d 78:
Dichlorowodorek kwasu 2-[(2-naftylosulfonylo)amino]-3-{[3-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)propanoilo]amino}propanowego (CRL43021)
Substancja wyjściowa: związek 87
Wydajność = 84%
MS(ES): m/z 630 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,05 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,40 (m, 4H), 1,75 (bd, 4H), 2,05 (m, 3H), 2,75 (bq, 4H), 3,15 (m, 7H), 3,3 (m, 1H), 3,95 (q, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (t, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,1 (m, 3H), 8,3 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,0 (bd, 2H), 9,25 (bd, 2H).
P r z y k ł a d 79:
Dichlorowodorek kwasu 2-[(fenylosulfonylo)amino]-3-{[3-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]-butanoilo}amino)propanoilo]amino}propanowego (CRL43145)
Substancja wyjściowa: związek 88
Wydajność = 86%
MS(ES): m/z 580 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,05 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,40 (m, 4H), 1,70 (bd, 4H), 2,05 (m, 1H), 2,1 (q, 2H), 2,75 (bq, 4H), 3,15 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,85 (q, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,8 (d, 1H),
7,9 (t, 1H), 8,1 (t, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,9 (bd, 2H), 9,10 (bd, 2H).
P r z y k ł a d 80:
Dichlorowodorek kwasu 2-[(2-naftylosulfonylo)amino]-3-{[3-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)butanoilo]amino}propanowego (CRL43195)
Substancja wyjściowa: związek 34
Wydajność = 100%
MS(ES): m/z 644 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 0,9 (d, 3H), 1,05 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,40 (m, 4H), 1,70 (m, 4H), 1,95 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,15 (dd, 1H), 2,75 (bq, 4H), 3,05 (m, 1H), 3,20 (bd, 4H), 3,35
PL 193 804 B1 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 7,70 (m, 3H), 7,8 (d, 1H), 8,05 (m, 2H), 8,10 (dd, 2H), 8,30 (d,1H), 8,35 (s, 1H),
8,75 (bt, 2H), 9,0 (bd, 2H).
P r zyk ł a d 81:
Dichlorowodorek kwasu 2-[(2-naftylosulfonylo)amino]-3-{[3-fenylo-3-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)butanoilo]amino}propanowego (CRL43196)
Substancja wyjściowa: związek 35
Wydajność = 87%
MS(ES): m/z 706 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,00 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,40 (m, 4H), 1,65 (dd, 4H), 2,10 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,75 (bd, 4H), 3,00 (m, 1H), 3,10 (bs, 4H), 3,25 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,98 (q, 1H), 7,25 (m, 5H), 7,65 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 8,00 (t, 1H), 8,10 (m, 3H), 8,30 (t, 1H),8,45 (d, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,75 (bt, 2H), 9,05 (bt, 2H).
P r zyk ł a d 82:
Dichlorowodorek kwasu 2-[(2-naftylosulfonylo)amino]-3-{[((3R)-1-{4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}heksahydro-3-pirydylo)karbonylo]amino}propanowego (CRL43197)
Substancja wyjściowa: związek 36
Wydajność = 93%
MS(ES): m/z 670 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,05 (m, 4H), 1,25-1,60 (m, 14H), 1,73 (bt, 4H), 2,00 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,75 (m, 6H), 3,10 (m, 5H),3,35 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 4,30 (dd, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 8,10 (m, 3H), 8,40 (m, 2H), 8,85-9,25 (m, 4H).
P r zyk ł a d 83:
Dichlorowodorek kwasu 2-[(2-naftylosulfonylo)amino]-3-{[2-fenylo-2-((4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)etanoilo]amino}propanowego (CRL43210)
Substancja wyjściowa: związek 91
Wydajność = 94% 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 0,95 (m, 1H), 1,0~1,5 (m, 13H), 1,60 (bd, 2H), 1,70 (bd, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,70 (m, 4H), 3,15 (m, 5H), 3,25 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 5.50 (t, 1H), 7,25 (m, 5H), 7,65 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,30 (q, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,50 (t, 2H),
8,75 (bs, 2H), 9,00 (bs, 2H).
P r zyk ł a d 84:
Dichlorowodorek kwasu 2-[(2-naftylosulfonylo)amino]-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)-etylo]butanoilo}amino)propanoilo]amino}propanowego (CRL43214)
Substancja wyjściowa: związek 92
Wydajność = 89% 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,00 (d, 3H), 1,08 (m, 4H), 1,27 (m, 6H), 1,42 (m, 4H), 1,70 (bd, 4H), 2,12 (m, 1H), 2,73 (bd, 4H), 3,00 (m, 1H), 3,20 (bs, 4H), 3,48 (m, 1H), 3,89 (q, 1H), 4,18 (t, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,06 (d, 2H), 8,15 (q, 2H), 8,35 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,85 (m, 2H), 9,10 (bs, 2H).
P r zyk ł a d 85:
Dichlorowodorek kwasu 2-({[(7,7-dimetylo-2-okso-bicyklo[2,2,1]-hept-1-ylo)metylo]sulfonylo}amino)-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydyIo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego
Substancja wyjściowa: związek 89
Wydajność = 90% 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 0,80 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,15 (m, 4H), 1,30 (m, 6H), 1,45 (m, 6H), 1,75 (bd, 4H), 1,90 (m, 2H), 2,05 (t, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,75 (bq, 4H), 3,05 (d, 1H), 3,20 (bd, 4H), 3,30 (m, 1H), 3,35 (d, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,70 (dq, 2H), 4,00 (m, 1H), 7,65 (d, 1H),
8,10 (m, 2H), 8,85 (bs, 2H), 9,10 (bs, 2H).
P r zyk ł a d 86:
Dichlorowodorek kwasu (2R)-2-[(2-naftylosulfonylo)amino]-3-{[2-((4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowego (CRL42956)
Kwas (2R)-3-({2-[(4-[1-(te/t-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-2-{2-[1-(te/t-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]etylo}butanoilo)amino]acetylo}amino)-2-[(2-naftylosulfonylo)amino]propanowy (związek 90) (8 g, 9,8 mmoli) rozpuszczono w 30 ml octanu etylu i następnie dodano w temperaturze pokojowej 1 50 ml 3N roztworu kwasu chlorowodorowego w octanie etylu. Kontynuowano mieszanie przez 40 minut
PL 193 804 B1 i następnie dodano octan etylu. Po wysuszeniu pod próżnią otrzymano białą masę. Po 500 ml wody i liofilizacji, otrzymano 5,92 g białego osadu.
Wydajność = 98%
[a]D + 9,5(C = 0,15,H2O)
MS(ES): m/z616 (M + H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1,1 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,7 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (bd, 4H), 3,2 (bd, 5H), 3,4 (m, 1H), 3,55 (dq, 2H), 3,95 (q, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,8 (d, 1H), 8,0 (m, 3H), 8,15 (dd, 2H), 8,35 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,7 (bs, 2H), 8,95 (bd, 2H).
Badania czynności hamującej związkówo wzorze Ina agregację płytek prowadzono in vitro, to jest przez bezpośrednie kontaktowanie roztworów związków o różnych stężeniach z płytkami świeżo wydzielonymi z próbki pełnej krwi, pobranej w standaryzowanych warunkach od zwierząt laboratoryjnych (świnki morskie) i od zdrowych ludzi, którzy nie otrzymywali żadnych substancji ani leków, które mogłyby oddziaływać na krzepnięcie krwi. Czynność hamowania agregacji płytek badano także ex vivo/vitro, to jest po podaniu zastrzeganych substancji świnkommorskim w celu pomiaru intensywności i czasu trwania działania antypłytkowego indukowanego przez frakcje badanego produktu zaabsorbowanego i krążącego we krwi.
1. Bachmia farmakologiczne in vitro
1.1. Badania na płytkach świnek morski
Krew od samców świnek morskich Dunkin-Hartley (o wadze około 330 g), pobierano przez wkłucie do serca w ilości 4,5 ml na 0,5 ml cytrynianu trizodium (stężenie roztworu wodnego: 1,55%) w celu zapobieżenia śladowej koagulacji. Osocze bogate w płytki (PRP) otrzymano przez wirowanie próbówekz pełną krwią 15 minut przy 150 g.
PRP zbierano jako „pools”. Płytki zawarte w tych „pools” zliczano stosując automatyczne urządzenie hematologiczneCoulter ZM: w razie potrzeby, przeprowadzano rozcieńczanie tak aby uzyskać stężenie płytek w osoczu między 200000 a400000 płytek/mm3. Jednocześnie, inne próbki tych „pools” wykorzystywano do wytworzenia osocza ubogiego wpłytki (PPP) przez wirowanie przy 1500 g przez 15 minut.
Badania kinetyczne agregacji płytek prowadzono przez dodanie roztworu kolagenazy (1 mg/ml) do objętości PRP, stosując agregometr Chrono-log Corporation (490-D1 lub 560 VS), wykorzystujący detekcję optyczną pojawienia się skrzepu.
Oznaczenia stężenia hamującego w 50% (IC50) prowadzono dodając do próbek „pools” PRP podaną objętość rozpuszczalnika (odnośnik kontrolny) i wzrastające stężenia związków: 1,5 x 10-8 M, 7 x 10-8 M, 1,5 x 10-7M,3 x 10-7 M,7 x 10-7 M, 1,5 x 10-6 M i 7 x 10-5 M. Pomiary hamowania agregacji prowadzono po 3 minutach kontaktu w 37°C z mieszaniem.
1.2. Badania na płytkach ludzkich
Krew żylną pobierano od grupy dziesięciu zdrowych podmiotów ludzkich w tym samym wieku przez wkłucie do żyły w zgięciu łokcia i zbierano w szklanych probówkach, zawierających wodny 0,129 M roztwór cytrynianu sodu (1 objętość roztworu cytrynianu na 9 objętości krwi). Każdą probówkę następnie wirowano pierwszy raz w temperaturze 20°C i 100 g przez 15 minut, otrzymując osocze bogate w płytki (PRP); po usunięciu PRP, probówkę wirowano ponownie przy 2000 g przez 15 minut, otrzymując osocze ubogie w płytki (PPP).
W każdej oznaczonej próbce PRP zliczano płytki za pomocą licznika Coulter ZM. Każdą próbkę następnie wykorzystywano do badania zmian hamowania agregacji płytek, wyzwalanej przez dodanie glukozowego roztworu kolagenu Chromo-par Reagent z firmy Coultronics (wstężeniu 5 mg/ml w funkcji dodawania rosnących stężeń każdego ze związków w zakresie 10-8 M®10-5 M, (przykłady stężeń:
10-8 M, 5 x 10-7 M, 3 x 10-7 M, 10-7 M, 8 x 10-6 M, 6 x 10-6 M, 4 x 10-6 M, 2 x 10-6 M, 10-6 M, 5 x 10-5 M, -5 -3
10-5 M). Przedtem dla związków przygotowano roztwory wodne o stężeniu 10-3 M. Do każdej serii pomiarów wprowadzono test kontrolny, mający na celu zmierzenie ewentualnego efektu rozpuszczalników (wartość odniesienia) na agregację płytek, który mierzono po 3 minutach w 37°C z mieszaniem.
Z procentowych wartości hamowania agregacji płytek mierzonych dla każdego ze stężeń każdego ze związków, obliczano 50% stężenie hamujące (IC50).
2. Badania farmakologiczne ex vivo/vitro na świnkach morskich
Badanie czynności hamującej agregację płytek dla związków prowadzono na takich samych świnkach morskich jak podano powyżej (szczep Dunkin-Hartley). Podawanie każdego produktu w zakresie dawek od 150 mg/kg do 10 mg/kg oraz wehikulum (5 ml/kg) prowadzono drogą gastryczną
PL 193 804 B1 (g.r.) 1h, 2h, 4h, 6h, 8h lub 12h przed pobraniem krwi od świnek morskich na czczo. Przypisanie próbek świnkom było przypadkowe.
Pobierano krew, a następnie poddawano ją takiej samej obróbce jak opisano powyżej dla eksperymentów in vitro.
Wyniki hamowania agregacji płytek otrzymane dla każdego stężenia testowego umożliwiają obliczenie stężenia IC50 dla każdego badanego produktu, kinetyki efektu hamowania i czasu jego trwania.
Wyniki zebrano w poniższej tabeli.
Przykład Związek CRL Cl50(M) in vitro % hamowania (g.r.) u świnki morskiej ex vivo
świnka morska człowiek d= 150 mg/kg d= 10 mg/kg
1h 2h 1h 2h
1 2 3 4 5 6 7 8
6 42548 1,4x10-5 2,7x10-6 -9 -4 - -
7 42549 10-5 -39 0 - -
8 42590 3,5 x10-5 1,6x10-6 -10 -31 - -
29 42591 1,3x10-5 10-5 -35 -23
16 42592 3,5x10-6 8,5x10-7 -54 -47 -5 -
5 42630 2,0x10-5 2,8x10-7 -63 -66 -15 -
9 42639 5,0x10-6 - -53 -5 - -
10 42660 1,3x10-5 9,2x10-7 -14 -18 - -
17 42678 7,4x10-6 6,0x10-6 -19 - - -
12 42722 9,8x10-7 1,5x10-6 -74 -68 - -
26 42724 4,4x10-7 5,3x10-7 -77 -48 -41 -20
25 42731 2,9x10-5 - -33 -48 - -
27 42796 1,9x10-8 4,4x10-8 - - - -
28 42811 1,5x10-6 1,1x10-6 -73 -75 -18 -
30 42913 1,2x10-7 1,4x10-7 - -72 -67 -
31 42914 4,4x10-8 5,8x10-7 - - -81 -81
32 42969 1,2x10-5 - - - -8 -8
33 42985 7,1x10-7 4,9x10-7 - - -14 -5
34 42986 5,0x10-7 8,9x10-7 - - -19 -8
35 42999 1,8x10-6 1,3x10-6 - - -5 0
36 43000 4,1x10-8 7,2x10-8 - - -63 -69
78 43021 4,6x10-8 10 ' - - -65 -73
37 43031 1,4x10-7 1,3x10-7 - - -9 -16
39 43033 2,5x10-7 - - - -32 -10
15 43042 4,3x10-6 1,5x10-6 -84 -26 - -
40 43043 4,0x10-7 - - - -32 -10
41 43055 8,6x10-6 - - - 13 1
46 43056 1,2x10-6 - - - -15 -4
PL 193 804 B1
c.d. tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
42 43057 4,2x10-7 - - -14 -26
44 43058 5,1x10-7 - - -22 -35
45 43059 5,0x10-7 - - - -36 -51
46 43060 3,8x10-7 - - - -18 -31
47 43061 1,9x10-6 - - - -4 -17
48 43068 4,2x10-7 - - - -61 -15
49 43069 4,9x10-8 5,6x10 8 - - -69 -68
50 43070 3,3x10-6 - - - -22 -39
51 43078 1,1x10-5 - - - 4 -21
52 43079 3,5x10-8 9,3x10-8 - -58 -30
53 43080 3,7x10-8 7,3x10-8 - - -73 -9
54 43120 1,3x10-6 - - - -40 -15
55 43121 3,5x10-6 - - - -21 -17
56 43120 2,3x10-7 - - - -61 -50
57 43123 8,3x10-7 - - - -38 -24
58 43124 5,9x10-7 - - - -36 -21
59 43125 6,6x10-8 1,5x10-7 - - 66 -34
60 43131 6,6x10-7 - - - -53 -32
61 43132 1,4x10-6 - - - -21 -9
62 43133 9,5x10-8 - -69 -33
63 43134 5,3x10-8 10'6 - -69 -50
64 43142 3,7x10-7 - - - -65 -5
65 43143 2,0x10-7 - - - -65 -12
66 43144 3,5x10-7 - - - -18 0
68 43147 1,8x10-7 - - - -72 -71
69 43158 1,9x10-8 - - - -69 -3
70 43159 4,0x10-7 - - - -32 -34
71 43160 6,3x10-7 1,9x10-7 - - -72 -70
72 43161 3,4x10-7 - - - -60 -67
-: brak danych
Przedmiotem wynalazku są także kompozycje farmaceutyczne, zawierające skuteczną ilość związku o wzorze (I) lub jego soli z dopuszczalnym farmaceutycznie kwasem.
Szczególnie przedmiotem wynalazku są kompozycje do hamowania agregacji płytek krwi, zawierające skuteczną ilość takiego związku.
Związki i kompozycje według wynalazku mają zastosowanie w następujących sposobach leczenia:
- sposób hamowania wiązania fibrynogenu do płytek krwi ssaka, polegający na podawaniu temu ssakowi skutecznej ilości któregoś z tych związków;
- sposób leczenia zakrzepicy u pacjenta, polegający na podawaniu temu pacjentowi skutecznej ilości któregoś z tych związków;
PL 193 804 B1
- sposób zapobiegania ryzyku zakrzepu pacjenta, polegający na podawaniu temu pacjentowi skutecznej ilości któregoś z tych związków.
Związki o wzorze (I) mogą być zastosowane zwłaszcza w następujących dziedzinach:
i) zapobieganie ryzyku zakrzepu tętniczego podczas inwazyjnych zabiegów kardiologicznych (transluminalna angioplastyka przezskórna; endarterektomia; wstawianie stentów), operacje serca (omijające przepływy wieńcowe;
- w tych sytuacjach związki dołącza się do uznanego schematu za pobiegania ryzyku zakrzepu tętniczego: doustne podawanie kwasu acetylosalicylowego rozpoczynające się przed interwencją (150 do 500 mg/dzień doustnie), a następnie kontynuowanego następująco: dożylna infuzja heparyny rozpoczynająca się podczas interwencji i kontynuowana przez 48 do 96 godzin. Podawanie związku o wzorze (I) można wtedy prowadzić albo doustnie (0,5 do 1,5 mg/kg) w tym samym czasie co podawanie aspiryny, albo przez infuzję dożylną (0,25 do 1 mg/kg/24 h) w połączeniu lub nie z bolusem. Po 48 godzinie, jeśli podawanie odbywa się drogą dożylną, rozpocznie się podawanie doustne (0,25 do 10 mg/kg w dwóch dawkach w odstępie 12 godzin) w celu ułatwienia opieki szpitalnej i następnie leczenia ambulatoryjnego.
(ii) Profilaktyka wtórna ryzyka zakrzepu tętniczego u pacjentów podatnych na epizody niestabilnej dusznicy lub zawał serca; w tych sytuacjach wysoka biodostępność zastrzeganych związków, to jest możliwość szybkiego uzyskania skutecznych stężeń w krążeniu zdolnych do hamowania wiązania fibrynogenu do płytek, umożliwia stosowanie zastrzeganych produktów medycznych doustnie podczas okresu, kiedy pacjenci wykazują ryzyko zakrzepicy tętniczej. W tych sytuacjach związki te można podawać korzystnie w ilości 1 do 3 dawek dziennie, dzięki ich wysokiej biodostępności i długiemu czasowi trwania działania, w dawce w zakresie 0,5 do 10 mg/kg.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające jeden ze składników czynnych opisanych w niniejszym zgłoszeniu patentowym zawierają substancję czynną w formie zasady lub w formie dopuszczalnej farmaceutycznie soli, albo alternatywnie w formie proleku zawierającego funkcję estrową, która to funkcja jest uwalniana in vivo po podaniu doustnym. Te kompozycje farmaceutyczne zawierają środki pomocnicze do wytwarzania i nośniki znane specjalistom. Nośniki są dobrane z zakresu uznawanego przez farmakopeje. Jako przykłady użyteczne do wytwarzania form farmaceutycznych do podawania doustnego można wymienić: skrobię, stearynian magnezu, talk, żelatynę, agar, pektynę, laktozę, glikole polietylenowe, itd. Formy farmaceutyczne mogą być wybrane z następujących możliwości: podzielne lub niepodzielne tabletki, kapsułki żelatynowe, pastylki do ssania, granulki, proszki. Zależnie od charakterystyki leczonej patologii i typu pacjenta dzienna dawka doustna będzie zawarta między 0,02 a 50 mg/kg/dzień, przyjmowane w 1 do 3 dawek równomiernie rozmieszczonych dla utrzymania skutecznego poziomu zajęcia receptorów GpIIb/IIIa. Przy drodze dożylnejformy farmaceutyczne przeznaczone do ostrej fazy leczenia są zaprojektowane tak, aby umożliwić dostosowanie dawki indywidualnej do najskuteczniejszego hamowania agregacji płytek w funkcji natychmiastowego podjęcia leczenia pooperacyjnego. W tym względzie liofilizat i gotowy do użytku roztwór umożliwiają indywidualne dostosowanie dawkowania w zakresie dawek 0,01 mg/kg/dzień do 20 mg/kg/dzień.

Claims (13)

1. Związki o ogólnym wzorze (I):
PL 193 804 B1 w którym:
i) R1 jest wybrany z:
- grupy C1-C4 alkilowej, mono-lub bicyklicznej grupy C3-C12 cykloalkilowej, grupy C2-C4 alkenylowej lub C2-C4 alkinylowej, które to grupy są ewentualnie podstawione grupami wybranymi z chlorowców i grupy hydroksylowej;
-mono-, bi-lub tricyklicznych grup C6-C14 arylowych,
-grup heteroarylowych wybranych z grup pirydylowej, tienylowej, furylowej, chinolilowej, benzodioksanylowej, benzodioksolilowej, benzotienylowej, benzofurylowej i pirazynylowej;
-grup fenylo(C1-C4)alkilowej i naftylo(C1-C4)alkilowej, ewentualnie podstawionychna pierścieniu arylowym, przy czym grupy arylowe i heteroarylowe mogą być podstawione jedną lub więcej niż jedną z grup wybranych niezależnie z chlorowców, grupy C1-C4 alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy C1-C4 alkilotio, grupy C1-C4alkilosulfonylowej, grupy C1-C4 alkoksylowej, grupy nitrowej i grup -COOR, -CH2COOR lub -O-CH2-COOR, gdzie R oznacza grupę C1-C4 alkilową,
-grup o wzorze:
—C—NR4R'4 II 4 4 o w którym R4 i R^ są wybrane z grup C1-C8 alkilowych i mono- lub policyklicznych grup C1-C4 cykloalkilowych, które to grupy są ewentualnie podstawione grupami wybranymi z chlorowców i grup hydroksylowych, a R^ może także oznaczać atom wodoru, lub alternatywnie R4 i R^ razem tworzą grupę tetrametylenową lub pentametylenową, przy czym te dwie ostatnie grupy mogą być podstawione resztą C6-C14 arylową lub (C6-C14)arylo-(C1-C4)alkilową;
grup o wzorze:
w którym m = 1 do 4, a R5 jest wybrany z grup fenylowej, metoksyfenylowej, indolilowej, benzodioksolilowej, benzodioksanylowej, benzotienylowej i benzofurylowej, a R2 oznacza wodór, albo ii) R1 oznacza wodór a R2 jest wybrany z grup o wzorze: -NH-CO-R6, gdzie R6 jest wybrany z grup C1-C4 alkoksylowej, C3-C7 cykloalkoksylowej, benzyloksylowej, metoksyfenylowej, dimetoksyfenylowej, benzodioksolilowej i benzodioksanylowej, i grup o wzorze: -NH-SO2-R7, gdzie R7 jest wybrany z:
- grup C1-C5 alkilowych ewentualnie podstawionych jedną lub więcej niż jedną z grup wybranych z chlorowców, grup hydroksylowych i grup trifluorometylowych;
- grup C2-C5 alkenylowych;
mono-lub bicyklicznych grup C3-C12 cykloalkilowych; mono-, bi-lub tricyklicznych grup C6-C14 arylowych;
- grup heteroarylowych wybranych z pirydylowej, furylowej, tienylowej, chinolilowej, benzodioksanylowej, benzodioksolilowej, izoksazolilowej, benzodioksynylowej, benzotienylowej, tiazolilowej, pirazolilowej, benzofurylowej i benzotiazolilowej;
- grup fenylo(C1-C4)alkilowej i naftylo(C1-C4)alkilowej; oraz grup o wzorze:
w którym n = 1, 2 lub 3, a B jest wybrany z -CH2-, O lub S i -NH-,
PL 193 804 B1 przy czym grupy arylowe i heteroarylowe są ewentualnie podstawione jedną lub więcej niż jedną z grup wybranych niezależnie z chlorowców, grup C1-C4 alkilowych, C3-C7 cykloalkilowych, trifluorometylowych, C1-C4 alkilotio, C1-C4 alkoksylowych, C1-C4 alkilosulfonylowych, nitrowych, di((C1-C4) alkilo)aminowych i grup -COOR, -CH2-COOR lub -O-CH2COOR, gdzie R oznacza grupę C1-C4 alkilową, fenylową, naftylową lub heteroarylową, wybraną z grup tienylowych, furylowych i pirydylowych, iii) R3 jest wybrany z atomu wodoru, grupy C1-C4 alkilowej i grupy fenylo(C1-C4)alkilowej;
iv) A jest wybrany z grup -NH-CHR10-, -NH-CHR10-CH2- i gdzie p = 1 lub 2,
R10 jest wybrany z wodoru, grupy C1-C4 alkilowej i grupy C6-C14 arylowej,
v) zaś Z1 i Z2 oznaczają, atomy wodoru lub grupę zabezpieczającą aminową grupę funkcyjną, oraz ich sole addycyjne z dopuszczalnymi farmaceutycznie kwasami.
2. Związki według zastrz. 1, przedstawione wzorem (la):
w którym:
i) R1 jest wybrany z:
- grup C1-C4 alkilowej, mono- lub bicyklicznej C3-C12 cykloalkilowej, C2-C4 alkenylowej lub C2-C4 alkinylowej, które to grupy są ewentualnie podstawione grupami wybranymi z chlorowców i grup hydroksylowych;
- mono-, bi- lub tricyklicznych grup C6-C14 arylowych,
- grup heteroarylowych wybranych z grup pirydylowej, tienylowej, furylowej, chinolilowej, benzodioksanylowej, benzodioksolilowej, benzotienylowej, benzofurylowej i pirazynylowej;
- grup fenylo(C1-C4)alkilowych i naftylo(C1-C4)alkilowych, ewentualnie podstawionych na pierścieniu arylowym, przy czym grupy arylowe i heteroarylowe mogą być ewentualnie podstawione jedną lub więcej niż jedną z grup niezależnie wybranych z chlorowców, grup C1-C4 alkilowych, trifluorometylowych, C1-C4 alkilotio, C1-C4 alkilosulfonylowych, C1-C4 alkoksylowych, nitrowych i grup -COOR, -CH2COOR lub -O-CH2-COOR, gdzie R oznacza grupę C1-C4 alkilową, grup o wzorze:
—C—NR4R'4 II 4 4 o w którym R4 i R'4 są wybrane z grup Ci-C8 alkilowych i mono- lub policyklicznych grup C3-C-|2 cykloalkilowych, które to grupy są ewentualnie podstawione grupami wybranymi z chlorowców i grup hydroksylowych, R'4 może także oznaczać atom wodoru, albo alternatywnie R4 i R'4 razem tworzą grupę tetrametylenową lub pentametylenową, przy czym te dwie ostatnie grupy mogą być podstawione resztami C6-Ci4 arylowymi lub (C6-Ci4)arylo(Ci-C4)alkilowymi;
PL 193 804 B1 grupy o wzorze:
-C—NH—(CH2)m-R5
O w którym m = 1do 4, a R5 jest wybrany z grup fenylowej, metoksyfenylowej, indolilowej, benzodioksolilowej, benzodioksanylowej, benzotienylowej i benzofurylowej, a R2 oznacza atom wodoru, albo ii) R1 oznacza atom wodoru, a
R2 jest wybrany z grup o wzorze: -NH-CO-R6, gdzie R6 jest wybrany z grup C1-C4 alkoksylowej, C3-C7 cykloalkoksylowej, benzyloksylowej, metoksyfenylowej, dimetoksyfenylowej, benzodioksolilowej i benzodioksanylowej, i grup o wzorze: -NH-SO2-R7, gdzie R7 jest wybrany z:
- grup C1-C5 alkilowych ewentualnie podstawionych jedną lub więcej niż jedną z grup wybranych z chlorowców, grup hydroksylowych i trifluorometylowych;
- mono-lub bicyklicznych grup C3-C12 cykloalkilowych;
- mono-, bi-lub tricyklicznych grup C6-C14 arylowych;
- grup heteroarylowych wybranych z pirydylu, tienylu, chinolilu, benzodioksanylu, benzodioksolilu i izoksazolilu;
grup fenylo(C1-C4)alkilowych i naftylo(C1-C4)alkilowych; oraz grupy o wzorze:
w którym n = 1, 2 lub 3;
przy czym grupy arylowe lub heteroarylowe są ewentualnie podstawione jedną lub więcej niż jedną z grup niezależnie wybranych z chlorowców, grup C1-C4 alkilowych, trifluorometylowych, C1-C4 alkilotio, C1-C4 alkoksylowych, C1-C4 alkilosulfonylowych, nitrowych, di((C1-C4)alkilo)aminowych i grup -COOR, -CH2-COOR lub -O-CH2COOR, gdzie R oznacza grupę C1-C4 alkilową, iii) R3 jest wybrany z atomu wodoru, grup C1-C4 alkilowych i grup fenylo(C1-C4)alkilowych, iv) zaś Z1 i Z2 oznaczają atomy wodoru lub grupę zabezpieczająca, aminową grupę funkcyjną, oraz ich sole addycyjne z dopuszczalnymi farmaceutycznie kwasami.
3. Związki według zastrz. 1, w których R1 = H, a R2 oznacza grupę o wzorze -NH-SO2-R7.
4. Związki według zastrz. 3, w których R7 oznacza grupę wybraną z grup naftylowej, podstawionej naftylowej, bifenylowej i fenylotienylowej.
5. Związki według zastrz. 1, którymi są:
(2S)-2-[(2-naftylosulfonylo)amino]-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanian etylu;
kwas 3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowy;
kwas 2-[(fenylosulfonylo)amino]-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowy;
kwas (2S)-2-[(2-naftylosulfonylo)amino]-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowy;
kwas 2-[([1,Lbifenylo]-4-ylosulfonylo)amino]-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowy;
kwas 2-[(1-naftylosulfonylo)amino]-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowy;
kwas 2-[(2-tienylosulfonylo)amino]-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)erylo]butanoilo]amino)acetylo]amino}propanowy;
kwas (2S)-2-{[(6-metoksy-2-naftylo)sulfonylo]amino}-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowy;
PL 193 804 B1 kwas 2-[(mezytylosulfonylo)amino]-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowy;
kwas 2-{[(4-metylofenylo)sulfonylo]amino}-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowy;
kwas 2-({[3-(trifluoromerylo)fenylo]sulfonylo}amino)-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino]propanowy;
kwas 2-{[(3-nitrofenylo)sulfonylo]amino}-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowy;
kwas 2-{[(3,5-dimetylo-4-izoksazolilosulfonyl]amino}-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowy;
kwas 2-({[5-(dimetyloamino)-1-naftylo)sulfonylo}amino)-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowy;
kwas 2-{[(6,7-dimetoksy-2-naftylo)sulfonylo]amino)-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo]amino)acetylo]amino}propanowy;
kwas 2-[(3-pirydylosulfonylo)amino]-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowy;
kwas 2-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)amino]-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowy;
kwas 2-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-6-ylosulfonylo)amino]-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowy;
kwas 2-[(1-benzotiofen-2-ylosulfonylo)amino]-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]-butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowy;
kwas 2-{[(2,5-dimetylo-3-furylo)sulfonylo]amino}-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowy;
kwas 2-{[(4-fluoro-1-naftylo)sulfonylo]amino}-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowy;
kwas 2-{[(4-chloro-1-naftylo)sulfonylo]amino}-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowy;
kwas 2-[(1-benzofuran-2-ylosulfonylo)amino]-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}arnino) acetylo] amino}propanowy;
kwas 2-[(2,3-dihydro-1H-inden-5-ylosulfonylo)amino]-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowy;
kwas 2-{[(5-fenylo-2-tienylo))sulfonylo]amino}-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowy;
kwas 2-[(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenylosulfonylo)amino]-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowy;
kwas 2-[(2-naftylosulfonylo)amino]-3-{[3-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)propanoilo]amino}propanowy;
kwas (2R)-2-[(2-naftylosulfonylo)amino]-3-{[2-({4-(4-piperydylo)-2-[2-(4-piperydylo)etylo]butanoilo}amino)acetylo]amino}propanowy oraz ich sole addycyjne z dopuszczalnymi farmaceutycznie kwasami.
6. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I), określonym w zastrz. 1, znamienny tym, że a1) przeprowadza się reakcję kwasu o wzorze:
PL 193 804 B1 w którym A ma znaczenie takie jak podano dla wzoru (I), R8 i R9 oznaczają grupy zabezpieczające aminową grupę funkcyjną, z aminą o wzorze w którym R1, R2 i R3 mają znaczenia takie takie jak podano dla wzoru (I), albo a2) reakcję kwasu o wzorze w którym R8 i R9 oznaczają grupy zabezpieczające aminową grupę funkcyjną, z aminą o wzorze w którym A, R1, R2 i R3 mają znaczenia takie takie jak podano dla wzoru(I), z wytworzeniem związków o wzorze (Ib):
w którym A, R1, R2 i R3 mają znaczenia takie takie jak podano dla wzoru (I),
PL 193 804 B1
b) ewentualnie, konwersję grupy R2 w inną grupę R2,
c) i, ewentualnie, usunięcie grup zabezpieczających.
7. Kompozycja lecznicza, znamienna tym, że zawiera jako składnik czynny związek określony w zastrz. i.
8. Zastosowanie związku określonego w zastrz. i, do wytwarzania leku przeciwzakrzepowego.
9. Zastosowanie według zastrz. 8, w którym lek jest przeznaczony do leczenia zakrzepicy u pacjenta.
10. Zastosowanie według zastrz. 8, w którym lek jest przeznaczony do zapobiegania ryzyku zakrzepicy u pacjenta.
11. Zastosowanie związku określonego w zastrz. i, do wytwarzania leku do hamowania wiązania fibrynogenu do płytek krwi u ssaka.
12. Zastosowanie związku określonego w zastrz. i, do wytwarzania leku do hamowania agregacji płytek krwi u ssaka.
13. Związek o wzorze:
w którym R8 i R9 oznaczają, grupy zabezpieczające aminową grupę funkcyjną, a A ma znaczenie podane w zastrz. i.
w którym R8 i R9 oznaczają, grupy zabezpieczające aminową grupę funkcyjną.
PL99345418A 1998-07-17 1999-07-16 Związki, kompozycja lecznicza oraz zastosowanie związków PL193804B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9809166A FR2781223B1 (fr) 1998-07-17 1998-07-17 Bispiperidines et leurs applications therapeutiques
PCT/FR1999/001745 WO2000003986A1 (fr) 1998-07-17 1999-07-16 Bispiperidines comme agents antithrombotiques

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL345418A1 PL345418A1 (en) 2001-12-17
PL193804B1 true PL193804B1 (pl) 2007-03-30

Family

ID=9528732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL99345418A PL193804B1 (pl) 1998-07-17 1999-07-16 Związki, kompozycja lecznicza oraz zastosowanie związków

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6333338B1 (pl)
EP (1) EP1098878B1 (pl)
JP (1) JP2002520393A (pl)
KR (1) KR100584032B1 (pl)
CN (1) CN1286812C (pl)
AT (1) ATE256661T1 (pl)
AU (1) AU761655B2 (pl)
BR (1) BR9912835A (pl)
CA (1) CA2337776A1 (pl)
DE (1) DE69913701T2 (pl)
DK (1) DK1098878T3 (pl)
EA (1) EA003674B1 (pl)
ES (1) ES2212576T3 (pl)
FR (1) FR2781223B1 (pl)
HU (1) HUP0103623A3 (pl)
IL (2) IL140581A0 (pl)
NO (1) NO318963B1 (pl)
NZ (1) NZ509170A (pl)
PL (1) PL193804B1 (pl)
PT (1) PT1098878E (pl)
SK (1) SK152001A3 (pl)
TR (1) TR200100159T2 (pl)
UA (1) UA65631C2 (pl)
WO (1) WO2000003986A1 (pl)
ZA (1) ZA200100238B (pl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001047874A1 (en) * 1999-12-24 2001-07-05 Smithkline Beecham P.L.C. (hetero)bicyclymethanesulfonylamino-substituted hydroxamic acid derivatives
CA2529486A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Nst Neurosurvival Technologies Ltd. Method for selective targeting of apoptotic cells and small molecule ligands used thereof
MX2022000133A (es) 2019-07-01 2022-04-27 Tonix Pharma Ltd Anticuerpos anti-cd154 y usos de los mismos.
CN116963750A (zh) 2021-01-06 2023-10-27 通尼克斯制药有限公司 用经修饰的抗-cd154抗体诱导免疫耐受的方法
WO2025248134A1 (en) 2024-05-31 2025-12-04 Tonix Pharma Limited Treatment methods comprising administration of modified cd154 antibodies

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ239876A (en) * 1990-09-27 1993-12-23 Merck & Co Inc Glycyl-b-alanine derivatives and pharmaceutical compositions thereof.

Also Published As

Publication number Publication date
SK152001A3 (en) 2001-11-06
EA200100150A1 (ru) 2001-08-27
FR2781223B1 (fr) 2000-10-13
HUP0103623A3 (en) 2003-01-28
DK1098878T3 (da) 2004-02-16
IL140581A0 (en) 2002-02-10
UA65631C2 (en) 2004-04-15
NO20010252L (no) 2001-03-19
AU761655B2 (en) 2003-06-05
PT1098878E (pt) 2004-04-30
AU4629099A (en) 2000-02-07
DE69913701D1 (de) 2004-01-29
PL345418A1 (en) 2001-12-17
KR20010071925A (ko) 2001-07-31
FR2781223A1 (fr) 2000-01-21
CN1312799A (zh) 2001-09-12
ATE256661T1 (de) 2004-01-15
CA2337776A1 (en) 2000-01-27
NZ509170A (en) 2004-01-30
TR200100159T2 (tr) 2001-06-21
NO318963B1 (no) 2005-05-30
HUP0103623A2 (hu) 2002-02-28
ES2212576T3 (es) 2004-07-16
JP2002520393A (ja) 2002-07-09
KR100584032B1 (ko) 2006-05-29
NO20010252D0 (no) 2001-01-15
ZA200100238B (en) 2001-11-21
EA003674B1 (ru) 2003-08-28
EP1098878A1 (fr) 2001-05-16
CN1286812C (zh) 2006-11-29
US6333338B1 (en) 2001-12-25
IL140581A (en) 2006-12-31
BR9912835A (pt) 2001-10-09
WO2000003986A1 (fr) 2000-01-27
EP1098878B1 (fr) 2003-12-17
DE69913701T2 (de) 2004-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2874106C (en) Substituted pyrrolidines as factor xia inhibitors for the treatment thromboembolic diseases
AU753230B2 (en) Meta-azacyclic amino benzoic acid compounds and derivatives thereof being integrin antagonists
CZ156597A3 (en) Inhibitors or matrix metalloprotease
EP0512831A1 (en) Fibrinogen receptor antagonists
CA2246756A1 (en) Fibrinogen receptor antagonists
CA2913913A1 (en) Dihydropyridinone mgat2 inhibitors
JP2011525487A (ja) トロンビン阻害剤としての使用のための新規複素環式カルボキサミド
PL193804B1 (pl) Związki, kompozycja lecznicza oraz zastosowanie związków
AU751981B2 (en) Substituted piperazones and their therapeutic uses
CN104936950B (zh) 1h‑吲哚‑3‑羧酰胺衍生物及其作为p2y12拮抗剂的用途
EP0430459A1 (en) Tetrahydronaphthalene derivatives and preparation thereof
US6344456B1 (en) Piperazinone derivatives and their uses
EP1236712B1 (en) Amidinophenylpyruvic acid derivative
WO1996039132A1 (en) N,n-disulfonylated aminobenzene carboxylic acids and the use thereof as thrombin inhibitors
CZ2001198A3 (cs) Bispiperidiny jako antitrombotická činidla
MXPA01000504A (en) Substituted piperazones and their therapeutic uses
MXPA01000446A (en) Bispiperidines as antithrombotic agents

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20070716