PL193919B1 - Związki i ich sole, zastosowanie i preparaty farmaceutyczne - Google Patents

Związki i ich sole, zastosowanie i preparaty farmaceutyczne

Info

Publication number
PL193919B1
PL193919B1 PL350967A PL35096700A PL193919B1 PL 193919 B1 PL193919 B1 PL 193919B1 PL 350967 A PL350967 A PL 350967A PL 35096700 A PL35096700 A PL 35096700A PL 193919 B1 PL193919 B1 PL 193919B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
acid
drugs
mmol
compounds
Prior art date
Application number
PL350967A
Other languages
English (en)
Other versions
PL350967A1 (en
Inventor
Soldato Piero Del
Original Assignee
Nicox Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nicox Sa filed Critical Nicox Sa
Publication of PL350967A1 publication Critical patent/PL350967A1/xx
Publication of PL193919B1 publication Critical patent/PL193919B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C219/06—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the hydroxy groups esterified by carboxylic acids having the esterifying carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/20—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C219/22—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/24—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)

Abstract

6. Preparaty farmaceutyczne zawierajace jako skladnik czynny zwiazki lub ich sole okreslone jak w zastrz. 1 do 3. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek niniejszy dotyczy nowych leków do stosowania systemicznego i nie systemicznego oraz zawierających je kompozycji do stosowania w przypadkach stresu oksydacyjnego.
Przez stres oksydacyjny należy rozumieć wytwarzanie wolnych rodników lub związków rodnikowych, które powodują uszkodzenie komórki i otaczającej tkanki (Pathophysiology: the biological basis for disease in adults and children, McCance & Huether 1998, strony 48-54).
Jak wiadomo, stres oksydacyjny jest związany z różnymi patologiami, opisanymi w dalszej części. Stres oksydacyjny może być także spowodowany przez toksyczność różnych leków, co w znacznym stopniu wpływa na ich działanie.
Wspomniane zdarzenia patologiczne mają przewlekły, wyniszczający charakter i są bardzo często typowe dla osób starszych. Jak już wspomniano, w tych stanach patologicznych stosowane leki wykazują znacznie pogorszone działanie.
Przykłady sytuacji patologicznych powodowanych przez stres oksydacyjny lub obecnych u osób starszych są następujące:
-dla układu sercowo-naczyniowego: niedotlenienie mięśnia sercowego i naczyń ogólnie, nadciśnienie, udar, miażdżyca, itp;
-dla tkanki łącznej: artretyzm reumatoidalny i związane choroby zapalne, itp.;
-dla układu płucnego: astma i związane choroby zapalne, itp.;
-dla układu żołądkowo-jelitowego: niestrawność wrzodowa i nie wrzodowa, choroby zapalne jelit, itp.;
-dla ośrodkowego układu nerwowego: choroba Alzheimera, itp.;
-dla układu moczo-płciowego: impotencja, nie trzymanie moczu;
-dla układu skórnego: wypryski, neurodermit, trądzik;
- choroby infekcyjne generalnie (ref.: Schwarz-KB, Brady „Oxidative stress during viral infection: A review”Free radical Biol. Med. 21/5, 641-649, 1996).
Następnie jako stan rzeczywiście patologiczny można uznać proces starzenia (ref.: Pathophysiology: the biological basis for disease in adults and children, strony 71-77).
Znane leki, kiedy są podawane pacjentom mającym patologie związane ze stresem oksydacyjnym, wykazują niższą aktywność i/lub wyższą toksyczność.
Zdarza się to na przykład w przypadku leków takich jak leki przeciwzapalne, leki sercowonaczyniowe, leki układu oddechowego, leki ośrodkowego układu nerwowego, leki układu kostnego, antybiotyki, leki układu moczowo-płciowego, leki endokrynologiczne, itp.
Badania w dziedzinie leków nakierowane są na wyszukiwanie nowych cząsteczek mających ulepszony indeks terapeutyczny (stosunek skuteczność/toksyczność) lub niższy stosunek ryzyko/korzyści, także w przypadku stanów patologicznych, takich jak wspomniane powyżej, dla których indeks terapeutyczny wielu leków okazał się obniżony. Istotnie, w wyżej wymienionych warunkach stresu oksydacyjnego wiele leków wykazuje niższą aktywność i/lub wyższą toksyczność.
Na przykład leki przeciwzapalne, takie jak NSAID i leki przeciwko zapaleniu okrężnicy, takie jak kwas 5-aminosalicylowy i jego pochodne, wykazują następujące wady. NSAID okazują się toksyczne zwłaszcza wtedy, gdy organizm jest wycieńczony lub dotknięty stanami chorobowymi związanymi ze stresem oksydacyjnym.
Są to na przykład stany następujące: wiek, istniejący wcześniej wrzód, istniejące wcześniej krwawienie z żołądka, osłabiające choroby przewlekłe, takie jak zwłaszcza choroby układu sercowonaczyniowego, nerek, przełom hemolityczny, itp. („Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving non-steroidal anti-inflammatory drugs. A randomized, double blind, placebo-controlled trial.”, F. E. Silverstein et al., Ann. Intern. Med. 123/4, 241-9, 1995; Martindale 3la, ed. 1996, str. 73, Current Medical Diagnosis and Treatment 1998, strony 431 i 794).
Podawanie leków przeciwzapalnych pacjentom w wyżej wymienionych stanach chorobowych może być realizowane tylko w dawkach niższych niż dawki stosowane w terapii, w celu uniknięcia istotnych zjawisk związanych z toksycznością. Tak więc, aktywność przeciwzapalna okazuje się słaba.
Beta-blokery, stosowane w leczeniu dusznicy, nadciśnienia i arytmii serca, wykazują działania uboczne na układ oddechowy (bezdech, zwężenie oskrzeli) i mogą zatem powodować problemy u pacjentów dotkniętych patologiami tych narządów (astma, zapalenie oskrzeli). Zatem beta-blokery dodatkowo pogarszają choroby układu oddechowego, takie jak astma. Zatem u pacjentów astmatyczPL 193 919 B1 nych dawki tych leków muszą być zmniejszone w celu nie pogarszania jeszcze bardziej funkcji oddechowych. Tak więc, skuteczność beta-blokerów okazuje się bardzo zmniejszona.
Leki przeciwzakrzepowe, takie jak na przykład dipirydamol, aspiryna, itp., stosowane w profilaktyce zjawisk zakrzepowych, mają takie same wady. U pacjentów dotkniętych patologiami związanymi ze stresem oksydacyjnym działanie terapeutyczne i tolerancja tych leków, jak w przypadku aspiryny, są znacznie zmniejszone.
Leki rozszerzające oskrzela, na przykład salbutamol, itp., są stosowane w leczeniu astmy i zapalenia oskrzeli, a leki działające na układ cholinergiczny są stosowane w patologiach takich jak nie trzymanie moczu. Ich podawanie może powodować podobne efekty uboczne, dotykające układu sercowo-naczyniowego, powodując problemy u pacjentów kardiopatycznych, jak i cierpiących na nadciśnienie.
Kardiopatie i nadciśnienie, jak powiedziano powyżej, są patologiami związanymi ze stresem oksydacyjnym. Także te leki wykazują wady takie jak wspomniano powyżej.
Leki wykrztuśne i mukolityczne, które stosowane są w leczeniu stanów zapalnych narządów oddechowych, wykazują wady u pacjentów dotkniętych wyżej wymienionymi stanami. Ich podawanie może przyczynić się do zgagi i podrażnień gastrycznych, zwłaszcza u osób starszych.
Inhibitory resorpcji kości, takie jak difosfoniany (na przykład alendronian, itp.) są lekami wykazującymi silną toksyczność żołądkowo-jelitową. Zatem także te leki mogą wykazywać te same wady jak wspomniane powyżej.
Inhibitory fosfodiesterazy, takie jak na przykład sildenafil, zaprinast, stosowane w chorobach układu sercowo-naczyniowego i oddechowego, charakteryzują się podobnymi problemami pod względem tolerancji i/lub skuteczności w wyżej wymienionych stanach patologicznych stresu oksydacyjnego.
Leki przeciwalergiczne, na przykład cetyryzyna, montelukast, itp., wykazują podobne problemy w wyżej wymienionych stanach patologicznych, zwłaszcza jeśli chodzi o ich skuteczność.
Leki anty-angiotensynowe, to jest inhibitory ACE, na przykład enalapril, kaptopril, itp. i inhibitory receptora, na przykład losartan, itp., są stosowane w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych. Ich wadą są działania uboczne na układ oddechowy (np. kaszel, itp.) w wyżej wymienionych stanach patologicznych.
Leki przeciwcukrzycowe, zarówno insulino-uwrażliwiające jak i hipoglikemiczne, takie jak na przykład sulfonylomoczniki, tolbutamid, glipiryd, gliklazyd, gliburyd, nikotynamid, itp., są nieskuteczne w profilaktyce komplikacji cukrzycowych. Ich podawanie może powodować działania uboczne, takie jak na przykład uszkodzenia żołądka.
Zjawiska te nasilają się w stanach patologicznych opisanych powyżej.
Antybiotyki, na przykład ampicylina, klarytromycyna, itp. oraz leki przeciwwirusowe, jak acyklowir, itp., wykazują problemy jeśli chodzi o ich tolerancję, na przykład mogą powodować podrażnienia układu żołądkowo-jelitowego.
Leki przeciwnowotworowe, na przykład doksorubicyna, daunorubicyna, cisplatyna, itp., mają wysoką toksyczność w stosunku do różnych narządów, w tym żołądka i jelit. Toksyczność ta jest dodatkowo zwiększona w wyżej wymienionych patologiach stresu oksydacyjnego.
Leki przeciwko demencji, na przykład nikotyna i cholinomimetyki, charakteryzują się słabą tolerancją, zwłaszcza w wyżej wymienionych patologiach.
W opisie patentowym USAnr 5 597 847 ujawniono estry kwasu azotowego pochodnych kwasu 2-(2,6-dihalofenyloamino)fenylooctowego i ich dobrą tolerancję przez układ żołądkowo-jelitowy.
Odczuwano potrzebę dostępności leków o ulepszonej efektywności terapeutycznej, to jest obdarzonych niższą toksycznością i/lub wyższą skutecznością tak, aby mogły być podawane pacjentom w stanach chorobowych stresu oksydacyjnego i/lub dysfunkcji śródbłonka, bez wykazywania wad leków ze stanu techniki.
Obecnie nieoczekiwanie i zaskakująco okazało się, że wyżej wymienione problemy związane z podawaniem leków pacjentom dotkniętym stresem oksydacyjnym i/lub dysfunkcjami śródbłonka lub osobom starszym ogólnie, są rozwiązane przez nową klasę leków opisanych poniżej.
Przedmiotem wynalazku są związki lub ich sole o wzorze ogólnym (I):
A-B-C-N(O)2 (I) w którym:
A jest wybrany z następujących rodników
PL 193 919 B1
PL 193 919 B1
B oznacza:
C jest dwuwartościowym rodnikiem O-R'-O-, w którym R' oznacza liniowy lub rozgałęziony (C1-C20)alkil. Korzystnie R' oznacza (C1-C6)alkil, zwłaszcza liniowy C4alkil.
Przedmiotem wynalazku są również związki lub ich sole, określone jak powyżej, do stosowania jako leki.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związków, określonych jak powyżej do wytwarzania leków do zastosowań terapeutycznych związanych ze stresem oksydacyjnym.
PL 193 919 B1
Przedmiotem wynalazku są również preparaty farmaceutyczne zawierające jako składnik czynny związki lub ich sole określone jak powyżej.
Leki będące związkami prekursorami rodników B wytwarza się według sposobów znanych ze stanu techniki, na przykład opisanych w „The Merck Index”, wyd. 12a (1996). Mogą być zastosowane odpowiadające izomery i izomery optyczne, jeśli są dostępne.
Związki według niniejszego wynalazku o wzorze (I) mogą być przekształcone w odpowiadające sole. Na przykład jedna z dróg do wytworzenia soli jest następująca:
kiedy w cząsteczce związku obecny jest jeden atom azotu dostatecznie zasadowy aby mógł być przekształcony w sól w rozpuszczalniku organicznym, takim jak na przykład acetonitryl, tetrahydrofuran, poddaje się go reakcji z równomolową ilością odpowiadającego kwasu organicznego lub nieorganicznego.
Przykładami kwasów organicznych są: szczawiowy, winowy, maleinowy, bursztynowy, cytrynowy.
Przykładami kwasów nieorganicznych są: azotowy, chlorowodorowy, siarkowy, fosforowy.
Pochodne według wynalazku mogą być zastosowane we wskazaniach terapeutycznych leku prekursora, umożliwiając uzyskanie zalet przedstawionych przykładowo poniżej dla pewnych grup tych leków:
-leki przeciwzapalne NSAID: związki według wynalazki są bardzo dobrze tolerowane i skuteczne, nawet kiedy organizm jest wyniszczony i znajduje się w warunkach stresu oksydacyjnego. Leki te mogą być także stosowane w tych patologiach, w których zapalenie odgrywa istotną rolę patogenną, takich jak na przykład, w raku, astmie, zawale mięśnia sercowego, ale bez ograniczenia do nich,
- blokery adrenergiczne, typu blokera α lub β: spektrum działania związków o wzorach (I) i (II) okazuje się szersze niż leków wyjściowych; z bezpośrednim działaniem na mięśnie gładkie związane jest hamowanie nerwowych sygnałów beta-adrenergicznych kierujących skurczem naczyń krwionośnych. Działania uboczne na narządy oddechowe (bezdech, zwężenie oskrzeli) są słabsze,
-leki przeciwzakrzepowe: czynność antypłytkowa jest zwiększona, a w przypadku pochodnych aspiryny tolerancja ze strony układu żołądkowo-jelitowego jest polepszona,
-leki rozszerzające oskrzela i leki działające na układ cholinergiczny: działania uboczne na układ sercowo-naczyniowy (tachykardia, nadciśnienie) są słabsze,
-leki wykrztuśne i mukolityczne: tolerancja ze strony układu żołądkowo-jelitowego jest polepszona,
- difosfoniany: toksyczność dotycząca układu żołądkowo-jelitowego jest drastycznie zmniejszona,
- inhibitory ACE: lepsza skuteczność terapeutyczna i słabsze działania uboczne (bezdech, kaszel) na układ oddechowy,
-leki przeciwcukrzycowe (uwrażliwiające na insulinę i obniżające poziom cukru), antybiotyki, leki przeciwwirusowe, przeciwnowotworowe, przeciwko zapaleniu okrężnicy, leki przeciwko demencji: lepsza skuteczność i/lub tolerancja.
Korzystnymi substancjami są następujące: kwas acetylosalicylowy, diklofenak sodu, flurbiprofen, naproksen, ambroksol, cetyryzyna, enalapril, propranolol, semibursztynian benfurodilu, klopidogrel, nikotynamid, doksorubicyna, 4-hydroksyomeprazol, simwastatyna, ampicylina, acyklowir, kwas lendronowy, takryna.
Wyżej wymienione substancje, prekursory A wytwarza się według sposobów znanych ze stanu techniki, na przykład opisanych w „The Merck Index”, wyd. 12a (1996).
Mogą być zastosowane odpowiadające izomery i izomery optyczne, jeśli są dostępne.
Związki o wzorze (I) wytwarza się metodami syntezy opisanymi poniżej.
Dobór reakcji dla każdej metody zależy od grup reaktywnych obecnych w cząsteczce leku prekursora, w związku prekursorze B.
Reakcje prowadzi się metodami dobrze znanymi w stanie techniki, które pozwalają otrzymać wiązania między lekiem prekursorem, lekiem prekursorem B i związkiem prekursorem C, jak zdefiniowane powyżej.
Kiedy reaktywna grupa funkcyjna leku prekursora (na przykład -COOH, -OH) bierze udział w wiązaniu kowalencyjnym, na przykład typu estrowego, amidowego, eterowego, ta grupa funkcyjna może być odtworzona metodami dobrze znanymi ze stanu techniki.
Niektóre schematy syntezy do otrzymywania związków według wynalazku opisano poniżej.
PL 193 919 B1
A) Synteza związku o wzorze (I)
1. Synteza związku otrzymanego przez reakcję leku prekursora i związku prekursora B.
1a. Kiedy lek ma wzór ogólny A-OH, a grupa funkcyjna związku prekursora B, która wiąże się z funkcją karboksylową leku ma wzór NH lub NH2, zachodzące reakcje zależą od rodzaju drugiej grupy reaktywnej obecnej w związku prekursorze B.
1a. 1. Kiedy druga grupa reaktywna obecna w związku prekursorze B jest grupą karboksylową, ogólny schemat syntezy przewiduje najpierw utworzenie halogenku kwasu A-Hal (Hal = Cl, Br) i następnie reakcję z grupą NH lub NH2 ze związku prekursora B:
A-OH ® A- Hal + B-OH ® A-B-OH (IA.1) gdzie A i B mają znaczenia zdefiniowane powyżej.
Kiedy w dwóch związkach biorących udział w reakcji obecne są inne grupy funkcyjne niż COOH i/lub NH lub NH2, muszą być one zabezpieczone przed reakcją metodami znanymi w dziedzinie, na przykład jak opisano w książce T. W. Greene „Protective Groups in Organie Synthesis”, Harvard University Press, 1980.
Halogenek acylowy A-Hal wytwarza się metodami znanymi w stanie techniki, na przykład działając chlorkiem tionylu lub oksalilu, halogenkami PIII lub PV w rozpuszczalnikach obojętnych w warunkach reakcji, takich jak na przykład toluen, chloroform, DMF, itp.
Specyficznie, lek prekursor o wzorze A-OH przekształca się najpierw w odpowiadający halogenek acylowy A-Hal, jak wspomniano powyżej, a następnie poddaje reakcji z grupą NH lub NH2 związku prekursora B w obecności zasady organicznej, takiej jak trietyloamina, pirydyna, itp., stosując rozpuszczalnik obojętny w warunkach reakcji, taki jak toluen, tetrahydrofuran, itp., w temperaturze w zakresie 0°C-25°C.
Alternatywnie do poprzedniej syntezy, na lek prekursor o wzorze A-OH można działać czynnikiem aktywującym grupę karboksylową wybranym z N,N'-karbonylodiimidazolu (CDI), N-hydroksybenzotriazolu i dicykloheksylokarbodiimidu w rozpuszczalniku takim jak na przykład DMF, THF, chloroform, itp., w temperaturze w zakresie -5°C-50°C, a otrzymany związek poddać in situ reakcji z reaktywną funkcją związku prekursora B, otrzymując związek o wzorze (1A.1).
2. Synteza nitroksypochodnej
2a.1. Kiedy związek otrzymany na końcu poprzedniego etapu 1a ma wzór (1A. 1), kwas można przekształcić w odpowiadającą sól sodową a następnie można postępować według znanych metod wytwarzania związku końcowego, na przykład według jednego z następujących schematów syntezy:
A.) A-B-ONa + R4-R’-R3-►
A-B-O-R’-R3 (lA.lb) AeN°3 ► A-B-C-NO, gdzie A, B, C i R' są takie jak zdefiniowano powyżej, R4 jest wybrany z Cl, Br, R3 oznacza Cl, Br, jod, OH. Jeśli R3 = OH, związek o wzorze (1A. Ib) poddaje się halogenowaniu, na przykład za pomocą PBr3, PCl5, SOCl2, PPh3 + I2, a następnie poddaje reakcji z AgNO3 w rozpuszczalniku organicznym, takim jak acetonitryl, tetrahydrofuran. Jeśli R3 oznacza Cl, Br, jod, związek o wzorze (1A.1b) poddaje się bezpośrednio reakcji z AgNO3 jak wspomniano powyżej.
B. ) A-B-ONa + Hal-R’-O-NO2-► A-B-C-NO2
C. ) A-B-Cl + R5-R-R3 -► A-B-O-R’-R3 (lA.lc)
ΑεΝΟτ
A-B-O-R’-R3 A-B-C-NO2 gdzie R5 = OH, a R3 i inne symbole mają znaczenia zdefiniowane powyżej.
Reakcje pokazane powyżej są dobrze znane w sztuce, patrz na przykład zgłoszenia patentowe na rzecz zgłaszającego nr WO94/12463, WO95/09831 i WO95/30641.
PL 193 919 B1
Kiedy R1 oznacza liniowy C4 alkil, odpowiadający kwas A-B-OH poddaje się reakcji z trifenylofosfiną w obecności czynnika halogenującego, takiego jak CBr4 lub N-bromosukcynoimid w tetrahydrofuranie, otrzymując związek (l A. 1c) w którym R3 = Br.
1b. Kiedy lek prekursor ma reaktywną funkcję NH lub OH zamiast grupy karboksylowej, dwiema grupami funkcyjnymi obecnymi w związku prekursorze B są grupy karboksylowe.
1b.2. Kiedy związek prekursor B zawiera dwie grupy karboksylowe, działa się na niego równomolową ilością czynnika aktywującego grupę karboksylową w warunkach opisanych poprzednio w 1a.1, a następnie poddaje reakcji z reaktywną funkcją NH, NH2 lub OH cząsteczki leku prekursora. Możliwe inne reaktywne funkcje typu NH, NH2 lub OH obecne w dwóch związkach muszą być zabezpieczone jak wspomniano poprzednio. Na końcu otrzymuje się związek o wzorze A-B-OH (1B.2).
2b. Synteza nitroksypochodnej
2b.2. Dla otrzymania finalnej nitroksypochodnej wychodząc ze związku o wzorze A-B-OH (1B.2), otrzymanego na końcu syntezy opisanej w 1b.2, kwas przekształca się w odpowiadającą sól sodową, poddaje się ją reakcji ze związkiem R4-R'-R3, zdefiniowanym poprzednio w schemacie reakcji A w akapicie 2a.1, otrzymując według sposobu tam opisanego końcową nitroksypochodną. Alternatywnie, kiedy R' oznacza liniowy alkil C4, kwas (1B.2) poddaje się reakcji z trifenylofosfiną w obecności czynnika halogenującego, takiego jak CBr4 lub N-bromosukcynoimid w tetrahydrofuranie, a uzyskany związek rozpuszcza w rozpuszczalniku organicznym, na przykład acetonitrylu, tetrahydrofuranie i poddaje reakcji z azotanem srebra.
Związki będące przedmiotem wynalazku formułuje się w odpowiadające preparaty farmaceutyczne do stosowania pozajelitowego, doustnego i miejscowego zgodnie z metodami dobrze znanymi w sztuce, razem z typowymi substancjami pomocniczymi; patrz na przykład książka „Remington's Pharmaceutical Sciences”, wyd. 15a.
Ilości molowe składnika czynnego w takich preparatach są takie same lub niższe w porównaniu z ilościami stosowanymi dla odpowiadającego leku prekursora.
Dzienne podawane dawki są takie jak dawki leku prekursora lub w niektórych przypadkach niższe. Dawki dzienne można znaleźć w publikacjach z dziedziny, takich jak na przykład „Physician's Desk Reference”.
Poniższe przykłady mają na celu zilustrowanie wynalazku i nie należy ich uważać za jego ograniczenie.
Pr z y k ł a d 1
Synteza estru 4-(nitroksy)butylowego kwasu 3-[2-fluoro-a-metylo-(1,1'-bifenylo)-4-acetylo]tiazolidyno-4-karboksylowego (NO - flurbiprofen), związek NCX 2002 o wzorze:
wychodząc z flurbiprofenu (wzór IX), prekursorem B jest kwas (L)-4-tiazolidynokarboksylowy (wzór PIV):
PL 193 919 B1
a) Synteza kwasu 3-[2-fluoro-a-metylo-(1,1'-bifenylo)-4-acetylo]tiazolidyno-4-karboksylowego
Do roztworu kwasu 3-[2-fluoro-a-metylo-(1,1'-bifenylo)-4-octowego (10 g, 41 mmoli) w toluenie (100 ml) i N,N-dimetyloformamidzie (10 ml), ochłodzonego do 0°C, dodano chlorek kwasu szczawiowego (3,52 ml, 82 mmoli). Po 2 godzinach w temperaturze pokojowej roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w acetonie (50 ml) i roztwór dodano do roztworu kwasu 4-tiazolidynokarboksylowego (5,44 g, 41 mmoli) i trietyloaminy (14,9 ml, 106 mmoli) w acetonie (50 ml), ochłodzonego do 0°C. Po 2 godzinach roztwór zakwaszono 4N HCI, zatężono pod próżnią, pozostałość zadano octanem etylu i fazę organiczną przemyto najpierw 2N HCI, następnie wodą. Fazę organiczną odwodniono siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po krystalizacji z mieszaniny octan etylu/n-heksan otrzymano 9,4 g oczekiwanego produktu wformie białego osadu o t.t. 142-147°C.
1H NMR (CDCl3): 7,74-7,62 (4H, m), 7,35 (2H, t), 7,18-7,13 (2H, m), 5,06 (1H, m), 4,63 (1H, d), 4,42 (1H, d), 4,14 (1H, q), 3,13 (2H, m), 1,53 (3H, d).
b) Synteza estru 4-(bromo)butylowego kwasu 3-[2-fluoro-α-metylo-(1,1'-bifenylo)-4-acetylo]tiazolidyno-4-karboksylowego
Do roztworu kwasu otrzymanego w poprzednim etapie a) (9,43 g, 26,24 mmoli) w tetrahydrofuranie (150 ml) dodano trifenylofosfinę (13,76 g), 52,49 mmoli) i czterobromek węgla (17,4 g, 52,49 mmoli). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono z mieszaniem na 24 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na silikażelu, eluując mieszaninę n-heksan/octan etylu 8/2. Otrzymano 2,25 g estru w formie oleju.
c) Synteza estru 4-(nitroksy)butylowego kwasu 3-[2-fluoro-α-metylo-(1,1'-bifenylo)-4-acerylo]tiazolidyno-4-karboksylowego
Do roztworu estru otrzymanego w etapie poprzednim (2,6 g, 5,26 mmoli) w acetonitrylu (20 ml) dodano azotan srebra (1,07 g, 6,3 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 4 godziny we wrzeniu bez dostępu światła. Utworzoną sól usunięto przez filtrację i odparowano roztwór pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na silikażelu, eluując mieszaniną n-heksan/octan etylu 7/3. Otrzymano 0,84 g estru 4-(nitroksy)butylowego kwasu 3-[2-fluoro-α-metylo-(1,1'-bifenylo)-4-acetylo]tiazolidyno-4-karboksylowego w formie oleju.
1H NMR (CDCl3): 7,56-7,09 (8H, m), 5,77 (1H, dd), 4,67 (2H, d), 4,51 (2H, t), 4,24 (2H, t), 4,15 (1H, q), 3,30-3,17 (2H, m), 1,74-1,70 (4H, m), 1,52 (3H, d).
Pr z y k ł a d 2
Synteza estru 4-(nitroksy)butylowego kwasu 3-(6-metoksy-α-metylo-2-naftalenoacetylo)tiazolidyno-4-karboksylowego (NO-naproksen) (NCX2001) o wzorze:
z naproksenu (wzór VI), zaś prekursorem B jest kwas (L)-4-tiazolidynokarboksylowy (wzór PIV):
PL 193 919 B1
a) Synteza kwasu 3-(6-metoksy-a-metylo-2-naftalenoacetylo)tiazolidyno-4-karboksylowego
Do roztworu kwasu 6-metoksy-a-metylo-2-naftalenooctowego (4,02 g, 17,5 mmoli) w toluenie (30 ml) i N,N-dimetyloformamidzie (0,3 ml) ochłodzonego do 0°C dodano chlorek kwasu szczawiowego (2,92 ml, 34,06 mmoli). Po 2 godzinach w temperaturze pokojowej roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w acetonie (50 ml) i dodano roztwór do roztworu kwasu 4-tiazolidynokarboksylowego (2,33 g, 17,5 mmoli) i trietyloaminy (6,34 ml, 45,5mmoli) w acetonie (50 ml) ochłodzonego do 0°C. Po 2 godzinach roztwór zakwaszono 4N HCl, zatężono pod próżnią, pozostałość zadano octanem etylu i fazę organiczną przemyto najpierw 2N HCl, następnie wodą. Fazę organiczną odwodniono siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 4,43 g oczekiwanego produktu w formie białego osadu o t.t. 165-168°C.
1H NMR (CDCl3): 7,75-7,66 (3H, m), 7,34 (1H, d), 7,14-7,11 (2H, m), 5,14 (1H, m), 4,80-4,61 (2H, m), 4,07 (1H, q), 3,91 (3H, s), 3,30-3,23 (2H, m), 1,53 (3H, d).
b) Synteza estru 4-(bromo)butylowego kwasu 3-(6-metoksy-α-metylo-2-naftalenoacetylo)tiazolidyno-4-karboksylowego
Do roztworu kwasu otrzymanego w poprzednim etapie a) (4 g, 11,6 mmoli) w tetrahydrofuranie (50 ml) dodano trifenylofosfinę (6,07 g), 23,1 mmoli) i czterobromek węgla (7,66 g, 23,2 mmoli). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono z mieszaniem na 24 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na silikażelu, eluując mieszaninę n-heksan/octan etylu 7/3. Otrzymano 2,25 g estru w formie oleju.
c) Synteza estru 4-(nitroksy)butylowego kwasu 3-(6-metoksy-α-metylo-2-na1:talenoacetylo)tiazolidyno-4-karboksylowego
Do roztworu estru otrzymanego w etapie poprzednim (2 g, 4,16 mmoli) w acetonitrylu (20 ml) dodano azotan srebra (0,85 g, 5 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 5 godzin we wrzeniu bez dostępu światła. Utworzoną sól usunięto przez filtrację i odparowano roztwór pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na silikażelu, eluując mieszaniną n-heksan/octan etylu 7/3. Otrzymano 0,99 g estru 4-(nitroksy)butylowego kwasu 3-(6-metoksy-α-metylo-2-naftalenoacetylo)tiazolidyno-4-karboksylowego w formie oleju.
1H NMR (CDCl3): 7,66 (3H, m), 7,38 (1H, m), 7,15 (2H, m), 5,06 (1H, dd), 4,66 (2H, d), 4,51 (2H, t), 4,25 (2H,t), 3,98 (IH, q), 3,92 (3H, s), 3,13 (2H, d), 1,84(4H, m), 1,53 (3H, d).
Pr zykład 3
Synteza estru 4-(nitroksy)butylowego kwasu 3-(6-metoksy-α-metylo-2-na1:talenoacetylo)-(R)-2-oksotiazolidyno-4-karboksylowego (NCX 2150) o wzorze:
z naproksenu (wzór VI), zaś prekursorem B jest kwas (L)-2-okso-4-tiazolidynokarboksylowy (wzór PV):
PL 193 919 B1
a) Synteza kwasu 3-(6-metoksy-a-metylo-2-naftalenoacetylo)-(R)-2-okso-tiazolidyno-4-karboksylowego
Do roztworu kwasu 6-metoksy-a-metylo-2-naftalenooctowego (7,0 g, 30,4 mmoli) w toluenie (100 ml) i N,N-dimetyloformamidzie (10 ml) ochłodzonego do 0°C dodano chlorek kwasu szczawiowego (5,23 ml, 61 mmoli). Po 2 godzinach w temperaturze pokojowej roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (50 ml) i dodano mieszaninę składającą się z kwasu 2-oksotiazolidyno-4-karboksylowego (4,07 g, 27,6 mmoli), 4-dimetyloaminopirydyny (0,84 g, 6,9 mmoli), trietyloaminy (7,69 ml, 55,2 mmoli) w tetrahydrofuranie (50 ml) ochłodzonego do -10°C. Mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej na 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną przemyto 5% HCl, a następnie wodą. Fazę organiczną odwodniono siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na silikażelu, eluując mieszaniną chlorek metylenu/metanol 95/5. Otrzymano 6,79 g oczekiwanego produktu w formie bezpostaciowego osadu.
b) Synteza estru 4-(bromo)butylowego kwasu 3-(6-metoksy-α-metylo-2-naftalenoacetylo)-(R)-2-oksotiazolidyno-4-karboksylowego
Do roztworu kwasu 3-(6-metoksy-α-metylo-2-naftalenoacetylo)-(R)-2-oksotiazolidyno-4-karboksylowego (6,79 g,18,9 mmoli) w tetrahydrofuranie (100 ml) dodano trifenylofosfinę (9,91 g), 37,8mmoli) i czterobromek węgla (12,53 g, 37,8 mmoli). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono z mieszaniem na 16 godzin w temperaturze pokojowej, po czym rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na silikażelu, eluując mieszaniną n-heksan/octan etylu 7/3. Otrzymano 1,83 g estru w formie oleju.
c) Synteza estru 4-(nitroksy)butylowego kwasu 3-(6-metoksy-α-metylo-2-naftalenoacetylo)-(R)-2-oksotiazolidyno-4-karboksylowego
Do roztworu estru otrzymanego w poprzednim etapie (1,7 g, 3,44 mmoli) w acetonitrylu (20 ml) dodano azotan srebra (0,82 g, 4,81 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 6 godzin do wrzenia bez dostępu światła. Utworzoną sól usunięto przez odsączenie i odparowano roztwór pod ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na silikażelu, eluując mieszaniną n-heksan/octan etylu 7/3. Otrzymano ester 4-(nitroksy)butylowy kwasu 3-(6-metoksy-α-metylo-2-naftalenoacetylo)-(R)-2-oksotiazolidyno-4-karboksylowego w formie oleju.
1H NMR (CDCl3): 7,74-7,67 (3H, m), 7,47 (1H, m), 7,14-7,10 (2H, m), 5,28 (1H, dd), 4,12-3,91 (5H, m), 3,90 (3H, s), 3,63 (1H, dd), 3,33 (1H, dd), 1,55 (3H, d), 1,30-1,23 (4H, m).
P r z y k ł a d 4
Synteza estru (4-nitroksy)butylowego [2-[(2,6-dichlorofenylo)-amino]benzenoacetyloksy]-(L)-histydyny o wzorze:
w którym lekiem prekursorem związku według wynalazku jest diklofenak o wzorze (XXIX), a prekursorem B jest (L)-histydyna (wzór PIl):
a) Synteza [2-[(2,6-dichlorofenylo)amino] benzenoacetyloksy]-(L)-histydyny
PL 193 919 B1
Do roztworu diklofenaku (3 g, 10,13 mmoli) w tetrahydrofuranie (50 ml) ochłodzonego do 0°C dodano podczas mieszania 1,1'-karbonylodiimidazol (1,69 g, 10,13 mmoli). Po 10 minutach roztwór zadano (L)-histydyną (1,57 g, 10,13 mmoli) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, zadano chlorkiem metylenu i następnie przemyto kolejno 1% HCl i wodą. Fazę organiczną odwodniono siarczanem sodu i odparowano pod próżnią. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na silikażelu, eluując octanem etylu. Otrzymano [2-[(2,6-dichlorofenylo)-amino]benzenoacetyloksy]-(L)-histydynę.
b) Synteza estru 4-bromobutylowego [2-[(2,6-dichlorofenylo)amino]benzenoacetyloksy]-(L)-histydyny
Do roztworu [2-[(2,6-dichlorofenylo)amino]benzenoacetyloksy]-(L)-histydyny (5 g, 11,54 mmoli) w tetrahydrofuranie (100 ml) dodano podczas mieszania trifenylofosfinę (9,08 g, 34,62 mmoli) i czterobromek węgla (11,48 g, 34,62 mmoli). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej na 24 godziny, po czym usunięto rozpuszczalnik przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową na silikażelu, eluując mieszaniną n-heksan/octan etylu 1/1. Otrzymano ester 4-bromobutylowy [2-[(2,6-dichlorofenylo)amino]benzenoacetyloksy]-(L)-histydyny.
c) Synteza estru (4-nitroksy)butylowego [2-[(2,6-dichlorofenylo)amino]benzenoacetyloksy]-(L)-histydyny
Do roztworu estru 4-bromobutylowego [2-[(2,6-dichlorofenylo)amino]benzenoacetyloksy]-(L)-histydyny (3 g, 5,28 mmoli) w acetonitrylu (30 ml) dodano azotan srebra (1,79 g, 10,56 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez 6 godzin bez dostępu światła, utworzoną sól usunięto przez odsączenie i odparowano roztwór pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na silikażelu, eluując mieszaniną n-heksan/octan etylu 1/1. Otrzymano ester 4-nitroksybutylowy [2-[(2,6-dichlorofenylo)amino]benzenoacetyloksy]-(L)-histydyny. Wydajność 35%.
Pr zy k ł a d 5
Synteza 5-[[4-okso-(4-nitroksybutyloksy)butanoilo]amino]-1,2,3,4-tetrahydroakrydyny
gdzie lekiem prekursorem związku według wynalazku jest takryna o wzorze (XXXV), a związkiem prekursorem grupy mostkowej B jest kwas bursztynowy o wzorze (RI):
a) Synteza monoestru 4-chlorobutylowego kwasu bursztynowego
Do roztworu bezwodnika bursztynowego (2 g, 19,98 mmoli) w chloroformie (30 ml), ochłodzonego do 0°C, dodano podczas mieszania N,N'-dicykloheksylokarbodiimid (4,2 g, 20,35 mmoli) i 4-dimetyloaminopirydynę (100 mg, 0,8 mmoli). Po 30 minutach dodano 4-chlorobutanol (2,1 g, 19,35 mmoli). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono z mieszaniem w temperaturze pokojowej na 7 godzin, po czym zakwaszono ją 5% HCl i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto solanką, odwodniono siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt
PL 193 919 B1 oczyszczono przez chromatografię kolumnową na silikażelu, eluując mieszaniną chlorek metylenu/metanol 8/2. Otrzymano monoester 4-chlorobutylowy kwasu bursztynowego.
b) Synteza 5-[[4-okso-(4-chlorobutyloksy)butanoilo]amino]-1,2,3,4-tetrahydroakrydyny Do roztworu monoestru 4-chlorobutylowego kwasu bursztynowego (2,9 g, 10,02 mmoli) w N,N-dimetyloformamidzie (30 ml), ochłodzonego do 0°C, dodano podczas mieszania N,N'-dicykloheksylokarbodiimid (2,2 g, 10,66 mmoli) i 4-dimetyloaminopirydynę (100 mg, 0,8 mmoli). Po 5 minutach dodano takrynę (2 g, 10,08 mmoli). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono z mieszaniem w temperaturze pokojowej na 24 godziny, po czym zakwaszono ją 5% HCl i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto solanką, odwodniono siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową na silikażelu, eluując mieszaniną chlorek metylenu/metanol 8/2. Otrzymano 5-[[4-okso-(4-chlorobutyloksy)butanoilo]amino]-1,2,3,4-tetrahydroakrydynę.
c) Synteza 5-[[4-okso-(4-nitroksybutyloksy)butanoilo]amino]-1,2,3,4-tetrahydroakrydyny Do roztworu 5-[[4-okso-(4-chlorobutyloksy)butanoilo]amino]-1,2,3,4-tetrahydroakrydyny (3 g,
7,71 mmoli) w acetonitrylu (50 ml) dodano azotan srebra (1,79 g, 10,56 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez 36 godzin bez dostępu światła, utworzoną sól usunięto przez odsączenie i odparowano roztwór pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na silikażelu, eluując octanem etylu. Otrzymano 5-[[4-okso-(4-nitroksybutyloksy)butanoilo]amino]-1,2,3,4-tetrahydroakrydynę. Wydajność 27%.
Pr z y k ł a d 6
Synteza kwasu [4-amino-[4-okso-(4-nitroksybutyloksy)butanoilo]-1-hydroksybutylideno]bisfosfonowego
w którym lekiem prekursorem związku według wynalazku jest kwas alendronowy o wzorze (XXXVI), a prekursorem grupy mostkowej B jest kwas bursztynowy (wzór RI):
Związek syntetyzuje się postępując według procedury opisanej w przykładzie 5. Wydajność 19%. Pr z y k ł a d 7
Synteza estru 4-[(2-amino-3,5-dibromofenylo)metyloamino]cykloheksylowego kwasu 4-okso-(4-nitroksybutyloksy)butanowego
PL 193 919 B1 w którym lekiem prekursorem związku według wynalazku jest ambroksol mający wzór (XII), a prekursorem grupy mostkowej B jest kwas bursztynowy, mający wzór (RI)
a) Synteza 4-[(2-tert-butoksykarbonyloamino-3,5-dibromofenylo)metyloamino]-trans-cykloheksanolu
Do mieszaniny 4-[(2-ammo-3,5-dibromofenylo)metyloamino]cykloheksanolu (5 g, 13,22 mmoli) w dioksanie (35 ml) i wody (50 ml) dodano podczas mieszania trietyloaminę (3,31 ml, 23,7 mmoli) i diwęglan di-tert-butylu (3,46 g, 15,86 mmoli). Po 24 godzinach roztwór zatężono pod próżnią, dodano 1% roztwór HCl do zobojętnienia (pH=7) i ekstrahowano fazę organiczną octanem etylu. Fazę organiczną odwodniono siarczanem sodu i odparowano pod próżnią. Otrzymano 4-[(2-tert-butoksykarbonyloamino-3,5-dibromofenylo)metyloamino]cykloheksanol, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
b) Synteza estru 4-[(2-tert-butoksykarbonyloamino-3,5-dibromofenylo)metyloamino]-trans-cykloheksylowego kwasu 4-okso-(4-chlorobutyloksy)butanowego
Do roztworu monoestru 4-chlorobutylowego kwasu bursztynowego (4 g, 19,18 mmoli) w tetrahydrofuranie (40 ml) dodano podczas mieszania 1,1'-karbonylodiimidazol (3,4 g, 20,96 mmoli). Po 10 minutach roztwór zadano 4-[(2-tert-butoksykarbonyloamino-3,5-dibromofenylo)metyloamino]cykloheksanolem (9,8 g, 20,5 mmoli) i pozostawiono do przereagowania w temperaturze pokojowej na 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, dodano chlorek metylenu, przemyto 1% roztworem HCl i następnie wodą. Fazę organiczną odwodniono siarczanem sodu i odparowano pod próżnią. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na silikażelu, eluując mieszaniną n-heksan/octan etylu 1/1. Otrzymano ester 4-[(2-tert-butoksykarbonyloamino-3,5-dibromofenylo)metyloamino]cykloheksylowy kwasu 4-okso-(4-chloro-butyloksy)butanowego.
c) Synteza estru 4-[(2-tert-butoksykarbonyloamino-3,5-dibromofenylo)meryloamino]cykloheksylowego kwasu 4-okso-(4-nitroksybutyloksy)butanowego
Do roztworu estru 4-[(2-tert-butoksykarbonyloamino-3,5-dibromo-fenylo)metyloamino]cykloheksylowego kwasu 4-okso-(4-chlorobutyloksy)-butanowego (4 g, 5,98 mmoli) w acetonitrylu (70 ml) dodano podczas mieszania azotan srebra. Ogrzewano mieszaninę do wrzenia przez 24 godziny bez dostępu światła, utworzoną sól odfiltrowano, a roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na silikażelu, eluując mieszaniną n-heksan/octan etylu 7/3. Otrzymano ester 4-[(2-tert-butoksykarbonyloamino-3,5-dibromofenylo)metyloamino]cykloheksylowy kwasu 4-okso-(4-nitroksy butyloksy)butanowego.
d) Synteza estru 4-[(2-amino-3,5-dibromofenylo)metyloamino]cyklo-heksylowego kwasu 4-okso(4-nitroksybutyloksy)butanowego
Do roztworu estru 4-[(2-tert-butoksykarbonyloamino-3,5-dibromofenylo)metyloamino]cykloheksylowego kwasu 4-okso-(4-nitroksybutyloksy)butanowego (3,2 g, 4,6 mmoli) w octanie etylu (50 ml), oziębionego do 0°C i utrzymywanego w stanie mieszania dodano 5N roztwór HCl w octanie etylu (6,5 ml). Roztwór pozostawiono z mieszaniem w temperaturze 0°C na 4 godziny, po czym wytrącony osad odsączono. Otrzymany surowy produkt zadano octanem etylu i 5% wodorowęglanem sodu, następnie wodą. Fazę organiczną odwodniono siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano ester 4-[(2-amino-3,5-dibromofenylo)metyloamino]cykloheksylowy kwasu 4-okso-(4-nitroksybutyloksy)butanowego. Wydajność: 17%.
PL 193 919 B1
Testy farmakologiczne
Pr zy kł a d. Toksyczność ostra
Toksyczność ostrą badano przez podawanie grupie 10 szczurów o wadze 20 g pojedynczej dawki każdego z testowanych związków, w wodnej zawiesinie w 2% w/v karboksymetylocelulozie, per os za pomocą kaniuli.
Zwierzęta obserwowano przez 14 dni. U żadnego ze zwierząt z grupy nie wystąpiły objawy toksyczności, nawet po podaniu dawki 100 mg/kg.
Pr zy kł a d F 1
Test 1 - model eksperymentalny in vivo z N-etylomaleimidem (NEM): badanie tolerancji żołądkowo-jelitowej niektórych leków poddanych skriningowi jako prekursory związków według wynalazku
Zwierzęta (szczury, waga około 200 g) dzieli się na następujące grupy (po 10 zwierząt na grupę).
A) Grupy kontrolne:
1° grupa: leczenie: tylko nośnik (wodna zawiesina o stężeniu 1% w/v karboksymetylocelulozy, dawka: 5 ml/kg, kiedy lek jest podawany per os lub roztwór fizjologiczny, kiedy lek jest podawany pozajelitowo),
2° grupa: leczenie: nośnik + NEM,
B) Grupy traktowane lekiem: grupa I: leczenie: nośnik +lek, grupa II: leczenie: nośnik + lek+ NEM.
W eksperymencie tym przebadano następujące leki (tabela 1): indometacyna, ambroksol, mesalamina, alendronian sodu, takryna, omeprazol, misoprostol.
Indometacynę, ambroksol i alendronian podawano per os, mesalaminę dookrężniczo (doodbytniczo), a takrynę, omeprazol i misoprostol drogą podskórną.
Maksymalna tolerowana dawka, oznaczona przez podawanie każdej z substancji drogami wymienionymi powyżej zwierzętom nie traktowanym NEM jest podana w tabeli 1. Przy dawkach wyższych niż dawki podane w tabeli 1 u zwierząt występowały enteropatia, biegunka, depresja, drżenie i senność.
W tym modelu eksperymentalnym zwierzęta najpierw traktowano NEM przez iniekcję drogą podskórną w dawce 25 mg/kg w roztworze fizjologicznym. Lek podawano godzinę później, w zawiesinie w nośniku. Zwierzęta uśmiercano po 24 godzinach i następnie przeprowadzano ocenę uszkodzeń śluzówki układu żołądkowo-jelitowego przez zliczenie liczby szczurów w każdej z grup, z uszkodzeniami żołądka przy inspekcji wizualnej. Łączną liczbę szczurów dzielono następnie przez łączną liczbę szczurów w grupie i mnożono przez 100. Tak otrzymane wartości procentowe podano w tabeli 1. Tabela pokazuje, że w grupach szczurów traktowanych wymienionymi lekami bez NEM nie wykryto żadnych uszkodzeń żołądka.
Wszystkie szczury z grupy II (traktowane NEM) wykazywały uszkodzenia gastryczne po podaniu następujących leków: indometacyna, ambroksol, mesalamina, alendronian sodu, takryna. Wszystkie te leki mogą być zatem stosowane w syntezie związków według wynalazku.
Omeprazol i misoprostol nie mogą być stosowane na podstawie wyników otrzymanych w teście 1 do wytwarzania związków według wynalazku.
Pr zy kł a d F2
Test 2 (in vitro): hamowanie apoptozy (fragmentacji DNA) indukowanej w komórkach śródbłonka przez CIP w obecności niektórych leków poddanych skriningowi jako prekursory związków według wynalazku
Badaniu poddano następujące leki prekursory (tabela 2): indometacyna, paracetamol, klopidogrel, salbutamol, ambroksol, alendronian sodu, difylina, cetyryzyna, enalapril, nikotynamid, ampicylina, acyklowir, mesalamina, takryna, simwastatyna, omeprazol.
Ludzkie komórki śródbłonka z żyły pępowinowej preparowano zgodnie ze zwykłą standardową procedurą. Świeże żyły pępowinowe napełniano roztworem kolagenazy o stężeniu 0,1% wagowych i inkubowano w 37°C przez 5 minut.
Następnie żyły perfundowano pożywką M 199 (GIBCO, Grand Island, NY), pH 7,4, z 0,1% (wagowo/objętościowo) kolagenazy, do której dodano 10% bydlęcej surowicy płodowej (10 mcg/ml), heparynę sodową (50 mcg/ml), tymidynę (2,4 mcg/ml, glutaminę (230 mcg/ml, penicylinę (100 jm/ml, streptomycynę (100 mcg/ml) i streptomycynę B (0,125 mcg/ml). Komórki zbierano z perfuzatu przez odwirowanie przy 800 obr/min i hodowano w kolbach do hodowli T-75, uprzednio traktowanych fibronektyną ludzką. Następnie komórki hodowano w tej samej pożywce, do której dodano bydlęcego przysad16
PL 193 919 B1 kowego czynnika wzrostu (100 ng/ml). Kiedy komórki z pierwotnej hodowli komórkowej (komórki usunięto bezpośrednio z żyły pępowinowej ex vivo) utworzyły pojedynczą warstwę zlanych komórek (około 8000000 komórek/kolbę), hodowlę zatrzymano i warstwy przemyto i trypsynowano. Zawiesiny komórek przeniesiono do studzienek płytki do hodowli mającej 24 studzienki, a następnie do połowy z nich dodano taką samą pożywkę hodowlaną zawierającą lek w stężeniu 10-4 M i hodowano w termostacie w temperaturze 37°C przy stałej wilgotności (90%), CO2 = 5%. Jeśli lek nie był rozpuszczalny w pożywce hodowlanej, rozpuszczano go uprzednio w małej ilości dimetylosuflotlenku. Maksymalna ilość dimetylosuflotlenku, którą można dodać do pożywki hodowlanej wynosi 0,5%. Do eksperymentów z wodoronadtlenkiem kumenu (CIP) wzięto tylko komórki pochodzące ze wspomnianych pierwszych subkultur. Komórki identyfikowano jako komórki śródbłonka przez badanie morfologiczne i przez ich specyficzną reakcję immunologiczną w stosunku do czynnika VIII; wspomniane kultury nie wykazywały żadnych zanieczyszczeń miocytami czy fibroblastami.
Przed rozpoczęciem testu usuwano pożywkę do hodowli komórek i ostrożnie przemywano warstwy komórkowe standardowym roztworem fizjologicznym buforowanym fosforanem 0,1 M pH 7,0 w temperaturze 37°C. Zawartość studzienek inkubowano następnie przez jedną godzinę z zawiesiną CIP o stężeniu 5 mM w pożywce hodowlanej. Ocenę uszkodzeń komórkowych (apoptozy) prowadzono przez określenie procentowej zmiany fragmentacji DNA w hodowlach zawierających lek + CIP w odniesieniu do grupy kontrolnej (traktowanej samym CIP). Wspomnianą % zmianę fragmentacji DNA badano przez pomiar zmiany fluorescencji za pomocą mikroskopu BX60 Olympus (Olympus Co., Rzym) przy długości fali 405-450 nm. Fluorescencję każdej próbki badano na 5 powtórzeniach. Ocenę statystyczną przeprowadzono za pomocą testu t-Studenta (p < 0,01).
Wyniki podano w tabeli 2 i pokazują one, że indometacyna, paracetamol, klopidogrel, salbutamol, alendronian sodu, difylina, cetyryzyna, enalapril, nikotynamid, ampicylina, acyklowir, takryna, omeprazol nie hamują istotnie apoptozy; leki te mogą być zatem zastosowane do wytworzenia związków według wynalazku.
I przeciwnie, ambroksol, mesalamina i simwastatyna hamują apoptozę. Zatem na podstawie wyników testu 2 związki te nie mogą być stosowane do wytwarzania związków według wynalazku.
P r z y k ł a d F3
Test 3 - eksperymentalny model in vivo z estrem metylowym Nw-nitro-L-argininy (L-NAME): tolerancja gastryczna (występowanie uszkodzeń żołądkowo-jelitowych), wątrobowa (poziom transaminazy glutaminianowo-pirogronianowej GPT) i sercowo-naczyniowa (ciśnienie krwi) niektórych leków poddanych skriningowi jako prekursory związków według wynalazku
Model eksperymentalny oparty jest na J. Clin. Investigation 90, 278-281, 1992.
Dysfunkcję śródbłonka oceniano przez określenie indukowanego przez podawanie L-NAME uszkodzenia śluzówki żołądkowo-jelitowej, uszkodzenia wątroby (wzrost GPT) i uszkodzenia śródbłonka naczyń lub układu sercowo-naczyniowego mierzonego jako nadciśnienie krwi.
Zwierzęta (szczury, średnia waga 200 g) dzielono na grupy w sposób pokazany poniżej. Grupę otrzymującą L-NAME traktowano przez 4 tygodnie wspomnianym związkiem rozpuszczonym w stężeniu 400 mg/litr w wodzie do picia. Utworzono następujące grupy (po 10 zwierząt na grupę):
A) Grupy kontrolne:
1° grupa: tylko nośnik (wodna zawiesina o stężeniu 1% w/v karboksymetylocelulozy, dawka: 5 ml/kg kiedy lek jest podawany per os lub roztwór fizjologiczny kiedy lek jest podawany pozajelitowo),
2° grupa: nośnik + L-NAME,
B) Grupy traktowane lekiem:
3° grupa: nośnik + lek;
4° grupa: nośnik + lek+ L-NAME.
W teście zbadano następujące leki: paracetamol, doksorubicyna, simwastatyna, omeprazol i misoprostol. Każdy z leków podawano raz dziennie przez 4 tygodnie.
Maksymalną tolerowaną dawkę leku podawanego zwierzętom określano przez ocenę, w oddzielnych eksperymentach ze zwiększaniem dawki na zwierzętach nie traktowanych objawów, takich jak enteropatia, biegunka, depresja, drżenie, senność.
Na koniec czterotygodniowego testu zamykano dostęp do wody i po 24 godzinach zwierzęta uśmiercano.
Jedną godzinę przed uśmierceniem mierzono ciśnienie krwi i przyjmowano wzrost ciśnienia krwi jako miarę uszkodzenia śródbłonka naczyniowego.
PL 193 919 B1
Uszkodzenie śluzówki żołądka oceniano tak jak zilustrowano dla testu 1 (patrz przykład F1). Uszkodzenie wątroby określano przez pomiar transaminazy glutaminianowo-pirogronianowej (wzrost GPT) po uśmierceniu.
Lek spełnia test 3 i może być zatem zastosowany do wytworzenia związków według wynalazku, kiedy w grupie szczurów traktowanej przez L-NAME + lek + nośnik stwierdza się większe uszkodzenie wątroby (wyższe wartości GPT) i/lub większe uszkodzenie żołądka i/lub większe uszkodzenie sercowo-naczyniowe (wyższe wartości ciśnienia krwi) w porównaniu z grupą traktowaną samym nośnikiem, albo grupą traktowaną nośnikiem + lek, albo grupą traktowana nośnikiem + L-NAME.
Wyniki testu podano w tabeli 4. % uszkodzeń żołądka oceniano tak jak w teście 1. Wartości % GPT i % ciśnienia krwi podano w odniesieniu do odpowiadających wartości stwierdzonych u zwierząt pierwszej grup z grupy kontrolnej. Średnia wartość ciśnienia krwi w tej grupie wynosiła 105±8 mm Hg.
Otrzymane wyniki wskazują, że paracetamol, doksorubicyna i simwastatyna powodują uszkodzenia wątroby i gastroenteropatię (wartości GPT i uszkodzenia żołądka są w % wyższe w porównaniu z odpowiadającymi grupami traktowanymi lekiem, pod nieobecność L-NAME, jak i grupami kontrolnymi traktowanymi L-NAME.
Leki te mogą być zatem stosowane do wytwarzania związków według wynalazku.
Omeprazol i misoprostol na podstawie tego testu nie powinny być stosowane do wytwarzania związków według wynalazku.
Przykład F4
Test 4: hamowanie wytwarzania rodnika indukowanego DPPH przez niektóre substancje przeznaczone do stosowania jako prekursory B (we wzorze (I) według wynalazku)
Metoda jest oparta na teście kolorymetrycznym, w którym DPPH (2,2-difenylo-1-pikrylohydrazyl) stosuje się jako związek tworzący rodniki (M.S. Nenseteretal., Atheroscler. Thromb. 15, 1338-1344, 1995).
Sporządza się najpierw roztwory substancji testowanych w metanolu o stężeniu 100 μM. 0,1 ml każdego z tych roztworów dodaje się do podwielokrotności po 1 ml 0,1 M roztworu DPPH w metanolu i uzupełnia do końcowej objętości 1,5 ml. Roztwory przechowuje się w temperaturze pokojowej bez dostępu światła przez 30 minut, po czym odczytuje się ich absorbancję przy długości fali 517 nm. Określa się spadek absorbancji w odniesieniu do absorbancji roztworu DPPH o tym samym stężeniu co roztwór związku testowanego.
Skuteczność testowanego związku w hamowaniu tworzenia rodników przez DPPH jest wyrażona następującym wzorem:
(1 -AS/AC) x 100 gdzie As i Ac oznaczają odpowiednio wartości absorbancji dla roztworu zawierającego związek testowy razem z DPPH i absorbancji dla roztworu zawierającego tylko DPPH.
Związek, który ma być stosowany zgodnie z wynalazkiem nie spełnia testu 4 jeśli hamuje wytwarzanie rodnika zdefiniowanego powyżej w stopniu równym lub wyższym 50%.
W tabeli 5 przedstawiono wyniki otrzymane dla następujących substancji: N-acetylocysteina, cysteina, kwas ferulowy, (L)-karnozyna, kwas gentyzynowy, kwas 4-tiazolidynokarboksylowy i kwas 2-okso-4-tiazolidynokarboksylowy.
Tabela 5pokazuje, że:
N-acetylocysteina, cysteina, kwas ferulowy, (L)-karnozyna, kwas gentyzynowy spełniają test 4, ponieważ hamują wytwarzanie rodników z DPPH o więcej niż 50% i zatem nie mogą być stosowane jako prekursory grupy B w związkach według wynalazku;
kwas 4-tiazolidynokarboksylowy i kwas 4-tiazolidynokarboksylowy nie spełniają testu 4, ponieważ nie hamują wytwarzania rodników z DPPH w stopniu równym lub wyższym niż 50% i zatem mogą być stosowane jako prekursory grupy B w związkach według wynalazku, pod warunkiem że spełniają test 5.
Przykład F5
Test 5: hamowanie wytwarzania rodnika indukowanego przez Fe przez związki stosowane jako prekursory grupy B
Podwielokrotności po 0,1 ml roztworów metanolowych kwasu 4-tiazolidynokarboksylowego i kwasu 2-okso-4-tiazolidynokarboksylowego o stężeniu 10-4 M dodaje się do probówek testowych zawierających roztwór utworzony przez zmieszanie 0,2 ml 2 mM roztworu deoksyrybozy, 0,4 ml buforu fosforanowego pH 7,4, 100 mM i 0,1 ml l mM soli FeII(NH4)2(SO4)2 w 2 mM HCl. Następnie probówki testowe termostatuje się w 37°C przez jedną godzinę. Następnie do każdej probówki testowej dodaje
PL 193 919 B1 się kolejno 0,5 ml 2,8% wodnego roztworu kwasu trichlorooctowego i 0,5 ml 0,5M wodnego roztworu kwasu tiobarbiturowego. Ślepą próbę kontrolną sporządza się zastępując powyższe próbki po 0,1 ml roztworów metanolowych związku testowego przez 0,1 ml metanolu. Probówki zamyka się i ogrzewa się przez 15 minut w 100°C na łaźni olejowej. Powstaje różowe zabarwienie, którego intensywność jest proporcjonalna do ilości deoksyrybozy, która uległa rodnikowej degradacji oksydacyjnej. Roztwory ochładza się do temperatury pokojowej i następnie odczytuje ich absorbancję przy 532 nm względem ślepej próby.
Hamowanie przez prekursora grupy B wytwarzania rodnika indukowanego przez Fe oblicza się w procentach za pomocą następującego wzoru:
(1-AS/AC) x 100 gdzie As i Ac oznaczają odpowiednio wartości absorbancji dla roztworu zawierającego związek testowy i sól żelaza i absorbancji dla roztworu zawierającego tylko sól żelaza. Wyniki podano w tabeli 3, z której widać, że oba kwasy spełniają test 5, ponieważ hamują wytwarzanie rodników z Fell w stopniu wyższym niż 50%. Zatem kwas 4-tiazolidynokarboksylowy i kwas 2-okso-4-tiazolidynokarboksylowy mogą być stosowane jako prekursory grupy B, do otrzymywania związków według wynalazku.
Przykład F6
Tolerancja żołądkowo-jelitowa związków według wynalazku w porównaniu z odpowiadającymi lekami prekursorami w warunkach dysfunkcji śródbłonka indukowanej przez L-NAME (ester metylowy Nw-nitro-L-argininy)
Powtórzono przykład F3, badając tolerancję gastryczną zarówno następujących leków prekursorów, jak i odpowiadających pochodnych według wynalazku:
- diklofenak i odpowiadająca pochodna według przykładu 4,
- ambroksol i odpowiadająca pochodna według przykładu 7,
- alendronian i odpowiadająca pochodna według przykładu 6,
- takryna i odpowiadająca pochodna według przykładu 5.
Wyniki podane w tabeli 6 pokazują, że przy podawaniu takiej samej dawki związków według wynalazku i odpowiadających leków prekursorów gastropatia w grupie traktowanej związkami według wynalazku występuje ze znacznie zmniejszoną częstością lub zanika.
Przykład 8
Synteza estru (4-nitroksy)butylowego kwasu 3-[2-acetyloksy-benzoilo]tiazolidyno-4-karboksylowego (wzór XCI)
wychodząc z kwasu acetylosalicylowego o wzorze (XCII) i kwasu 4-tiazolidynokarboksylowego (wzór PIV):
Związek (XCI) zsyntetyzowano według schematu podanego w przykładzie 3. Wydajność: 26%. Analiza elementarna:
Obliczono C: 49,51% H: 4,89% N: 6,79% S: 7,77%
Znaleziono C: 49,57% H: 4,94% N: 6,70% S: 7,73%
PL 193 919 B1
P r zy kł a d 9
Synteza 2-(tert-butyloamino)-1-[4-hydroksy-3-[4-okso-(4-nitroksybutyloksy)butyryloksy]metylofenylo]etanolu o wzorze (XCIII)
wychodząc z salbutamolu o wzorze (XXV) i kwasu bursztynowego (wzór RI)
Związek (XCIII) zsyntetyzowano postępując zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 7. Wydajność: 14%.
Analiza elementarna:
Obliczono C: 55,26% H: 7,06% N: 6,14%
Znaleziono C: 55,20% H: 7,10% N: 6,17%
P r zy kł a d 10
Synteza estru 4-(nitroksy)butylowego kwasu 3-[[2-[4-(4-chlorofenylo)fenylometylo)-1-piperazynylo]etoksy]acetylo]tiazolidyno-4-karboksylowego o wzorze (XCV)
wychodząc z cetyryzyny o wzorze (XIV) i kwasu 2-okso-4-tiazolidynokarboksylowego (wzór PV):
PL 193 919 B1
Związek (XCV) zsyntetyzowano postępując zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 3. Wydajność: 18%.
Analiza elementarna:
Obliczono C: 55,44% H: 5,63% N: 7,66% Cl: 5,65%
Znaleziono C: 55,48% H: 5,60% N: 7,61% Cl: 6,71%
P r z y k ł a d 11
Wytwarzanie estru 4-(nitroksy)butylowego N[(S)l-[N-[1-(etoksykarbonylo)-3-fenylopropylo]-L-alanylo]-L-prolinylo]histydyny o wzorze (XCVIII)
(XCVIII) wychodząc z enalaprilu o wzorze (XV) i histydyny o wzorze (PII):
Związek (XCVIII) syntetyzuje się postępując według procedury opisanej w przykładzie 7. Wydajność: 14%.
Analiza elementarna:
Obliczono C: 57,75% H: 6,88% N: 13,04%
Znaleziono C: 57,85% H: 6,95% N: 13,01%
P r z y k ł a d 12
Synteza 1-[(1-metyloetylo)amino]-3-(1-naftalenoksy)-2-[4-okso-(4-nitroksybutyloksy)butanoilo]-oksypropanu o wzorze (XCX)
wychodząc z propranololu o wzorze (XXIV) i kwasu bursztynowego o wzorze (RI):
PL 193 919 B1
Związek (XCX) zsyntetyzowano sposobem opisanym w przykładzie 7. Wydajność: 30%. Analiza elementarna:
Obliczono C: 60,49% H: 6,77%
Znaleziono C: 60,40% H: 6,75%
Przykład 13
Synteza estru 4-(nitroksybutylowego) kwasu dyn-5(4H)-acetylo]tiazolidyno-4-karboksylowego
N: 5,88%
N: 5,91%
3-[Q-(2-chlorofenylo)-6,7-dihydrotieno[3,2-c]piry-
wychodząc z klopidogrelu o wzorze (XI) i kwasu tiazolidyno-4-karboksylowego o wzorze (PIV):
Związek (XCXII) syntetyzuje się postępując zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1. Wydajność wynosi 15%.
Analiza elementarna:
Obliczono C: 51,15% H: 4,85% N: 7,78% S: 11,87% Cl: 6,56
Znaleziono C: 55,48% H: 5,60% N:7,61% S: 11,85% Cl: 6,59
PL 193 919 B1
P r z y k ł a d 14
Synteza estru (4-nitroksy)butylowego a-N-[1-[5-(2,5-dihydro-5-okso-3-furanylo)-3-metylo-2-benzofuranylo]etyloksy]-4-oksobutanoilo]histydyny o wzorze (XCXIV)
wychodząc z hemibursztynianu benfurodilu o wzorze (XXXI) i histydyny o wzorze (PIl):
Związek (XCXIV) zsyntetyzowano sposobem opisanym w przykładzie 4. Wydajność 35%. Analiza elementarna:
Obliczono
Znaleziono
Przykład
Wytwarzanie o wzorze (XCXVI)
C: 56,86% H: 5,26% N: 9,15%
C: 56,92% H: 5,29% N: 9,10% estru 4-(nitroksy)butylowego kwasu 3-nikotynoilotiazolidynylokarboksylowego
wychodząc z nikotynamidu o wzorze (XXIII) i kwasu tiazolidyno-4-karboksylowego o wzorze (PIV):
PL 193 919 B1
Związek (XXIII) zsyntetyzowano według procedury opisanej w przykładzie 1, stosując kwas nikotynowy. Wydajność 35%.
Analiza elementarna:
Obliczono C: 47,32% H: 4,82% N: 11,82% S: 9,01%
Znaleziono C: 47,30% H: 4,79% N: 11,84% S :9,06%
Przykład 16
Wytwarzanie 5-metoksy-2-[[[4-okso-4-(nitroksy)butyryloksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo]metylo]-sulfinylo]-1H-benzimidazolu o wzorze (XCXVIII)
wychodząc z 4-hydroksyomeprazolu o wzorze (XXII) i kwasu bursztynowego o wzorze (RI):
Związek (XCXVIII) otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 7. Wydajność: 15%.
Analiza elementarna:
Obliczono C: 52,64% H: 4,97% N: 10,23% S: 5,86%
Znaleziono C: 52,68% H: 5,01% N: 10,15% S: 5,81%
Przykład 17
Synteza estru 1,2,3,7,8,8-heksahydro-3,7-dimetylo-8-[2-[tetrahydro-4-[4-okso-(4-nitroksybutyloksy)butyryloksy]-6-okso-2H-piran-2-ylo]etylo]-1 -naftalenylowego kwasu [1 S-[a,3a,7e,8e,(2S*,4S*)]]-2,2-dimetylobutanowego o wzorze (XCXIX)
PL 193 919 B1 wychodząc z simwastatyny o wzorze (XXI) i kwasu bursztynowego o wzorze (RI):
Związek (XCXIX) zsyntetyzowano według metody opisanej w przykładzie 7. Wydajność: 12%. Analiza elementarna:
Obliczono C: 62,35% H: 7,77% N: 2,20%
Znaleziono C: 62,50% H: 7,81% N: 2,17%
Pr zykł a d 18
Synteza estru 4-(nitroksy)butylowego kwasu 3-[4-D-a-aminobenzylopenicylaminoilojtiazolidynokarboksylowego o wzorze (XCXX):
wychodząc z ampicyliny (wzór XVI) i kwasu 2-okso-4-tiazolidynokarboksylowego (wzór PV):
Związek (XCXX) syntetyzuje się według metody opisanej w przykładzie 3. Wydajność: 19%. Analiza elementarna:
Obliczono C: 48,39% H: 4,91% N: 11,76% S: 10,77%
Znaleziono C: 48,43% H: 4,99% N: 11,71% S: 10,74%
PL 193 919 B1
Pr zy kład 19
Wytwarzanie9-[[2-[4-okso-(4-nitroksybutyloksy)butyryloksy]]etoksyjmetylojguaniny o wzorze (XCXXI)
wychodząc z acyklowiru o wzorze (XVII) i kwasu bursztynowego o wzorze (RI):
Związek (XCXXI) zsyntetyzowano według procedury z przykładu 7. Wydajność 23%.
Analiza elementarna:
Obliczono C: 46,26% H: 5,25% N: 15,85%
Znaleziono C: 46,30% H: 5,28% N: 15,84%
Pr zy kład 20
Synteza (8S-cis)-10-[(3-amino-2,3,6-trideoksy-α-L-likso-egzopiranozyl)oksy]-7,8,9,10-tetrahydro-6,8,11-trihydroksy-8-[[[4-okso-(4-nitroksybutyloksy)butyryloksy]metylookso]-1-metoksy-5,12-naftacenodionu o wzorze (XCXXII):
PL 193 919 B1 wychodząc z doksorubicyny o wzorze (XXXII) i kwasu bursztynowego o wzorze (RI):
Związek (XCXXII) zsyntetyzowano według procedury z przykładu 7. Wydajność 10%.
Analiza elementarna:
Obliczono C: 55,26% H: 5,30% N: 3,68%
Znaleziono C: 55,34% H: 5,32% N: 3,65%
P r zy kł a d F7
Powtórzono przykład F1 z czterema grupami szczurów (każda grupa po dziesięć zwierząt), wszystkie otrzymujące NEM oraz doustnie następujące substancje:
a. grupa kontrolna: nośnik, to jest 1% w/w wodną zawiesinę karboksymetylocelulozy;
b. jednej grupie (grupa b - porównawcza) podawano w tym samym czasie 5 mg/kg (0,02 mmoli/kg) ilurbiprofenu + 2,7 mg/kg (0,02 mmoli/kg) kwasu 4-tiazolidynokarboksylowego w tym samym nośniku co powyżej;
c. jednej grupie (grupa c - porównawcza) podawano w tym samym czasie 7,4 mg/kg (0,02 mmoli/kg) estru 4-(nitroksy)butylowego flurbiprofenu, zsyntetyzowanego sposobem opisanym w WO94/12463 + 2,7 mg/kg (0,02 mmoli/kg) kwasu 4-tiazolidynokarboksylowego w tym samym nośniku co powyżej;
d. jednej grupie (grupa d) podawano w tym samym czasie 9,8 mg/kg (0,02 mmoli/kg) estru 4-(nitroksy)butylowego kwasu 3-[2-fluoro-a-metylo-(1,1'-bifenylo)-4-acetylo]tiazolidyno-4-karboksylowego zsyntetyzowanego sposobem opisanym w przykładzie 1 (wskazanego jako NO-flurbiprofen w tabeli 7) w tym samym nośniku co powyżej.
Wyniki podano w tabeli 7. Wynika z nich, że mieszaniny podawane grupom b i c (porównawcze), inaczej niż związek według wynalazku podawany grupie d, były prawie nieaktywne (grupa b) lub znacznie mniej aktywne (grupa c) pod względem zmniejszania uszkodzeń żołądka.
T a b e l a 1
Test 1: tolerancja żołądkowa leków reprezentatywnych dla klas leków zilustrowanych w niniejszym wynalazku u zwierząt nietraktowanych lub traktowanych NEM (warunki stresu oksydacyjnego).
% obliczony ze stosunku liczby zwierząt z uszkodzeniami żołądka do całkowitej liczby zwierząt w grupie
Związek Dawka (mg/kg)/droga podawania Gastroenteropatia (% występowania)
bez NEM z NEM
1 2 3 4
nośnik 0 0 0
indometacyna* 7,5/p.o. 0 100
ambroksol 25/p.o. 0 80
mesalamina* 750/i.c. 0 60
alendronian 15/p.o. 0 90
takryna 1/s.c. 0 100
PL 193 919 B1 ciąg dalszy tabeli 1
1 2 3 4
omeprazol* 30/s.c. 0 0
misoprostol* 0,5/s.c. 0 0
p.o. = per os; i.c. = droga dookrężnicza; s.c. = droga przezskórna; *- nie według wynalazku
Tabela 2
Test 2: Hamowanie apoptozy (fragmentacja DNA) indukowanej przez CIP w komórkach srodbłonka w obecności związków reprezentatywnych dla klas leków zilustrowanych w niniejszym wynalazku
Związek Apoptoza w % w odniesieniu do grup kontrolnych traktowanych tylko CIP
indometacyna* 95
paracetamol* 120
klopidogrel 110
salbutamol 90
ambroksol 70
alendronian 160
difylina* 95
cetyryzyna 115
enalapril 80
nikotynamid 98
ampicylina 94
acyklowir 95
mesalamina* 74
takryna 90
simwastatyna 72
omeprazol* 90
*- nie według wynalazku
Tabela 3
Test 5: skrining efektywności wymienionych związków w hamowaniu wytwarzania rodników indukowanego przez FII
Związek % hamowania tworzenia rodników przez Fe
ślepa próba 0
kwas2-okso-4-tiazolidynokarboksylowy 100
kwas 4-tiazolidynokarboksylowy 100
histydyna 90
kwas bursztynowy 90
PL 193 919 B1
Ta bel a 4
Test 3: Tolerancja żołądkowo-jelitowa (częstość uszkodzeń żołądkowo-jelitowych), wątrobowa (poziom transaminazy glutaminianowo-pirogronianowej GPT) i sercowo-naczyniowa (ciśnienie krwi) pewnych związków reprezentatywnych dla klas leków zilustrowanych w niniejszym wynalazku w warunkach dysfuncji śródbłonka indukowanej przez L-NAME Wyniki ciśnienia krwi i GPT wyrażono w wartościach % w odniesieniu do wartości stwierdzonych u zwierząt traktowanych tylko nośnikiem, bez L-NAME
Związek Dawka (mg/kg)/ droga podawania Ciśnienie krwi, % GPT, % Gastroenteropatia, %
bez L-NAME z L-NAME bez L-NAME z L-NAME bez L-NAME z L-NAME
nośnik* 100 152 100 155 0 30
paracetamol 300/i.p. 108 155 180 500 20 90
doksorubicyna 1/i.p. 120 145 195 360 30 100
simwastatyna* 50/p.o. 85 148 122 220 0 60
omeprazol* 30/s.c. 100 100 100 160 0 10
misoprostol 0,5/s.c. 100 100 100 160 0 5
*-nie według wynalazku
Ta bel a 5
Test 4: skrining efektywności wymienionych związków w hamowaniu wytwarzania rodników z DPPH
Związek % hamowania tworzenia rodników z DPPH
rozpuszczalnik 0
N-acetylocysteina 100
cysteina 100
kwas ferulowy 100
(L)-karnozyna 80
Kwas gentyzynowy 80
kwas 2-okso-4-tiazolidynokarboksylowy 0
kwas 4-tiazolidynokarboksylowy 0
histydyna 0
kwas bursztynowy 0
Ta bel a 6
Test tolerancji gastrycznej wymienionych leków i odpowiadających pochodnych według wynalazku przeprowadzony na zwierzętach nie traktowanych lub traktowanych uprzednio L-NAME
Związek Zwierzęta nie traktowane L-NAME Zwierzęta traktowane L-NAME
Dawka w mg/kg Gastropatia % występowania Dawka w mg/kg Gastropatia % występowania
1 2 3 4 5
nośnik - 0 - 0
diklofenak (por.) 20/p.o. 70 5/p.o. 100
pochodna z prz. 4 20/p.o. 0 5/p.o. 0
ambroksol (por.) 100/p.o. 60 25/p.o. 80
pochodna z prz. 7 100/p.o. 10 25/p.o. 0
PL 193 919 B1 ciąg dalszy tabeli 6
1 2 3 4 5
alendronian (por.) 100/p.o. 90 15/p.o. 70
pochodna z prz. 6 100/p.o. 20 15/p.o. 10
takryna (por.) 10/s.c. 80 1/p.o. 70
pochodna z prz. 5 10/s.c. 20 1/p.o. 0
T a b e l a 7
Test tolerancji gastrycznej po doustnym podaniu NEM szczurom (prz. F7)
Grupy kontrolne Dawka w mg/kg p.o. Gastropatia % występowania
grupa b - mieszanina porównawcza flurbiprofenu (A) + kwas 4-tiazolidynokarboksylowy (B) 5(A) + 2,7(B) 80
grupa c - mieszanina porównawcza estru 4-(nitroksy)butylowego flurbiprofenu (C) + kwas 4-tiazolidynokarboksylowy (B) 7,4 (C) + 2,7(B) 20
grupa d - NO-flurbiprofen (prz. 1) 9,8 0
Zastrzeżenia patentowe

Claims (6)

1. Związki lub ich sole o wzorze ogólnym (I):
A-B-C-N(O)2 (I) w którym:
A jest wybrany z następujących rodników
PL 193 919 B1
PL 193 919 B1
B oznacza
C jest dwuwartościowym rodnikiem O-R'-O-, w którym R' oznacza liniowy lub rozgałęziony (C1-C20)alkil.
2. Związki lub ich sole według zastrz. 1, w których R' oznacza C1-C6alkil.
3. Związki lub ich sole według zastrz. 1, w których R' oznacza liniowy C4alkil.
4. Związki lub ich sole, określone jak w zastrz. 1do 3 do stosowania jako leki.
5. Zastosowanie związków, określonych jak w zastrz. 1do 3 do wytwarzania leków do zastosowań terapeutycznych związanych ze stresem oksydacyjnym,
6. Preparaty farmaceutyczne zawierające jako składnik czynny związki lub ich sole określone jak w zastrz. 1do 3.
PL350967A 1999-04-13 2000-04-11 Związki i ich sole, zastosowanie i preparaty farmaceutyczne PL193919B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1999MI000752A IT1311923B1 (it) 1999-04-13 1999-04-13 Composti farmaceutici.
PCT/EP2000/003239 WO2000061541A2 (en) 1999-04-13 2000-04-11 Pharmaceutical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL350967A1 PL350967A1 (en) 2003-02-24
PL193919B1 true PL193919B1 (pl) 2007-04-30

Family

ID=11382684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL350967A PL193919B1 (pl) 1999-04-13 2000-04-11 Związki i ich sole, zastosowanie i preparaty farmaceutyczne

Country Status (25)

Country Link
US (2) US6987120B1 (pl)
EP (1) EP1169298B1 (pl)
JP (1) JP2002541236A (pl)
KR (1) KR100803345B1 (pl)
CN (1) CN1358178A (pl)
AT (1) ATE315021T1 (pl)
AU (1) AU777579B2 (pl)
BR (1) BR0009703A (pl)
CA (1) CA2370425A1 (pl)
CY (1) CY1105139T1 (pl)
DE (1) DE60025343T2 (pl)
DK (1) DK1169298T3 (pl)
ES (1) ES2256001T3 (pl)
HU (1) HUP0200714A3 (pl)
IL (1) IL145602A0 (pl)
IT (1) IT1311923B1 (pl)
MX (1) MXPA01010213A (pl)
NO (1) NO20014928L (pl)
NZ (1) NZ514270A (pl)
PL (1) PL193919B1 (pl)
PT (1) PT1169298E (pl)
RU (1) RU2237057C2 (pl)
TR (1) TR200102928T2 (pl)
WO (1) WO2000061541A2 (pl)
ZA (1) ZA200108126B (pl)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5824669A (en) 1996-03-22 1998-10-20 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds and compositions and their use for treating respiratory disorders
IT1303671B1 (it) * 1998-07-28 2001-02-23 Nicox Sa Sali dell'acido nitrico con farmaci attivi nel trattamento dipatologie del sistema respiratorio
US6852739B1 (en) 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
IT1314184B1 (it) * 1999-08-12 2002-12-06 Nicox Sa Composizioni farmaceutiche per la terapia di condizioni di stressossidativo
TWI262185B (en) * 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
AP2002002582A0 (en) 1999-12-23 2002-09-30 Nitromed Inc Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use
CA2410632A1 (en) 2000-06-22 2001-12-27 David S. Garvey Nitrosated and nitrosylated taxanes, compositions and methods of use
IT1318673B1 (it) * 2000-08-08 2003-08-27 Nicox Sa Farmaci per le disfunzioni sessuali.
IT1319202B1 (it) * 2000-10-12 2003-09-26 Nicox Sa Farmaci per le malattie a base infiammatoria.
DE60122939T2 (de) 2000-12-21 2007-01-11 Nitromed, Inc., Bedford Substituierte arylverbindungen als neue, cyclooxygenase-2-selektive inhibitoren, zusammensetzungen und verwendungsverfahren
AU2002217464B2 (en) 2000-12-25 2004-12-16 Daiichi Sankyo Company, Limited Medicinal compositions containing aspirin
EP1219306A1 (en) * 2000-12-29 2002-07-03 Nicox S.A. Compositions comprising cyclodextrins and NO- releasing drugs
WO2002087508A2 (en) 2001-05-02 2002-11-07 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated nebivolol and its metabolites, compositions and methods of use
SE0101702D0 (sv) 2001-05-15 2001-05-15 Ardenia Investments Ltd Novel potentiating compounds
WO2003013548A1 (en) * 2001-08-09 2003-02-20 Sekisui Chemical Co., Ltd. Medical composition for external use for dermatosis
FR2830862A1 (fr) * 2001-10-16 2003-04-18 Lipha Derives nitroso de la diphenylamine a fonction ether ou thioether, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la preparation de medicaments
CA2487414A1 (en) 2002-06-11 2003-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
ITMI20021391A1 (it) 2002-06-25 2003-12-29 Nicox Sa Nitroderivati di inibitori della cicloossigenasi-2
ITMI20021399A1 (it) * 2002-06-25 2003-12-29 Nicox Sa Inibitori della cicloossigenasi 2
JP2005535642A (ja) 2002-06-28 2005-11-24 ニトロメッド インコーポレーティッド オキシムおよび／またはヒドラゾンを含有するニトロソ化および／またはニトロシル化シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、組成物、および使用方法
AU2003247792B2 (en) 2002-07-03 2009-09-24 Nicox S.A. Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
US7244753B2 (en) 2002-07-29 2007-07-17 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
EP1534278A4 (en) 2002-08-01 2006-09-06 Nitromed Inc NITROSED PROTONATE PUMP INHIBITORS, COMPOSITIONS AND USE METHOD
US7632866B2 (en) * 2002-10-21 2009-12-15 Ramot At Tel Aviv University Derivatives of N-phenylanthranilic acid and 2-benzimidazolone as potassium channel and/or neuron activity modulators
US20060258652A1 (en) * 2002-11-22 2006-11-16 Haj-Yehia Abdullah I Beta-blockers having antioxidant and no-donor activity
US20060166894A1 (en) * 2002-11-29 2006-07-27 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ace-inhibitors having antioxidant and no-donor activity
US7166638B2 (en) 2003-05-27 2007-01-23 Nicox S.A. Statin derivatives
US7169805B2 (en) 2003-05-28 2007-01-30 Nicox S.A. Captopril derivatives
AU2004246821A1 (en) 2003-06-19 2004-12-23 Nicox S.A. Enalapril-nitroxyderivatives derivatives and related compounds as ace inhibitors for the treatment of cardiovascular diseases
HRP20070283T3 (en) * 2003-12-02 2007-11-30 Nicox S.A. Nitrooxyderivatives of carvedilol and other beta blockers as antihypertensive drugs
AR047264A1 (es) * 2003-12-02 2006-01-11 Nicox Sa Nitrooxiderivados de drogas antihipertensivas
RU2276973C2 (ru) * 2004-01-22 2006-05-27 Общество с ограниченной ответственностью "Лечебно-диагностическая фирма "Медик" Противовоспалительная мазь с гиполипидемическим эффектом
US20090131342A1 (en) * 2004-01-22 2009-05-21 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated compounds, compositions and methods of use
RU2271202C1 (ru) * 2005-05-04 2006-03-10 Михаил Владимирович Покровский Способ коррекции эндотелиальной дисфункции
WO2006125293A1 (en) * 2005-05-27 2006-11-30 Antibe Therapeutics Inc. Derivatives of 4- or 5-aminosalicylic acid
BRPI0712600B1 (pt) 2006-05-19 2015-10-27 Mary Kay Inc composição tópica para cuidados com a pele e método para a esfoliação da pele.
TW200831079A (en) 2006-12-13 2008-08-01 Merck & Co Inc Angiotensin II receptor antagonists
CN101868443A (zh) 2007-09-20 2010-10-20 特拉维夫大学拉莫特有限公司 N-苯基邻氨基苯甲酸衍生物及其用途
US7709634B2 (en) * 2007-09-20 2010-05-04 Apotex Pharmachem Inc. Amorphous form of rifaximin and processes for its preparation
RU2364394C1 (ru) * 2008-03-19 2009-08-20 Михаил Владимирович Покровский Способ коррекции эндотелиальной дисфункции клопидогрелем при l-name индуцированном дефиците оксида азота
RU2364392C1 (ru) * 2008-03-19 2009-08-20 Михаил Владимирович Покровский Способ коррекции эндотелиальной дисфункции ацетилсалициловой кислотой при l-name индуцированном дефиците оксида азота
MD4009C2 (ro) * 2008-07-15 2010-08-31 Институт Химии Академии Наук Молдовы Utilizarea 1-metil-4-(N-metilaminobutil-4)-β-carbolinei în calitate de remediu antituberculos
HRP20140929T1 (hr) 2008-08-01 2014-12-05 Onconox Aps Antitumorska svojstva no-modificiranih inhibitora proteaze
US9085508B2 (en) 2008-09-24 2015-07-21 Oral Delivery Technology Ltd. Nitric oxide releasing amino acid ester compound, composition and method of use
CA2775370A1 (en) * 2008-09-24 2010-04-01 Nitrogenix Inc. Nitric oxide releasing amino acid ester compound, composition and method of use
WO2010096320A2 (en) * 2009-02-18 2010-08-26 Bezwada Biomedical, Llc Controlled release of nitric oxide and drugs from functionalized macromers and oligomers
JO3350B1 (ar) 2011-03-07 2019-03-13 Merck Sharp & Dohme مشتقات حلقية غير متجانسة محتوية على مجموعات أمينو أولية ومركبات داي أزينيومديولات
EP2967045B1 (en) 2013-03-12 2019-06-26 Mary Kay, Inc. Preservative system
CA3042642A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
CN103508999B (zh) * 2013-10-12 2015-05-13 浙江海正药业股份有限公司 马沙骨化醇的合成中间体及其制备方法和用途
US10172797B2 (en) 2013-12-17 2019-01-08 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
CA2955229C (en) 2014-07-17 2020-03-10 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
AU2015336065A1 (en) 2014-10-20 2017-05-04 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
KR102578811B1 (ko) * 2020-08-26 2023-09-14 주식회사 뉴롤메드 소브레롤을 유효성분으로 함유하는 허혈성 뇌졸중 예방 또는 치료용 조성물
CN112316158B (zh) * 2020-11-19 2021-09-21 四川大学 一种利用超分子包合剂关闭胶原溶液中抗菌剂活性的方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0012866B1 (en) 1978-12-21 1983-01-19 Gruppo Lepetit S.P.A. New 3h-naphtho(1,2-d)imidazoles, processes for preparing them, compounds for use as antiinflammatory and antimicrobial agents and compositions for that use containing them
IT1134458B (it) * 1980-11-26 1986-08-13 Real Sas Di Alberto Reiner Derivato della n-acetil-cisteina ad attivita' terapeutica,procedimento per la sua preparazione e relative composizioni farmaceutiche
IT1190987B (it) * 1982-09-07 1988-02-24 Pharma Edmond Srl Tioesteri dell'acido acetilsalicilico,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li conttengono
ES8609231A1 (es) * 1985-12-03 1986-09-01 Farmhispania Procedimiento de obtencion del n-acetil-3(2-(acetiloxi)ben- zoilmercapto)alanina
IT1213301B (it) * 1986-07-14 1989-12-20 Zambon Spa Composizioni per il trattamento del le sindromi da ischemia e riperfusione
JP3361836B2 (ja) * 1991-07-04 2003-01-07 三共株式会社 アミノ酸誘導体
JP3108474B2 (ja) 1991-08-07 2000-11-13 日清製粉株式会社 活性型ビタミンｄ誘導体
ATE144250T1 (de) 1991-12-26 1996-11-15 Wisconsin Alumni Res Found 26,27-dimethylen-1-alpha, 25-dihydroxyvitamin-d2 und 26,27-dihydroxyvitamin-d2 und verfahren zu ihrer herstellung
EP0562497A1 (en) 1992-03-27 1993-09-29 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. 1 alpha-hydroxy vitamins D7 and D4' processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions
US5194431A (en) 1992-07-08 1993-03-16 Wisconsin Alumni Research Foundation 24-cyclopropane vitamin D derivatives
IT1256345B (it) * 1992-08-20 1995-12-01 Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione
IT1256450B (it) 1992-11-26 1995-12-05 Soldato Piero Del Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione
EP0722434B1 (en) 1993-10-06 1998-07-29 Nicox S.A. Nitric esters having anti-inflammatory and/or analgesic activity and process for their preparation
WO1995030641A1 (en) * 1994-05-10 1995-11-16 Nicox S.A. Nitro compounds and their compositions having anti-inflammatory, analgesic and anti-thrombotic acitivities
IT1288123B1 (it) 1996-09-04 1998-09-10 Nicox Sa Uso di nitroderivati per l'incontinenza urinaria
IT1295694B1 (it) 1996-11-14 1999-05-27 Nicox Sa Nitrossi derivati per la preparazione di medicamenti ad attivita antitrombinica
EP0971743B1 (de) * 1997-04-18 2006-07-12 Fritz Stanislaus Stabilisiertes arzneimittel enthaltend cysteinylderivate
IT1292377B1 (it) 1997-06-19 1999-02-08 Nicox Sa Composizioni farmaceutiche a base di prostaglandine
JP5861426B2 (ja) * 2011-12-07 2016-02-16 株式会社リコー 冊子搬送機構、用紙処理装置、画像形成装置、画像形成システム

Also Published As

Publication number Publication date
US7402600B2 (en) 2008-07-22
WO2000061541A2 (en) 2000-10-19
MXPA01010213A (es) 2002-09-18
ES2256001T3 (es) 2006-07-16
ITMI990752A1 (it) 2000-10-13
IL145602A0 (en) 2002-06-30
DK1169298T3 (da) 2006-05-08
CY1105139T1 (el) 2010-03-03
NO20014928D0 (no) 2001-10-10
ATE315021T1 (de) 2006-02-15
ZA200108126B (en) 2003-06-25
RU2237057C2 (ru) 2004-09-27
EP1169298B1 (en) 2006-01-04
DE60025343D1 (de) 2006-03-30
US20060030605A1 (en) 2006-02-09
JP2002541236A (ja) 2002-12-03
CA2370425A1 (en) 2000-10-19
EP1169298A2 (en) 2002-01-09
KR20020005668A (ko) 2002-01-17
NO20014928L (no) 2001-12-13
HUP0200714A2 (hu) 2002-12-28
WO2000061541A3 (en) 2001-09-27
KR100803345B1 (ko) 2008-02-13
IT1311923B1 (it) 2002-03-20
HUP0200714A3 (en) 2003-01-28
TR200102928T2 (tr) 2002-12-23
AU4547400A (en) 2000-11-14
NZ514270A (en) 2004-02-27
DE60025343T2 (de) 2006-09-28
BR0009703A (pt) 2002-01-08
PT1169298E (pt) 2006-05-31
US6987120B1 (en) 2006-01-17
CN1358178A (zh) 2002-07-10
AU777579B2 (en) 2004-10-21
WO2000061541A8 (en) 2001-10-25
PL350967A1 (en) 2003-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL193919B1 (pl) Związki i ich sole, zastosowanie i preparaty farmaceutyczne
ES2296616T3 (es) Composiciones farmaceuticas.
RU2264383C2 (ru) Лекарственные вещества и фармацевтические композиции на их основе для использования в случаях окислительного стресса
FI106857B (fi) Menetelmä uusien farmakologisesti aktiivisten salisyylihappojohdannaisten valmistamiseksi
EP0941218B1 (en) Antithrombotic organic nitrates
EP2125695B1 (en) Nitric oxide donor compounds
US5593976A (en) New ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compounds
JPH08509992A (ja) ナフタレンホスホン酸のウレイド誘導体およびそれらの製造法
JP2002504916A (ja) 抗転移及び抗腫瘍活性を有するバルビツール酸誘導体
CA2157187A1 (en) Novel distamycin analogues
HU192868B (en) Process for producing particularly antiasthmatic medicine preparations
US5081118A (en) Benzothiazine dioxide derivatives
GB2310207A (en) Antiviral ureido derivatives of substituted heterocyclic compounds
EP1038864A1 (en) Novel metalloproteinase inhibitors
JPH05507295A (ja) Ｎ―（α―置換―ピリジニル）カルボニルジペプチド抗高血圧剤
US4840936A (en) Pharmaceutically useful derivatives of thiazolidine-4-carboxylic acid
US7173018B2 (en) Phospholipid derivatives of non-steroidal anti-inflammatory drugs
EP0685470B1 (en) Benzene derivatives and pharmaceutical composition
US5356922A (en) Imidazole compounds, processes for their preparation, pharmaceuticals based on these compounds and some intermediates
JP2001031637A (ja) 新規なヒドロキサム酸誘導体
WO2000069812A1 (en) Novel hydroxamic acid derivatives
CA2205285C (en) Benzoic acid derivative and pharmaceutical composition
JP2001055327A (ja) 新規なヒドロキサム酸誘導体を含む医薬
JP2000086611A (ja) 新規なメタロプロテイナ―ゼ阻害剤