PL194721B1

PL194721B1 - Zastosowanie pochodnych tetrahydropirydyno-(lub 4-hydroksypiperydyno)butyloazoli do wytwarzania leku do leczenia bólu

Info

Publication number: PL194721B1
Application number: PL99345781A
Authority: PL
Inventors: Ramón Merce-Vidal; Jordi Frigola-Constansa
Original assignee: Esteve Labor Dr
Priority date: 1998-07-10
Filing date: 1999-07-09
Publication date: 2007-06-29
Also published as: BG105141A; DK1097698T3; PL345781A1; US6384055B1; AR019894A1; PT1097698E; NZ509556A; JP2002520261A; USRE39113E1; UA57149C2; AU747073C; CN1314814A; ES2198136T3; WO2000002519A3; ATE239476T1; ES2151828A1; RU2202347C2; NO20010147D0; EP1097698A2; AU747073B2

Abstract

1. Zastosowanie pochodnych tetrahydropirydyno-(lub 4-hydroksypiperydyno)butyloazoli o ogólnym wzorze (I), w którym: R 1, R 2 i R 3 sa jednakowe albo rózne i oznaczaja atom wodoru, atom fluorowca, grupe C 1-C 4 alkilowa, rodnik trifluorome- tylowy, rodnik hydroksylowy lub alkoksylowy, i ponadto dwa sasiadujace rodniki moga tworzyc czesc szescioczlonowego pier- scienia aromatycznego; A oznacza atom wegla a linia kropkowana oznacza dodatkowe wiazanie, albo A oznacza atom wegla zwiazany z grupa hydroksylowa (C-OH) a linia kropkowana oznacza brak dodatkowego wiazania; Z 1 oznacza atom azotu lub podstawiony atom wegla, który mozna oznaczyc jako C-R 4; Z 2 oznacza atom azotu lub podstawiony atom wegla, który mozna oznaczyc jako C-R 5; Z 4 oznacza atom azotu lub podstawiony atom wegla, który mozna oznaczyc jako C-R 7; pod warunkiem ze Z 1, Z 2 i Z 4 wziete razem moga oznaczac co najwyzej dwa atomy azotu; i R 4, R 5, R 6 i R 7 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, atom fluorowca, grupe C 1-C 4 alkilowa, fenyl lub fenyl podstawiony atomem fluorowca, lub tez dwa sasiadujace rodniki moga tworzyc czesc szescioczlonowego pierscienia aroma- tycznego; lub jednej z ich dopuszczalnych fizjologicznie soli, do wytwarzania leku do leczenia bólu ostrego, bólu neuropatycznego i bólu urazowego, u ssaków, w tym ludzi. 7. Zastosowanie zwiazku o wzorze ogólnym (l), okreslonym w zastrz. 1, w polaczeniu z innym znanym srodkiem prze- ciwbólowym typowo stosowanym w leczeniu bólu, do wytwarzania leku do leczenia bólu ostrego, bólu neuropatycznego i bólu urazowego, u ssaków, w tym ludzi. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Wynalazek niniejszy dotyczy zastosowania pochodnych tetrahydropirydyno-(lub 4-hydroksypiperydyno)butyloazoli o ogólnym wzorze (l), oraz ich dopuszczalnych fizjologicznie soli, do wytwarzania leków użytecznych w terapii ludzi i/lub w weterynarii do leczenia bólu ostrego, bólu neuropatycznego i bólu urazowego, pojedynczo albo w kombinacji z innymi analgetykami, w takim przypadku działającymi synergicznie.

W publikacji naszego zgłoszenia patentowego nr W096/04287 ujawniono związki o wzorze ogólnym (l)

posiadające powinowactwo do receptorów a i 5HT1a, które zastrzegano jako leki użyteczne w leczeniu lęku, psychoz, padaczki, drgawek, amnezji, chorób naczyń mózgowych i demencji starczej.

Obecnie stwierdziliśmy, że związki o wzorze ogólnym (l), jak również ich dopuszczalne fizjologicznie sole, są szczególnie użyteczne do wytwarzania leków, użytecznych w terapii ludzi i/lub w weterynarii do profilaktyki, uśmierzania lub leczenia bólu ostrego, bólu neuropatycznego i bólu urazowego, pojedynczo albo w kombinacji z innymi analgetykami, w takim przypadku działającymi synergicznie.

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnych tetrahydropirydyno-(lub 4-hydroksypiperydyno)butyloazoli o ogólnym wzorze (l),

R_1t R2 i R3 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, atom fluorowca, grupę C1-C4alkilową, rodnik trifluorometylowy, rodnik hydroksylowy lub alkoksylowy, i ponadto dwa sąsiadujące rodniki mogą tworzyć część sześcioczłonowego pierścienia aromatycznego;

A oznacza atom węgla a linia kropkowana oznacza dodatkowe wiązanie, albo A oznacza atom węgla związany z grupą hydroksylową (C-OH) a linia kropkowana oznacza brak dodatkowego wiązania;

Z1 oznacza atom azotu lub podstawiony atom węgla, który można oznaczyć jako C-R4;

Z2 oznacza atom azotu lub podstawiony atom węgla, który można oznaczyć jako C-R5;

Z4 oznacza atom azotu lub podstawiony atom węgla, który można oznaczyć jako C-R7;

pod warunkiem że Z1, Z2 i Z4 wzięte razem mogą oznaczać co najwyżej dwa atomy azotu; i

R4, R5, R6 i R7 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, atom fluorowca, grupę C1-C4alkilową, grupę arylową lub podstawioną arylową, lub też dwa sąsiadujące rodniki mogą tworzyć część sześcioczłonowego pierścienia aromatycznego;

lub jednej z ich dopuszczalnych fizjologicznie soli, do wytwarzania leku do leczenia bólu ostrego, bólu neuropatycznego i bólu urazowego, u ssaków, w tym ludzi.

Termin „atom fluorowca oznacza atom fluoru, chloru lub bromu.

Termin „aryl lub podstawiony aryl oznacza rodnik fenylowy lub rodnik fenylowy podstawiony atomem fluorowca.

Termin „alkoksyl oznacza rodnik metoksylowy lub etoksylowy.

PL 194 721 B1

Termin „C₁-C₄alkil oznacza rodnik o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, oparty na nasyconym węglowodorze o 1-4 atomach węgla, na przykład taki jak metyl, etyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl i tert-butyl.

Określenie „dopuszczalne fizjologicznie sole związków o wzorze ogólnym (I) odnosi się zarówno do soli utworzonych z kwasami nieorganicznymi jak i z kwasami organicznymi, w tym soli kwasu chlorowodorowego, kwasu bromowodorowego, kwasu siarkowego, kwasu fosforowego, kwasu octowego, kwasu mlekowego, kwasu malonowego, kwasu bursztynowego, kwasu glutarowego, kwasu fumarowego, kwasu jabłkowego, kwasu winowego, kwasu cytrynowego, kwasu askorbinowego, kwasu maleinowego, kwasu benzoesowego, kwasu fenylooctowego, kwasu cynamonowego, kwasu salicylowego oraz kwasów alkilo, cykloalkilo lub arylosulfonowych.

Zastosowanie pochodnych o ogólnym wzorze (l) do leczenia bólu odnosi się do stosowania analgetyków w praktyce klinicznej. Termin „ostry ból obejmuje, ale nie wyłącznie, ból głowy, bóle artretyczne, napięcia mięśniowe lub bolesne miesiączkowanie. Termin „ból neuropatyczny obejmuje, ale nie wyłącznie, przewlekłe bóle pleców, bóle związane z artretyzmem, opryszczką, bóle związane z rakiem, bóle fantomowe, bóle porodowe lub bóle neuropatyczne oporne na opioidy. Termin „ból urazowy obejmuje, ale nie wyłącznie, bóle pooperacyjne, bóle dentystyczne, bóle związane z operacjami chirurgicznymi, bóle spowodowane przez ciężkie poparzenia, bóle poporodowe i bóle układu moczowo-płciowego.

Pochodne o ogólnym wzorze (l) można wytworzyć zgodnie z procedurami ujawnionymi w naszym zgłoszeniu patentowym W096/04287.

W terapii ludzi podawana dawka związków będzie zależeć od ciężkości leczonego stanu. Normalnie dawka będzie wynosić od 1 do 100 mg/dzień. Związki według wynalazku mogą być podawane jako jedyny składnik czynny lub w połączeniu z innym analgetykiem, w stosunku jedna część związku o ogólnym wzorze (l) do około 1-10 części innego analgetyku, w celu wywołania synergizmu. Do innych analgetyków należą, ale nie wyłącznie, niesterydowe związki przeciwzapalne, takie jak aspiryna lub indometacyna, inne analgetyki takie jak paracetamol, narkotyczne środki przeciwbólowe lub związki pokrewne, takie jak morfina, meperydyna lub pentazocyna. Związki według wynalazku, w odpowiedniej formie farmaceutycznej, podaje się różnymi drogami, takimi jak doustna, transdermalna, pozajelitowa, podskórna, donosowa, domięśniowa lub dożylna. Kompozycje farmaceutyczne zawierające związki o ogólnym wzorze (l) są ujawnione w naszym zgłoszeniu patentowym W096/04287.

Przykłady ilustrujące związki objętych zakresem wynalazku obejmują związki scharakteryzowane danymi wskazanymi w tabelach 1 i 2.

PL 194 721 B1

Tabela

'H-RMN (300 MHz),δ (rozpuszczalnik)	Ρ Σ2 n sM cs £ oo « N I II w . . cs <->_ 7 5? «a 2 i>CS X cS X N ‘G tyJ C> > A -α X ϋ II m m “i, n r o C oa o ,_( '^ (N rt . - σ’ - ~ ' χ' o X τ CN O\ t< „ _; * i N o X £ « ^ — X j< CN «ΖΊ -_r u n X -X, T Ϊ 0 5 T ® <Q 2^ = g n i x ii ^,ri 2- x —t. x — Ci η ϋ cs	\o Ι/Ί - Nfr<7 X χ X iTi τ X r- S τ+· CN ! ... A N nf, cn oo 1 °° 'Z <S II _: r~ X j-5 i CO «τ' g s — O N .X T je £^r) ?> £-χ μ ϋ z. - u > τ: A £ A τ τ ś£ χ -· =-> o 7 x (T N Λ (S <ΖΊ X CN X A ° Xx p- £ X <s & O 11 t- r< σ> 3 r Ą iZ5 7. Τ τ. _ Ό rt 7 73 s c- </ <N	00 £ “’Χ - S e-n X hT t ~c M ⁰⁴ S χ x hf τ’ £ ^ X J¹ x o p; —, cs 9 X £ o II σ' τ Z 2 £ T - Aąs Γ X Γ- Ό Ό ¹ £2 g X 7 7 7 4· t It Ϊ τ ^Γ< τ l·' N ei II ¹¹ X M χ. CS £ o ,E r~·' O CS 3 II tn — £ X cs τ - ·Ξ\όχ */Ί 3 σι T A £cs ±
E o £	3364 (ba., OH), 2950,2810, 1375, 1130, 991, 969, 760, 696, 605 KBr	3196 (b a , OH), 2951,2924, 2824, 1406, 1247, 1146, 762, 703 KBr	3180 (ba., OH), 2929, 2818, 1496, 1467, 1459, 1445, 1286, 1219, 1143,
E—	o o ro o CN O	U oo 1 O oo	U o rx <N 1 <N CN
N	X o	0 u	CH=CH-CH=CH-C
Ć	ΰ	0
n N	X u	2	2
N	2	cc u 1 O	X U
IT>	X	X	X
0?	X	X	X
cć	cc	I	X
rs cć	x	X	X
C?	cc	X	X
N u. □_	-	<N	m

PL 194 721 Β1

PL 194 721 B1

'H-RMN (300 ΜΗζ),δ (rozpuszczalnik)	2H), 7.35 (s, 2H); 7.43-7.51 (a.c, 2H); 7.66 (d,J=7.5Hz, 1H); 7.79 (s, 1H) (CDCj	1.57 (quin,J=7 5Hz, 2H); 1.70-1.80 (a.c., 4H); 2.15 (dt,J=12.9Hz J'=3 6Hz, 2H); 2.35 (s, 3h); 2.40-2.52 (a.c, 4H); 2.80 (d,J^l 1.7Hz, 2H); 3.88 (t,J=7.0Hz, 2H); 7.42-7.57 (a.c, 2H); 7.69 (d,J=7.5Hz, 1H); 7 82 (s, 1H) (CDCI₃)	\|l.58(m, 2H), 1.64-1.81 (a.c, 4H); 2.14 (dt,J=12.9Hz Τ=3.6Ηζ 2H), 2.32 (s, 3H); 2.43-2.60 (a.c, 4H), 2.84 (d,J=l 1Hz, 2H), 3.87 (t,J=7.1Hz, 2H), 4.18 (b . a . , 1H); 7.01 (t,J=8.8Hz, 2H); 7.46 (dd,J=8.8Hz J'=5.2Hz, 2H) (CDCla)	Tf Οθ SC 4? m S o OS^- 5 3 o ” tfS 5'?. X JI o Cl, 04 — X JS ►ί,Ν ™ ?· X X 22 X x«r^{1 f} u m X Λ λ— \|\| ^j\|. ^{m X} Λ λα x. a- 2 - τα 3-35 ιι £ o Q n w Ζτ ϊ S u. r-. ~ r· X — o o II ^cCC x 0- χ. “r — X X n 5, fc N 04 04 fS p ć X < S r- o . f χ ο Λ ΙΖΊ CC θ ZTZ X - s S. s	1,53 (m, 2H); 1.66-1.84 (a.c., 4H); 2.09(dt,J=12.9Hz, J'“3.6Hz, 2H), 2.33 (s, 3H); 2.36 (s.3H); 2,39-2.50 (a.c, 4H); 2.77 (d,J=l 1.2Hz, 2H); 3 87 (t,J=7.0Hz, 2H); 7.15 (AB system,J=7.8Hz, 2H); 7.33 (AB sysfem,J=7.8Hz, 2H) (CDCb)
E ο C	1165, 1124, 1047, 972, 804, 704 film	3340 (b.a, OH), 2948, 2823, 1408, 1330, 1165, 1126, 1075, 789, 763, 704 film	3330 (b.a., OH), 2946, 2818, 1509, 1406, 1247, 1222, 1160, 835 film	3190 (b.a, OH), 2956,2823, 1461, 1446, 1319, 1303, 1218, 1142, 738, 703 KBr	3360 (b.A, OH), 2946, 2818, 1535, 1471, 1406, 1376, 1247, 1134, 817, 755 film
T.t.		olej	olej	Do 1 [-601	olej
Ν		CCI	CCI	u X u II X U X u II X U	CCI
Ci		O	U	u
Γ-1 Ν		2	2	CH	2
Ν		X O ó	C-CHa	CH	C-CHa,
P?		X	X	X	X
£		X	X	X	X
ai		X	ϋ	X	r*. X o
Μ ci		f, U- o	X	X	X
cd		X	X	X	X
Prz.		CO	Cc	o	—

PL 194 721 Β1

Έ cc

Ν

O

Ν ίΛ zł

CL

Ν

O

Cd

I

X

Os °°. Mto .

^—· xf- N

X «Λ £ xS to X m r-j m —·

T3 J2-I ^j o CM

N

X . O Γ-) - o o <N — • - II

X -a'

CN ΟΝ£ „ s to S <·ί £ to (2? 3 ii X cr¹—*, fr _’ c 5 9 cr ce

E U ^Cj ΰΰ ac fr — <j

X ó

CM X - fr £

*—* O n cd Os

X fr. - *Χ

X ™ £ X ™

CM O CM X c-1 ±J CN X to to un — CN CN WI <5 to „ 1

As fr X fr t—> <a frf jS

Os fr- cm — CM

XX

CM CM ε ε •J»-· to«m o

Oto — rto to

X &

« N Ν X

X oo _ΛX ii fr- ίτ Λ S-o c u to-c- ITto

S fr X ^£A Ś° ~ to ó£ fr- -fr ^r ' <— fr A fr £ fN fr ·

CM ‘ fr

O ni \

-—j Ato

O χ to N ^fr Vto o «ig fr to fr- X X fr- CM CM fr cM O fr-' X

X

CM '-s

X £ vn ⁴ . m CM

X — (γ N —X *>

<n r-~

X fr

O cd frAs fr X CM

X

CM sD A o S S ⁰⁰. - frSf g ^3C ££ OS O SD T X M? X

X

C— «η to i cn'

.. X r £^

Ąj

X ~

CM X Ν' if X Λ -σ '“Z oo 'A fr- -S • »n CM

II „ Αχ tzf

- X ^s— X £ fc

X oo « I jS

SC

CN sT X 00 II to to . - T3

6? sn * r fr- - o .<£2 4ł ^rl. „o x a to $2 χ fr Λ £ ęo?

c fr *, □ A

CT c/3 c*' „ ·§ ć>°

Αχ X X

CM frN to4- CM so frII fr CM <n _ m s to •X

CM frO , fr'

T X « CM

A o LC td fr2

CM fr fr- —

X O CM toto O c^ S CM CM χ X* X S N fr fr- N U X ^fs -fr .E frs. u cr Η-,

O\ .§ -4NT 3. Γ-Ί — to

vfr

Mfr

czfr

fr- n

fr-

Os

C-

toto

X

a>

'fr

SD

—1 ·—1

I'-

CM

fr

rto

O

X

^fr

SO

X

toto

V)

χ

toto

X

oo

CM

ε

o

’ '

^1—1

o

T—< fr-

o

m fr-

o

·“'

fr «-*-1

o

CM

Γ

CM

Os

toto

toto fr-

*

fr-

cr,

oo’

oo

toto

fr

O

<

m

——

cd

O

rn c—<

cd

—<

SO

td

fr-

ed

fM

1

VI

r—i

fr-

OO

—' O

fr

00

fr

toto

Cs

toto

-O^

CM

CS SD

CM

o fr-

-O,

CM

fr-

_o

fr- Os

-D

CM

fr-

[to-

00

. ,

r—

toto

cn m

tn

s<J

SD

,

CM

\D

fr

n .

O

fr

Os

rto

fr

X tn

i—t

VI

fr- Tt

fr

X

Os

fr

CM

O

oa X

CM

toto

oo dJ

ca

*n

C >

i-1

CA

toto

m

Os

toto O

fr

LZ

CM

Os

f—1

O

i--

Os

fr

—.

Os

cn

Cto

CM

—

r-

cn

CM

1—« —

fr-

toto

CM

—

fr-

r*to

CM

—

c > iZ

toto

CM

»—

CJ

C)

CJ o

CJ

o CM

o toto

I-«

o

CM

H

Ch

1

00

o.

fr-

O

1--

CM

oo

O

CM

00

CM

o

I

X

Q

X u

I

X u

II

X

U

Xi o

X u

II

X u

I u

c2 di c?

X

CJ

PL 194 721 B1

PL 194 721 Β1 c2 vo C-) ο r~cm c-i ff£ \

E ''

X ν'

X oo £

Cs tj—' 04 ff ° cn rq ff ćsS

O N °°· X

O TT

Μ3 II .—* N

X X

O

E 2

II

ST) «-» - Ί3 <0. \O O o> OO ro 04 — X

LTt Ό Cs rf

OJ »—

X SD O O Γ*Ί Ό ę?O d 8

X ~ X

O-j— sD ·— M^- ~ ΓΟΟ

-— 04 04 ro — 00 u

o οX

I

X υ

II

X <□

X u

II

X u

X

TJó 1O1 ed

Os · » s

04 00

Ξ- x

X X

0-1 II η I—ł ó -ęf nj

Γο- rt~ C4

O X

X ^υX sŚ

Γ- ι/Ί lo ro — 04

Cs rOs

SO z— r-' X so r•X > ΟΊ ro r04 0- Tf Os ro γλ 04 00 θ' C\ X LOl O ΟΊ Os Vi «—04 r—

X oi CG

1— — CO X

ΟΊ OO 04 Wł “j o-) 04 — Γoo •Φ x

u

II

X

U

I

X u

sD ff_

IO

OO x

OS χχ— £ X X

I sf _ yy '-* Q s so

Ό Q

-'rf U ff¹? ,8ΰ g r- Q O - - CJ O Γ04

N

X m

ό X 04 T3 O4~ 04 O N ° x i 00 «Ο τ—<

Ό O vn

J-U <>

χ r oj . hf

S 5 „ co o ó JL, ro cd xJl —

~X X ro 04 OrWi ol — or . «oO CS . .

''T ν-i ro H o — cć X

X o

II

X o

X u

II

X o

ć r04 o - 04 'ΟΧ

C X

O 04 p

OS = ff

Os sÓ

JI* ó

Os cd so * 8 ~ ff'? i^O

Β,Γ.5· £ χ 8 „ J?

χΐο 5 Q iu oo

II

-X

LO O 04

OS — m ln 04 Cs 04 ’φ 04 — o OO 00 „ .

o o m γλ TT Ό) ΓΟ X cn 1- pp χ

O u

ii u

II

X u

I

X

Ϋ

X

X u00 — C\ X X ™ ν' X X

SO Q 04

X ΙΖΊ _ C3

X X

Ot CM e“ e

Ό

M

S

X

CM

N _

X TS ^r O 00' Q isi °ff

CM —

O r- & X 'T X ⁰. CM 00

SO

II

• o-g «

X £ So °--S «? S X £z o X of _ iTł -Φ 04 — £ m Cs 04 00 — C^i 04 - sp g

Os

X Οχ 04 04 - Ν X

X Γ

Γ— « II -o

Η-» —' o

.S ‘os cr Λ o Sf

CA $

X ^QX sS ™ o E

Soi —* ro o- m — 04 x £

04

-Φr-‘

X 'X

Q X STB κΓ <λ X OS —i Os r- rII . .

so *r g£x;

sD v> -Φ O 04

Cs X O

X

O . , 0* & X, 04

Cs scf — SO — OS m 04

Cs

OO

E~X

-O 04

10, tT c—< to co n SO r- . o- <Φ 04 04 r— CO

X X x o o ώ ΓΟ O

PL 194 721 Β1 t£.

ct>

n n” rj to

X

H

tz

¹ H-RMN (300 MHz),δ (rozpuszczalnik)	l 56 (quin,J=7.6Hz.2H); 1.91 (quin,J=7.6Hz, 2H); 2.47 (t,J=7 4Hz, 2H); 2.58 (m, 2H); 2.65 1 (t,J=5.6Hz, 2H); 3.14 (m.2H); 4.11 (t,J=7.1Hz, 2H); 6.06 (m. 1H); 7.23-7.42 (a.c., 7H) (CDC1₃)	N E’ Ν X O X 2; m: 00 ¹ Γ- _rr- X JI „ II X 3-0 •Ξ C ⁰⁰ '—' f>] β <n ^u ' ct- CT θ' N X 2 — . „ CN X χ X c T 2 X S £0 0 cn _w- r- Sj Q Ν X ° ^OX fn N 0 X X Γ' JI X . — II X. cn p . —1 . tC crt Ε n 3 -·) ·ΰ 3 Tf £ p 00 SCN Ό t- in II z-T.,—i K 2 Κ K - r-i O cn ·—<
E u	13113, 2920, 2745, 1375, 1325, 1138, 965, 837, 742, 688 KBr	2933, 1495, 745, 694, 665 film
Sól/T.t.	62-64°C	U 0 σ> \o \ć> \O
TT NI	X u	CH=CH-CH=CH-C
Dć	ϋ
Γ1 N	X α	Z
N	Z	X 0
Cż	X	X
£	X	X
iS	X	X
ΓΊ cż	X	X
Cei	X	X
ci Ph	P3	«3 CN

PL 194 721 Β1 (Μ - Η

O . toto X fr,cs ?S3 ε

o ai

H

O □0 cZ.

, N O

X ° to „ KO ruto <-s. <—>

II X X fr <N ΓΝ fr fr N ig X X o ό t< rX cj — O\ o

C <—« toto

Ϊί *

SO X X CJ X X

.. CS r—

SO 00 O toto O a _Λ 00 co CJ so toto xjS“ — Γr- — OS , -. so

CJ — rr r- toto _mOs CJ vto HJ cj ~ r- X

U xt sO χ ε

CS O rT S

Λ to ν

-ł-*

N

ST, HH

O g £to <S o e‘2 fr TT <to X ci X . CJ

3? £ cs o o, ccj · X CS N

X

SO oo o ii X X ε n s x crt Ό W oo' r f^·

Cto t<

E u ^ri %8 so sO CJ toto CJ xt —· toto — —

CS A oo toto sD Os O cto frT toto C O r-< »—< O\ toto

CS A A COs — Ctoto OO Ch tof Os toto O CJ CJ 00

U □

3T©

CJ cj Γζ _Λ ^Nso T! SO <T s X II X to rs.» s**to

CJ m χ ,fr --- cs m fr X . ..

o X ii cs — s

O

Ό o- CJ ^X X * ρ

C rt

OS toto uto i/to

- X £< rr o O

SD !>·

X x fr- ” C- Os r -l

X

Kl o

<33

E§

Kl η X . „ CN

S' E

CJ χ— N O X m η θ'

II X to S

4-J

N $ £ fr uto Ki >; ii

X frCS ε 2 χ \6 U x 5c cs o o u

X n N

X

E ch

- 1 Οβ w ** cc'5? ε

-A. _ «L>

tH < >, oc

CJ CJ

S- o xjOs 00 Os fr n o toto Mto O TT frT CJ

CJ OS SD O CJ sO SO —< O Tt toto O CJ r—

U o

X' o

ó <33

Kl

Ci Ki fr-' sO cj toto »—< l>

¹ OS xt t· so fr fr fr toT cs O oo — r- Q\

A A A SO fr - fr A _ frt* toto cj O P

Os eto — O dZ

CJ a—' ·—« OO tT3 fr

O u, u

C3J

KO «3

PL 194 721 B1

PL 194 721 Β1

Έ td

Ν α

Ο.

LO οο —« cb

C3

MJ η s νι χ ⁰⁴ ε ο χ -— ' χ ?? Co .mm¹ r—

Ν

X

Σ ο

ο

X °° —' m οο ⁰⁰ Ε

Ο X 04

X m

X ^d£χ>

⁰⁰ X t<

ι Cb . ~

Ol ζ—m ?£ Ο\ 'Ό Η

Ύ X rt _Λ ^fxJ ’ΤΤ

Μ>

Ν X ο τ—-, Γ 7» Ο

I X ιι <Ν ’Γ □ιΤ ό ίτ X 3 U

Γ(< 00 ιι ć?

“i CM I Έ cO

Τ _c£ν£ χ ” χ

οο

Α

Cb m

Η «ζί

Ο\ χ~MJ _£? χθ ϊδ σ\ —

Ν ® ^fl Η

II X “τ -»„ <-Ί Ο .£ c ³

-Ο * ο\ oj X . - 04

SfS S ν2 ν χ ~ X ό ’Τ θ' ι- II X

II m, -ϋ' .S ο\ cred τΤ

TT

ΓΟΟ ο

Γ- m

Λ<α χ Q

- α

-X mj mm \ο Ν 04 <—·> z—ν κ κ m oj

Ε οί Μο4 Ή . ~ 04 £ £ _Λ ΟΙ £ Ν

ν) 55 Ο— Ο

Psf η

X U

Ξ 8 « fgl . ~ £ Ν y*“\ FI Ι“|Η

Η[Η ŁO l-Lj 00 b§ , 04

ΜΊ

Γ*Ί οο οΟ \Ο

Ο X -i. X χ

- - Ε r- «2 m - 5?

ί^Μ ^wX - oa ^CJ ζ< Ν X 04 uS — οο οι χ'Αίδα

04

Ό

VI

m;

Cb

m

MJ

Cb

τΓ

M>

MD

oo

θ'

m

04

’Μ

Ό

F—<

^r

m

MJ

ΜΊ

04

O

_

04

oo

<-^

00

•—*

I-’

ł''

τ—1

>—

1—‘

f—'

<b

f.

_Λ

_e

c

·—<

1—

o

·—

o

MJ

LO

MJ

OO

>—M

o

-τ

o

f—l

Ό

i--

tt

1-1

t-1

θ'

m

<v*

Cb

MJ

m

ΙΤΊ

i—'

•ZT

'Fj-

m

VJ

O

m

Μ»

Um

04

l—i

LO

»—<

·—«

<—i

t—1

——

Cb

Ol

Γ—>

ł—1

„

,

r-

_e

MJ

Cb

MJ

O-

O

00

m

MJ

Cb

’Μ

MJ

«ZJ

Cb

ΛΊ

ΟΊ

m

Ol

F

m

MJ

m

O

p

m

O

'MJ

p

«ΖΊ

mj

MJ

U-»

Cb

04

xr

Ob

-d-

m

-d-

0>

TT

1-1

m

Ol

Γ-

Ol

’—'

o

UJ

04

I—*

’—*

o-

UJ

ol

i-'

uc

-Ο υο

Ο

X οι

U ο

'dΟ οι ο

ύ?

ο οο οοο υ

I

X ο

ιι

X υ

X u

II

X υ

υ <

X ο

II

X u

I

X ο

II

X ο

X' u

I ο

οί α

PU cd οι cd m

PL 194 721 Β1

Έ m

Ν s

(Λ

Β.

Ν

O

CN i

OJ •5 ε qr

Z s

ai

X — tri CN n /<X

X CN

N x S cO t<

II

O rtj —- Oc m

S ril

-r °

O <s tr nr „£

X <' ) Ε _r? EiX O '->1 O - « u 'T 5c£

7' x*

E E f-ι o O 5T \O f—'

X χ- X X <Ώ

TT

N3 X S 04 !ί £ϊ

Γ-χ £ ll 3A oc *£ Οχ cn Λ c X 3 & ε g °° £c o 04 c ^ł3 9 sS ⁰³—· 00 co tr

X w £2$ — X r-ι ro _rcb θ <d X (N “1 n 'T £ 8 LO ¹T KÓ 0~

LO N in ί rl xj- w-, χ z?

χ - Jl S £5 g ^t-Ono m X r~ V) o-, . . <n r-i X¹ II X 5?x~ n nSS ££ S Φ A lo

ΪΓ χ'χ X. Γ-l CN

N oo ntr

N —

X 3 m (j

T ^Q χ

T3 ,_, χ'χ m x lo r< vf

X

CO c<

θ^Γ£ «3 ·—

2- £

O <

< £ O“ OO ό Λ

CN Xs 5

X o

X

Γ-χ

CO m '‘P n cn cs χ o X rx‘ X 0< Λ 7. E'c £

LO W-1 t< CN

CN

X cs

A ς?2 • S S g· n E o tr 77 c<

- II ’ **

X i£x CN co r’4 c N g 0i X σ-Χ'Τ -χΧ o <r rn II tr o ε » <jj cn .. r~>> . „ ę?

CQ 3< ^rlN

CN £ *““ OO r< II x e o to u e s?q - m u

-—.

Ό 3£ ££ “ t-' “

od

oo

00

O

Γχ

co

wn

r-

VI

r-

’Τ

cn

Ν

<—«

Γ

,--

tr

Γ-χ

—-1

_D

_

fx

I—t

1—

CN

·—1

Γ-χ

CN

«-1

nr

C'

oc

nr

C

co

tr

Ό

O

»—

ł—1

OO

oo

O

Oc

cO

3-

r-

m

cn

CN

m

CO

Oc

m

>—>

cN

oc

m

Γχ

Cx

—·

CN

·—,

—

CN

co

Oc

t?x

_Ł

cO

Oc

r-

CS

Oc

r-

m

tr

CO

--r lo £

CN

m

CO

NT

CN

X

7-1

t*x

NO

m

Oc Oc X

Oc

m

J-M

O

>—

3-

7-<

cn

00

CN

CS co te

CN

oo

m

—*

•—*

t*-

tad

cn

7—

Oc

OO

Ό

CO

U o

oo r-l

CO u

o

CS tr

O tr

U o

tr

Γχ cn rU o

I

CN

Γχ u

I

X u

II

X u

X o

S ~ i? 5 £

Ύ U α

Cd c?

d

Ol

1T3 \O nj fx «J

Oc

PL 194 721 Β1

^H-RMN (300 MHz), δ (rozpuszczalnik)	1.59 (m, 2H); 1.95 (m, 2H); 2.32 (s, 3H). 2.46 (t,J= 7.3Hz, 2H); 2.53 (m, 2H); 2.63 (t, J= 5.5 Hz,2H); 3.08 (m, 2H); 4.20 (t, J=6.95Hz, 2H); S.00 (s, 1H); 7.11 (d,J= 7.8Hz, 2H); 7.27 (a.c., 4H); 7.40 (m, 1 H), 7.80 (m, 1 H); 7.89 (s, 1H) (CDCk)	1,46 (quin J=7.5Hz2H); 1.65 (quin J=7.6Hz 2H); 2.33 (t,J=7.3Hz, 2H); 2.53 (m, 2H); 2.60 (m, 2H); 3.05 (m, 2H); 3.84 (t,J=7.2Hz, 2H);6.02 (m, 1H); 7.05-7.50 (a.c., 15H); 7.61 (s, IH) (CDCls)
⁷e υ £	2939 2915, 1500. 1461, 1377, 1365, 750 KBr	3130, 2939, 2770, 1600, 1506, 1443, 1259, 774, 750, 696, 649 KBr
Sól/T.t.	Dol-6-06	100-101 °C
rl	H=CH-C	CPh
0?	CH=CH-C
_c CL
N	Z	z
N	CH	CH
d£	X	X
0?	X	X
<*»	CO X o	X
£	X	X
£	X	X
d 0.	24a	LO CM

¹H-RMN (300 MHz), δ (rozpuszczalnik)	1.61 (quin,J=7.5Hz,2H); 1.95 (quin,J=7.6Hz, 2H); 4.14 (t,J=7.1Hz, (a.c., 4H); 2.76 (t,J=5.6Hz, 2H); 3.20 (m, 2H); 2H); 5.74 (m, 1H); 7.26-7.50 (a. c., 6H); 7.75 (d,J=8Hz, 1H); 7.84 (m, 1H); 8.02 (m, 1H): (CDCI₃)	1,57 (m, 2H); 1.92 (m, 2H); 2.48 (m, 2H); 2.71 3.18 (m, 2H); 4.11 (m, 2H), 6.22 (m, 1H); 7,38- 7,50 (a.c., 4H); 7,61 (m,1H); 7,75-7,84 (a.c., 4H) (CDCI₃)
E υ gę	3057, 3043,2806, 2768,1365, 971,801, 778 film	3111,2920, 2806, 1374, 1326, 966, 826, 749, 612 KBr
** t 3 co	olej	O O $ 1 in O)
N	CH	CH
0?	O	O
<M N	CH	CH
N	z	Z
m X	X	X
ύ	X	X
n oc	X	CH=CH-CH=CH
CM X	CH=CH-CH=CH
X	I
Prz.	26a	27a

28a Η H F Η Η CH Ν CH=CH-CH=CH-C 135-136° 3050,2920 2,54 (m. 2H); 2,64 (t, J=5,6 Hz, 2H); 2,92 (t, ___ liii __J______[j=6,7 Hz) _

PL 194 721 B1

‘H-RMN (300 ΜΗζ),δ (rozpuszczalnik) ]	2H); 3.24 (m, 2H); 4.35 (t,J=6.7Hz, 2H); 5.98 (m, 1H); 7.00 (t,J=8.7Hz, 2H); 7.26-7.40 (a.c., 4H); 7 42 (m, 1H); 7.81 (m, 1H); 8 01 (s, 1H)(CDC1₃)	Ν γχΓ giS-Ę ΐΧί C Λ «-Γ —/ Ό r- o r-i οι p A4 o . - O X X ΓΊ ΐ l· - ίΤ «= ρ Χ, X r-~ n —' CN r-i 2 , . _Λ χ ^M x£T./-, 3- CN * d ri i “ £0» X 0 0 i O oi „ _c' — n' S 1 I 0 0 ΙΛ: IT i Ρ· <N τ-; \D -mor-	CM ’ί · *· θ'¹ _ . „ 00 - Ν Χ ν ε χ χ χ —- — „ σ\ oo Ρ ν o ιι 5 II « Tr o ^l—ί. - ϋ 00 .Ξ 1« r3 CN P CJ „ IO w N . . 'W i? X X^- IA> X γ£ ~ us ~ s 0JL, go X X- O 'ł NI ©p. t .r m O\ - X £ X Ol ⁰¹ X TT Ν qX II X D ^u <- —’ί· . oj —C' = r 23 —Ό '3 ⁰ 3- £ Q .5.5 P U 0\ 0 11 Ó iX tn tn Η (Μ m ·—« CN ’ίΐ' Γ”> «—	m ' “ Ch s * ’ _r E 00 5? X<N JĘ Z t4r~ ~ A- X ~ N ε ό. £ x '“-' O Z Ό O II , t< P 3 E 11 0 —r x AC 00 cn T3 9 X P p pg 0 cn ri- r- h 00 cf cp cpt— a Χ.Χ X XQ □, CN <N £θ. p> hf ΣΞ . £ X _rfX X °° f & d N M 1= ,< jD oV^AS' cj “ g ^{r l} 0 r- — Ξ 0 * . p- _ CN β- χ P* Ć ό ο — χ-ς — Ρ* Ό - ηπ «. ' _rn Ó S <5 f— rn ν_· rN ν__/	1.67 (m, 2H); 1.79 (m, 2H); 2.33 (s, 3H); 2.79 (m, 1H); 2.91 (m, 1H); 3.10-3.20 (a.c, 3H); 3.55 (m, 1H); 3.77 (m, 1H); 3,91-4,00 (a.c., 3H), 6.33 (s, 1H), 7.58-7.80
e O	2780, 2760, 1510, 1492, 1459, 1224, 1202, 1161, 771,751 KBr	2940, 2488, 1500, 1420, 1390, 742 KBr	2942, 1512, 1498, 1460, 1376, 1221, 756 KBr	2930, 1600, 1510, 1275 KBr	2930, 2490, 1330, 1243, 1 164,
1 Sól/T.t.		HCl 177-178'C _	U Q 00 O 1 Ό O	HC1	HC1 205-206°C
3 N		CH=CH-CH=CH-C	CH=CH-CH=CH-C	O 1 X u II X 0 1 X u II X u	CCI
<2		u
π N		2	Z	2	2
N		X U	X u	CH	X u u
<2		X	X	X	X
2		X	X	X	X
2		X	U.	[Ł	X
C θ		X	X	X	1* Uh u
cż		X	X	X	X
Prz.		rt O cN	30a	31a	cd CN Γ*

PL 194 721 B1

PL 194 721 Β1

SI

X ΟΟ — «3 £7 S £ £

X 03 ~ to ε χ λ Λ cn §

Χθ Α X -η 2 « X ' 00 — §7§ 7χ7 ε μ « 7 ν cn ν-> Κ CH Ο τ Ό*

II ο X οο £ . η u έΓ £ <Ν _ C <Ν

U7 Ή Ό ο

-X (Ν γη χ °°

Μ Ν

7* ę? οό ο

cd

Ο <

(i,

1- Η

CN Ο η η 7 lh γη σ\ σ\ γο -τ Γ^· γν — 7

Ή — Η γη 7 ο

Ο VH ο . .

CN CN — >6

3=

CU u

m £?£

CN ε

ν_>- _£>

ΟΟ X Ο Ω <Μ Ν Ο χΧ X ⁰⁴

ΓΝ 7 ⁰⁴ ΓΗ Tt £ X ώ Ό Ν CS £ ε 7 m '—ΊΧ

ΓΝ ιπ Κ (Ν —.

ΓΗ εΛ χ £« * X ο j77 i

LH Ολ CN Ό Ό

X ° X < CH

Ig r

7^

Χ' ν' £7 m χ ΓΗ (Ν ~

ŚT £ <Ν t-τ

7- ΟΟ 7 ο

Ο

GC •Ό xQ X X ™ X « χΐ

CN ' 7

X Ż ο 9

ΓΗ

X X

CN — £ £ Ν3 Tt Ή ΟΟ

CN

Ο

CN τ

Λ σ\ ο ο

<Ν Ο Ο ΤΓ cn 7 οο

ΤΓ ; γη οο τ7 Ο Tt CN

Tt Ο υπ .

ΓΗ Ό Ο CN /η

Tt Ή Tt Ο Η

Η Ν - Ό 2 ω

o cO

T

U o

— o

O oo

X X oo cΜ £ 7 τ X <η os os _ΝχΧ 7 X - υ ⁰¹ 7 Ω

-śiS τ £ 5 •''“S ΐ χ °

CN γη _r 7

S —

CN <H X CN “‘ — CH wf

Ϊ £g i

UH O CN O O „ 7 O rH NO O 7 O Tt ΓΗ ^H γη γη o . ΓΗ — O g O TT CH r—< Ν Λ 7 t£

U o

OO

I

CO

X

X 'O

- CH ε x o 5 ™ ,E 7? °° s

χ fH CN ; e O

X sS ™ 00 ε

3S CH

Ό Ó 7 o ίΓχ

CN —i ε; ί lo TT MH 00

CN <o o

CN χ CN τ.

ό s Sjf ίΛ ·—>

oo X

UH

LH . - O •^7 LH

X _ ^z'~^x.X E ⁰⁴no S 00

CH ox

X r*~i 7.

CN LH „ 7 OO

O\ Tt 71 O — 00

0 7 7^0 Tt Ή Tt O —1 fH CN -* ŁZ

CJ

X ω

o

T

X cO r30

PL 194 721 B1

Testy biologiczne

Czynność przeciwbólową produktów według wynalazku badano w kilku testach, stosując jako zwierzęta doświadczalne białe myszy Swiss. Poniżej opisano test skrętów wywołanych fenylobenzochinonem, test gorącej płytki i test gorącego punktu. Przedstawione przykłady opisują testy farmakologiczne dla ilustracji i w żaden sposób nie ograniczają wynalazku.

Test skrętów wywołanych fenylobenzochinonem prowadzono według metody opisanej przez E. Siegmunda i współpr. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95: 729-731, 1957). W teście tym myszy otrzymywały produkt doustnie lub podskórnie (s.c.), a po 60 minutach (po podaniu doustnym) lub po 30 minutach (po podaniu s.c.) otrzymywały iniekcję dootrzewnową (i.p.) 0,02% wodnego roztworu fenylobenzochinonu w dawce 10 ml/kg. Stopień znieczulenia wyrażano w procentach skrętów w stosunku do grupy kontrolnej dla każdej z testowanych dawek. Na podstawie otrzymanych wyników obliczono dawkę skuteczną 50 (ED-50), to jest dawkę zdolną do hamowania o 50% skrętów wywołanych fenylobenzochinonem.

Test gorącej płytki prowadzono według metody opisanej przez M. Ocańa i współpr. (Europ. J. Pharmacol. 186: 377-378, 1990). Badany produkt podawano s.c. lub i.p. i po 30 minutach rejestrowano efekt przeciwbólowy. W tym celu zwierzęta umieszczano na metalowej powierzchni o temperaturze 50°C lub 55°C i rejestrowano czas (latencję) po jakim zaczynały lizać tylne łapy i skakać. Czynność znieczulającą obliczano dla każdej dawki, porównując moc działania w grupie leczonej z grupą kontrolną. Na podstawie otrzymanych wyników obliczano ED-50.

Test wyciągania ogona z gorącej plamy (migotania ogona: tail-flick) prowadzono zgodnie z metodą opisaną przez M. Ocańa i współpr. (Br. J. Pharmacol. 110: 1049-1054, 1993). Myszy wprowadzano do immobilizera i umieszczano w aparacie do migotania ogona (aparat Ll7100, Letica, SA). Na ogonie skupiano wiązkę światła 4 cm od końca i rejestrowano automatycznie opóźnienie (latencję) wyciągania ogona. Dziesięć minut przed podaniem badanego produktu rejestrowano opóźnienie podstawowe. Po podaniu produktu s.c. rejestrowano opóźnienia wyciągania ogona w czasie 10, 20, 30, 40, 45, 60, 90 i 120 minut. Dla każdego zwierzęcia obliczano pole pod krzywą latencji w czasie, stosując metodę opisaną przez R. J. Tallarida i R. B. Murray (Manual of pharmacologic calculations with computer programs, Springer Verlag, Berlin, str. 297, 1987). Stopień znieczulenia dla każdej dawki obliczano porównując pole pod krzywą latencji grupy leczonej lekiem z grupą kontrolną. Stosując te wyniki obliczano ED-50.

Produkty będące przedmiotem wynalazku mają znaczną czynność znieczulającą w teście skrętów indukowanych fenylobenzochinonem. Kilka produktów ma czynność tego samego rzędu jak morfina i wyraźnie lepszą niż produkty hamujące biosyntezę prostaglandyn, takie jak aspiryna i dipiron (patrz tabela 3).

Czynność przeciwbólową wykazano także w teście gorącej płytki, uznawanym za test dla czynności znieczulającej dla ośrodkowego układu nerwowego (patrz tabela 4).

Czynność przeciwbólową wykazano także w teście gorącej wiązki na ogonach myszy, stwierdzając dobrą zgodność między wynikami otrzymanymi w teście gorącej płytki i teście gorącej wiązki (patrz tabela 5).

Ponadto, wykazano także zdolność produktów będących przedmiotem wynalazku do wykazywania czynności synergistycznej z innymi środkami przeciwbólowymi. Wykazano to dla związku z przykładu 47a (patrz tabela 6). Czas latencji reakcji lizania łap po umieszczeniu myszy na gorącej płytce w o temperaturze 55°C jest znacznie większy po kombinowanym traktowaniu związkiem z przykładu 47A i pentazocyną niż suma latencji dla każdego z produktów podawanych oddzielnie.

Podsumowując, produkty będące przedmiotem wynalazku wykazują wyraźną czynność przeciwbólową w różnych testach prowadzonych na myszach, takich jak test fenylobenzochinonowy, gorącej płytki i gorącej wiązki. Czynność tych produktów jest wyraźnie lepsza od czynności inhibitorów biosyntezy prostaglandyn, takich jak aspiryna i dipiron, i jest tego rzędu, co czynność morfiny. Ponadto, wykazano zdolność do tworzenia synergistycznych kombinacji z innymi środkami przeciwbólowymi, na przykładzie związku z przykładu 47a podawanego razem z pentazocyną w teście gorącej płytki na myszach.

PL 194 721 B1

T ab e l a 3. Czynność przeciwbólowa w teście skrętów indukowanych fenylobenzochinonem na myszach

Produkt	ED-50 (mg/kg)
Droga doustna	Droga s. c.
Przykład 5	20	28
Przykład 6	80	34
Przykład 33a	30	2
Przykład 35a	37	1
Przykład 38a	5	1
Przykład 41a	58	6
Przykład 47a	19	26
Przykład 48a	38	1
Przykład 49a	2	1
Przykład 50a	10	2
Przykład 51a	9	3
Przykład 59a	13	2
Przykład 61a	22	2
Przykład 63a	44	33
Morfina	4	1
Dipiron	223	24
Aspiryna	100	80

T ab e l a 4. Czynność przeciwbólowa w teście gorącej płytki (55°C) na myszach

Produkt	ED-50 (mg/kg, sc)
Przykład 38a	7
Przykład 47a	89
Przykład 48a	5
Przykład 49a	4
Przykład 50a	58
Przykład 51a	2
Przykład 59a	43
Przykład 61a	48
Morfina	2

T ab e l a 5. Czynność przeciwbólowa w teście gorącej wiązki na ogonach myszy

Produkt	ED-50 (mg/kg, sc)
Przykład 51a	5
Przykład 59a	60
Przykład 63a	70
Morfina	4

PL 194 721 B1

T a b e l a 6. Czynność przeciwbólowa w teście gorącej płytki na myszach

Pronukt	Dawka (mg/kg, ip)	Latencja D (sekunny)
Przykłan 47a	40	5
Pentazocyna	i0	6
Przykłan 47a	40
+	+	20
Pentazocyna	io

Zastrzeżenia patentowe

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Zastooswanieppohhonnyhtetrahhyrooiryyyyo-(lub4-hhyrooksyippiyyyyo)bbtylooazli o celnym wzorze (I),

Ri, R2 i R3 są jennakowe albo różne i oznaczają atom wonort, atom fluorowca, grupę Ci-C-alkilową, ronnik trifluorometylowy, ronnik hynroksylowy lub alkoksylowy, i ponanto nwa sąsianujące ronniki mogą tworzyć część sześcioczłonowego pierścienia aromatycznego;

A oznacza atom węgla a linia kropkowana oznacza nonatkowe wiązanie, albo A oznacza atom węgla związany z grupą hynroksylową (C-OH) a linia kropkowana oznacza brak nonatkowego wiązania;

Zi oznacza atom azotu lub ponstawiony atom węgla, który można oznaczyć jako C-R4;

Z2 oznacza atom azotu lub ponstawiony atom węgla, który można oznaczyć jako C-R5;

Z4 oznacza atom azotu lub ponstawiony atom węgla, który można oznaczyć jako C-R?;

pon warunkiem że Zi, Z2 i Z- wzięte razem mogą oznaczać co najwyżej nwa atomy azotu; i

R4, R5, R6 i R7 są takie same lub różne i oznaczają atom wonoru, atom fluorowca, grupę Ci-C-alkilową, fenyl lub fenyl ponstawiony atomem fluorowca, lub też nwa sąsianujące ronniki mogą tworzyć część sześcioczłonowego pierścienia aromatycznego;

lub jennej z ich nopuszczalnych fizjologicznie soli, no wytwarzania leku no leczenia bólu ostrego, bólu neuropatycznego i bólu urazowego, u ssaków, w tym lunzi.
2. Zastosowasiewadłub zaas^iz. 1,związkk o wao-zeogólnom ( l(, w którym R^ R₂i R3 są^brane z atomu wonoru, atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, ronnika trifluorometylowego, ronnika hynroksylowego, ronnika metoksylowego, ronnika metylowego, ronnika etylowego, ronnika propylowego, ronnika izopropylowego, ronnika sec-butylowego i ronnika tert-butylowego, lub jego nopuszczalnych fizjologicznie soli, no wytwarzania leku no leczenia bólu ostrego, bólu neuropatycznego i bólu urazowego, u ssaków, w tym lunzi.
3. Zastosąwasiewadłub zastrz. 1,związkk o waa-zaogólnom ( l(, w któ-ym R^ R₂i R₃ sąz1abrane tak, że nwa sąsianujące ronniki mogą tworzyć część sześcioczłonowego pierścienia aromatycznego;

lub jego nopuszczalnych fizjologicznie soli, no wytwarzania leku no leczenia bólu ostrego, bólu neuropatycznego i bólu urazowego, u ssaków, w tym lunzi.

PL 194 721 B1
4. Zastosowaniewedług zastrz. 1,związku o wzorzeogólnym (I), w którym R₄, R₅, R₆ i R₇ są wybrane o grupy obejmującej: stsm wsdsrg, stsm fluoru, stsm chlsrg, stsm brsmg, rodnik mdtylswy, rodnik etylswy, rsdnit prspylswy, rsdnit iosprspylswy, rsdnit butylswy, rsdnit ios-butylswy, rsdnit oec-butylswy, rodnik tert-butylowy, rodnik fenylowy, rodnik fenylowy podotawiony proeo atom fluoru, chloru lub bromu, lub jego dopuoocoalnych fiojoloóiconie ooli, do wytwaroania leku do lecoenia bólu ootrego, bólu neuropatyconeóo i bólu uraoswego, u ooaków, w tym ludoi.
5. Zastosąwasiewaeług zostrz. 1 ,związau o waorzoosólnym ( I), w Μόφη R₄, R₅, R₆ i R so wybrane tak, że dwa oąoiadujące rodniki mogą tworoyć coęść ooeściscołsnsweós pierścienia aromatyconego;

lub jego dopuoocoalnych fiojologiconie ooli, do wytwaroania leku do lecoenia bólu ootrego, bólu neuropatyconego i bólu uraoowego, u ooaków, w tym ludoi.
6. aaotooowanie według oaotra. 1, owizoku o wooroe ogólnym )I), wybranego o grupy obejmującej:

[1 ] 4-chloro-1-[4-)4-hydrokoy-4-fenylo-1-piperydynylo)butylo]-1H-piraool [2] 4,5-dichloro-1-[4-)4-hydrokoy-4-fenylo-1-piperydynylo)-butylo]-2-metylo-1H-imidaool [3] 1-[4-)4-hydrokoy-4-fenylo-1-piperydynylo)butylo]-1H-benoimidaool [4] 1-[4-)4-hydrokoy-4-fenylo-1-piperydynylo)butylo]-1H-1,2,4-triaool [5] 4-chloro-1-{4-[4-)4-chlorofenylo)-4-hydrokoy-1-piperydynylo] butylo}-1H-piraool [6] 4,5-dichloro-1-{4-[4-hydrokoy-4-)4-chlorofenylo)-1-piperydynylo]butylo}-2-metylo-1H-imidaool [7] 4-chloro-1-{4-[4-hydrokoy-4-3-trifluorometylo-fenylo)-1-piperydynylo]butylo}-1H-piraool [8] 4,5-dichloro-1-{4-[4-hydrokoy-4-)3-trifluorometylofenylo)-1-piperydynylo]butylo}-2-metylo-1H-imidaool [9] 4,5-dichloro-1-{4-[4-)4-fluorofenylo)-4-hydrokoy-1-piperydynylo]butylo}2-metylo-1H-imidaool [10] 1 -[4-)4-hydrokoy-4-fenylo-1-piperydynylo)butylo]-1H-indol [11] 4,5-dichloro-1-{4-[4-hydrokoy-4-)4-metylofenylo)-1-piperydynylo]butylo}-2-metylo-1H-imidaool [12] 1 -[4-)4-hydrokoy-4-fenylo-1-piperydynylo)butylo]-1H-piraool [13] 1-[4-)4 -hydrokoy-4-fenylo-1-piperydynylo)butylo]-1H-indaool [14] 2-[4-)4-hydrokoy-4-fenylo-1-piperydynylo) butylo]-2H-indaool [15] 4-chloro-1-{4-[4-hydrokoy-4-)4-metylofenylo)-1-piperydynylo]butylo}-1H-piraool [16] 4-chloro-1-{4-[4-hydrokoy-4-)4-metokoyfenylo)-1-piperydynylo]butylo}-1H-piraool [17] 1 -[4-)4-hydrokoy-4-fenylo-1-piperydynylo)butylo]-2-fenylo-1H-imidaool [18] 1 -{4-[4-hydrokoy-4-)4-metylofenylo)-1-piperydynylo]-butylo}-1H-benoimidaool [19] 4,5-difenylo-1-[4-)4-hydrokoy-4-fenylo-1-piperydynylo)-butylo]-1H-imidaool [20] 4-chloro-1-{4-[4-hydrokoy-4-)1-naftylo)-1-piperydynylo]-butylo}-1H-piraool [21] 4-chloro-1-{4-[4-hydrokoy-4-)2-naftylo)-1-piperydynylo]-butylo}-1H-piraool [22] 4-chloro-1-{4-[4-fenylo-1-)1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo}-1H-piraool [23] 1 -{4-[4-fenylo-1-)1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo}-1H-benoimidaool [24] 1 -{4-[4-fenylo-1-)1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo}-1H-1,2,4-triaool [25] 4-chloro-1-{4-[4-)4-chlorofenylo)-1-)1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo}-1H-piraool [26] 4,5-dichloro-1-{4-[4-)4-chlorOfenylo)-1-)1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo}-2-metylo-1 H-imidaool [27] 4-chloro-1-{4-[4-)3-trifluorometylofenylo)-1-)1,2,3,6 tetrahydropirydynylo)]butylo}-1H-piraool [28] 4,5-dichloro-2-metylo-1-{4-[4-)3-trifluorometylofenylo)-1-)1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]-butylo}-1H-imidaool [29] 4-chloro-1-{4-[4-)4-fluorofenylo)-1-)1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo}-1H-piraool [30] 4,5-dichloro-1-{4-[4-)4-fluorofenylo)-1 -)1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo}-2-metylo-1 H-imidaool [31] 4,5-dichloro-1-{4-[4-fenylo-1-)1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo}-2-metylo-1H-imidaool [32] 4,5-dichloro-1-{4-[4-fenylo-1-)1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butyl-2-metylo-1H-imidaool, chlorowodorek [33] 4,5-dichloro-1-{4-[4-fenylo-1 -)1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo}-2-metylo-1 H-imidaool, dichlorowodorek [34] 1 -{4-[4-)4-fluorofenylo)-1-)1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo}-1H-indol [35] 1-{4-[4-fenylo-1-)1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]-butylo}-1H-indol

PL 194 721 B1 [36] 4,5-dichloro-2-metylo-1-{4-[4-(4-metylofenylo)-1-(1,2,3,64etrahydrc>pirydynylo)]butylo}-1H-imi dazol [37] 1 --4-[4-fenylo----1,2,3,6-tetrahydrΌpirydynylnpbutyln}-- H--(i raaol [38] 1 --4-[4-fenylo----1,2,3,6-tetrahydlΌpirydynylopbutylo}--H-iddyazl [39] 2--4-[4-fenylo----(,2,3,6-tetrahydlΌpirydynylopbutylo}-2H-iddyazl [40] 4-chloro-)--4-[4--4-metylo}enylo)-1--1,2,3,6-tetrahydropi rydynylopbutylor-- H-piraazl [4-]4-chloro-)--4-[4--4-meto0syfenylo}-1--1,2,3,6-tetrahydrr>pirydynylo0butylo}-- H-piraazl [—H-chloro---^-^--enylo-)--1,2,3,6-tetrahydrr>pirydynylo0prr>pylo}-- --piraacZ [-3]4, 5-dichloro-l-^-pl-fenylo-1--1,2,3,6-tetrahydrr>pirydynylo0prr>pylo}-2-metylo-- H-i{nieyazl [44]2--enylo---{4-[4-fenylo----( ,2,3,6-tetrahydrr>pirydynyln0butylo}--H-i{nieyazl [—]1 -{4-^-^-metylofenylo)----1,2,3,6-tetrahydrr>pirydynylo0butylo}-- H-bunyimieyazl [-6]4,5-didenylo--1-14-)--1,2,3,6-tetrahydrΌpirydynylo0butylo}-- H-i{nieyazl [47] 4-chly}}>---{4-[4--( -nyaylo)-1--1,2,3,6-tetrahydrΌpirydynylo]butylo}-- --1 raao) [48] 4-chly}}>---{4-[4--2-nyaylo)----( ,2,3,6-tetrahydrΌpirydynylo]butylo}-- --1 raao) [-9]1 -{2-[4--44Ίeorofenylo)----( ,2,3,6-tetrahydrc>pirydynylo0etylo}-1H-bunyimieyazl [50]1 -{4-[4-fenylo----(, 2,3,6-tetrahydropirydy ny ln)1butyln} 1 H-bunyimiedaol,5hlorowo-dree [5-]1 -4-[4--44Ίeo}ofenylo)----1,2,3,6-tetrahydrc>pirydynylo0butylo}-- H-bunyimieyaol [52] 1 -{4-[4-(4-fluo}o}enylo1-1-(1.2.3.6-tetrahynropirynynylo11butylo}-1H-bunyimidyaz} chlorowo d-cnk [53] 4.5-dichlo}o-d-metylo-(-{4-{4-(4-triCluo}ometylo}enylo1-(-(1.2.3.6-tetrohynropirondnιylo1]bLlty lp-(-H(imidazpl, hy|proopdpcek [M] 4-dhloro-(-{4-[4-(4-{luoro}enylo--(-(1,5,5,5-tytrohynropirondnylo-]butylo}-(H-diroazl, chloro o-d-rok [55] 1-{4-[4-fenylo----(,2,3,6-tetrahydropirydynnyn)1butyln}-H-idddao0 5hlorowoPdree [56] 4,5(dihy|pro(- (44([4(14(fluproeennlP-(-1(- ,2,3,6(tetcayndropicndnnnlP)]UutylP-(2-mernlP(- H(imida z-l, hy|proopdpcek [57] 4-(4-chlo}o}enylo1-(-{4-[4-fenylo-(-(1.2.3.6-tetrahynropiryndnylo-butylo}-(H-piraaz} chloro o-d-rok [58] 4--4-chloro}enylo)---{4-[4-fenylo----( ,2,3,6-tetrahydro-iryddnylo0butylo}--H-piraazl [59] 1 -4-[4--44Ίeorofenylo)----1,2,3,6-tetrahydro—iryddnylo0butylo}-- H--riaaol, chlorowo-dree [60] 1 -4-[4--44Ίeorofenylo)----1,2,3,6-tetrahydro—i ryddnylo0butylo}-- ---riaaol [6-]1 -4-[4--44Ίeorofenylo)----1,2,3,6-tetrahydro-iryddnylo0butylo}-2-metylo-- H-bunyimiedazl [62] 1 -4-[4--44Ίeorofenylo)----1,2,3,6-tetrahydro—iryddnylo0butylo}-- H-idddazl [63] 2--4-[4--44Ίeorofenylo)----( ,2,3,6-tetrahydro-iryddnylo0butylo}-22-idddazl [6-] 2-{4-[4-(4-{luo}o}enylo--( -11,2,3,6-(etrahydropirydynylo-]butylo}-2H-benzo-riazol| chlorowo d-rok [65] 2--4-4--44Ίeo}ofenylo)----1,2,3,6-tetrahydro-iryddnylo0butylo}-22-bunyztriaazl [66] 1 -{4-[4-(4-{luoro}enylo--( -1,2,3,6-(etrahydropirydynιylo-]butylo}-( H-benzo-riazol| chlorowo d-rok [67] 1 -4-[4--44Ίeorofenylo)----1,2,3,6-tetrahydro—iryddnylo0butylo}-- H-bunyztriaazl [68] 4(Cyl-ro(-(44([4(14(Cyl-roeennl-)(-(1-,2,3,6(tercayndropicndnⁿnl-)]Uurnl--(-H(picaz-l, cllroo-d-rok [69] 1 -{4-[4-fenylo----(,2,3,6-tetrahydro-iryddnyln0butyln}-- --piroac- chlorowo-dree [70] 1 -{4-[4-fenylo----(,2,3,6-tetrahydro-iryddnyln0butylo}-- ---riaaol, 5hlyrowo-dree [7-]2--enylo--—4-[4-fenylo----( ,2,3,6-tetrahydro-iryddnylo)1butylo}--H-i{niedzol, 5hlorowo-dree [72] 1-{4-[4-fenylo----(,2,3,6-tetrahydro-iryddnyln0butyln}--H-pirol, chlyrowo-dree [73] 1 -{4-[4-fenylo----(,2,3,6-tetrahydro-iryddnyln0butylo}-9H-pirol [74] 4-[4-chlyo:)}enylo1-1H4-[4-hydro0sy-4-fenylo---piperyddnylo)butylo01H-piraaol [75] 1 -{4-[4-[4-fluorofenylo1-4-hydro0sy-n-piperyddnylo]-butylo}-1H-bunyimiedaol [76] 4-chloro---{4-[4-hydro0sy-4-[3-tπ1Cuorometylofenylo)---piperyddnylo]butyloW- --piroac) [77] 1 -{4-[4--44Ίeorofenylo)-4-hydro0sy-n-pipeeoddnylo]-butylo}-- H-idddaol [78] 2--4-[4-[4-fluoro}enylo)-4-hydro0sy-n-piperydynylo]-butylo}-22-idddaol [79] 2--4-[4-[4-fluorofenylo)-4-hydro0sy-n-piperydynylo]-butylo}-22-bunyotrΊaaol [80] 1 -{4-[4--44Ίeorofenylo)-4-hydro0sy-n-pipeeoddnylo]-butylo}-- H-bunyztriaazl [8-]3-chloro---{4-[4-fenylo----1,2,3,6-tetrohydro-iryddnylo0butylo}-1H-idydazl [82]3-chloro--—4-[4-fenylo----( ,2,3,6-tetrohydro-iryddnylo0-butylo}--H-idddaol, 5hlyrowoddree

PL 194 721 B1 [83] 1 -{4-[4-hydroksy-4-(4-fluorofenylo)-1-piperydynylo]-butylo}-1H-triazol [84] 1 -{4-[4-hydroksy-4-(4-chlorofenylo)-1-piperydynylo]-butylo}-1H-triazol [85] 4,5-dichloro-1-{4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo}-2-metylo-1H-imidazol, chlorowodorek [86] 4,5-dichloro-1-{4-[4-fenylo-1 -(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]-butylo}-1 H-imidazol, chlorowodorek [87] 1-{4-[4-(4-fluorofenylo)-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]-butylo}-1H-triazol, cytrynian [88] 1-{4-[4-(4-bromofenylo)-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]-butylo}-1H-triazol [89] 1-{4-[4-(4-bromofenylo)-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]-butylo}-1H-triazol, chlorowodorek [90] 1 -{4-[4-(4-chlorofenylo)-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo}-1H-triazol [91] 1-{4-[4-(4-chlorofenylo)-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo}-1H-triazol, chlorowodorek [92] 2-fenylo-1-{4-[4-(4-chlorofenylo)-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo))butylo}-1H-imidazol [93] 2-fenylo-1-{4-[4-(4-chlorofenylo)-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo}-1H-imidazol, chlorowodorek [94] 2,5-dimetylo-1-{4-[4-fenylo-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo}-9H-pirol [95] 2,5-dimetylo-1-{4-[4-fenylo-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo}-1H-pirol, chlorowodorek [96] 2,5-dimetylo-1-{4-[4-(4-chlorofenylo)-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo}-1H-pirol [97] 2,5-dimetylo-1-{4-[4-(4-chlorofenylo)-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo}-1H-pirol, chlorowodorek [98] 1 -{4-[4-(4-chlorofenylo)-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo}-1H-pirol [99] 1 -{4-[4-(4-chlorofenylo)-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo}-1H-pirol, chlorowodorek [100] 1-{4-[4-(4-chlorofenylo)-1-1(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo}-1H-triazol, cytrynian do wytwarzania leku do leczenia bólu ostrego, bólu neuropatycznego i bólu urazowego, u ssaków, w tym ludzi.
7. Zastosowanie ewiązku o wzorzeególnym(l), o kreślonymw zastrz. 1 , w połączenin z innym znanym orodkiem przeciwbólowym typowo stosowanym w leczeniu bólu, do wytwarzania leku do leczenia bólu ostrego, bólu neuropatycznego i bólu urazowego, u ssaków, w tym ludzi.