PL194155B1

PL194155B1 - Nowe sole pirydyniowe oraz sposób ich wytwarzania

Info

Publication number: PL194155B1
Application number: PL334149A
Authority: PL
Inventors: Juliusz Pernak; Jerzy Drygas
Original assignee: Inst Biotechnologii I Antybiot; Politechnika Poznanska
Priority date: 1999-06-30
Filing date: 1999-06-30
Publication date: 2007-05-31
Also published as: PL334149A1

Abstract

1. Nowe czwartorzędowe sole pirydyniowe o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupę alkilową prostołańcuchową, usytuowaną w pozycji 4 pierścienia pirydyniowego, zawierającą od 1 do 14 atomów węgla lub cykloalkilową zawierającą od 5 do 12 atomów węgla, a X oznacza anion chlorkowy lub bromkowy lub jodkowy.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są nowe czwartorzędowe sole pirydyniowe o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupę alkilową prostołańcuchową, usytuowaną w pozycji 4 pierścienia pirydyniowego, zawierającą od 1 do 14 atomów węgla lub cykloalkilową zawierającą od 5 do 12 atomów węgla, a X oznacza anion chlorkowy lub bromkowy lub jodkowy, oraz sposób otrzymywania tych soli.

Związki będące przedmiotem wynalazku nie są opisane w literaturze. Natomiast znany jest wchodzący w ich strukturę 2-oksopirylidynyloacetamid. Jest to znany lek obecnie szeroko stosowany. 2-Ok-sopirolidynyloacetamid nazywany jest piracetamem. Jest on zarejestrowany jako lek pod numerem UCB 6215, CI-871. Związek ten jest opisany w Beilsteinie (V21/6, str. 360). Pierwsze działanie biologiczne zostało rozpoznane w 1966 roku. Odkrycie właściwości poprawiających czynność integracyjną mózgu dokonano w 1968 roku. Jest to związek o wyjątkowo małej toksyczności, dla którego LD50 ma wartość powyżej 10 g na kg (w odniesieniu do szczurów, psów i myszy) [C. Giurgea, Actual. Pharmacol., 25, 115-156 (1972)]. Jako lek nootropowy ma szerokie spektrum działania, które szczegółowo zostało opisane w artykule przeglądowym autorów A.H.Gouline i A.Senning w czasopiśmie Brain Research Reviews 19, 180-222 (1994). Piracetam działa na ośrodkowy układ nerwowy, poprawiając jego wydolność i takie funkcje jak zapamiętywanie, uczenie się i zdolność do koncentracji uwagi. Sam piracetam nie wykazuje działania bakteriostatycznego.

Istotą wynalazku są nowe związki, czwartorzędowe sole pirydyniowe o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupę alkilową prostołańcuchową, usytuowaną w pozycji 4 pierścienia pirydyniowego, zawierającą od 1 do 14 atomów węgla lub cykloalkilową zawierającą od 5 do 12 atomów węgla, a X oznacza anion chlorkowy lub bromkowy lub jodkowy.

Istotą wynalazku jest także sposób otrzymywania tych związków. Czwartorzędowe sole pirydyniowe o ogólnym wzorze 1, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza anion chlorkowy, polega na tym, że podstawiony acetamid o wzorze 2 poddaje się reakcji z eterem chlorometylowoalkilowym o ogólnym wzorze 3, w którym R ma znaczenie jak wyżej. Proces prowadzi się w temperaturze 273 do 373 K, przy stosunku molowym substratów od 1 : 2 do 2 : 1, przy czym reakcję prowadzi się w ś rodowisku samych reagentów, ewentualnie w obecnoś ci rozpuszczalnika polarnego. Natomiast nowe czwartorzędowe sole pirydyniowe o ogólnym wzorze 1, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza anion bromkowy lub jodkowy, otrzymuje się zgodnie z wynalazkiem w reakcji wyżej otrzymanego czwartorzędowego chlorku pirydyniowego o ogólnym wzorze 1, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza anion chlorkowy, z solą o ogólnym wzorze 4, w którym M oznacza sód lub potas, a Y oznacza brom lub jod, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze od 273 do 373 K, przy stosunku molowym substratów od 0,5 : 1 do 1 : 3, w obecności rozpuszczalnika polarnego.

Zastosowany w wynalazku jako substrat podstawiony acetamid o wzorze 2 jest także nowym związkiem.

Wydajności reakcji czwartorzędowania wynosiły 94-96%. Reakcja wymiany anionu zachodziła ze stechiometryczną wydajnością.

Otrzymane związki są bardzo dobrze rozpuszczalne w wodzie i rozpuszczalnikach polarnych. Syntezowane sole wykazały aktywność wobec drobnoustrojów. Właściwości bakteriostatyczne są zależne od długości podstawnika alkilowego czy wielkości podstawnika cykloalkilowego. W tabeli 1 zestawiono wyznaczone wartości MIC dla przykładowych soli. MIC oznacza najmniejsze stężenie hamujące wzrost drobnoustroju. Wyznaczono je metodą kolejnych rozcieńczeń w temperaturze inkubacji 310 K po czasie 48 godzin. MIC jest miarą właściwości bakteriostatycznych. Ponadto wyznaczono właściwości antyelektrostatyczne syntezowanych czwartorzędowych soli. Oznaczono opór powierzchniowy (Z) i czas półzaniku ładunków elektrostatycznych na folii polietylenowej (τ). Wyniki dla wybranych soli zestawiono w tabeli 2. Efekt antyelektrostatycznych ustalono zgodnie z kryteriami opisanymi w literaturze [J. Pernak, A. Arndt, R. Poźniak, Polymer 39, 605-609 (1998)].

Syntezowane związki wykazują działanie bakteriostatyczne oraz posiadają właściwości antyelektrostatyczne. Właściwości antyelektrostatyczne tak jak właściwości bakteriostatyczne zależą od wielkości podstawnika alkoksymetylowego (CH2OR).

PL 194 155 B1

T a b e l a 1

Właściwości bakteriostatyczne, MIC w mg/dm³

Drobnoustrój	Sól
1	2	3
Pseudomonas aeruginosa NCTC 6749	250	500	125
Escherichia coli ATCC 25922	250	500	125
Klebsiella pneumoniae ATCC 33495	250	500	125
Proteus vulgaris NCTC 4635	125	500	125
Staphylococcus aureus NCTC 4163	250	500	62,5
Moraxella catarrhalis ATCC 25238	125	500	15,6
Micrococcus luteus D.H.N.	250	500	31,3
Enterococcus faecalis ATCC 29212	250	500	125
Candida albicans ATCC 10231	250	500	125
Rhodotorula rubrum kolonia własna	250	500	125
Bacillus subtilis ATCC 6633	125	500	31,3

- chlorek 1-cyklododecyloksymetylo-4-[(2-okso-1-pirolidynylo)acetyloamidometylo]pirydyniowy,

- bromek 1-[(2-cykloheksyloetyloksy)metylo]-4-[(2-okso-1-pirolidynylo)-acetyloamidometylo]pirydyniowy, 3 - jodek 1-dodecyloksymetylo-4-[(2-okso-1-pirolidynylo)acetyloamidometylo]pirydyniowy.

T a b e l a 2

Właściwości antyelektrostatyczne

Numer soli	log Z	T [s]	Efekt antyelektrostatyczny
1	15,30	>600	brak
2	11,64	1,57	dostateczny
3	9,79	0,37	bardzo dobry
0^a	15,56	>600	brak

^a - próba bez badanej soli,

- bromek 1-[(2-cykloheksyloetyloksy)metylo]-4-[(2-okso-1-pirolidynylo)acetyloamidometylo]pirydyniowy,

- jodek 1-dodecyloksymetylo-4-[(2-okso-1-pirolidynylo)acetyloamidometylo]pirydyniowy.

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których identyfikacji nowych związków dokonano na podstawie widm protonowych i węglowych magnetycznego rezonansu jądrowego.

P r z y k l a d I

Otrzymano w reakcji kondensacji (2-okso-1-pirolidynylo)-N-(4-pirydynometylo)acetamid.

Identyfikacje przedstawia opisane widmo ¹H i ¹³C NMR:

¹H NMR (CDCl3) óppm= 8.52(dd, J=3Hz, 2H), 7.58(t, J=6Hz, 1H), 7.17(d, J=6Hz, 2H), 4.41(d, J=6Hz, 2H), 3.98(s, 2H), 3.56(t, J=7Hz, 2H), 2.38(t, J=8Hz, 2H), 2.11(m, 2H), ¹³C NMR (CDCl3) ó_ppm= 176.1, 168.5, 149.8, 147.2, 122.1, 48.6, 46.8, 42.0, 30.3, 17.8.

Do kolby trójszyjnej zaopatrzonej w mieszadło i termometr wprowadzono 0,1 mola (2-okso-1-pirolidynylo)-N-(4-pirydynometylo)acetamidu i 0,15 mola eteru chlorometylowocyklododecylowego. Reakcję prowadzono w temperaturze 353 K przez 2 godziny. Po ochłodzeniu produkt przemyto heksanem i krystalizowano z tetrahydrofuranu.

PL 194 155 B1

Otrzymano chlorek 1-cyklododecyl-oksymetylo-4-{(2-okso-1-pirolidynylo)acetyloamido-metylo]pirydyniowy z wydajnością 94%.

¹H NMR (DMSO-cfe) δ_ρρ[Τ1= 9.48(t, J=6Hz, 1H), 9.30(d, J=7Hz, 2H), 8.13(d, J=7Hz, 2H), 6.07(s, 2H), 4.63(d, J=5Hz, 2H), 4.00(s, 2H), 3.72(m, 1H), 3.45(t, J=7Hz, 2H), 2.30(t, J=8Hz, 2H), 2.10(m, 2H), 1.64(m, 2H), 1.42(m, 2H), 1.27(m, 1H), ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ_ρρ[Τ1= 174.6, 168.6, 161.4, 143.1, 125.5, 85.9, 77.9, 47.4, 45.2, 41.7, 29.9, 28.3, 24.1, 23.8, 22.6, 22.5, 19.9, 17.4.

P r z y k ł a d ll

Do roztworu wodnego chlorku 1-[(2-cykloheksyloetyloksy)metylo]-4-[(2-okso-1-pirolidynylo)acetyloamidometylo]pirydyniowego dodano roztwór wodny bromku sodu. Bromek sodu użyto w dwukrotnym nadmiarze molowym. Roztwór ogrzano do 333 K i ochłodzono do 281 K. Po odsączeniu osad krystalizowano z etanolu.

Z wydajnością stechiometryczną otrzymano bromek 1-[(2-cykloheksyloety-loksy)metylo]-4-[(2-okso-1-pirolidynylo)acetyloamidometylo]pirydyniowy.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ_ρρ[Τ1= 9.49(t, J=8Hz, 1H), 9.25(d, J=7Hz, 2H), 8.12(d, J=7Hz, 2H), 6.03(s, 2H), 4.63(d, J=4Hz, 2H), 4.00(s, 2H), 3.63(t, J=7Hz, 2H), 3.46(t, J=7Hz, 2H), 2.30(t, J=8Hz, 2H), 2.03(m, 2H), 1.57(m, 5H), 1.43(m, 2H), 1.27(m, 2H), 1.18(m, 2H), 0.89(m, 2H), ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ_ρρ[Τ1= 174.66, 168.6, 161.4, 143.2, 125.4, 87.8, 68.0, 47.5, 45.2, 41.6, 36.0, 33.6, 32.5, 29.9, 25.9, 25.6, 17.4.

P r z y k ł a d III

W kolbie reakcyjnej rozpuszczono w wodzie chlorek 1-dodecyloksymetylo-4-[(2-okso-1-pirolidynylo)acetyloamidometylo]pirydyniowy. Do roztworu o temperaturze 343 K dodano nasycony roztwór wodny jodku potasowego. Całość mieszano przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu oddzielono osad, który krystalizowano z wody.

Z wydajnością stechiometryczną otrzymano jodek 1-dodecyloksymetylo-4-[(2-okso-1-pirolidynylo)acetyloamidometylo]pirydyniowy.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ_ρρ[Τ1= 9.50(t, J=6Hz, 1H), 9.25(d J=7Hz, 2H), 8.13(d, J=7Hz, 2H), 6.04(s, 2H), 4.64(d, J=6Hz, 2H), 4.01(s, 2H), 3.59(t, J=7Hz, 2H), 3.46(t, J=7Hz, 2H), 2.30(t, J=8Hz, 2H), 2.03(m, 2H), 1.52(m, 2H), 1.30(m, 18H), 0.88(t, J=7Hz, 3H), ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ_ρρ[Τ1= 174.7, 168.7, 161.4, 143.1, 125.5, 87.7, 70.0, 47.5, 45.2, 41.7, 31.3, 29.9, 29.02, 28.97, 28.7, 25.2, 22.1, 17.4, 13.9.

Claims

2. Sposób otrzymywania nowych czwartorzędowych soli pirydyniowych o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupę alkilową prostołańcuchową, usytuowaną w pozycji 4 pierścienia pirydyniowego, zawierającą od 1 do 14 atomów węgla lub cykloalkilową zawierającą od 5 do 12 atomów węgla, a X oznacza anion chlorkowy, znamienny tym, że podstawiony acetamid o wzorze 2 poddaje się reakcji z eterem chlorometylowoalkilowym o ogólnym wzorze 3, w którym R ma znaczenie jak wyżej, w temperaturze 273 do 373 K, przy stosunku molowym substratów od 1 : 2 do 2 : 1, przy czym reakcję prowadzi się w środowisku samych reagentów, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika polarnego.

3. Sposób otrzymywania nowych czwartorzędowych soli pirydyniowych o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupę alkilową prostołańcuchową, usytuowaną w pozycji 4 pierścienia pirydyniowego, zawierającą od 1 do 14 atomów węgla lub cykloalkilową zawierającą od 5 do 12 atomów węgla, a X oznacza anion bromkowy lub jodkowy, znamienny tym, że czwartorzędowy chlorek pirydyniowy o ogólnym wzorze 1, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza anion chlorkowy poddaje się reakcji z solą o ogólnym wzorze 4, w którym M oznacza sód lub potas, a Y oznacza brom lub jod, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze od 273 do 373 K, przy stosunku molowym substratów od 0,5 : 1 do 1 : 3, w obecności rozpuszczalnika polarnego.