RS49768B - Proces za pripremu zofenopril kalcijumove soli - Google Patents
Proces za pripremu zofenopril kalcijumove soliInfo
- Publication number
- RS49768B RS49768B YUP-75/01A YU7501A RS49768B RS 49768 B RS49768 B RS 49768B YU 7501 A YU7501 A YU 7501A RS 49768 B RS49768 B RS 49768B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- polymorph
- zofenopril
- process according
- potassium salt
- salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01F—COMPOUNDS OF THE METALS BERYLLIUM, MAGNESIUM, ALUMINIUM, CALCIUM, STRONTIUM, BARIUM, RADIUM, THORIUM, OR OF THE RARE-EARTH METALS
- C01F11/00—Compounds of calcium, strontium, or barium
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Geology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Proces za pripremu polimorfa A od zofenopril kalcijum soli u gotovo potpuno čistoj formi koji sadrži: a) Reakciju hlorida S(-)-3-benzoiltio-2-metilpropanske kiseline sa cis-4-feniltio-L-prolinom u vodi na pH u rasponu od 9-9.5 i nastanak zofenoprila u kiseloj formi; b) Salifikaciju kiselog zofenoprila sa soli kalijuma u alkoholnom rastvoru i izdvajanje nastale soli kalijuma; c) Pretvaranje soli kalijuma u soli kalcijuma dodavanjem vodenog rastvora zofenopril kalijum soli u vodeni rastvor CaCl2 na temperaturi 70-90° C sa simulatnim zasejavanjem da se obezbedi taloženje polimorfa A. Prijava sadrži još 14 zahteva.
Description
Oblast pronalaska
Predmetni pronalazak odnosi se na novi proces za pripremu zofenopril kalcijumove soli. Prema dosadašnjim nalazima ova supstanca može postojati u čvrstom stanju u najmanje dve polimorfne forme, nazvane A i B; prema pronalasku novi sintetički proces proizvodi samo zofenopril kalcijumove soli forme A, znatno čiste od forme B.
Stanje tehnike
Zofenopril, [(4S) - (2S) - 3 - (benzoiltio) - 2 - metilpropionil - 4 (feniltio) - L - prolin] kalcijumova so ima sledeću formulu I
Zofenopril i drugi njegovi analozi, opisani su u US 4,316,906. Sinteza korišćena da se dobiju kalcijumove soli shematizovana je u shemi I i suštinski sadrži tri koraka: a) kondenzacija između cis-4-feniltic—L-prolina i D-3(benzoiltio)2-metilpropionil hlorida u vodenom rastvoru pri pH u rasponu od 8~8.5 dodavanjem 5N natrijum hidroksida;
uzastopno dodavanje HC1, ekstrakcije sa izobutil acetatom i koncentrisanjem ekstrakata,
ispiranjem sa rastvorom soli da se dobije (4S)-1-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionil]-4-(feniltio)-L-prolin; b) tretman smolastog materijala iz prethodnog koraka u rastvoru izopropanola sa kalijum 2-etilheksanoatom da se dobije odgovarajuća so kalijuma; c) rastvaranje soli kalijuma u vodi do 57% koncentracije i vrlo lagano dodavanje, sa istovremenim zasejavanjem neznatog viška 2N vodenog rastvora kacijum hlorida da se
istalože željene kalcijumove soli. Rezultirajućl produkt potpuno se ispere sa vodom, osuši u vakumu na srazmerno visokoj temperaturi da se željene kalcijumove soli dobiju u vidu suvog praha; tačka topljenja oko 250°.
Alternativno:
d) [(4S)-1-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionil]-4-(feniltio)-L-prolin je rastvoren u etanolu i tertian sa istim volumenom vodene suspenzije koja sadrži jedan ekvivalent CaO; nakon
uklanjanja etanola i nakon uzastopnih ispiranja sa etrom, vodena suspenzija se osuši zamrzavanjem da se dobiju kalcijumove soli sa tačkom topljenja 235-237° (dec).
Postojanje više oblika u slučaju zofenopril kalcijumovih soli jasno je definisano uJ, Pharmaceutical & Biomedical Ana/ ysis,1994, Vol 12, pp. 173-177 gde se tvrdi da se tablete zofenopril kalcijumovih soli pripremljene sa polimorfom A ili sa polimorfom B ne mogu razlikovati na osnovu njihove stope rastvaranja, ali hemijsko-fizičke karakteristike dva oblika nisu iznesene. Fenomen polimorfnosti, međutim, čini teškim pripremanje različitih doza zofenopril kalcijuma koje bi uvek imale iste hemijsko-fizičke karakteristike, što je neophodan zahtev da bi se osigurala maksimalna reproducibilnost za naučne, regulatorne i terapeutske svrhe.
Sada je otkriveno da je polimorf A otporniji na kompresiju i/ili mikronizaciju od polimorfa B, pa je, prema tome, polimorf A industrijski poželjniji od polimorfa B za pripremu farmaceutskih formulacija u čvrstom obliku, kao što su tablete; a takođe je evidentno, u svetlu prethodne tvrdnje, da je polimorf A gotovo potpuno čist od polimorfa B industrijski poželjniji.
S druge strane, prethodno poznati proces za pripremanje zofenopril kalcijumovih soli nije mogao obezbediti polimorf A dovoljno čist od polimorfa B. U stvari,'. sinteza opisana u US 4,316,906 (ovde citirana u tačkama a, b i c) uglavno daje polimorf A, ali takođe i polimorf B u vrlo varijabilnim procentima, a nikad ispod 20%, štaviše, alternativna sinteza opisana u US 4,316,906 (citirana u tački d) daje delimično amorfan produkt, sa vrlo varijabilnim karakteristikama u kojem je polimorf A, kada je prisutan, u koncentraciji mnogo nižoj od onih dobijenih u prethodnom procesu.
Ti problemi su rešeni procesom iz pronalaska koji čini mogućim da se dobije produkt u kojem je uvek i samo prisutan polimorf A gotovo potpuno čist od polimera B.
Opis pronalaska
Proces za pripremu gotovo potpuno čistog polimorfa A iz zofenopril kalcijumovih soli obuhvata: a) reakciju S-(-)-3-benzoiltio-2-metilpropanoik acid hlorida i cis-4-feniltio-L-prolina u vodi na pH u rasponu od 9.0 do 9.5 i dobijanje zofenoprila u kiseloj formi; b) salifikacija kiselog zofenoprila sa kalijumovom soli u alkoholnom rastvoru, i dobijanje rezultirajuće soli kalijuma; c) Pretvaranje soli kalijuma u so kalcijuma dodavanjem vodenog rastvora zofenopril soli kalijuma u CaCI2na 70-90°C uz istovremeno zasejavanje da se omogući taloženje
polimorfa A.
Detaljan opis pronalaska
Proces dobijanja pronalaska je shematizovan u donjoj shemi.
U koraku a), S-(-)-3-benzoiltio-2-metilpropanoična kiselina je tretirana sa hlorinirajućim agensom, poželjniji je oksalil hlorid ili tionil. hlorid, na temperaturama od -10° do +50° C, poželjnije je na 20-25° C, u aprotičnom organskom rastvaraču, da se dobije odgovarajući kiseli hlorid. Isparljive komponente reakcione mešavine uklonjene su pod vakumom a nastalo ulje je rastvoreno u aprotičnom organskom rastvaraču, poželjniji je metilen hlorid, etil acetat, izobutil acetat i polako se dodaje u rastvor cis-4-feniltio-L-prolin u vodi na pH 9-9.5, poželjnije je 9.5, na temperaturi od -10° do +50° C, poželjnije 20-25° C. pH je održavan na željenim vrednostima dodavanjem rastvora natrijum hidroksida.
Nakon kompletiranja adicije, smesa je mešana na sobnoj temperaturi u vremenu od 15 minuta do 4 časa, poželjnije je 30 minuta, održavajući pH na željenoj vrednosti (9-9.5). Reakciona smesa je zatim zakisljena sa koncentrisanom hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovana sa organskim rastvaračem, koji je postupno isparen da bi se dobio zofenopril slobodane kiseline.
pH, na kome se odigrava kondenzacija, mora se smatrati kritičnim parametrom sinteze pošto značajno pogađa čistoću finalnog produkta i ukupn prinos zofenopril kalijum soli (korak b): u stvari, bilo je zapaženo da prinos opada na pH vrednostima ispod 9 i da je benzoil grupa tioestra hidrolizovana na vrednostima preko 9.5.
Dalje, odabrani pH ne remeti izomeričnu čistoću polaznog materijala i rezultirajućeg zofenoprila, prema tome stereomerična kompozicija zofenoprila slobodne kiseline zavisi od stereometične čistoće polaznog materijala.
U koraku b), prethodno dobijena kiselina se rastvara u alkoholnom rastvaraču, poželjnije u izopropil alkoholu i tretira sa rastvorom u istom alkoholu koji sadrži ekvivalentnu količinu organske soli kalijuma, poželjnije kalijum 2-etilheksanoata. Zofenopril kalijumova so sakupljena je centrifugiranjem, isprana i osušena.
Zofenopril kalijumova so je vrlo važan intermedijer kao i čistoća finalne zofenopril kalcijumove soli, zbog njene nerastvorljivosti, značajno zavisi od čistoće odgovarajuće kalijumove soli.
Ustvari, u slučaju da zofenopril sadrži neočekivano visoke nivoe hemijskih i/ili stereometričkih nečistoća, njegove kalijumske soli mogu se prečistiti selektivnom kristalizacijom iz izopropanol/voda.
Na kraju, u koraku c) kalijumova so je rastvorena u vodi i dodana vodenom rastvoru kalcijum hlorida, držana na temperaturi od 70-90° C, poželjnije 80-85° C. Percipitacija se odigrava zasejavanjem. Kalcijumova so je sakupljena centrifugiranjem i isprana potpuno sa dejonizovanom vodom sve dok voda za ispiranje nije bila potpuno slobodna od hloridnih jona, shodno testu za AgN03ili merenjima provodljivosti.
Opisani sintetički proces daje rezultuje prinosom zofenopril kalcijumovih soli kao polimorfa A gotovo potpuno čistog od polimorfa B ili u svakom slučaju sa procentima ovog poslednjeg oko donjeg nivoa detektabilnosti (ispod 7%).
Uzorci zofenopril kalcijumovih soli dobijenih prema procesu pronalaska su stabilni i ne pretvaraju se u polimorf B; u stvari, uzorci čuvani 3 godine na 25° C i 60% relativne vlažnosti ili uzorci čuvani 6 meseci na 40° C i 75% relativne vlažnosti pokazuju zanemarljiv procenat polimorfa B (ispod 7%) koji ostaje nepromenjen tokom vremena.
Prema tome, dalji predmet pronalaska su farmaceutske smeše koje kao aktivni sastojak sadrže gotovo potpuno čist zofenopril kalcijumove soli polimorf A naprimer, sa rezidualnim procentom polimorfa B ispod 15% preferirano ispod 7%.
Pronalazak prikazan u sledećim primerima.
Primer 1.
a) Zofenopril: (S)-3-benzoiltio-2-metilpropanoična kiselina (6.0 kg; 28.8 M) je rastvoreno u metilen hloridu, u prisustvu kataličke količine DMF. Taj rastvor se polako dodaje sa
oksalil hloridom (2.79 L), održavajući temperaturu na 20-25° C. Nakon kompletiranja adicije reakciona smeša je zagrevana na 35-38° C najmanje 1.5 časova. Rastvor je zatim koncentrisan pod vakumom na 35-45° C i ohlađen do 15-20° C pod nitrogenskom atmosferom. Rezultirajuće ulje (S)-3-benzoiltio-2-metilpropanoil hlorid je rastvoreno u izobutil acetatu i polako dodano vodenom rastvoru koji je sadržao cis-4-feniltio-L-prolin (6.5 kg; 29.1 M) držano na pH 9-9.5 pomoću kontinuiranog dodavanja 20% rastvora natrijum hidroksida. Tokom adicije temperatura je stalno održavana na 20-25° C. Na kraju adicije smeša je mešana 1/2 časa na pH 9.5 da se završi reakcija. Reakciona smeša je zakiseljena do pH 1.8-2.0 sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom i dve faze su razdvojene. Organska faza je isparena da bi se dobila zofenopril slobodana kiselina.
b) Zofenopril kalijumova so: prethodno dobijena slobodna kiselina je rastvorena u minimalnoj količini izopropanola na temperaturi od 58-60° C i dodana sa koncentrovanim rastvorom
kalijum 2-etil heksanoata (5.3 kg; 29.1 M) u izopropanolu. Smeša je mešana ne manje od 8 časova, tokom čega je temperatura lagano opadala na 20-25° C. Percipitirana zofenopril kalijumova so je sakupljena centrifugiranjem isprana sa izopropanolom i sušena pod vakumom na 45-50° C ne manje od 8 časova. Prinos je 96%.
c) Zofrenopril kalcijumova so: Polimorf A: 23.32 kg zofenopril kalijumove soli su rastvorene u 180 L vode. Dobijeni rastvor je prečišćen filtriranjem, sva korišćena aparatura isprana
je sa 19 L vode koja je zatim dodana prethodno pomenutom rastvoru. 7.4 kg CaCI2dihidrata je rastvoreno u 324 L vode. Rastvor je prečišćen filtriranjem, cela aparatura isprana je sa dodatnih 137 L vode koja je dodana u filtrirani rastvor. Rastvor CaCI2zagrejan je na 80-85° C i dopunjen sa 6.5 L rastvora zofenopril kalijumove soli, zasejan sa kristalima prethodno dobijenog zofenopril kalcijum Polimorfa A. Rezultirajuća suspenzija je mešana 30 minuta i dodana sa rezidualnim rastvorom zofenopril kalijumove soli tokom 2.50 časova uz održavanje temperature na 80-85° C. Na kraju adicije, suspenzija je mešana 30 minuta i centrifugirana dok je još bila topla. Čvrsti ostatak je ispran sa vodom sve dok se nije detektovala zanemarljiva koncentracija hloridnih jona u otpadnoj vodi, zasnovano na AgN03testu ili na merenju provodljivosti. Ostatak je zatim osušen pod vakumom na 40° C do sadržaja vode nižeg od 3%. Prinos je veći od 96%. Polimorf B ne može se detektovati u produktu.
Primer 2.
Sinteza polimorfa B
Počevši od zofenopril kalijumovih soli, polimorf B gotovo potpuno čist od polimorfa A može se dobiti sledećim procesom, čiji primer sledi: Rasvor zofenopril kalijumovih soli (0.27 M) je raspršen u mlakoj vodi (55° C) dodajući istovremeno rastvor kalcijum hlorida (1.17 M); rastvori su takvi da su ukupne količine zofenopril kalijumovih soli i kalcijum hlorida ekvimolarne. Rezultirajuća suspenzija, koja sadrži cementni produkt, zagrevana je na 85° C tokom 12-14 časova da se dobije kompletna konverzija u polimorf B. Nakon hlađenja na oko 25° C produkt je filtriran, ispiran sa vodom sve dok nije postao gotovo potpuno čist od hloridnih jona, prema merenjima provodljivosti. Filtrat je zatim osušen po vakumom. Prinos je bio veći od 90%.
Primer 3
Karakterizacija polimorfa
Polimorfi A i B zofenopril kalcijumovih soli mogu se lako razdvojiti tehnikama difraktometrije X zracima (DXR) i/ili skaniranjem elektronskim mikroskopom (SEM).
Nisu se mogle zapaziti interkonverzije između dva polimorfa.
DRX: difrakcioni spektri zabeleženi su iz praha uzoraka pomoću PVV-1710 difraktometra u 2 9 rasponu od 0° do 60° C. Oko 10 mg uzorka je suspendovano u petroleum etru i stavljeno na predmetno staklo koje je stavljeno na držač uzoraka na instrumentu. Difraktogrami dva polimorfa značajno su se razlikovali i u broju difrakcionih pikova i u njihovoj poziciji u spektru. Regioni spektra u kojima su razlike značajnije su oni u rasponu od 2 6 = 15 do 2 9 = 25 (slika 1) tako da je kvantitativna praćena dva polimorfa u analizi smeše bazirana upravo na tom regionu.
SEM: uzorci su metalizovani sa zlatom i fotografisani na različitim magnitudama pomoću skaning elektronskog mikroskopa.
Polimorfi imaju različite karakteristike i u morfologiji i u veličini čestica.
Polimorf A je u formi očevidno lisnatog agregata sa česticama koje ne prelaze 50 um. Polimorf B je u formi sveričnog mikroagregata dijametra u rasponu od 0.2 do 1 mm. Uveličanje površine sfera pokazuje prizmatične čestice sa evidentnim rastom u obliku rozete.
Determinacija polimorfa B u uzorcima polimorfa A: Procenat polimorfa B u uzorcima polimorfa A može se lako odrediti posmatranjem X difraktograma (DRX). Region korišćen za analizu je onaj od 2 0 u rasponu od 15 do 25. U tom regionu bila su uočljiva tri pika, i sa 29 = 18.4, II sa 29 = 19.2 i III sa 29 = 19.9, i relativnim intenzitetima I/III i II/III različitih uzoraka Polimorfa A koji su sadržali poznate količine polimorfa B (ne preko 30%) su bili mereni. Dobijena je regresiona jednačina koja koreliše intenzitete pikova I i II u odnosu na pik III sa procentom polimorfa B prisutnog u uzorcima. Preciznost i pouzdanost rezultata, koje je moguće dobiti prethodno navedenom jednačinom, su bile dobre i na bazi stepena poverenja, minimalna količina polimorfa B koju je moguće detektovati u polimorfu A može se proceniti da je < 7%. Slika 4 iznosi odnos između prethodno spomenutih vrednosti baziranih na izračunatoj regresionoj jednačini i dobijenim vrednostima.
Stabilnost u mikronizacjji polimorfa
Dva polimorfa su bili izloženi drastičnim uslovima pomoću Retsch MM2 kugličastog usitnivača napunjenog sa 200 mg uzorka, koji je radio na 80 vibracija/minutu tokom 15 minuta, i pokazali su različitu stabilnost tokom istih eksperimentalnih uslova. U stvari, prema DRX, polimorf A zadržava kristalnu strukturu nakon tretmana (slika 2), dok polimorf B u potpunosti gubi svoju kristalnu strukturu menjajući je u potpuno amorfnu čvrsto fazu (slika 3).
Claims (15)
1. Proces za pripremu polimorfa A od zofenopril kalcijum soli u gotovo potpuno čistoj formi koji sadrži: a) Reakciju hlorida S(-)-3-benzoiltio-2-metilpropanske kiseline sa cis-4-feniltio-L-prolinom u vodi na pH u rasponu od 9-9.5 i nastanak zofenoprila u kiseloj formi; b) Salifikaciju kiselog zofenoprila sa soli kalijuma u alkoholnom rastvoru i izdvajanje nastale soli kalijuma; c) Pretvaranje soli kalijuma u soli kalcijuma dodavanjem vodenog rastvora zofenopril kalijum soli u vodeni rastvor CaCI2na temperaturi 70-90° C sa simulatnim zasejavanjem da se obezbedi taloženje polimorfa A.
2. Proces prema zahtevu 1, naznačen time što u koraku a) hlorid S(-)-3-benzoiltio-2-metilpropanske kiseline je pripremljen reakcijom odgovarjuće kiseline sa hlorujućim agensom u aprotčnom organskom rastvaraču na temperaturi od -10 do +50° C, i time da reakcija sa cis-4-feniltio-L-prolinom je obavljena dodavanjem rastvora kiselog hlorida u aprotičnom organskom rastvaraču u vodeni rastvor cis-4-feniltio-L-prolina na pH 9.0-9.5 i na temperature u rasponu od -10 do +50° C.
3. Proces prema zahtevu 2, naznačen time što je u njemu pH održavan u vrednostima pH 9.0 do 9.5 dodavanjem NaOH.
4. Proces prema zahtevu 2 ili 3, naznačen time što je u njemu pH održavan na vrednosti od 9.5.
5. Proces prema bilo kom zahtevu od 2 do 4, naznačen time što je aprotični organski rastvarač etil acetat, izobutil acetat ili metilen hlorid.
6. Proces prema zahtevu 1, naznačen time što je korak b) obavljen u alkoholnom rastvaraču reakcijom sa kalijumovim solima organske kiseline.
7. Proces prema zahtevu 6, naznačen time što je kalijumova so organske kiseline kalijum 2-etil heksanoat i rastvarač je izopropanol.
8. Proces prema zahtevu 1, naznačen time što je korak c) obavljen na temperaturi od 80-85°C.
9. Proces prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time što je dobijen polimorf A zofenopril kalcijumove soli koji ima sadržaj polimorfa B manje od 7%.
10. Farmaceutske kompovicije, naznačene time što sadrže kao aktivni sastojak potpuno čisti zofenopril kalcijumove soli polimorfa A.
11. Farmaceutske kompozicije, naznačene time što sadrže kao aktivni sastojak polimorf A zofenopril kalcijumove soli koje imaju sadržaj polimorfa B niži od 15%.
12. Farmaceutske kompozicije, naznačene time što sadrže kao aktivni sastojak polimorf A zofenopril kalcijumove soli koje imaju sadržaj polimorfa B niži od 7%.
13. Upotreba gotovo potpuno čiste zofenopril kalcijumove soli polimorfa A, naznačene time što se koriste za pripremu medikamenata za tretman esencijalne hipertenzije, srčane dekompenzacije i akutnog infarkta miokarda.
14. Upotreba gotovo potpuno čiste zofenopril kalcijumove soli polimorfa A koja ima sadržaj polimorfa B niži od 15%, naznačene time što se koriste za pripremu medikamenata za tretman esencijalne hipertenzije, srčane dekompenzacije i akutnog infarkta miokarda.
15. Upotreba gotovo potpuno čiste zofenopril kalcijumove soli polimorfa A koja ima sadržaj polimorfa B niži od 7%, naznačene time što se koriste za pripremu medikamenata za tretman esencijalne hipertenzije, srčane dekompenzacije i akutnog infarkta miokarda.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1998MI001833A IT1301993B1 (it) | 1998-08-04 | 1998-08-04 | Processo per la preparazione di zofenopril sale di calcio. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU7501A YU7501A (sh) | 2005-06-10 |
| RS49768B true RS49768B (sr) | 2008-06-05 |
Family
ID=11380611
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-75/01A RS49768B (sr) | 1998-08-04 | 1999-07-30 | Proces za pripremu zofenopril kalcijumove soli |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6521760B1 (sr) |
| EP (1) | EP1102745B1 (sr) |
| JP (1) | JP2002522417A (sr) |
| KR (1) | KR100593428B1 (sr) |
| CN (1) | CN1146538C (sr) |
| AT (1) | ATE266635T1 (sr) |
| AU (1) | AU5372299A (sr) |
| BG (1) | BG65022B1 (sr) |
| BR (1) | BR9912842A (sr) |
| CA (1) | CA2339283C (sr) |
| CU (1) | CU23171A3 (sr) |
| CZ (1) | CZ301908B6 (sr) |
| DE (1) | DE69917282T2 (sr) |
| DK (1) | DK1102745T3 (sr) |
| EA (1) | EA003454B1 (sr) |
| EE (1) | EE04798B1 (sr) |
| ES (1) | ES2221417T3 (sr) |
| HK (1) | HK1039616B (sr) |
| HR (1) | HRP20010083B1 (sr) |
| HU (1) | HU227557B1 (sr) |
| IL (1) | IL141222A0 (sr) |
| IT (1) | IT1301993B1 (sr) |
| NO (1) | NO319773B1 (sr) |
| PL (1) | PL193828B1 (sr) |
| PT (1) | PT1102745E (sr) |
| RS (1) | RS49768B (sr) |
| SI (1) | SI1102745T1 (sr) |
| SK (1) | SK285527B6 (sr) |
| TR (1) | TR200100272T2 (sr) |
| UA (1) | UA65628C2 (sr) |
| WO (1) | WO2000007984A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200100907B (sr) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007003963A1 (en) * | 2005-07-01 | 2007-01-11 | Generics [Uk] Limited | Zofenopril calcium in polymorph form c |
| EA012845B1 (ru) * | 2005-12-09 | 2009-12-30 | Менарини Интернэшнл Оперейшнс Люксембург С. А. | Фармацевтическая композиция, содержащая зофеноприл и hctz, для лечения гипертензии |
| AU2007266837A1 (en) * | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Generics [Uk] Limited | Zofenopril calcium |
| GB0715626D0 (en) | 2007-08-10 | 2007-09-19 | Generics Uk Ltd | Crystalline form of zofenopril calcium |
| US8853421B2 (en) | 2008-02-27 | 2014-10-07 | Generics [Uk] Limited | Crystalline forms of zofenopril calcium |
| EP2245007B1 (en) * | 2008-02-27 | 2020-08-19 | Generics [UK] Limited | Process for preparing a crystalline form of zofenopril calcium |
| WO2010084515A2 (en) * | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Glenmark Generics Limited | A process for the preparation of zofenopril and its pharmaceutically acceptable salts thereof |
| SI23949A (sl) | 2011-12-19 | 2013-06-28 | Silverstone Pharma | Nove kristalne soli zofenoprila, postopek za njihovo dobivanje in njihova uporaba v terapiji |
| CN104138359B (zh) * | 2013-05-06 | 2016-03-02 | 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 | 佐芬普利钙片的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| US4154935A (en) * | 1978-02-21 | 1979-05-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Halogen substituted mercaptoacylamino acids |
| US4316906A (en) * | 1978-08-11 | 1982-02-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines |
-
1998
- 1998-08-04 IT IT1998MI001833A patent/IT1301993B1/it active IP Right Grant
-
1999
- 1999-07-30 ES ES99939416T patent/ES2221417T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-30 JP JP2000563619A patent/JP2002522417A/ja active Pending
- 1999-07-30 RS YUP-75/01A patent/RS49768B/sr unknown
- 1999-07-30 DK DK99939416T patent/DK1102745T3/da active
- 1999-07-30 EP EP99939416A patent/EP1102745B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-30 KR KR1020017001379A patent/KR100593428B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-30 SI SI9930575T patent/SI1102745T1/xx unknown
- 1999-07-30 UA UA2001010590A patent/UA65628C2/uk unknown
- 1999-07-30 DE DE69917282T patent/DE69917282T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-30 EE EEP200100065A patent/EE04798B1/xx unknown
- 1999-07-30 EA EA200100095A patent/EA003454B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-30 WO PCT/EP1999/005461 patent/WO2000007984A1/en not_active Ceased
- 1999-07-30 HK HK02101248.6A patent/HK1039616B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-07-30 IL IL14122299A patent/IL141222A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-30 TR TR2001/00272T patent/TR200100272T2/xx unknown
- 1999-07-30 PL PL99345814A patent/PL193828B1/pl unknown
- 1999-07-30 HR HR20010083A patent/HRP20010083B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-30 BR BR9912842-0A patent/BR9912842A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-07-30 CZ CZ20010408A patent/CZ301908B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-07-30 HU HU0103826A patent/HU227557B1/hu unknown
- 1999-07-30 AT AT99939416T patent/ATE266635T1/de active
- 1999-07-30 AU AU53722/99A patent/AU5372299A/en not_active Abandoned
- 1999-07-30 CN CNB998105171A patent/CN1146538C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-30 SK SK163-2001A patent/SK285527B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-07-30 US US09/762,054 patent/US6521760B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-30 PT PT99939416T patent/PT1102745E/pt unknown
- 1999-07-30 CA CA002339283A patent/CA2339283C/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-01-24 BG BG105176A patent/BG65022B1/bg unknown
- 2001-02-01 NO NO20010552A patent/NO319773B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 CU CU20010032A patent/CU23171A3/es unknown
- 2001-02-01 ZA ZA200100907A patent/ZA200100907B/en unknown
-
2002
- 2002-05-28 US US10/155,129 patent/US6515012B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10689352B2 (en) | Solid state forms of trisodium valsartan: sacubitril | |
| US20090192210A1 (en) | Polymorphs of n-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2e-2-propenamide | |
| RS49768B (sr) | Proces za pripremu zofenopril kalcijumove soli | |
| US20080027223A1 (en) | Polymorphs of eszopiclone malate | |
| RS81804A (sr) | Postupak za dobijanje kristalnog oblika kabergolina | |
| CA2980224C (en) | Crystalline form of ahu377, preparation method and use thereof | |
| MXPA01001253A (en) | A process for the preparation of zofenopril calcium salt | |
| RS54174B1 (sr) | Postupak za dobijanje amorfnog lerkanidipina | |
| WO2025218730A1 (en) | Solid form of kras inhibitor | |
| SU239872A1 (ru) | Способ получения j/6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимид-лзо- | |
| WO2007084697A2 (en) | Process for preparing a crystalline form of tegaserod maleate | |
| HUE027309T2 (en) | Crystalline solvates of 6- (Piperidin-4-ylix) -2H-isoquinolin-1-one hydrochloride | |
| JP2007517028A (ja) | 非晶質の（４ｒ−シス）−６−［２−［３−フェニル−４−（フェニルカルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−ピロール−１−イル］−エチル］−２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキサン−４−イル−酢酸を調製する方法 | |
| CN1993354B (zh) | 四唑衍生物盐酸盐的制备 | |
| EP4232435A1 (en) | Processes for the preparation of ivabradine hcl polymorphs | |
| KR20030016309A (ko) | 리그난계 화합물의 아민 염 |