PL193828B1 - Sposób wytwarzania postaci polimorficznej A soli wapniowej zofenoprilu i kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania postaci polimorficznej A soli wapniowej [1(S),4(S)]-1(3-merkapto-2-metylo-1- -oksopropylo)-4-fenylo-tio-L-proliny-S-benzoiloestru (soli wapniowej zofenoprilu) o zawartosci postaci polimorficznej B mniejszej niz 15%, znamienny tym, ze prowadzi sie a) reakcje chlorku kwasu S(-)-3-benzoilotio-2- -metylo-etanokarboksylowego z cis-4-fenylotio-L-pro- lina, w wodzie przy pH w zakresie od 9,0 do 9,5 i odzyskanie zofenoprilu w postaci kwasowej; b) wysolenie kwasowej postaci zofenoprilu przy pomocy soli potasowej kwasu organicznego wrozpuszczalniku alkoholowym i odzyskanie po- wstalej soli potasowej; przy czym jako sól potasowa kwasu organicznego stosuje sie 2-etylopentano- karboksylan potasu, a jako rozpuszczalnik stosuje sie izopropanol; c) przemiane soli potasowej w sól wapniowa przez dodanie wodnego roztworu soli potasowej zofenoprilu do wodnego roztworu CaCl 2 w tempera- turze 70 - 90°C przy równoczesnym zaszczepieniu sprzyjajacym wytraceniu sie postaci polimorficznej A. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania postaci polimorficznej A soli wapniowej zofenoprilu i kompozycja farmaceutyczna zawierająca sól wapniową zofenoprilu. Związek ten może występować, według doniesień, w stanie stałym w co najmniej dwóch postaciach polimorficznych, określanych jako Ai B; nowy syntetyczny sposób według wynalazku pozwala otrzymać sól wapniową zofenoprilu tylko w postaci polimorficznej A, zasadniczo pozbawionej postaci B.

Sól wapniowa zofenoprilu, czyli sól wapniowa [1(S),4(S)]-1(3-merkapto-2-metylo-1-oksopropylo)-4-fenylotio-1-proliny-S-benzoiloestru posiada następujący wzór I

Zofenopril i jego inne analogi opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki US 4316906. Syntezę stosowaną dla otrzymania soli wapniowej przedstawiono na schemacie I i obejmuje ona zasadniczo trzy etapy:

a) kondensacja cis-4-fenylotio-1-proliny z chlorkiem D-3-(benzoilotio)-2-metylopropionylu w roztworze wodnym utrzymując pH na poziomie 8 - 8,5 przez dodatek 5N wodorotlenku sodu; następnie zakwaszenie przy pomocy HCl, ekstrakcja octanem izobutylu i zatężenie ekstraktów, przemycie roztworem solanki i otrzymanie (4S)-1-[(2S)-3-(benzoilotio)-2-metylopropionylo]-4-(fenylotio)-1-proliny;

(b) działanie na żywicowatą substancję z poprzedniego etapu, w roztworze izopropanolu, przy pomocy 2-hetylo-pentanokarboksylanu potasu i otrzymanie odpowiadającej soli potasowej;

(c) rozpuszczenie soli potasowej w wodzie, do stężenia 57% i bardzo powolne dodawanie, przy równoczesnym zaszczepianiu,niewielkiego nadmiaru 2N wodnego roztworu chlorku wapnia, aby wytrącić pożądaną sól wapniową; otrzymany produkt przemywa się dokładnie wodą, suszy pod próżnią w stosunkowo wysokiej temperaturze i otrzymuje pożądaną sól wapniową w postaci suchego proszku; temperatura topnienia około 250°C.

(d) alternatywnie: [1(S),4(S)]-1(3-merkapto-2-metylo-1-oksopropylo)-4-fenylo-tio-1-proliny-S-benzoiloester rozpuszcza się w etanolu i poddaje działaniu takiej samej objętości wodnej zawiesiny zawierającej jeden równoważnik CaO; po usunięciu etanolu, a następnie przemyciu eterem, wodną zawiesinę suszy się przez wymrażanie i otrzymuje sól wapniową o temperaturze topnienia 235 -237° (rozkład).

Istnienie postaci polimorficznych w przypadku soli wapniowej zofenoprilu wyraźnie określono wJ. Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 1994, Vol 12, pp. 173 -177, gdzie stwierdzono, że tabletek soli wapniowej zofenoprilu, wytworzonych z postaci polimorficznej A lub z postaci polimorficznej B nie można rozróżnić na podstawie ich prędkości rozpuszczania się, lecz nie podano żadnych charakterystyk chemiczno-fizycznych dwóch postaci polimorficznych. Zjawisko polimorfizmu sprawia jednak trudności przy wytwarzaniu różnych partii soli wapniowej zofenoprilu posiadających zawsze takie same charakterystyki chemiczno-fizyczne, a jest to konieczne wymaganie dla zapewnienia maksymalnej powtarzalności w celach naukowych, kontrolnych i leczniczych.

Obecnie stwierdzono, że postać polimorficzna A jest bardziej odporna na ściskanie i/lub rozdrabnianie niż postać polimorficzna B, a więc postać polimorficzna A jest znacznie bardziej korzystna przemysłowo niż postać polimorficzna B dla wytwarzania preparatów farmaceutycznych w postaci stałej, takiej jak tabletki; jest też oczywiste, na podstawie powyższych stwierdzeń, że postać polimorficzna A, zasadniczo pozbawiona postaci polimorficznej B, jest korzystna przemysłowo.

PL 193 828 B1

Z drugiej strony, dotychczas znane sposoby wytwarzania soli wapniowej zofenoprilu nie mogą zapewnić postaci polimorficznej A wystarczająco pozbawionej postaci polimorficznej B. Istotnie, synteza opisana w opisie patentowym US 4.316.906 (cytowana powyżej w punktach a, b i c) prowadzi głównie do postaci polimorficznej A, lecz również do postaci polimorficznej B występującej w bardzo zmiennym procencie, nigdy niższym niż 20%; ponadto, alternatywna synteza opisana w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki US 4316906 (cytowana w punkcie d) prowadzi do produktu częściowo bezpostaciowego, o bardzo zmiennej charakterystyce, w którym postać polimorficzna A, jeśli występuje, znajduje się w stężeniach znacznie mniejszych niż uzyskiwane w uprzednim sposobie.

Te problemy zostały rozwiązane przez sposób według wynalazku, pozwalający wytwarzać produkt, w którym tylko i zawsze znajduje się postać polimorficzna A zasadniczo pozbawiona postaci polimorficznej B.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania postaci polimorficznej A soli wapniowej [1(S),4(S)]-1(3-merkapto-2-metylo-1-oksopropylo)-4-fenylo-tio-1-proliny-S-benzoiloestru (soli wapniowej zofenoprilu) o zawartości postaci polimorficznej B mniejszej niż 15%, charakteryzujący się tym, że prowadzi się

a) reakcję chlorku kwasu S(-)-3-benzoilotio-2-metylo-etanokarboksylowego z cis-4-fenylotio-1-proliną, w wodzie przy pH w zakresie od 9,0 do 9,5 i odzyskanie zofenoprilu w postaci kwasowej;

b) wysolenie kwasowej postaci zofenoprilu przy pomocy soli potasowej kwasu organicznego w rozpuszczalniku alkoholowym i odzyskanie powstałej soli potasowej; przy czym jako sól potasową kwasu organicznego stosuje się 2-etylopentanokarboksylan potasu, a jako rozpuszczalnik stosuje się izopropanol;

c) przemianę soli potasowej w sól wapniową przez dodanie wodnego roztworu soli potasowej zofenoprilu do wodnego roztworu CaCl2 w temperaturze 70 - 90°C przy równoczesnym zaszczepieniu sprzyjającym wytrąceniu się postaci polimorficznej A.

Korzystnie w etapie a) chlorek kwasu S(-)-3-benzoilotio-2-metyloetanokarboksylowego wytwarza się w reakcji odpowiadającego kwasu ze środkiem chlorującym, w aprotonowym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze od -10 do +50°C i reakcję z cis-4-fenylotio-1-proliną prowadzi się przez dodanie roztworu chlorku kwasowego w aprotonowym rozpuszczalniku organicznym do wodnego roztworu cis-4-fenylotio-1-proliny przy pH 9,0- 9,5, w temperaturze od -10 do +50°C, przy czym jako aprotonowy rozpuszczalnik organiczny stosuje się octan etylu, octan izobutylu lub chlorek metylenu.

W sposobie według wynalazku pH utrzymuje się w zakresie od 9,0 do 9,5 przez dodanie wodorotlenku sodu, korzystnie pH utrzymuje się na poziomie 9,5.

Korzystnie etap c) prowadzi się w temperaturze 80 - 85°C.

W sposobie według wynalazku otrzymuje się postać polimorficzną A soli wapniowej zofenoprilu zawierającą mniej niż 7% postaci polimorficznej B.

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, że zawiera jako składnik czynny postać polimorficzną A soli wapniowej [1(S),4(S)]-1(3-merkapto-2-metylo-1-oksopropylo)-4-fenylo-tio-1-proliny-S-benzoiloestru (soli wapniowej zofenoprilu) o zawartości postaci polimorficznej B mniejszej niż 15%.

Korzystnie kompozycja farmaceutyczna zawiera jako składnik czynny postać polimorficzną A soli wapniowej zofenoprilu o zawartości postaci polimorficznej B mniejszej niż 7%.

PL 193 828 B1

W etapie a) na kwas S-(-)-3-benzoilotio-2-metylo-etanokarboksylowy działa się środkiem chlorującym, korzystnie chlorkiem oksalilu lub chlorkiem tionylu, w temperaturze od -10° do +50°C, korzystnie w 20 - 25°C, w aprotonowym rozpuszczalniku organicznym, otrzymując odpowiadający chlorek kwasowy. Lotne składniki mieszaniny reakcyjnej usuwa się pod próżnią, a powstały olej rozpuszcza w aprotonowym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w chlorku metylenu, octanie etylu, octanie izobutylu i dodaje powoli do roztworu cis-4-fenylotio-1-proliny w wodzie przy pH 9,0 - 9,5, korzystnie 9,5, w temperaturze od -10° do +50°C, korzystnie 20 - 25°C. pH utrzymuje się na pożądanym poziomie dodając roztwór wodorotlenku sodu.

Po zakończeniu dodawania, mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 15 minut do 4 godzin, korzystnie w ciągu 30 minut, utrzymując pH na pożądanym poziomie (9 - 9,5). Następnie mieszaninę reakcyjną zakwasza się stężonym kwasem solnym i ekstrahuje rozpuszczalnikiem organicznym, który z kolei odparowuje się uzyskując zofenopril w postaci wolnego kwasu.

Wartość pH, przy której zachodzi kondensacja, należy traktować jako krytyczny parametr syntezy, gdyż wpływa on znacząco na czystość końcowego produktu i całkowitą wydajność soli potasowej zofenoprilu (etap b): istotnie, stwierdzono, że wydajność zmniejsza się przy wartościach pH poniżej 9 i że grupa benzoilowa w tioestrze ulega hydrolizie przy wartościach powyżej 9,5.

Ponadto, wybrana wartość pH nie stanowi kompromisu z izomeryczną czystością substancji wyjściowej i powstałego zofenoprilu, a więc stereomeryczny skład zofenoprilu w postaci wolnego kwasu zależy od stereomerycznej czystości substancji wyjściowej.

W etapie (b), otrzymany powyżej kwas rozpuszcza się w rozpuszczalniku alkoholowym, korzystnie w alkoholu izopropylowym i poddaje działaniu roztworu, w tym samym alkoholu, zawierającego równoważnikową ilość organicznej soli potasu, korzystnie 2-etylopentanokarboksylanu potasu. Sól potasową zofenoprilu zbiera się po odwirowaniu, przemywa i suszy.

Sól potasowa zofenoprilu jest bardzo ważnym związkiem pośrednim, gdyż czystość końcowej soli wapniowej zofenoprilu, z uwagi na jej nierozpuszczalność, zależy w znacznym stopniu od czystości odpowiadającej soli potasowej.

Istotnie, w przypadku gdy zofenopril zawiera nieakceptowalnie wysoki poziom chemicznych i/lub stereomerycznych zanieczyszczeń, to jego sól potasową można oczyścić przez selektywną krystalizację z układu izopropanol/woda.

Na koniec, w etapie c) sól potasową rozpuszcza się w wodzie i dodaje do wodnego roztworu chlorku wapnia, utrzymywanego w temperaturze 70 - 90°C, korzystnie 80 - 85°C. Wytrącanie zachodzi po zaszczepieniu. Sól wapniową zbiera się po odwirowaniu i przemywa dokładnie dejonizowaną wodą

PL 193 828 B1 aż do chwili, gdy woda po przemyciu nie zawiera zasadniczo jonów chlorkowych, zgodnie z próbą AgNO3 lub według pomiarów przewodnictwa.

Opisany syntetyczny sposób prowadzi do otrzymania partii soli wapniowej zofenoprilu w postaci polimorficznej A zasadniczo pozbawionej postaci polimorficznej B lub w każdym razie zawierającej procent tej ostatniej bliski dolnej granicy wykrywalności (poniżej 7%).

Próbki soli wapniowej zofenoprilu otrzymanej zgodnie ze sposobem według wynalazku są trwałe i nie wykazują żadnego wewnętrznego przekształcenia do postaci polimorficznej B; istotnie, próbki przechowywane przez 3 lata w 25°C i przy 60% wilgotności względnej lub próbki przechowywane przez 6 miesięcy w 40°C i przy 75% wilgotności względnej wykazują nieistotną zawartość postaci polimorficznej B (poniżej 7%), niezmienną w czasie.

Dalszym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca, jako składnik czynny, zasadniczo czystą sól wapniową zofenoprilu w postaci polimorficznej A, na przykład z resztkowym procentem postaci polimorficznej B poniżej 15%, korzystnie poniżej 7%.

Wynalazek objaśniają następujące przykłady.

Przykład 1

a) Zofenopril: kwas (S)-3-benzoilotio-2-metyloetano-karboksylowy (6,0 kg; 28,8 M) rozpuszcza się w chlorku metylenu, w obecności katalitycznej ilości DMF. Do tego roztworu dodaje się powoli chlorek oksalilu (2,79 l), utrzymując temperaturę 20 - 25°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 35 -38°C przez co najmniej 1,5 godziny. Następnie roztwór zatęża się pod próżnią w 35 - 45°C, a potem chłodzi do 15 -20°C w atmosferze azotu. Powstały olej, chlorek (S)-3-benzoilotio-2-metylopropanoilu, rozpuszcza się w octanie izobutylu i dodaje powoli do wodnego roztworu zawierającego cis-4-fenylotio-1-prolinę (6,5 kg; 29,1 M), utrzymując pH 9 - 9,5 przez ciągłe dodawanie 20% roztworu wodorotlenku sodu. Podczas dodawania temperaturę utrzymuje się stale na poziomie 20 - 25°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę miesza się przez 1/2 godziny przy pH 9,5, aby zakończyć reakcję. Mieszaninę reakcyjną zakwasza się do pH 1,8 -2,0 przy pomocy stężonego kwasu solnego i rozdziela dwie fazy. Fazę organiczną odparowuje się otrzymując zofenopril w postaci wolnego kwasu.

b) Sól potasowa zofenoprilu: wolny kwas otrzymany powyżej rozpuszcza się w minimalnej ilości izopropanolu w temperaturze 58 -60°C i dodaje stężony roztwór 2-etylo-pentanokarboksylanu potasu (5,3 kg; 29,1 M) w izopropanolu. Mieszaninę miesza się przez okres nie krótszy niż 8 godzin, podczas którego następuje powolny spadek temperatury do 20 - 25°C. Wytrąconą sól potasową zofenoprilu zbiera się po odwirowaniu, przemywa izopropanolem i suszy pod próżnią w 45 -50°C przez co najmniej 8 godzin. Wydajność 96%.

c) Sól wapniowa zofenoprilu, postać polimorficzna A: 23,32 kg soli potasowej zofenoprilu rozpuszcza się w 180 l wody. Powstały roztwór oczyszcza się przez filtrację, przemywając cały stosowany aparat dalszą ilością 19 l wody, którą dodaje się następnie do powyższego roztworu. 7,4 kg dwuwodnego CaCl2 rozpuszcza się w 324 l wody. Roztwór oczyszcza się przez filtrację, przemywając cały stosowany aparat dalszą ilością 137 l wody, którą dodaje się następnie do przesączonego roztworu. Roztwór CaCl2 ogrzewa się do 80 -85°C i dodaje do niego 6,5 l roztworu soli potasowej zofenoprilu, zaszczepiając go kryształami soli wapniowej zofenoprilu, postać polimorficzna A, otrzymanymi powyżej. Powstałą zawiesinę miesza się przez 30 min i dodaje do niej pozostały roztwór soli potasowej zofenoprilu w ciągu 2,5 godziny, utrzymując temperaturę 80 - 85°C. Po zakończeniu dodawania zawiesinę miesza się przez 30 min i odwirowuje, gdy jeszcze jest ciepła. Stałą pozostałość przemywa się wodą aż do nieznaczącego stężenia jonów chlorkowych wykrywanego w odcieku, w oparciu o próbę AgNO3 lub pomiary przewodnictwa. Następnie pozostałość suszy się pod próżnią w 40°C do zawartości wody mniejszej niż 3%. Wydajność jest większa niż 96%. Postaci polimorficznej B nie udaje się wykryć w produkcie.

Przykład 2. Synteza postaci polimorficznej B

Stosując jako surowiec sól potasową zofenoprilu można otrzymać postać polimorficzną B, zasadniczo pozbawioną postaci polimorficznej A, następującym sposobem, którego przykład jest jak następuje: roztwór soli potasowej zofenoprilu (0,27 M) rozpyla się w letniej wodzie (55°C), dodając roztwór chlorku wapnia (1,17 M); roztwory są tak dobrane, aby całkowite ilości soli potasowej zofenoprilu i chlorku wapnia były równomolowe. Powstałą zawiesinę, zawierającą produkt w postaci szlamu, ogrzewa się w 85°C przez 12 -14 godzin, aby uzyskać całkowitą przemianę w postać polimorficzną B. Po ochłodzeniu w około 25°C produkt filtruje się, przemywa wodą, aż do zasadniczego zaniku jonów

PL 193 828 B1 chlorkowych, według pomiarów przewodnictwa. Przesącz suszy się następnie pod próżnią. Wydajność jest większa niż 90%.

P r zyk ł a d 3. Charakterystyka postaci polimorficznych

Postacie polimorficzne A i B soli wapniowej zofenoprilu można łatwo odróżnić przy pomocy techniki dyfraktometrii rentgenowskiej (DXR) i/lub elektronowej mikroskopii skaningowej (SEM). Nie udało się zauważyć żadnych wewnętrznych przemian pomiędzy dwiema postaciami polimorficznymi.

DRX. Widma dyfrakcji określono dla proszków dwóch próbek, stosując dyfraktometr PW-1710 w zakresie 2θ od 0°C do 60°. Próbki około 10 mg zawieszono w eterze naftowym i umieszczono na szklanym suwaku, który umieszczono w uchwycie próbki przyrządu. Dyfraktogramy dwóch postaci polimorficznych różnią się wyraźnie zarówno liczbą pików dyfrakcji jak i ich pozycją w widmie. Obszar widma, w którym różnice są bardziej znaczące znajduje się w zakresie 2θ = od 15 do 25 (fig. 1), a ocenę ilościową dwóch postaci polimorficznych w analizie ich mieszanin oparto właśnie na tym obszarze.

SEM: Próbki metalizowano złotem i fotografowano przy różnych powiększeniach stosując skaningowy mikroskop elektronowy.

Dwie postacie polimorficzne mają różne charakterystyki zarówno pod względem ich morfologii jak i wielkości cząstek.

Postać polimorficzna A występuje jako wyraźnie blaszkowe skupienia o wielkości cząstek nieprzekraczających 50 mm. Postać polimorficzna B występuje jako kuliste makroskupienia o średnicy w zakresie od 0,2 do 1,0 mm. Powiększenie powierzchni kul wykazuje cząstki pryzmatyczne o oczywistej budowie gwiazdkowej.

Oznaczenie postaci polimorficznej B w próbkach postaci polimorficznej A: procent postaci polimorficznej B w próbkach postaci polimorficznej A można łatwo ocenić na podstawie dyfraktogramów rentgenowskich (DRX): obszar użyty do analizy znajdował się w zakresie 2θ od 15 do 25. W tym obszarze stwierdzono trzy piki, odpowiednio I dla 2θ = 18,4, II dla 2θ = 19,2 i III dla 2θ = 19,9 oraz zmierzono względne intensywności I/III i II/III dla różnych próbek postaci polimorficznej A zawierających znane ilości postaci polimorficznej B (nieprzekraczające 30%). Otrzymano na tej podstawie równanie regresji, określające zależność pomiędzy intensywnościami pików I i II w stosunku do piku III i procentowością postaci polimorficznej B występującej w próbkach. Dokładność i ścisłość wyników uzyskanych przy pomocy wymienionego powyżej równania były dobre i, w opraciu o granice przedziału ufności, minimalną ilość postaci polimorficznej B wykrywalną w postaci polimorficznej A można ocenić na mniej niż 7%. Fig. 4 przedstawia zależność pomiędzy wymienionymi powyżej wartościami opartymi na tak obliczonym równaniu regresji i wartościami stwierdzonymi doświadczalnie.

Odporność postaci polimorficznych na rozdrabnianie

Dwie postacie polimorficzne rozdrabniano w ostrych warunkach stosując kulowy rozdrabniacz mikrocząsteczkowy Retsch MM2 i próbkę 200 mg, pracując przy 80 drganiach/min przez 15 minut; stwierdzono różną odporność w tych samych warunkach doświadczalnych. Istotnie, zgodnie z DRX, postać polimorficzna A wciąż utrzymywała budowę krystaliczną po działaniu rozdrabniającym (fig. 2), podczas gdy postać polimorficzna B straciła całkowicie swą budowę krystaliczną zmieniając się w całkowicie bezpostaciową fazę stałą (fig. 3).

Claims (8)

1. Sposób wytwarzania postaci polimorficznej A soli wapniowej [1(S),4(S)]-1(3-merkapto-2-metylo-1-oksopropylo)-4-fenylo-tio-L-proliny-S-benzoiloestru (soli wapniowej zofenoprilu) o zawartości postaci polimorficznej B mniejszej niż 15%, znamienny tym, że prowadzi się

a) reakcję chlorku kwasu S(-)-3-benzoilotio-2-metylo-etanokarboksylowego z cis-4-fenylotio-L-proliną, w wodzie przy pH w zakresie od 9,0 do 9,5 i odzyskanie zofenoprilu w postaci kwasowej;

b) wysolenie kwasowej postaci zofenoprilu przy pomocy soli potasowej kwasu organicznego w rozpuszczalniku alkoholowym i odzyskanie powstałej soli potasowej; przy czym jako sól potasową kwasu organicznego stosuje się 2-etylopentanokarboksylan potasu, a jako rozpuszczalnik stosuje się izopropanol;

c) przemianę soli potasowej w sól wapniową przez dodanie wodnego roztworu soli potasowej zofenoprilu do wodnego roztworu CaCl2 w temperaturze 70 - 90°C przy równoczesnym zaszczepieniu sprzyjającym wytrąceniu się postaci polimorficznej A.

PL 193 828 B1

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie a) chlorek kwasu S(-)-3-benzoilotio-2-metyloetanokarboksylowego wytwarza się w reakcji odpowiadającego kwasu ze środkiem chlorującym, w aprotonowym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze od -10 do +50°C i tym, że reakcję z cis-4-fenylotio-L-proliną prowadzi się przez dodanie roztworu chlorku kwasowego w aprotonowym rozpuszczalniku organicznym do wodnego roztworu cis-4-fenylotio-L-proliny przy pH 9,0 - 9,5, w temperaturze od -10 do +50°C, przy czym jako aprotonowy rozpuszczalnik organiczny stosuje się octan etylu, octan izobutylu lub chlorek metylenu.

3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że pH utrzymuje się w zakresie od 9,0 do 9,5 przez dodanie wodorotlenku sodu.

4. Sposób według zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, że pH utrzymuje się na poziomie 9,5.

5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap c) prowadzi się w temperaturze 80 - 85°C.

6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że otrzymuje się postać polimorficzną A soli wapniowej zofenoprilu zawierającą mniej niż 7% postaci polimorficznej B.

7. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera jako składnik czynny postać polimorficzną A soli wapniowej [1(S),4(S)]-1(3-merkapto-2-metylo-1-oksopropylo)-4-fenylo-tio-L-proliny-S-benzoiloestru (soli wapniowej zofenoprilu) o zawartości postaci polimorficznej B mniejszej niż 15%.

8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera jako składnik czynny postać polimorficzną A soli wapniowej zofenoprilu o zawartości postaci polimorficznej B mniejszej niż 7%.