CZ292015B6

CZ292015B6 - Použití derivátů tetrahydropyridin (nebo 4-hydropiperidin) - butylazolů při přípravě léčiva pro léčbu bolesti

Info

Publication number: CZ292015B6
Application number: CZ200175A
Authority: CZ
Inventors: Ramón Merce-Vidal; Jordi Frigola-Constansa
Original assignee: Laboratorios Del Dr. Esteve, S. A.
Priority date: 1998-07-10
Filing date: 1999-07-09
Publication date: 2003-07-16
Also published as: BG105141A; DK1097698T3; PL345781A1; US6384055B1; AR019894A1; PT1097698E; PL194721B1; NZ509556A; JP2002520261A; USRE39113E1; UA57149C2; AU747073C; CN1314814A; ES2198136T3; WO2000002519A3; ATE239476T1; ES2151828A1; RU2202347C2; NO20010147D0; EP1097698A2

Abstract

eÜen popisuje deriv ty tetrahydropyridin (nebo 4-hydroxypiperidin)butylazolu obecn ho vzorce (I), kde R.sub.1.n., R.sub.2.n. a R.sub.3.n. jsou stejn nebo odliÜn a znamenaj atom vod ku, atom halogenu, C.sub.1.n.-C.sub.4.n.alkylovou skupinu, trifluormethylov² radik l, hydroxylov² nebo alkoxylov² radik l, nebo mohou dva sousedn radik ly tvo°it st Üesti lenn ho aromatick ho kruhu; A znamen atom uhl ku a te kovan ra p°edstavuje adi n vazbu, nebo A znamen atom uhl ku nav zan² na hydroxylovou skupinu (C-OH) a te kovan ra p°edstavuje chyb n adi n vazby; Z.sub.1.n. znamen N nebo C-R.sub.4.n.; Z.sub.2.n. znamen N nebo C-R.sub.5.n.; Z.sub.4.n. znamen N nebo C-R.sub.7.n.; a R.sub.4.n., R.sub.5.n., R.sub.6.n. a R.sub.7.n. jsou stejn nebo odliÜn a znamenaj atom vod ku, atom halogenu, C.sub.1.n.-C.sub.4.n.alkylovou skupinu, arylovou nebo substituovanou arylovou skupinu, nebo mohou dva sousedn radik ly tvo°it st Üesti lenn ho aromatick ho kruhu; kter jsou vhodn pro p° pravu l iva pro l bu akutn bolesti, neuropatick bolesti a nociceptivn bolesti u savc , v etn lid .\

Description

Předkládaný vynález se týká použití derivátů tetrahydropyridin (nebo 4-hydropiperidin)-butylazolů obecného vzorce I, stejně jako jejich fyziologicky přijatelných solí, při přípravě léčiv použitelných v lidské a/nebo veterinární medicíně pro léčbu akutní bolesti, neuropatické bolesti a nociceptivní bolesti, buď samostatně, nebo v kombinaci s dalšími analgetiky, které působí v tomto případě synergně.

Dosavadní stav techniky

V další patentové přihlášce WO 96/04 287 jsou popsány sloučeniny obecného vzorce I:

které mají afinitu pro σ a 5HTj_A receptory a které jsou chráněny jako léčiva použitelná pro léčbu úzkosti, psychosy, epilepsie, křečí, amnesie, cerebrovaskulámích onemocnění a senilní demence.

Podstata vynálezu

Nyní jsme zjistili, že sloučeniny obecného vzorce I, stejně jako jejich farmaceuticky přijatelné soli, jsou zejména vhodné pro přípravu léčiv použitelných v lidské a/nebo veterinární medicíně pro profylaxi, zmírnění nebo léčbu akutní bolesti, neuropatické bolesti a nociceptilní bolesti, buď samostatně, nebo v kombinaci s dalšími analgetiky, které působí v tomto případě synergně.

Podrobný popis vynálezu

Předkládaný vynález se týká použití derivátů tetrahydropyridin (nebo 4-hydroxypiperidin)butylazolů obecného vzorce:

kde Ri, R₂ a R₃ jsou stejné nebo odlišné a znamenají atom vodíku, atom halogenu, Ci-C₄alkylovou skupinu, trifluormethylový radikál, hydroxylový nebo alkoxylový radikál, nebo mohou dva sousední radikály tvořit část šestičlenného aromatického kruhu;

-1 CZ 292015 B6

A znamená atom uhlíku a tečkovaná čára představuje adiční vazbu, nebo A znamená atom uhlíku s navázanou hydroxylovou skupinou a tečkovaná čára představuje chybění adiční vazby;

Zi znamená atom dusíku nebo substituovaný atom uhlíku, který může být znázorněn jako C-R4;

Z₂ znamená atom dusíku nebo substituovanv atom uhlíku, který může být znázorněn jako C-R_s;

Z4 znamená atom dusíku nebo substituovanv atom uhlíku, který může být znázorněn jako C-R₇;

s podmínkou, že Z_b Z₂ a Z₄ mohou dohromady představovat, nanejvýš, dva atomy dusíku; a

R4, R5, Rj a R₇ jsou stejné nebo odlišné a znamenají atom vodíku, atom halogenu, C]C4alkylovou skupinu, arylovou nebo substituovanou arylovou skupinu, nebo mohou dva sousední radikály tvořit část šestičlenného aromatického kruhu; nebo jejich fyziologicky přijatelných solí, pro přípravu léčiv použitelných pro léčbu akutní bolesti, neuropatické bolesti a nociceptivní bolesti u savců, včetně lidí.

Termín „atom halogenu“ označuje atom fluoru, chlor nebo bromu.

Termín „aryl nebo substituovaný aryl“ označuje fenylový radikál nebo fenylový radikál substituovaný halogenem.

Termín „alkoxyl“ označuje methoxylový nebo ethoxylový radikál.

Termín „C₁-C₄alkyl“ označuje radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem tvořený nasyceným uhlovodíkem o 1 až 4 atomech uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl a terc-butyl.

Fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I jsou jak soli tvořené s anorganickými kyselinami, tak soli tvořené s organickými kyselinami, konkrétně soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, mléčnou, octovou, malonovou, jantarovou, glutarovou, filmařovou, jablečnou, vinnou, citrónovou, askorbovou, maleinovou, benzoovou, fenyloctovou, skořicovou, salicylovou a s kyselinami alkyl, cykloalkyl nebo arylsulfonovými.

Použití derivátů obecného vzorce I pro léčbu bolesti se týká použití analgetik v klinické praxi. Termín „akutní bolest“ zahrnuje například bolest hlavy, bolest při artritidě svalové napětí nebo bolest při dysmenorhee. Termín „neuropatická bolest“ zahrnuje, například, chronickou bolest zad, bolest spojenou s artritidou, herpes, nádorovou bolest, fantovou bolest končetin, bolest při porodu nebo neuropatickou bolest resistentní na opiáty. Termín „nociceptivní bolest“ zahrnuje, například, pooperační bolest, bolest zubů, bolest po chirurgickém zákroku, bolest při popáleninách, poporodní bolest nebo bolest související s genitourinámím ústrojím.

Deriváty obecného vzorce I mohou být připraveny postupem popsaným v naší patentové přihlášce WO 96/04 287.

Při léčbě člověka se podaná dávka sloučeniny podle předkládaného vynálezu liší podle závažnosti léčeného stavu. Obvykle je dávka v rozmezí do 1 do 100 mg/den. Sloučenina podle předkládaného vynálezu může být podána jako jediná aktivní složka, nebo může být podána společně s jinými analgetiky v poměru jeden díl sloučeniny obecného vzorce (I) ku přibližně jednomu až deseti dílům jiného analgetika, za účelem dosažení synergního účinku mezi další analgetika, jako je aspirin nebo indometacin, jiná analgetika jak je paracetamol, narkotická analgetika a příbuzné

-2CZ 292015 B6 sloučeniny jako je morfin, meperidin nebo pentozocin. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, ve vhodných farmaceutických prostředcích, jsou podávány různými způsoby, jako například orálně, parenterálně, podkožně, intranasálně, intramuskulámě nebo intravenózně. Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny obecného vzorce I jsou popsány v naší patentové přihlášce WO

96/04 287.

Příklady sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny charakterizované daty uvedenými v tabulkách 1 a 2.

-3CZ 292015 B6

Gí

Z rH

Tabulka

K

-4CZ 292015 B6

T— CN

o Pí

N tg t?

	r-	O	vn
Z-“X	m	O	cn	00
	V i	XT	1—»	CM
o		“*		00
	o		Γ	cn
cn JG	CM	t·	Μ^-
OO	xr	CM	o
CM

o	Ό	CM	Ό	Xt
	TT	o>		cx	Mn	E
cn	Cb	\r	cn	o	vn
m	<M			»—		LZ

	00	rf
	cn	1—
		CM
o
*	cn	o
cd jS	CM	m
OO	m
CM

o	00	00
Ό	sr	r-
cn	Os	m
m	X±	►—

’ΐΙ-RMN (300 ΜΗζ),δ (rozpouštědlo)	Ό ŠO -Q 6 O · Í4 in »— d « /-X . * ’Τ cn 5 <4 * N 9Ί X t< S x li O* d S·	CN tn CN X ^.6 o Cr t X ± d JI . - - ,N r ΧΌ X 9 oo Ó ⁿ.« >o 3Sd J·, 7 E ό cT d αχ d - Μ’ ''θ-řx Xd S d , II - rf XO^ ·—», u « d 73 « <a II r7~—i O d _C II N CJ -7. X d d* Q .£ ď CJ S. d x xr -?\>x S “3 o O-''SvSď 42,	£ s; 4>5? E °·%5Ε d σχ d ~ ; ii ?é^L ’-Ι 44 ⁰⁰ π 73 o —¹ J¹ * E-o č^E d xo E oo Λ7 d“^ cf E d rf Λ Ν’ 7Γ.Χ J St dS <š» II Ό '—' Λ ·-> Tf· “ Od~ r*' J-C 4 d “2-E 0-> rn ci cj ^•οΓς? rf d 4“ e‘ x - 3 “ o Q Id \|\| - O rí -J¹ 73 7--CJ — >—1 s^z d	\o i Xť 00 « °í 'i? d Spi r _{o o} 3 ό “ ° 2-^5- H“¹ <S >4 xj- E- E X II xf? ^Μd Η X iA rf rf£ 5-ffi 14 rff' °v q· 2 X <4 í? ii Λ 2~E -v _= X- E - 37, o 33 H jH o Q m m 3} S ° O ^“-Sz ,^-T7. . S A ěS K A» z-~% ^7— - X X X d 3,tn u· «C/O'·'¹· xď\fSc* d o J JAO Λ m cx 7 >t< xr ⁰³ ώ rj·⁰	£ -7Q-3 T > θ-£Ώ JI Ox d~!5 G- η-ji S X cn o E £ d -ΤΛ 00 ! A, I - 42, TTe* 7xo ^m-d 2Í z_ θ č$£°Uj d 7 A tt 2-A cj O0 ví ~ c^Jd Λ 1 E íg ^-73 £ - d CQ E nT li M< ? ří‘ -Λ 3Sd &
o cZ »—í	r< e o — 'T CN . —· T* — o «0 ι/ϊ Ό CN P — r- -h — o c:	oo” xo* X<O d . I xr — d δ C ~ Í5 . d «Λ „ d xO Cx 7 co — 00 d — d O oc θ' m* _ r c r, c -<i· P d Cx d o O — d d — — d C	σχ* ď z-4 o d X Ά d o ”“. . 00 d cě —· XT vn 7 oo CJ m d — co o xo' \n o“ „ d xr o ό P Π & TT r- „ d d ·— — C	— m z-<xo O oo X ’Τ cn m O G ~ - η σ> cJ „i d — xr x oo m — jO d - το χο Ό* oo“ . Cx vn xr —< m rn — σχ xr d o P) d d r- — d to	ví* x£>* „ Cř d d d U-< WI d — o ---⁰⁰ r oo* xo* xf <ť ·— O d j oo xr — λ d — ·— o XO K Ό ^r r* vn m Ch tt cn m
4J a 4->		‘o	o	CJ O >~x 1 CX O	’o
N		ČJ D	O CJ	CJ 1 X ω II X CJ 1 X o II X CJ	O CJ
£		G	ČJ	o
Cl N		Z	Z	X CJ	Z
N		e*. X CJ CJ	£ CJ 1 CJ	X CJ	ď CJ 1 CJ
C?		X	X	E	E
£		X	X	X	E
r“.		X	u.	X	U-« CJ
cS		r*; u. CJ	X	E	E
tž		X	X	E	E
Ď4		00	στ	o

-6CZ 292015 B6

-7CZ 292015 B6

•ΐ ΚΛ l 3 1 o ·& .2, tiq 7? X S o o > cn \| s-z i Z ! S ’ csí 1 , T r	1 M- £ CM ď Z o II —i •ď oo_ 'O^- Xs Z C4 Z Q r- ^J ¹¹ c? “.X o^r s o: ^\S XN X ΤΓ m r-”	°o ^M o o Λ> Z Z cF® <7»_2 . - v r- 5? _Ο ^Γ Λ d O _Μ ^fc Ό čte 2^4? Pxíkí CM £C t—· 00 7 Z~ o5t ě •?.Í2 £* <^5? — II ” O L _το -O U ·— %_/· v^z CN χ^-ζ	CN _r oo .. X g'^cs _Tcm O\ JSAÍť? κ XjsS-Ěc N j \|\| c; xt n 5 'Lr* '-Z -^3.6 čfty χρ X Γ7* sď »X rX gll O cm m CD ni 7¹· o . r r^~Q 4-Š í-ι S2 3^2 r- <^ g 7 gx_cm JL, q g ·—> ·—· —~ X* ίϋ tn j ..g-''-'',E ř?± o v> t-~ > X q cm crioo t--~ 00 _d ^r M X Ň X f^E ^MJC — d CN <N r> -—	\o O ™ ó »-M z-> r-R CM bf CM . Λ §·® ’-τ. CM T νΓ ..bC 2? Ζ—, s c- . II X E X^z S_^ ίο v) r v^JN w „ -FcF^, g- j 00 C\ CM CM ° Γ “7—
1 i i^Ě'	1178, 971 KBr	3220 (b.a., OH) 2944,2817, 1473, 1446, 1421, 1136, 1046, 787, 773, 761,700 KBr	3260 (b.a., OH) 2944, 2817, 1497, 1459, 1381, 1287, 1135, 1046, 817, 745 film	3194 (b.a., OH) 2939, 2806, 1509, 1446, 773, 766, 758, 696 KBr
t.t.		cd O O t CO o	1? O	CD δχ CO I 00 cn
		z u	o 1 ΰ £ υ 1 z cd II Z O	JZ o. CD
•		z	JZ &.
r< 1^N		z	z	Z
N		J2 o. O	z ω	Z ω
ř?		E	z	z
Γ		z	z	z
ťť		z	z o	M-l U-4
N		z	z	Z
c?		E	►-H ►«4	z
Ou		Γ F·—·	00	CA

	rr ^- ~>r
E	TT λ m z s O . . m
O	« O
	S °o x5cn
	3357 2946,

4J	’ip
P
1 v	z
N	CD

ĎÍ	CD

\| <M	Z
N	CD
N	Z
*n fť	Z
¢2	z
(2	z
Γ4	H=CH
¢/	O
cť	CH=CH-
	o
1

-8CZ 292015 B6

Ό θ' νά 8> 7-οο - n_ V c\ 7 C\ K XX »-r* 00 JLi ji 04 A nJ2 o - t--Q 7 7 O Ji Z-S. S^_Z 7. I S'⁰ X K A7 _.— M E 04 x—z	ca 00 lA o. OJ χ} . - o θ' £ s S ·* » —O · O\ θ' H-l Q A o « Γ -Z >4 8 5?7 xS·^ 4 r, Ol¹ £ & A 4^ ,_-~xrX — ‘ rTAJ X; 2 . - r- —>. Π X-O II n ·—' >x >—· ►t¹ Cj χ™ <í 7 O X tf — σΤΖ Ol £ — \| φ N 'Τ-5Γ _- —· •t* · * Σ2 ►^4 ii taZ* Γ^ζ ^wυΊ J¹ £C rT^-‘ oj V“ ia Η N xr ^.¾ 7. 3 4 <· r~ c XX > cn —Έ X ÍS’ 7 „ -q- tn <n A II - ·’ £ 7 q q r3 S· xS- -^m-
1379, 1315, 1140, 1123, 972, 781, 613 KBr	3131 (b a, OH), 2950, 2820, 1377, 1311,971,829, 761,613 KBr
	O Q ca t 04 V
	CH
	O
	CH
	Z
	E
	E
	CH=CI-I-CH=CH

E
	04

'H-RMN (300 MHz),δ (rozpouštědlo)	6 7o 'x S ·Τ7 r-οι ό 7 d> 7-5? £t_7~ S ^M »x£ ^7.4^ 7.3-1? 77}^ S C i i-OO xS7 -<T 1! *r m z—x - C — X S - A £ O ~) o o· xg p 7J>_X x· O es {-j Ό X X J E — 04 Tť	£ .. 'x-z >-M !· 04 2-9 »— O- «3 ^~A o H-4 CT\ θ' Ο» ~ ó ^x^ 3 6 X oo °ϊ_η X q 7 E s ε 3: c5 2 '-'X r- ό X E 7x rf O X Xm X ⁰⁰— - Ol K X ^u p « E 7 ^Μ m ol ·~' -- VI O jxS Ol oo ό X Tf to \r >7 X~oj oi r-7	5^ Ό 7 cf 7 <d $ 7íc CA x^>> O\ ςς« Q Ά · «^ř «fc- -O CA θ' ^tz .Ž·^ Z”£ X X 204 O R *** E ČSx E CA O- ·— ΚΛ íXĚ' W X 04 ° O . O0 z txf . z O X o cd 00_= 3-¾ Ϊ 7 Ol Ol Ol Ό -^00. e o-
e O fií >—«	3347, 2944, 2810, 1562, 1492, 1376, 1127, 1094, 1002, 952, 828, 760, 699 KBr	3230, 2947,2915, 1504, 1219, 1135, 835,746 i KBr	3259, 2465, 2420, 2365, 1328, 1108, 1073
\| sůl/t.t.	O fe ’Τ A m	O 0 Ol 04 r^· i O 04 R“	O _u 8o o E ~ θ'
N	E G>	υ 1 X ω II X O « *-4 ►-L-I ω II X O	X (J
£	o X O ω	o
N	X o	z	X ω
N	z	X o	z
tn tí.	X	►A<	X
£	X	X	►τ' H—·
c?	X	u.	X
n ď.	X	X	tX? O
£	X	7*	z
04	Ol 04	CA 04	•ď Ol

- 10CZ 292015 B6

^lH-RMN (300 MHz),δ (rozpouštědlo) \|\|	í K. r- \| Π K cM 0 E U? 0 “ Q \| ŠTí? cn — nT ^5 a r~ Λ Sř _ f-x Ό C/P <« ssCN . . E £* >O> CN____
E o £	1379, 1277, 1145, 1007, 824, 685 i KBr
4-> P r4 •2 « N

(X
<S N
N
w* Cd
a
£
£
£
Oj

- 11 CZ 292015 B6

CM

Tabulka

DC

o s 4—* . ΚΛ § í to^ £ 2 o o co cl x	sf 52 á u A S *5^ αν cm rr cm ~ čS« j?££!· Ϊ V MX r- Ji X Λ 3™ E u'-' N c C' hr Ό ·£ M- bC O ťJ rT^-vd“ — CM OcM	n“Ej5 o X oF^Loo ό ⁰⁴ t— r<X II .. ASSE¹í 5« o· O '—' CM T. Λ cm oX a<£?_ X cm o 2 o ^M Kft- <-Q nT x °- - y. X cn cn φν^ζ t— II X X II X-M p -r ' N X .E cn s cm vo 3.^-3 A~°q- CM ^-VO r-l ·—' CM —í· CM *— fl
E o cd	3113, 2920,2745, 1375, 1325, 1138, 965, 837, 742, 688 KBr	2933, 1495, 745, 694, 665 film
4J 4J — r4 ·□ OT	O O tt O 1 cs Ό	o η 1 σ\ o 1 \O Ό
v N	CH	Γ CH=CH-CH=CH-C
X5	o
r« N	i 1 CH	Z
N	z	X o
cd	E	X
c?	X	X
cd	X	X
r< cd	X	X
řd	X	X
Cu	rt	rt CS

-12CZ 292015 B6

o

Ό* <M

O*

*5T

Vx

urT

OO

o

CH

CM

σ>

00

O\

r*·

Ό

CM

o

xr

r—·

cn

M’

m

o

d

►—1

►—*

*·—

f—»

f—

F—«

f—M

r-~»

Ch

©0

00

_A

OO

CM

Ό

m

o

_a

F—»

m

*n

\r

d

o

m

o

c*>

cn

o

’Ο’

en

rr

r>

rr

—*

Tf

rx

d

o

τΓ

d

xr

CM

o

00

*—·

Cx

r—i

Ch

ΓΊ

r-^-·

r—4

r^-—<

Ox

\o

_Λ

r*

_A

_e

xo

CM

»-·

σχ

f-^

Γ

CM

Ch

o

.

xr

r—·

xn

V

£ ta <n

ΓΊ

00

θ'

ΓΗ CM H

d

O

Ό

M-

m

CM

o

E

σ\

CM

σχ

m

o

<7>

Xt

m

o

<T>

en

o

£L

r*

CM

—

CC

d

r—

^6

-CL

.—,

00

(2

13CZ 292015 B6

-14CZ 292015 B6

-15CZ 292015 B6

ocT	CO	oo		o	* r*
			r-	Wi	r*			•^·	m
·—·			C	·—	ΜΊ			r*	r-M
			CM	·—<	r*			CM	t—<
	o				*			_a		tT
	Ό		O		«—·			00	00	00
O				r-	<n			cn	CM
•*3-	o		ca	Cn	·—’	CM		cx	m	\o	r*
	XT		<N	1““*	»—·	CA		CM		Ό	σ\
	Γ			_e		Ό				CA	r-
cn			CA		cn	_e		*n	\O
	CN	C2		o	xr	CM	rn		r*	\O	*χτ
o	cn	o	xr	·—·	xr	Km		cn	00	CN
	00		Γ*Ί		·—	r*		cn		θ'	00

- 16CZ 292015 B6

3? Ό »V) 3 O I to o o m 1 < X	χοη 11 ΚΌ S? II A “Τ-Μ ώ » x±€°° r< á JSB-eT^ r- . . o 52 t-f Λ£ί — oj - CD i— ,C - « X OO CA C4 ,/-00 Q co ''L. « ΐ U 55 '—' ' - /? ►C —r Ví* H— ΧΧ^Ξ«™ ⁰⁴ E «Γ < <Λ o jí.Sj '^.ca.A-'³'. t^ťi «τ' r- r-~ ^4 II z—, X z—x Z—' ‘Ω-'η, ϊ κ x x — <X· <N Ol C4 —·	£ -Š « e lF tf^x § ~_X r-Tl· O<N cm bTA'^ζ-Χ Ό <M VO — >< 5? 7_re.jN o Λί v- X Q £ \q_AXJ A-rspp A Χ'Χ-Χ A.X c fN [x, * > - u o ' -¥' E oj oo co X m cn cn cn r^	bf X £ vo °X§M F° <αΑρ cpóS a? <n rMcSC s-ť m <_) ca é> c·-’’'—' A_X Π o ?L -3® špg 'AS rTó X Np; fW u n r-s .E r n \ V? \|( X “ °O X E r— £> (N x—*	H? CA -00 ní A_ó X <vTX θ íí-A qJ7 _o X \o<n § CA . CM 'r'· χΛ^χ x ⁰⁴ CO X ~ {= q_ri_p“ z— ON t- o — — X 11 cn $2 '-Xc4 EnU £ES_a£ CM -í — CM g· “7-4? e e’ OcFX O o — X cn 00 v% χ e O co. — cm 3 r- r-’
‘p Q	in O Ch 'T — r> m Ό* m v *n cn cn cK u cn > £ C\ ΓΛ A CN — >£	2948, 2923, 2811, 2774, 1446, 1382, 1316, 971,748, 695 ^ilm	2923, 1533, 1405, 1379, 1246, 749 film 1	1 2940, 1496, 1474, 1445, 1379, 1275, 774, 698 film
sůl/t.t.	O o V-j O 1 O	jT o	•i? o	‘j? o
64	-r· υ	X C_>	O O	o
<2	o	O	0	X
<s N	X o	υ	z	Z
N	z	z	X O ω	-c Cb O
2	X	X	X	X
2	X	X	X	hm
2	X o o	X	X	X
Γ1 Pí	X	X	X	*r •M
c?	X	T >—*	X	X
*4 Cb	« o cs	ctí CN	C3 CN <N	C3 cn CN

- 17CZ 292015 B6

’H-RMN (300 MHz),δ (rozpouštědlo)	x d X ra 01 —' ΟΝ Ol X ‘Ίρ -X-. Γ-Tsl y n II -rfcj Q -» χς. -CJ ipco —cz> WcrSgj “9· X - xX Οίώ X TX “’-Σ-^E É o °9- O>_<Q » t* CM*X tCM . X X N E, Ol Ol X • - in ° E E® ^-Έ-αΓΟσ>« Τι x <q_co_-> X T-~oFg£3r	%r. CO OT_r O »-* řO Ol n £x χ-Ξ-Χ τ n « c5 A-N°. d S x -S íS^o 4E£c 0 ιή 1 •g co 0 [ <o_X X t-nt- 1 χέΜ ⁰⁴ co 01 1 n «2-0loto G 'ířSS ň-w Ol 7? CO » *ΪΓ Q
I -	2939, 2915,1500, 1461,1377,1365. 750 KBr	3130, 2939. 2770. 1600, 1506,1443. 1259.954,780. 774, 750,696, 649
s ω	P 0 c 0 0	0 0 0 1 i o 1 ° 1 <“ \|
bi	CH=CH-CH=CH-C I	CPh
CD x
xr 1 GL 1
N	z	z
N	X 0	x 0
lA x	X	X
cř	X	X
I <*> x	**> X 0	X
I « o:	X	X
x	X	X
Př.	co ^r CM	ra m CM

¹H-RMN (300 MHz),í (rozpouštědlo)	ririmiii ---- XX 01 co χί°· \|\| Ol Ol Ol •3 x X⁰⁰Jí-tn X &ŽĚ. řgSi 04 ⁰⁴ j-^b- I «qjnru-vR ! ·^ 01 » r- žž-	X . · M· ?s X CD Ol χ\- § e.í o5 L“³ř'I^NE.CM ΛΑ fi⁴ É? 00 6 xír-Š 04 χθ e ~r~ Oj** E i k J? “’5g
ΓΕ I ⁰ X	3057, 3043,2942. 2806, 2768,1378, 1365, 971,801, 778 film	3111,2920,2806, ; 1374,1326, 966, 826, 749, 612, KBr
I; **! \|Š 9	olej	0 δ> S a>
bj	CH	chI J
c?	0	⁰ I
N	CH	--------------------------------------1 I CH
N	z	Z
£	X	X
	X	X
n X	x	CH=CH-CH=CH
I Ví X	CH=CH-CH=CH
X	X
Př. 26a	27a

Ρϊ. Ri Rz R₃ R< R_s Zi Z₂ R« Z< Sul/t.t. |R cm'¹ Vl-RMN (300 MHz),δ (rozpouštědlo)

28a Η H F Η H CH N CH=CH-CH=CH-C ~135-136’C 3050,2920. 2₍54(m, 2H);2_f74 (W^^Hz,2H); 2_f92 (t,J=6_;7Hz,

- 18CZ 292015 B6

'I-I-RMN (300 MHz),δ (rozpouštědlo) \|	·—< «X ^04 ĎO 4· oš? X 't 04 - A-! «1 _£? J- rt 7°_q ji n-“$2 <-Τ Ό λ ^CM T 2 -- 5Γ⁰⁴, q_ 04 tf 00 - X ε oxg> S H . 04 — _con~<í<> /C-S O f— x o oo_ o4 r^~ o-	CS _Mof nT ,.ϊ£ GO_p! -?v E 3 ^- O x—' T3 r- o — on yx Σ? x o . - o X X o w 04 04 ÍE X - - O' Ž Ε E , £· <> x—> O 00 Ch 03 >T< r- o- '—’ £3 θΓ ot2 „ . . 'T _Mr—- O N X X · CC 't 04 „ ^fx_ o o Zr-oo O 03 O- . _A«ί jO Λ> o ο”Ξ Ox «Λ ^1/1 C T l 'S o o vx vx ΓχΓ4_—χθ_ —η'χο’^->F	04 - Ο 4 Ε S ± 7Γ7 r—ι Os οο“ρ’ <<Η-Λ II οχ ’η. ° ►->. .. ϋ· οο / X g Ν á /ΛχοτΦ Ν . . χο Ε Ο X Ε ~ Οχ'’’ χ-, čSJL Ε° X >5 Χ3·_ 04 '—' Γ-. Γ' ,- η οχ _χ- '^ί1_νχ“··τ' o- š“' X ο Η X C4 4 Ο ·“> XT . κί Z? s r .a '-ό .5 Ο Α ΙΛ Q > Μ — ΟΧ γχ J³, ^-ο- Ο Cx Ο 1! 0 υη uxj-x ť-q χ —· Γ4*Ό t'· —·	cn ’ '““«ο. ο» Ε οο οχ C? —' ,. c>i ζ2 ν C4 Ί Ο'' ' . X .. «Γ Ε^Χ ο 11 . γ4- -Ο Ε « μ ο χ, ·ς^ χοο £ S-·? Ε Ó 04 χτ ο- γ- υη Ρ Č? Č? οο” - Ο Ρ NÍ _. ο ΓΜ *-- >~Μ >Γ X οο οο & xr ΟΧ Ji, 5<- _ο· «,04 2 2 2 t<-— — Ο Ρ .. 0- .. ί§£<= ο ο r- >ς —. Γ- Ό „ Η. ΓΤχΓ”^ ώ «λ	οΙ Ε ” <>0 00 Οχ Κ ·ζχ Γχ_ 0- - Ε'ο Χ'-'Χ X «η -Κ νχ . _Μ'0Χ χ_, οη οχ χ ΟΙ ox_řn Ό - :Χ X 9 χ X xS^ - ο J ζ ι*Ί Ο\ ό ο ^-22 ?. τ Λ-s 7Σ -X X 2. Γ4 — οχ £££ r~ γχο οχ rf x^rTO
E o cl	/Ί o xt — 04 — UX C4 t~~ — — r~ θ' O CxT cC C4* —' , CO O Cx VX o Ό Ja r— Γ xr xr c4 — 04 Γ4 — — — — tZ	CM ’Τ Γ- ΟΟ* ο C0 οχ sr m CS — θ’ ο” θ’ 'Τ Ο (Ν ΛΛ θ' ν“> Μ Η CJ — ~	ηί \ο — Γ- μί m cm co ο” — . ΤΓ ο Ο 04 Ό Λ σχ χτ <ν tn Η řsj — — Γ-	ο ο ο Ο* ο UX . ΟΧ »— Γ- — Cx V3 Γ4 Η (Μ —' —	θ' ΧΤ C\ Ό ^. CN — θ’ θ’ Η γί m ττ Ο ΓΛ <Ν <Ν — —
4J •U H •a 1 co		Ο 0 — 00 ω Γ-	ο ο 00 ο I Ό Ο	ϋ X	ο Q — ο Ο Ο h- 04 κη ο CM
NJ		ω 1 >2-< Ο II X υ 1 ο II τ υ	ο 1 X ο έ υ 1 X ο II X Ο	Ο t X ο II X ο 1 X ο JI, Ο	ο ω
		ΰ
CM NJ		ζ	ζ	ζ	Ζ
Ň		X υ	X υ	X ο	χ Ο ο
CL		X	X	X	X
eZ		k—u	X	X	X
m CL		X	U.	U.	•τΜ-·
<£		X	X	X	η PU Q
£		X	X	X	X
>M Cb		<0 CX οι	<ϋ Ο m	ce m	« CM en

-19CZ 292015 B6

'o¹ § ΧΛ O r u· to /«* N O O m Z 1 X	\3 •o 1 o (Λ S a £ €Ú CN cn X ú- υ K5	bf 6 x §U5é — m o O E os ό „ °2_c X o CM o — ·+ Aš <N ,<o . x ~ ^M Ξ o p A? «5^23Ξ . . oo » ~ ·? a O r- “ Τ’ >_E CN 9bf 9. AŠ «Λ Λ ‘ χ Ό-ά ^uTj· cn^-—Ρ ^{M m} o <J Aš II m . X —> ά 5n orf^ vn ,.* CM O Ύ -AX_O — ,Ξ-Τ· r· co Γ'Α^-Χ X 1 - m *— <N O	X O J O bC σ- ε' cn 'O-.⁰⁰. 'Ξ-Λς-'τ f o oo X X_A +· oo_± rš-ς- - c cn í—* “> z~s c x 2} jo I— r-. Í_Z ζ Z Ό r ir> O 2j-— _χ o r ω o5(S ^JašQ Ε^-Ά bfi aš o cj rr 5jS A. S-S - Aš θ Ό X T.⁶⁰-£ cd 'Τ' Ό — <N o ~ Z o o ~ h x X 00 c ►-> H +-Γ “í Vi cn cn s^z	ĚX - E r- χ “! Ό 'S- . f· A ^M ε o X 5 X ^1-1 s . * cn x-z t/i <7. rq_ín Ό . ⁰¹ ,f Aš « Aš X -o X “ cn w> jj cn P o cn xS — Os O 00 AŠ C» Qx y cn* ^r^ eS ££&^e CN —- m o rf c X m r- o Z aš 'O-OL-p X — CM <> CN	s « E '“'S t< ° -Or x X - o « •“-¹ * Um * c ε r- ε c ^r'L~ o . íř? CM ·_- ^-A AŠÉT *“ X x Aš^2, °í P CN ° í= xS . οα-—Svn £ t t= nTE w • - ř? Λ xS£e,q J r- ca - q — wn X »S> xS· T > r~ o ašaš „í ίχ-ϊ x J
• IR cm¹ J—	o' £ L. Z. Ξ §	rf v> r~ — o _ . 00 cn cm . . τ m r (5 U. Ν Ό -r CM —> O	2931, 2566, 742 KBr	2930, 2590, 1512, 1409, 1241, 827 KBr	2472, 1560, 1450, 1095, 955, 810, 745 KBr
sůl/t.t		U e — <N O o KM 1 O	ω 0 •— ^r O cx ►—4 »— U*< 1 cn CX	ω 0 0 5 * 5 Ό	O e — CA O CA X X oo CA
N		X o	o I X o έ o < X o 1! X u	o u	7 u
£		o	ϋ	rcu O 1 'Ú
N		KM ΰ	X (J	Z	>—m Um o
N		z	z	ΓΊ £ o ω	z
1 v**		^4	X	X	X
£		X	X	X	X
c2		X	X	X	X
c?		T	X	X	X
c?		X	X	X	X
>ú cu		C cn m	ctf xr cn	tú wn cn	« Ό cn

-20CZ 292015 B6

z*s o Ό O > XA I o‘ t iO £ ►•4 o o n Z S T _X	SO ‘'k Γ £=J cm 'S' » bfX £ Z xS M O t< t= x_ Λ-η«J* m m 'ZL⁰⁴ 22 cnV” 'T . _ θ4^Χ /**>> . « >—1 H-t M OCN - 0 ÉQ _- —« '—O ^Cro X £A 'íT—' 'tx Č5 (Λ . - J- '—Ι'Ο ⁰⁴ S S cm“X £. .. χ t '-'ci r<x o ‘ζ II E SO r- --1 —C _Γ ΙΛ ----— '—,—' 's	O§šrfe tj- Os X „ >?X r^LX —· - - oo — o w⁰!·? OO · bf Q E & CM — Tr^r, t; vCŽ g'® o ji 8 CM - X -> ^ e E bf E E,— bfX - — -T Os s Ώ-S ocT“ “o-ji e, x z A o’ S ÍE co <ΐ3 °— ⁰⁴ ,,^r C O ΣΞ c' . CM vs_ , . očSc-To 5- O XX — «-XJZC E _w-	2} p — ·ν 00 y £S~6 \O . ~ 0 ícř ''‘-S e-ř CA 0 E — r< '—r_ i-Os O_ A Q vs . ·___O CM g?E S Ν'.χ vs F Cs °1_ so'^T r- 11 χ os >—1 ·— sA CM X CM -Γ x 2cn ££P~ 0 ⁰⁴ X Aí I —· <S- CM	VI ·—' cn O t^· CM~ ' ⁰⁴ Os š?x ;<- ►L —¹ C- X '--CM - n -r t ťN V Ch C_ $ °~>Ο 2 qSgf β Š « p — EX r 'ί'ΙΛ Gs ~J?·Té —' Ir E' 00 =-^£ E x£-E ’Τ* t** m £ H J \o ^‘rn θ —Γ Gí	CM SO << £ M- 6 cd z 0 vn rí CN Χζ. CN X CN É CA CA X CN E r»n ·—*
E o a/	Ό - - sr o cs r- Γ- Γ vs m v-> . . . . co vs rn v~, — . , n Ci Ό O\ η m Gs sf τ o ιλ “ cm ·—*·— — cs	\o CN - Ό O CN CN — \O ΤΓ vn *— CN — 00 0 r- H A 0 . vi 0 Os m m m v r- vs ττ (sj uj c-s CM CM — r— 36	_M « 00 00 0 — \o 0 — \o oo vn ~ CN — — C4 xr m cm m r-' 0 - _ xr r- 0 r- o> -o- 0 g Osr-SOCMCM·-··^ — CM CM —- r- — - t>5 C	TT r* <N cn tn e>i CN* \O xf _ en m 0 g Ch xr xr .= cn ·— tz:	vn O 00 CN CN m CA CN
4-> -P i ^w N	O O r- CN 1 Ό CN	P 00 O <5 ^E 5 Ό	•JP 0	0* 0	Έ
z o	Z	z	u > E O li E ω i E ω II E O	o X (J II X 0 X ω II E O
cS	do 1 xT	E	E
i e. N	T O	Z	Z	£	X O
N	z	E O	E O	E O CJ	z
č	x	E	E	E	X
C?	•-Γ· ·—4	E	E	E	X
c?	X	tu	u.	tu	u<
s	z	X	E	E	z
c?	T⁴	E	E	E	X
• Oj	cd r* m	«d 00 m	CO Cx m	CO 0 xr

-21 CZ 292015 B6

2? -α >o +-< ΚΛ 1 £ CO 'í? s o o m Z C4 1 E	1 <A> .,<^u £Ύ. Č-S °i_E « Ό χ—' ' II CM θ' ►—1 _ OX tí c^S? CM x-> V. !τ! X Ό· M —· CM 53 5o Oo ·- CM ς$Ζ bí = \ E - υ ,-, ^_E es — II m — Q Ov-i r- H·	Š' g-£So 'i m 2 r~ . . —, „ θχ_ Λ z « CM %-^p C N ^Vn S > ή Λ< E t^bT cx xcS^-1 ό o II _c* CM '-L pj ¹ - .-, 00 . τ · - ii q 5??- o Φ CM Ϊ JÍjTř Í-Šp-Sv ·= o II r- Z JÍ. ‘“t O on 'J·*/^-op“u οχ o vx x « q 5 O -<N XT n3cí	ŠT~ ►L t~~ ΙΛ _ cn^ax Ε,ο^ΤΓ . . 'ix CM F x z ii “3 z ? •h rOCM O A 9 o _c- co . «α oo E «5 jx_z Z ,.So — Q >cM Xxt O rn~Z t<“O — <=> 7xX E_Z_E Z r CM ΓΊ CM « χ /-ς oo _r χ> ΪΙ^Μ-έ^ 'M ~ £ ééřřz O rn Ί X oojo-F Z Z — CM — CM	Se'Í -^00 ,-, A jo OČZJ? S OJ O Λε — ^3-6? xíL r~* Z E CX VX ^,—‘ A II _- un 2“ÍS- £ PE o ⁰⁴ «i C~~ - bf A o z 2_ E * ·= O\ II .Ž.XQ.*-». CM_ ^>CM~Ó to Z rojt r- 5η —- eT XF CM	E o ^M °A. c rn č? >£· E E (M p-. Γ' v> £ fTcM $ z 5ε£ E ^- E ^w <> '—' X xo σ' Z li cx m '“i «► ta- <—· T O FMCM _o ME ‘Ί-ί?? CO k*M °°JS-e“
7 E o 4-1 • 4J Ή •3 <n	o rn CM CM <— <n „ r- — trj O — O o m E m xr — cm ~ — — «— 00 ιζ	XO o co o' cm — xo vn — — — — V - . - r- — μ- ό . . TF r- CM Cx A cx m cm on ~ cm . - — r~ ΪΖ	cm co wn tt xř cm r* rr o* ~ . C^ ·— m co <n v-> cM r; CM «— »—	vx 00 — r~ cm' — cm m vx m — — ·— — ι/Ί . <· - - -Γ- rn O O T CM - . — r- co cm t~- xo Λ cx xr m cm >— cm ~ cm — — — — oo ΪΖ	O ΜΊ 00 —’ Ό ΜΊ CM — oo rn oC cm r* mi Gs on un CM CM CM
	<J a m O CM O	υ 0 — Gx O o E S* 00 o CM	ω O rrvi r-	o o — <Λ U o z •^r o CM
N £		X O	Z	z	o 1 z o II z O I o A o
o A z o ►ř O 11 z o t o	E O II E O ώ o II E u I o	E υ II E O É ω & o 1 ω
Π N
z
N		z	z	z	z
tr\ tí.		μ-4	E	E	E
£		*7^	E	E	E
c2		u.	Pl	tu	P-
c?		E	E	E	*v
c?		E	Ξ	E	E
*4 CL		aJ CM V	cd m xt	XF	(ϋ vn

-22CZ 292015 B6

o § i- u tO í o o e z x	J2ed r_ S šj t< CN Ά rf ''CX t~- cn ŠŤÍ hf⁵' X 8 «Γ x cn σ» X ^m_K V t cn_o řís ŠSS£ 00-^ H /-> rá —» *T . ~ ώ	\O xj- E v EC oo* 04 . . 04 . * II II ·—> un >-» <-q - O_~S un_ 1 m r^S-š' r> cn . - —· °-e£e . * ·~· E 5 2 'τ¹ O ^σ1_Ο {_) A θ = θ: i . cá w , 1 O co Ξ £, 'G-O ίΤ_<» — ty a- ty ?? w o ii n Ji Ά 'T ·—>_ CN —~ cTS r-S	Τ’ 4~i — σχ &Ας-ο A E ΓΤ^04 5ζ m O S OO K > 44 Π H ~ , co W • * e τ CO z—s q C Uh \|\| T E — a ΪΞ ~ ty S >-? r E co o Ο χ · - cn^_< & ty ÍT^-U oo ' . X j_- <Λ CA CN .Q^c-r. . r l V) ~ O t CN X κΓ 00 As ty 5 χ E <-ΤΌ ty ty —' . - sO !—:' VI O O M £ ^M S s ' S ty ·’ ώ «Γ X o — X . . X «ά X_co o CN '—' N· oo X - ° X II 1 «> — vn - CN ty-~„ E 5 ^-	cň^ - X 4? σ.“-'I C όν-Γβ Ά- í x ό σ „X fN_ oc_e ►- — CN~^ - ~ o E x <> 3-X ?2 ^ΕγνΓ> cN . r F' ,- r\ · L-T Cn -r-· /-> O n Τ’ ó£A q ri m Ó ?A-:Aó <7 xS^r Γγ oo o o Xco 5 CM_g — m — r- Es	X 00 o 00 e' ^7 o “L.X <«/>* x ε X «η Í cn .oo ÍA , „ ~ ·— cn X cd“ ..t\_X T.<S CN _- O f~. C4 · '•Ί ε ^fn- 'S-S '-'XvT⁰’ v 2 « e °°_rn ‘-‘.éz· — - o r^. X °. CN N-_ X <N _o NT c °Lč> 53 Sen X cn
E o g •	vn XT * r* CM xT c\ C4 — — OO tT cm XO* «η o* cm o Λ; xT CM CM — g	v S o xr — O ΙΖΊ — CA G\ CA cn CN O Λ CA CN CN H CN--5Z	oC o • „DO eo o xr cm oo C\ m o 04 — CX 00* — ΜΊ 00* \Q L o g\ ’Τ o σ\ cx Λ o χτ τ m o o H m ďg	s . Γ- CA cN m CA Ό CN CA in o vT . £> m sr <zi ca va xr xr H cn cn — r- řZ	XI“ r* r- O* Γ4 Γ* xr en Γ4 — Γ*** ΓΤ Ό* m O t** v> o n cM <n c4 — — r*
-P r4 ·□ tf)		O o c\ 1 oo 00	o o — cn O r- E T C4	O co X 7 o 00	m CJ Γ4 ►γΜ ►“· >U 1 C4 CM
N		o 1 X o 11 X O 1 X o li X O	X o	X O	Z
£		ϋ		X
r« N		Z	X ω	X o	z
Ň		z	z	z	X υ
w-i Ďť		X	X	X	X
cZ		X	X	X	X
cZ		b	0	X	X
tS		X	X	^T⁴	X
c?		E	X	X	X
• Cu		« XO ^r	«5 ΓN-	ctf 00 XT	<4 CA xr

o s *3 o & £ <o £ S O o m Z i	§ ó co Σ Q X CC x> o ΓΜ	JQ - ^ó . ¢0 ágg-5 o rf .. Q ^ó-šá Ε oo o 4. '“'o τ r·· £ ’k Ots r- CO « ·» * * * EP 9 σ» >» Ό νΐ CO oo r~ cm N-905 4^ Γ** t· ’. CN . · . . ÍN „ /—“s z-^% 'Q- g X X — \o	ώ Ό c> O CA X ~ cn £>β E ĚT^ i* — E cT S e'“'” CM\§,S cn £ O g“^CM '“'i rfo 2 — r™ ^cTtA XO t N X t<“ r Γ* rt řn vn X⁷ . - rf -á¹S “ixSg T^.CM-g O CM li II > — rn s^z	oo . v> rf oTX Ě' Γ’’ ώ ii ^IN —> r~ z—. rf ^-n ® <N 'O ‘TL®' X.O cm £ <o or-7 A ĚC --Ο™ sr~ ·“ i » <**N Γ'' “ex ~~~£ OS £ cm ^s-!“ . X i: ^2- ε X	..c5 oo Š? E* U CM O „j Γ /> » II x oo •~> CM -7_ u . t .£ E ·θ’ vn ϋ o\ rT g* 75 zX —. θ Q X Ά - <J Ά ⁰⁴ . c?-cm~ rf £ H O ». ►-H ». f* ? ^NA A co t~~ vo rMT.
E o £	‘bw CQ	CN . Ό ·· » Γ· ·“ xr ’Φ . r- m xr <— u^ q· r- cm CM — r- rr - ... . r. o o ca oo m . . . cnOV-ir^C-OCMOAx «am-^cmo^ocx® ΓΊ — ~ — — Γ-Γ-ΧΟ^ί	cm“ o“ 00 CO CM TT CM Cl CM — Γ- O“ oo' θ' _uCO XT CA /n o xr o H CM — — X	m <N ~ 00 CN ΓΗ Γ xr — rt- — — r* oo* o* cn r>7 o* . CN CO O 00 \o — /£ CN CN CN o O CN H <N *- ~ — — MD	MT CA MT 'W 5ř — C <A C-“ oo' _ rr o m g C\ re m — CM — — c
' súl/t.t		o o 0 r- X T o Γ	u σ §: * í CA	o o Ό 1 OO vn	‘i? o
tS		X O	X u	X o	O i X O II X o 1 X O II X o
Vó Qí		X	X	X
ΓΜ N		Z	o	X o	o o
N		x: Cx u	X o	X o	z
W·» C4		X	X	X	X
<2		X	X	X	X
c2		X	X	X	X
<s CZ		X	X	H·* 9^1	X
c?		X	X	M ►M	X
» >H CU		«3 O vn	rt <Λ	a CN vn	« m 1

24CZ 292015 B6

Í2 *5 κίη s §· u to o O m Z s Cd JX	6ř t~- c4 -τ' ~ 00 rf σΓ7 r >5-0 1 o- I rtsg, °o X rÍE£~E — E ^M tt S '—'X 2 ® >~E °T eBg £“!> 04 £{ ±Γ X * „r· E G d \O M'--Xo' O X II rf — r <±- iz> X 9 d SO_ 5c Λ''t.t·- '-í ⁰⁴ o> . 0 ? δέΤΗί — * c w O	O CN 3G _R \o é θ⁷ε,^ sS-aK p&í ^tr_s'—' v> . m ? d vjcn A _nn-<^ < κ z-xga CN ** r « ř_) MM 00 ►r’ E cá °í Ϊ v> xr 2 x d ^-->5 £? .b ~ O XX O r E X V4f “- rf rf “-οο'χ 55 d 11 Q c* os χ Τ’- — 2-ÍŤ® § a	S-£5Í '—' d t~> r* r · > d d ® χ'—'ΟΙ Ovs _Λ E X-E, O- rT ^f' X- ό ® rf o 55 .5 ni 2> ^£χ~ o so X o iíkjrf Í=Le-,ř ·— d O —·	. Ě •M· . ·> (-M cq 't X rf —-fn rf 2 TO «θ' ►r e Λ á £ T. AⁿE9 „ · 53 J-Í4 w- « . M •B e.«« rf g * X x> 5·φ S SL^-O ř-pg x^E-p - x rf d — E 10 ® x> rf 0 νΓ^ίΤ'ο <*-7 1? ~-5· —·' »—I »-> Ό 00	rfĚ? e hLj M· 0 Ol Ό _r ^X^- v g'»⁹ 1 J Ol I v> _ O 0 Λ > u ^£8 č8 °t íx £ £x ^ťoí o<T>5 S.E 4 S 77 TO « “1 Ér 2-Sčs ^M Ol E rf>>oL vs X d -Ώ Ρ X °1
~E ω cť M“*	3460, 2940, 2550, 1338, 743 KBr	3062, 2561, 1516, 1248 KBr	•Ί· «Λ <N £ >£ C2 m *3 01	1720, 1709, 1513, 1225, 1193, 1166, 1133 KBr	2939, 2773, 2736, 1509, 1490, 1380, 1271, 1140.1071,
sůl/t.t	U ~ 80 O 0 E T T so	ω A „ c— Ό CN	ω o u X V ·** \o Ό r—	Η- ^υ rt η G £! cn	ω o tn rn
*r N	CH=CH-CH=CH-C 1	0 ω	O 0	Z	z
Cd	o	□	X	X
N	ω ω	z	z	z	z
N	Z	X 0 υ	MM M-M υ	X 0	X 0
V» c£	X	X	X	X	X
2	E	X	X	τ ►Μ	X
t*» cá	E	X o	X	u,	U- CQ
¢4	E	X	X	X	X
C?	E	s	X	X	X
*4 CL,	cú xr <n	ca <n *n	ca Ό tn	ca r* *n	ca 00 <n

-25CZ 292015 B6

			c\ o	O* •Ό·
		_Λ		00
VI	Cs		—
C	O	00	TT	t—<
t-	ΜΊ	o		Ό	o
04			—	C%	00
		_a			o
o		m		O
Γ0	m	Cs	P*		oo’
©S	o*	•^r	04	o	Ol
X±		—	—	·—	00

4->

r4 •a co

& rΓΊ

fi?

CZ

U4 o i

krá* o

TT O· xr <n

QO Ό

>M Ou <4 cr. ST>

o sO

-26CZ 292015 B6

J2 Ό x/j 3 O I to ζ-Λ N jq o o m Z s cí ώ hM	E 00 + — OO CG 'Oxí Ε ^o T. A ND '00 — g τΓ“ λ Č?χο£ΰ o 5 i a ý »_ oT . X « «- . - p cn e x X ~ t<w X 6 £ X c cnoJt 43 '—•Χ'Ο Γ— m οϊΐ --oo ooJn . i? r- -* ’* slO? CN „ P r vx tzx O < V3_o. C X oo 2: — r, ό < t<b-	£f £ CN E -z-x «§□ Ώ-Γ¹ O o> rfu χϊ X c^O CN t''^-— εΛΊ· “ xo 45 o ^£5 O CN CN 43 m '— CN_vx X CN d^ rf E o '—' X m σχ cn nd nd_ . -^7^743	4^ CD ''o i Γμ^·? - cnriý o E o- cn _o í? xó~s <N p ís x; £θΧ XO YL·'-' r ► tn ox rf v> . _ wx x ς?<η 12 · * rM ^28íPrf?^ - S-z* 2-C ^-Sn E'^ 9 cn J r- oo Cx Η ‘XJ^ m 45 ~ c<Ao číoX <t_ X X cn rrq H · A rf _c* 9 CM C C cd x—z x^> r* ό xr o X νΊ_00_00 2C cTr*T —	£ £? CN XxéS tt 5? xn CN <n“ bf xx 3 X 'μΟ c^ t> Q e'4^ ⁰⁴ rri~ g- cn cn_ w“ t^· '—E . τ '-'C? CN ízx K CN tn <zf ►X -'' d o4ŠS£ tn G\ CM Ό XO A v— CM V-Z	tn ŠTc* Γ! ndwTO T vÉz^ct^ o o CN S-EŠŤ^f- S “ 43 T cn v-\| X 45- <P oo C CN C * ζ^χ ND O J. Α-θ“^ ^Λ θ x x $ S & ^M “· J CN íE É rf Č-S s^z y^' C* O ď ř- X _rt ^rVT QQ > T · fN M ~ £	ND XT CN ž-C X CN bf X χτ c-í- il --J 00 ►«H CM £ m r^· II —» 'Xz Ό A
’e o	<N O . . Γ mm Gx Cx l·· ό xr tcn — rΆ — Tf* tn σ> σχ «5 G\ ir o Η CN CN — ΪΖ	G\ C\ cm oo* . Ό σχ - ~CN Ό £ ox sr — cn r- UD	- s a /. z< tn* oo rf S σχ r Σ 2 n- o' ud . tn ND O CN Λ v vx τ σ. H m CN — Ό iZ	m* xo οχ r~ o n- m vd — — c~ tn tn' o _ cn — O E Οχ ΤΓ tn —. CN ’—¹ —“ UD	<r 5 ΓΜ - -£ X ví 00 pj οχ σχ tt xr cn o — — 00 CN θ' o t< v, tn r- —- σχ Λχ NT m vr o H m CN —· — ΪΖ	CM* CX M* m σχ CM
U • 4J 'N *—1 ·□ n -	z—s Ó o£ o X° Ř JZ v_z	•5? o	O — O o 00 t-U i 00 o*	ω o OO OO \Λ 00	o a —. *? O oo X X CN 00	o e NT 2 CN O
V N	X o	O <~· O	X υ o	X o ΓΧ o	X O υ	X
£		X		X	K	— X
r< N	z	X u	X L>	X O	X o	X o
N	•c O	r* X U Q	•2' Q O	μ? u_ o o	r» X o u	X ω
(2	X	W4 ►X*	X	X	X	X
£	X	X	X	X	X
c?	o	X	X	o	ϋ	o
ťM ei	X	X	X	X	Uh	X
t£	X	X	Ξ	X	X	X
>M Oj	cd m Ό	Cd ττ XO	a tn t0	cd XO \o	cd rND	cd 00 Ό

-27CZ 292015 B6

o s 4-* . ΚΛ ’ 9 δΕ to tr S o o cn Z s eá	«η <_ ·*> «~4 00 ac CM <->· Ό p¹ Ο <Χχ5<Ί- 11 ΙΖΊ Ν- ·—> Ο . - Ε Ο Ο ⁰¹ Ό Ϊ U-J? γΓμ £ ο Αν ooQ κ X ε_Α Α Ε V -ο'Χ -5-Α C0 4-Γ J2 xf wt.'—' ~~r νΓ>Ν Ό ψ • - °LX χ ^ίΛ X m ρ^Ν < Ε °°ΑΊ· Λ 2 4. ο <i5m-SS	ο — CM cn o 4ζ ffi oo ^_v~~£ Ό °“5 t^A X -CQ ~ pE< E S -.oo r- p oo .£, cx , _ C9 o ’5~0' O jS-·- o Ξ Αχ rfg _Ρ-£^Εθ <n F 1? Q so o eA *-> es 7xr A^-AS £ E 8S - Č$xO CN r'E O\ V X> E ř-r χΑ><η CM ~	N<=L X «Tlíc •c> X CN oo Q τ' E κΓ xr s—' 4 A £ * ř? 59 < CN f 00 ►““* κΓ λ» <λ <Μ >> .οΧ <1' Ο ,μ 00 ^wxt Rj ^i-OoΑχ <Λ χΓII Ε ο -Α ο^ΧΑ<ί5 χ Ά ΧΓ < CM “· * . £? - Λ ο ti °L· Ε . «i '-'co oo ·· «η o E — >,0 < r oo cn As A A i· i CM CV Ah 00_ « · - ΓΊ A _ o ^rc e ^5 *— CM v—/ O < Ό
^T§ &	1280, 1090, 967, 828, 727 KBr	2937, 2479, 1492, 1282, 1096,810, 737 KBr	3384 (b.a.), 3200- 2200(b.a.) 1726, 1702, 1594, 1432, 1221, 1131,802 KBr
půl/t. t		O o —. vn O o A- i <e Cb	H m Q-
NI		E U	Z
«0 ca		E	E
ÍM N		w* Α-» u	Z
N		E U	E υ
cd		H·» A<	E
tg		M A·	E
ed		ϋ	ϋ
<N cd		X	b—* A*
cď		E	E
• Cu		«5 O O	•s o r·

-28CZ 292015 B6

Biologické testy

Analgetická aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu byla testována v několika testech za použití Swiss albinických myší jako pokusných zvířat. Test krocení indukovaného fenylbenzchinonem, test na horké desce a test s horkým bodem jsou známé v oboru. Příklady, které jsou uvedené pro ilustraci, popisují některé farmakologické testy a nijak neomezují rozsah vynálezu.

Test kroucení indukovaného fenylbenzchinonem se provedl způsobem popsaným v E. Siegmund et al. (Proč. Soc. Exp. Biol. Med. 95: 729-731, 1957). V tomto testu se myším podá testovaná sloučenina orálně nebo podkožně (s.c. a po 60 minutách (po orální dávce) nebo po 30 minutách (po podkožním podání) se jim podá intraperitoneální injekce 0,02 % vodného roztoku fenylbenzchinonu, v dávce 10 ml/kg. Stupeň analgesie se vyjádří jako procento kroucení vzhledem ke kontrolní skupině pro každou testovanou dávku. Z výsledků se vypočítá účinná dávka 50 (ED50), to znamená dávka, která inhibuje o 50 % kroucení indukované fenylbenzchinonem.

Test na horké desce se provede způsobem popsaným v M. Ocana et al. (Eur. J. Pharmacol. 186: 377-378, 1990). Testovaná sloučenina se podá s.c. nebo i.p. a o 30 minut později se sleduje analgetický účinek. Pro sledování analgetického účinku se zvířata umístí na kovovou desku o teplotě 50 až 55 °C a zaznamenává se doba (latence), kdy začnou zvedat zadní tlapky a skákat. Analgetická aktivita se vypočítá pro každou dávku srovnáním výsledků pro léčenou skupinu s výsledky pro kontrolní skupinu. Z výsledků se vypočítá ED-50.

Test ucuknutí ocasu z horkého místa (mrsknutí ocasem) se provede způsobem, který popsal M. Ocana et al. (Br. J. Pharmacol. 110: 1049-1054, 1993). Myši se imobilizují a umístí se do přístroje pro sledování trhnutí ocasu (LI7100, Letica, S.A.). Světelné pole se zaměří na ocas, 4 cm od konce, a automaticky se sleduje doba latence, za kterou dojde k ucuknutí ocasu. 10 minut před podáním testované sloučeniny s.c. se doba ucuknutí ocasu v intervalech 10, 20, 30, 40, 45, 60, 90 a 120 minut. Pro každé zvíře se vypočítá plocha pod křivkou latence během testovaného období způsobem podle R. J. Tallarida a R. B. Murray (Manual of pharmacologic calculations with computer programs, Springer-Verlag, Berlin, str. 297, 1987). Stupeň analgetického účinku pro každou dávku se vypočítá srovnáním plochy pod křivkou latence pro skupinu léčenou sloučeninou s plochou pod křivkou kontrolní skupiny. Z těchto dat se vypočítá ED-50.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají významnou analgetickou aktivitu v testu kroucení indukovaného fenylbenzchinonem. Několik sloučenin má aktivitu stejného řádu jako morfin a jasně vyšší, než činidla inhibující biosyntézu prostaglandinů, jako je například aspirin a dipiron (viz tabulka 3).

Analgetická aktivita byla také prokázána v testu na horké desce, což je považováno za důkaz analgetického působení na úrovni centrálního nervového systému (viz tabulka 4).

Analgetická aktivita byla také prokázána v testu horkého bodu aplikovaného na ocas myši, za zjištění dobrého souladu mezi výsledky získanými v testu na horké desce a v testu s horkým polem (viz tabulka 5).

Dále byla také prokázána schopnost sloučenin podle předkládaného vynálezu pro synergní analgetické působení s jinými analgetiky, jako je například pentazocin. Toto bylo prokázáno pro sloučeninu z příkladu 47a (viz tabulka 6). Doba latence ucuknutí tlapek po umístění myší na desku o teplotě 55 °C je mnohem větší při kombinované léčbě sloučeninou z příkladu 47a a pentazocinem, než je součet latencí při obou typech léčby provedených separované.

-29CZ 292015 B6

Závěrem, sloučeniny podle předkládaného vy nálezu mají zřetelnou analgetickou aktivitu v různých testech, jako je fenylbenzchinonový test, test na horké desce a test tepelného pole aplikovaného na ocas myši. Aktivita těchto sloučenin je jasně vyšší, než aktivita inhibitorů biosyntézy prostaglandinů, jako je aspirin a dipiron, a je na přibližně stejné úrovni, jako aktivita morfinu. 5 Dále byla prokázána možnost vytváření synergních kombinací s jinými analgetiky, například sloučeniny z příkladu 47a a pentazocinu v testu na horké desce provedeném na myších.

Tabulka 3: Analgetická aktivita v testu kroucení indukovaného fenylbenzchinonem provedeném na myších

Sloučenina	ED-50 (mg/kg)
	Orální podání	s.c. podání
Příklad 5	20	28
Příklad 6	80	34-
Příklad 33a	30	2
Příklad 35a	37	1
Příklad 38a	5	1
Příklad 41a	58	6
Příklad 47a	19	26
Příklad 48a	38	1
Příklad 49a	2	1
Příklad 50a	10	2
Příklad 51a	9	3
Příklad 59a	13	2
Příklad 61a	22	2
Příklad 63 a	44	33
Morfm	4	1
Dipiron	223	24
Aspirin	100	80

Tabulka 4: Analgetická aktivita v testu na horké desce (55 °C) provedení na myších

Sloučenina	ED-50 (mg/kg, s.c.)
Příklad 38a	Ί
Příklad 47a	89
Příklad 48a	5
Příklad 49a	4
Příklad 50a	57
Příklad 51a	2
Příklad 59a	43
Příklad 61a	48
Morfm	2

Tabulka 5: Analgetická aktivita v testu tepelného pole aplikovaného na ocas myši

Sloučenina	ED-50 (mg/kg, s.c.)
Příklad 51a	5
Příklad 59a	60
Příklad 63 a	70
Morfm	4

-30CZ 292015 B6

Tabulka 6: Analgetická aktivita v testu na horké desce provedeném na myších

Sloučenina	dávka (mg/kg, i.p.)	Δ latence (sekundy)
Příklad 47a	40	5
Pentazocin	10	6
Příklad 47a + pentazocin	40+10	20

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití derivátu tetrahydropyridin (nebo 4-hydroxypiperidin)butylazolu obecného vzorce I:

Claims

1. Použití derivátu tetrahydropyridin (nebo 4-hydroxypiperidin)butylazolu obecného vzorce I: kde

Ri, R₂ a R₃ jsou stejné nebo odlišné a znamenají atom vodíku, atom halogenu, C]-C₄alkylovou skupinu, trifluormethylový radikál, hydroxylový nebo alkoxylový radikál, a dále mohou dva sousední radikály tvořit část 6-členného aromatického kruhu;

Z₂ znamená atom dusíku nebo substituovaný atom uhlíku, který může být znázorněn jako C-R₅;

Z₄ znamená atom dusíku nebo substituovaný atom uhlíku, který může být znázorněn jako C-R₇;

R4, R5, Ré a R₇ jsou stejné nebo odlišné a znamenají atom vodíku, atom halogenu, CiC₄alkylovou skupinu, arylovou nebo substituovanou arylovou skupinu, nebo mohou dva sousední radikály tvořit část šestičlenného aromatického kruhu; nebo její fyziologicky přijatelné soli, pro přípravu léčiva pro léčku akutní bolesti, neuropatické bolesti a nociceptivní bolesti u savců, včetně lidí.

-31 CZ 292015 B6

2. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R_b R₂ a R₃ jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylový radikál, hydroxylový radikál, methoxylový radikál, methylový radikál, ethylový radikál, propylový radikál, isopropylový radikál, sec.-butylový radikál a /erc-butylový radikál, nebo její fyziologicky přijatelné soli, pro přípravu léčiva pro léčbu akutní bolesti, neuropatické bolesti a nociceptivní bolesti u savců, včetně lidí.

3. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R_b R₂ a R₃ jsou vybrány tak, že dva sousední radikály mohou tvořit část šestičlenného aromatického kruhu, nebo její fyziologicky přijatelné soli, pro přípravu léčiva pro léčbu akutní bolesti, neuropatické bolesti a nociceptivní bolesti u savců, včetně lidí.

4. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R4, R₅, R« a R₇ jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom, bromu, methylový radikál, ethylový radikál, propylový radikál, isopropylový radikál, butylový radikál, isobutylový radikál, sec-butylový radikál a terc-butylový radikál, fenylový radikál, fenylový radikál substituovaný atomem fluoru, chloru nebo bromu, nebo její fyziologicky přijatelné soli, pro přípravu léčiva pro léčbu akutní bolesti, neuropatické bolesti a nociceptivní bolesti u savců, včetně lidí.

5. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R4, R5, R« a R₇ jsou vybrány tak, že dva sousední radikály mohou tvořit část šestičlenného aromatického kruhu, nebo její fyziologicky přijatelné soli, pro přípravu léčiva nebo léčbu akutní bolesti, neuropatické bolesti a nociceptivní bolesti u savců, včetně lidí.

6. Použití sloučeniny vybrané ze skupiny zahrnující:

[1] 4-chlor-l-[4-(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidyl)butyl]-lH-pyrazol;

[2] 4,5-dichlor-l-[4-(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidyl)-butyl]-2-methyl-lH-imidazol;

[3] l-[4-(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidyl)butyl]-l H-benzimidazol;

[4] l-[4-(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidyl)butyl]-lH-l,2,4-triazol;

[5] 4-chlor-l-{4-[4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxy-l-piperidyl]butyl}-l H-pyrazol;

[6] 4,5-dichlor-1 -{4-[4-hydroxy-4-(4-chlorfeny 1)-1 -piperidyl] bufy 1 }-2-methyl-1Himidazol;

[7] 4-chlor-l-{4-[4-hydroxy-4-(3-trifluormethylfenyl)-l-piperidyl]butyl}-lH-pyrazol;

[8] 4,5-dichlor-1 -{4-[4-hydroxy-4-(3-trifluormethylfenyl)-1 -piperidyl] bufy 1 }-2-methyl-1 H-imidazol;

[9] 4,5-dichlor-l-{4-[4-fluorfenyl)-4-hydroxy-l-piperidyl]butyl}-2-mefyl-lH-imidazol;

[10] 1 -[4-(4-hydroxy-4-fenyl-l -piperidyl)butyl]-1 H-indol;

[11] 4,5-dichlor-l-{4-[4-hydroxy-4-{4-methylfenyl)-l-piperidyl]butyl}-2-methyl-lHimidazol;

[12] l-[4-(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidyl)butyl]-lH-pyrazol;

[ 13] l-[4-(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidyl)butyl]-l H-indazol;

[14] 2-[4-(4-hydroxy-4-fenyl- l-piperidyI)butyl]-2H-indazol;

[15] 4-chlor-1 -{4-[4-hydroxy-4-(4-methylfenyl-1 —piper i dy 1]—buty 1}—1 H-pyrazol;

[16] 4-chlor-l-{4-[4-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl-l-piperidyl]-butyl}-lH-pyrazol;

[17] l-[4-(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidyl)butyl]-2-fenyl-lH-imidazol;

[18] l-{4-[4-hydroxy-4~(4-methylfenyl)-l-piperidyl]butyl}-lH-benzimidazol;

[19] 4,5-difenyl-l-[4-(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidyl)butyl]-lH-imidazol;

[20] 4-chlor-l-[4-[4-hydroxy-4-(l-naftyl)-l-piperidyl]butyl}-l H-pyrazol;

[21] 4-chlor-l-(4-[4-hydroxy-4-(2-naftyl)-l-piperidyl]butyl}-lH-pyrazol;

[22] 4-chlor-l -{4-[4-fenyl-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)] buty 1}-1 H-pyrazol;

-32CZ 292015 B6

[23] l-{4-[4-fenyl-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]-butyl}-lH-benzimidazol;

[24] l-{4-[4-(fenyl-l-(l ,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butvl}-lH-l ,2,4-triazol;

[25] 4-chlor-l-{4-[4-(4-chlorfenyl)-l-( 1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-pyrazol;

[26] 4,5-dichlor-l-{4-[4-(4-chlorfenyl)-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-2-methyllH-imidazol;

[27] 4-chlor-l-{4-[4-(3-trifluormethylfenyl)-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lHpyrazol;

[28] 4,5-dichlor-2-methyl-l-{4-[4-(3-trifluormethylfenyl)-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]-butyl}-lH-imidazol;

[29] 4-chlor-l-{4-[4-(4-fluorfenyl)-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-pyrazol;

[30] 4,5-dichlor-l-{4-[4-(4-fluorfenyl)-l-( 1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-2-methyllH-imidazol;

[31] 4,5-dichlor-l-{4-[4-fenyl-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-2-methyl-lH imidazol;

[32] 4,5-dichlor-l-{4-[4-fenyl-l-(l ,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-2-methyl-lH-imidazol-hydroxychlorid;

[33] 4,5-dichlor-l-{4-[4-fenyl-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-2-methyl-lH-imidazol-dihydrochlorid;

[34] l-{4-[4-(4-fluorfenyl)-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}lH-indol;

[35] l-{4-[4-fenyl-l-(l,2,3-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-indol;

[36] 4,5-dichlor-2-methyl-l-{4-[4-(4-methylfenyl)-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-imidazol;

[37] l-{4-[4-fenyl-l-( 1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-l H-pyrazol;

[38] l-{4-[4-fenyl-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-indazol;

[39] 2-{4-[4-fenyl-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-2H-indazol;

[40] 4-chlor-l-{4-[4-(4-methylfenyl)-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-pyrazol;

[41 ] 4-chlor-l-{ 4-[4-(4-methoxyfenyl)-l-( 1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl }-l Hpyrazol;

[42] 4-chlor-l-[4-[4-feny 1)-1-( 1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]propyl}-lH-pyrazol;

[43] 4,5-dichIor-l-{4-[4-fenyl-l-( 1,2,3,6-tetrahydropyridyl)propyl]-2-methyl-l H-imidazol;

[44] 2-fenyl-l-{4-[4-fenyl-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-imidazol;

[45] l-(4-[4-(4-methylfenyl)-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-benzimidazol;

[46] 4,5-difenyl-l-{4-[4-fenyl-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-imidazol;

[47] 4-chlor-l -{4-[4-( 1 -naftyl)-l -(1,2,3,6-tetrahydropyridyl]butyl]-l H-pyrazol;

[48] 4-chlor-l-{4-[4-(2-naftyl)-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl]butyl}-lH-pyrazol;

[49] l-{2-[4-(4-fluorfenyl)-l-[l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]ethyl}-lH-benzimidazol;

[50] 1 -{4-[4-fenyl-l -(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]-butyl }-l H-benzimidazol-hydrochlorid;

[51 ] l-{4-[4-(4-fluorfenyl)-l-(l ,2,3,6-tetrahydropyridyl)]-l-butyl}-l H-benzimidazol;

[52] l-{4-[4-(4-fluorfenyl)-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]-l-butyl}-lH-benzimidazolhydrochlorid;

[53] 4,5-dichlor-2-methyl-l-{4-[4-(3-trifluormethylfenyl)-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)butyl}—1 H-imidazol-hydrochlorid;

[54] 4-chlor-l-{4-[4-(4-fluorfenyl)-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-pyrazolhydrochlorid.

[55] l-{4-[4-fenyl-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyI)]butyl}-lH-indazol-hydrochlorid;

[56] 4,5-dichlor-l-[4-[4-(4-fluorfenyl)-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]-butyl}-2-methyl1 H-imidazol-hydrochlorid;

[57] 4-(4-chlorfenyl)-l-{4-[4-fenyl-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-pyrazolhydrochlorid;

[58] 4-(4-chlorfenyl)-l-{4-[4-fenyl-l -(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-l H-pyrazol;

-33CZ 292015 B6

[59] l-(4-[4-(4-fluorfenyl)-l-( 1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-l H-triazol-hydrochlorid;

[60] l-{ 4-[4-(4-fluorfenyl)-l-( 1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-l H-triazol;

[61 ] 1 -{4-[4-(4-fluorfenyl)-l-( 1,2,3,6-tetrahydropyridy 1)] buty 1 }-2-methyl-l H-benzimidazol;

[62] l-{4-[4-(4-fluorfenyl)-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-indazol;

[63] 2-{ 4-[4-(4-fluorfenyl)-l -(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl }-2H-indazol;

[64] 2-{4-[4-(4-fluorfenyl)-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-2H-benzotriazol-hydrochlorid;

[65] 2-{ 4-[4-(4-fluorfenyl)-l-( 1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl }-2H-benzotriazol;

[66] l-{4-[4-(4-fluorfenyl)-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-benzotriazol-hydrochlorid;

[67] l-{4-[4-(4-fluorfenyl)-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-benzotriazol;

[68] 4-chlor-l-[4-[4-(4-chlorfenyl)-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-pyrazolhydrochlorid;

[69] 1 -{ 4-[4-(4-feny 1)-1-( 1,2,3,6-tetrahydropyridy l)]butyl}-1 H-pyrazol-hydrochlorid;

[70] l-{4-[4-(4-fenyl)-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-triazol-hydrochlorid;

[71 ] 2-fenyl-l-[4-[4-fenyl-l-( 1,2,3,6-tetrahydropyridyI)]butyl }-l H-imidazol, hydrochlorid;

[72] l-{4-[4-fenyl)-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-pynOl-hydrochlorid;

[73] l-[4-[4-fenyl)-l-(l ,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-pyrrol;

[74] 4-(4-chlorfenyl)-l-[4-(4-hydroxy-4—fenyl-l-piperidyl)butyl-lH-pyrazol;

[75] l-{4-[4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxy-l-piperidyl]butyl}-lH-benzimidazol;

[76] 4-chlor-l-{4-[4-hydroxy-4-(3-trifluormethylfenyl)-l-piperidyl]butyl}-lH-pyrazol;

[77] l-(4-[4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxy-l-piperidyl]butyl}-l H-indazol;

[78] 2-{4-[4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxy-l-piperidyl]butyl}-2H-indazol;

[79] 2-{4-[4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxy-l-piperidyl]butyl}-2H-benzotnazol;

[80] l-{4-[4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxy-l-piperidyl]butyl}-lH-benzotriazol;

[81] 3-chlor-l-{4-[4-fenyl-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-indazol;

[82] 3-chlor-l-{4-[4-fenyl-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-indazol-hydrochlorid;

[83] 1—{4-[4-hydroxy-4-(4-fluorfenyl-l -piperidyl]butyl }-l H-triazol;

[84] 1 -{ 4-[4-hydroxy-4-(4-chlorfeny 1-1 -piperidyljbutyl}-1 H-triazol;

[85] 4,5-dichlor-l-{4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-( 1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]-butyl}-2methy 1-1 H-imidazol-hydrochlorid;

[86] 4,5-dichlor-l-{4-[4-fenyl-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-imidazol, hydrochlorid;

[87] l-{4-[4-(4-fluorfenyl)-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-triazol-citrát;

[88] l-{4-[4-(4-bromfeny 1)-1-( 1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-l H-triazol;

[89] l-{4-[4-(4-bromfenyl)-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-triazol-hydrochlorid;

[90] 1 -{4-[4-(4-chlorfenyl)-l-( 1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl }-l H-triazol;

[91 ] 1 -{4-[4-(4-chlorfeny 1)-1 -(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl }-l H-triazol-hydrochlorid;

[92] 2-fenyl-l-{4-[4-(4-chlorfenyl)-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-imidazol;

[93] 2-fenyl-l-{4-[4-(4-chlorfenyI)-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-imidazolhydrochlorid;

[94] 2,5-dimethyl-l-{4-[4-fenyl-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-pyrrol;

[95] 2,5-dimethyl-l-{4-[4-fenyl-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-pyrrol-hydrochlorid;

[96] 2,5-dimethyl-l-[4-[4-(4-chlorfenyl)-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lHpyrrol;

-34CZ 292015 B6

[97] 2,5-dimethyl-l-{4-[4-(4-chlorfenyl)-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lHpyrrol-hydrochlorid;

[98] l-{4-[4-(4-chlorfenyl>-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]-butyl}-lH-pyrrol;

[99] 1-{4-[4-(4-chlorfenyl}-l-( 1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]-butyi}-1 H-pyrrolhydrochlorid;

[ 100] 1—{4—[4—(4—chlorfeny 1)—1—(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]-butyl }-l H-triazol-citrát;

pro přípravu léčiva pro léčbu akutní bolesti, neuropatické bolesti a nociceptivní bolesti u savců, včetně lidí.

7. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její fyziologicky přijatelné soli podle nároku 1, společně s jiným analgetikem běžně používaným pro léčbu bolesti, neuropatické bolesti a nociceptivní bolesti u savců, včetně lidí.