PL194847B1

PL194847B1 - Sposób wytwarzania nowych fenofibratowych preparatów galenowych, otrzymane preparaty galenowe i zastosowanie ciekłego medium

Info

Publication number: PL194847B1
Application number: PL346714A
Authority: PL
Inventors: Claude Laruelle; René Gimet; Dominique Toselli
Original assignee: Cll Pharma
Priority date: 1998-09-17
Filing date: 1999-09-10
Publication date: 2007-07-31
Also published as: CZ298634B6; DE69904954D1; MXPA01002801A; EP1112064B1; AU5523599A; SK3552001A3; BR9913782A; ES2190819T3; EP1112064A1; FR2783421B1; CA2342742A1; CZ2001979A3; JP2002526438A; KR100712032B1; FR2783421A1; KR20010075182A; ATE230979T1; ZA200101894B; WO2000016749A1; SK284950B6

Abstract

1. Sposób wytwarzania preparatu galenowego, zawierajacego jako aktywny skladnik fenofi- brat, znamienny tym, ze fenofibrat mikronizuje sie, a nastepnie granuluje w obecnosci cieklego me- dium, zawierajacego srodek powierzchniowo czynny, wode i mieszajacy sie z woda alkohol, po czym suszy sie tak otrzymany granulat. 12. Preparat galenowy zawierajacy jako aktywny skladnik fenofibrat otrzymany wedlug sposobu jak opisano w zastrz. 1 do 11. 16. Zastosowanie cieklego medium, zawierajacego srodek powierzchniowo czynny, wode i mie- szajacy sie z woda alkohol do przeprowadzenia granulacji fenofibratu lub mieszaniny zawierajacej fenofibrat i jeden lub wiecej dodatków. PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedstawiony wynalazek dotyczy sposobu, wytwarzania nowych fenofibratowych preparatów galenowych, w którym wytwarza się preparaty galenowe, zawierające jako aktywny składnik fenofibrat o znacząco zwiększonej jego przyswajalności biologicznej („suprabio-availability”) w porównaniu z aktualnie otrzymywanymi preparatami, zawierającymi, fenofibratowe kompozycje farmaceutyczne, jak również zastosowania sposobu i preparatów galenowych, zwłaszcza do wytwarzania środków leczniczych przeznaczonych do podawania doustnego.

Fenofibrat (INN), czyli ester 1-metylowy kwasu 2-[4-(4-chlorobenzoilo)fenoksy]-2-metylopropionowego jest jednym z środków hipolipidemicznych najbardziej szeroko stosowanym w świecie do leczenia izolowanej lub skojarzonej endogenicznej hipercholesterolemii (nadmiernej obecności cholesterolu we krwi) i hipertriglicerydemii (nadmiernej obecności triglicerydów we krwi) u dorosłych. Jego skuteczność w tych przypadkach terapeutycznych była szeroko demonstrowana. Tak więc długookresowe podawanie, przy terapeutycznie skutecznych dawkach, fenofibratu umożliwia obniżenie cholesterolemii o 20 do 25%, a triglicerydemii o 40 do 50%, uzyskiwane już w pierwszym miesiącu leczenia.

Fenofibraty po raz pierwszy sprzedawano we Francji w 1975 roku, w postaci kapsułek żelatynowych, zawierających 100 mg dawki aktywnego składnika (LIPANTHYL® 100), z dawkowaniem 3 do 4 kapsułek żelatynowych na dzień, podzielonych pomiędzy różnymi posiłkami, co odpowiada dziennemu podawaniu 300 do 400 mg aktywnego składnika. Ten udany produkt medyczny jest nadal sprzedawany we Francji, ale pod nazwą SECALIP® 100.

Inne dawkowanie o lepszym terapeutycznym dostosowaniu, przeznaczone do zaoferowania pacjentom wymagającym tylko 300 mg fenofibratu dziennie wprowadzono 1986 roku w postaci kapsułek żelatynowych zawierających 300 mg aktywnego składnika (LIPANTHYL® 300), która to dawka w tym przypadku stanowiła pojedynczą kapsułkę żelatynową. Takie dawkowanie jest przygotowane dla możliwie długiego okresu działania fenofibratu, którego działanie w okresie półtrwania jest pomyślane na około 20 godzin. Ten udany produkt medyczny jest również sprzedawany we Francji, ale pod na^zwą SECALIP® 300.

Od czasu pracy DESAGER'a i in. (J. Clin. Pharmacol., 1978, 26, 570-574) i WEIL'a i in. (Drug metabolism, 1980, 18, 115-120) wiadomo, że jeśli jest fenofibrat jest podawany w stałej postaci (proszku lub granulatu) to jego absorpcja w przewodzie jelitowym jest bardzo niekompletna, ponieważ kwas fenofibratowy, który jest jego podstawowym metabolitem w obiegu, obecny jest jedynie w ilości 20% podanej dawki fenofibratu, jeśli podawanie odbywało się na pusty żołądek i w ilości 60%, jeśli podawanie odbywało się wraz z posiłkiem. Te ostatnie dane zostały następnie potwierdzone przez STROLIN BENEDETTI i współpracowników (Acta Pharmacol. Toxicol., 1986, 59, suppl. 5, 167), którzy wykazali, że po podaniu kapsułki żelatynowej, zawierającej 300 mg dawkę fenofibratu z posiłkiem, jedynie 60% podanej dawki fenofibratu jest skutecznie absorbowana i przenika do krążenia krwi w postaci kwasu fenofibratowego.

Stwierdzono ponadto, że długotrwałe podawanie fenofibratu nie jest całkowicie wolne od skutków ubocznych, przypadków dolegliwości mięśniowych (dyfuzyjnych mięśniobóli, wrażliwości bólowych, rozpad mięśni prążkowanych i temu podobnych), zaburzeń trawiennych, wzrostu transaminaz i kamic żółciowych, ograniczających utrzymywanie takiego leczenia o czym w rzeczywistości donoszono.

Z tego względu prowadzono szereg badań z zamiarem opracowania preparatów galenowych, zdolnych do zwiększenia przyswajalności biologicznej fenofibratu, jeśli ten ostatni jest absorbowany doustnie tak, aby zmniejszyć dawkę fenofibratu niezbędną do otrzymania terapeutycznych korzyści, a tym samym zmniejszyć niepożądane skutki.

Francuskie zgłoszenie patentowe nr 80 24568, złożone w 1980 roku wspólną nazwą Claude LARUELLE i DESHORS reprezentuje pierwszy technologiczny postęp w tym kierunku. W istocie patent ten opisuje preparat galenowy mający postać granul, które zawierają neutralny rdzeń, powleczony pośrednią warstwą opartą na fenofibracie i ochronną warstwę zewnętrzną, uformowaną z polimeru kompatybilnego z doustnym podawaniem i która po połączeniu w żelatynową kapsułkę z 250 mg dawką, umożliwia otrzymanie przy pojedynczej dawce dziennej terapeutycznie skuteczne poziomy kwasu fenofibratowego w plazmie.

Europejskie zgłoszenie patentowe nr 0 256 933, złożone w 1987 roku w imieniu ETHYPHARM opisuje preparat galenowy zdolny do wspomagania, zwłaszcza wewnątrzjelitowej absorpcji fenofibratu, który występuje w postaci granul, składających się z neutralnego rdzenia, opartej na fenofibracie

PL 194 847 B1 pośredniej warstwy i ochronnej warstwy zewnętrznej, przy czym granulki te charakteryzują się tym, że fenofibrat obecny jest w nich w postaci krystalicznych cząstek, mających wielkość mniejszą lub równą 50 mm, a korzystnie rzędu 10 mm.

Francuskie zgłoszenie patentowe nr 88 02359, złożone w 1988 roku w imieniu FOURNIER INNOVATION ET SYNERGIE, przedstawia w jego części kompozycję terapeutyczną, która występuje w postaci kapsułek żelatynowych z dawką 200 mg fenofibratu i zawierającą fenofibrat i stały środek powierzchniowo czynny, które poddano wspólnej mikronizacji. Ta kompozycja terapeutyczna, którą sprzedawano we Francji w 1991 roku pod nazwą LIPANTHYL® 200 Micronise', niewątpliwie stanowi poprawę, ponieważ studia wykazały, że istnieje kinetyczna równowaga pomiędzy kapsułką żelatynow^ą tej ^kom^poz^ycj^{i i k}a^psu^{łką ż}etetynow^ą UP^ANTHY® ³⁰⁰ (^GUIC^HARD and ^LEVY-P^RAD^{ES SAURO}N ^J. Int. Med. ^1991, 4⁸-⁵⁰) ⁱ pomi^ędz^{y k}a^psu^{łką ż}etetynow^ą UP^ANTHYL® ²⁰⁰ IWcromse' i 3 kapsułkami żelatynowymi LIPANTHYL® 100 [Laboratoires FOURNIER, Lipanthyl, Documentation scientifique et technique destine'e aux Pharmaciens des Hopitaux et des Etablissements de soins (Scietific and technical documentation intended for pharmacists in hospitals and healthcare establishments) 1992].

Ponadto BRODIE i współpracownicy (Arzneimittel Forschung, 1976, 26, 896-901) wykazali, że podawanie fenofibratu, który jest cząsteczką lipofilową, w oleju słonecznikowym umożliwia otrzymanie prawie kompletnej wewnątrzjelitowej absorpcji tego aktywnego składnika. Jednak stwierdzono, że stosowanie oleju słonecznikowego jako rozpuszczalnika dla fenofibratu nie może być brane pod uwagę w produkcji środków leczniczych, ponieważ wymaga to stosunkowo dużej objętości oleju, rzędu 5 ml, co nie jest możliwe przy produkcji kapsułek o odpowiedniej objętości akceptowanej przez pacjentów.

W patencie europejskim EP 0 793 958 B1 opisano sposób otrzymywania kompozycji zawierającej fenofibrat w którym 65-85% wag. mikronizowanych cząstek fenofibratu miesza się z 2-6% wag. cząstek poliwinylopirolidonu, 10-30% wag. usieciowanego poliwinylopirolidonu oraz z cząstkami pomocniczych materiałów, po czym mieszaninę granuluje się w obecności wodnego roztworu co najmniej jednego środka powierzchniowo czynnego dodanego w ilości 1,5 - 7,0% wag. w stosunku masy mokrych granulek, które następnie suszy się i pakuje do kapsułek żelatynowych. Stosuje się rozdrobniony usieciowany poliwinylopirolidon o wielkości cząstek < 500 mm, mikronizowany fenofibrat o wielkości cząstek < 20 mm, poliwinylopirolidon o wielkości cząstek < 500 mm.

W Międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 96/21439, zgłoszonym w 1996 roku w imieniu GELEPHAR P.R., zaproponowano również wytwarzanie środka leczniczego w postaci kapsułek żelatynowych wypełnionych mieszaniną składającą się z fenofibratu rozpuszczonego w poliglikozylowanych glicerydach takich jak na przykład mieszaniny estrów gliceryny i kwasów tłuszczowych lub estrów glikoli polietylenowych i kwasów tłuszczowych. Zgodnie z tym zgłoszeniem 3 kapsułki żelatynowe z 67 mg dawką fenofibratu byłyby biologicznie równoważne z 3 kapsułkami żelatynowymi LIPANTHYL® 100, podczas gdy kapsułka żelatynowa z 200 mg dawką tego samego leku byłaby biologicznie równoważna z jedną kapsułką żelatynową LIPANTHYL® 200 Micronise'.

W równoległym, francuskim zgłoszeniu patentowym nr 95 09142, złożonym w 1995 roku w imieniu CL PHARMA, zasugerowano polepszenie rozpuszczalności fenofibratu i w ten sposób jego biologicznej przyswajalności, przez podawanie go w postaci miękkich kapsułek, w których występuje on w roztworze w niejonowym i amfifilicznym środku powierzchniowo czynnym, a mianowicie eterze monoetylowym glikolu dietylenowego. Ten preparat galenowy, przy dziennym podawaniu 100 mg fenofibratu, umożliwia otrzymanie stężenia kwasu fenofibratowego w plazmie uważanego za terapeutycznie skuteczne. Jednak koszt wytwarzania takich kapsułek ogranicza korzyści z ich wykorzystywania.

W kontekście prowadzonych badań nad poprawą przyswajalności biologicznej fenofibratu, nieoczekiwanie zaobserwowano, że możliwe jest otrzymanie preparatów galenowych, które występując w stałej postaci, umożliwiają nadanie fenofibratowi, jeśli podawany jest on doustnie, znacząco wyższego biologicznego przyswajania niż w obecnie dostępnych kompozycjach farmaceutycznych zawierające fenofibrat tak, że oferuje się identyczne korzyści terapeutyczne przy znacząco niższych dawkach tego aktywnego składnika, jeżeli według wynalazku mikronizowany fenofibrat granuluje się w obecności ciekłego medium, zawierającego zarówno wodę jak i mieszający się z wodą alkohol i środek powierzchniowo czynny, po czym suszy się tak wytworzony granulowany materiał.

Przedmiotem przedstawionego wynalazku jest zatem sposób wytwarzania preparatu galenowego, zawierającego fenofibrat jako składnik aktywny, polegający na tym, że

a. mikronizuje się fenofibrat,

PL 194 847 B1

b. granuluje się tak zmikronizowany fenofibrat w obecności ciekłego medium, zawierającego środek powierzchniowo czynny, wodę i mieszający się z wodą alkohol, i

c. suszy się tak otrzymany granulowany materiał.

W pierwszej korzystnej odmianie sposobu dodaje się, przed i/lub po operacji granulowania, jeden lub więcej dodatków wybranych z środków wiążących, rozcieńczalników, środków dezintegrujących, środków smarujących, środków poślizgowych, modyfikatorów koloryzujących i zapachowych, konwencjonalnie stosowanych do wytwarzania stałych preparatów galenowych.

Stąd, na przykład, mikronizowany fenofibrat może być z korzyścią mieszany, przed granulacją z jednym lub większą ilością środków wiążących takich jak skrobia, wstępnie żelatynowana skrobia, cukry (laktoza, glikoza, dekstroza i tym podobne), poliwinylo-pirolidon, metylo-celuloza, etylo-celuloza, karboksymetylo-celuloza lub mikrokrystaliczna celuloza i/lub z jednym lub większą ilością rozcieńczalników takich jak laktoza, kaolin, mannit, skrobia, chlorek sodu lub fosforan wapnia i/lub z jednym lub większą ilością środków dezintegrujących typu skrobi, karboksymetylo-skrobi sodowej, kredy, karboksymetylo-celulozy lub kwasu alginowego. Może być korzystne dodanie do granulowanego materiału, przy jednoczesnym suszeniu, jednego lub więcej środków smarujących takich jak stearynian magnezu, stearynian wapnia lub talk, skrobia, celuloza i jej pochodne i/lub jednego lub więcej środków poślizgowych typu koloidalnej krzemionki, stearynianu magnezu, karboksymetylo-skrobi sodowej, fosforanu dwuwapniowego, granulowanego mannitu lub mikrokrystalicznej celulozy i/lub jednego lub więcej modyfikatorów zapachowych, w zależności od pożądanej konstytucji nadawanej preparatowi galenowemu i jego przeznaczenia (napełnienie kapsułek żelatynowych, sprasowanie do wytwarzania tabletek i tym podobnych).

Według innej korzystnej odmiany sposobu według wynalazku, przed następnym suszeniem granulowanego materiału i przed jego ewentualnym mieszaniem z jednym lub większą ilością dodatków, dodatkowo stosuje się przesiewanie granulowanego materiału, które przeprowadza się w warunkach umożliwiających usunięcie wszystkich ziaren o wielkości większej lub równej 150 mm.

Według jeszcze innej korzystnej odmiany tego sposobu, mikronizację fenofibratu prowadzi się tak aby otrzymać proszek, którego cząstki mają homogeniczną wielkość przeważnie 10 mm, a korzystnie pomiędzy 5 i 10 mm.

Według korzystnej odmiany sposobu według wynalazku, cząstki powstałe w wyniku mikronizacji fenofibratu mają powierzchnię właściwą pomiędzy 0,7 i 1,6 m²/g, a korzystnie w pobliżu 1 m²/g.

W rzeczywistości Twórcy zaobserwowali, nie będąc w stanie objaśnić tego przyczyn, że przez mikronizację, w tych samych warunkach, fenofibratów pochodzących z różnych metod wytwarzania, otrzymuje się cząstki, które nie mają takiej samej powierzchni właściwej, lecz mają identyczne fizyczne charakterystyki: gęstość, porowatość (mierzoną według porów, mających średnicę pomiędzy 1 i 100 nm), temperaturę topnienia, nieobecność odmian polimorficznych, układ krystaliczny. Taka różnica w wewnętrznej powierzchni właściwej w rzeczywistości jest skorelowana z właściwą energią przejścia, która jest różna, nie mniej w mniejszym stopniu (różnica 10 do 20% pomiędzy energiami przejścia wyrażonymi w J/g). Ponadto Twórcy stwierdzili, że o ile zwilżalność cząstek fenofibratu lub mieszaniny cząstek fenofibratu/dodatku (ów) przez ciekłe medium podczas operacji granulowania, od której zależy w dużej mierze powodzenie tej operacji, a w konsekwencji jakość otrzymanego materiału granulowanego, ulega poprawie dzięki obecności alkoholu w medium i jest tym lepsza jeśli cząstki fenofibratu mają powierzchnię właściwą pomiędzy 0,7 i 1,6 m2/g, a szczególnie w pobliżu 1 m²/g.

Według wynalazku, użyte do granulacji ciekłe medium zawiera środek powierzchniowo czynny o stężeniu molowym pomiędzy 0,1 i 1, a korzystnie pomiędzy 0,2 i 5, podczas gdy stosunek objętości wody i obecnego alkoholu w tym medium wynosi pomiędzy 0,25 i 4, a korzystnie pomiędzy 0,5 i 2. Ten stosunek objętości woda/alkohol korzystnie dobiera się według powierzchni właściwej cząstek powstałych w wyniku mikronizacji fenofibratu. W rzeczywistości stwierdzono, że w celu otrzymania granulacji o tej samej jakości na ogół konieczne jest stosowanie objętościowego stosunku woda/alkohol, który w zasadzie jest o tyle wyższy jeśli sama powierzchnia właściwa cząstek fenofibratu jest wyższa. I odwrotnie, stosunek ten musi być zmniejszony jeśli powierzchnia właściwa tych cząstek jest mniejsza.

Według jeszcze innej korzystnej odmiany sposobu według wynalazku, ilość ciekłego medium użytego do granulowania mieści się pomiędzy 5 i 70%, a korzystnie pomiędzy 15 i 50% wagowych w stosunku do ciężaru cząstek fenofibratu lub mieszaniny cząstki fenofibratu/dodatek(ki), które mają być poddane tej granulacji.

PL 194 847 B1

Korzystnie środkiem powierzchniowo czynnym jest siarczan laurylo-sodowy, podczas gdy mieszającym się z wodą alkoholem jest etanol. Jednak również inne środki powierzchniowo czynne takie jak dioktylosulfo-bursztynian sodowy, dodecylobenzeno-sulfonian sodowy, związki oparte na czwartorzędowych halogenkach amoniowych, polisorbaty i etery alkoholi alifatycznych i glikoli polietylenowych, jak również inne mieszające się z wodą alkohole takie jak izopropanol, nadają się do stosowania w sposobie według wynalazku.

Według szczególnie korzystnej odmiany, sposób według wynalazku, polega on na:

(a) - mikronizacji fenofibratu, (b) - mieszaniu tak rozdrobnionego fenofibratu z jednym lub większą ilością środków wiążących i/lub rozcieńczalników i/lub środków dezintegrujących, (c) wytworzeniu ciekłego medium w celu przeprowadzenia granulacji przez rozpuszczenie siarczanu laurylo-sodowego w roztworze wodno-alkoholowym, (d) granulacji otrzymanej w etapie b) mieszaniny w obecności tego ciekłego medium, (e) suszeniu tak otrzymanego granulowanego materiału, (f) przesianiu tego granulowanego materiału, i (g) mieszaniu tego granulowanego materiału z jednym lub więcej środkiem smarującym i/lub środkiem poślizgowym i/lub modyfikatorami koloryzującymi i/lub zapachowymi.

Sposób wytwarzania preparatu galenowego, który jest przedmiotem przedstawionego wynalazku ma wiele zalet. Wytwarza się preparat galenowy mający superprzyswajalność biologiczną fenofibratu i pozwalający na zmniejszenie dawek fenofibratu, które obecnie są rekomendowane w celu otrzymania terapeutycznej skuteczności. W sposobie według wynalazku środek powierzchniowo czynny wprowadza się bezpośrednio do ciekłego medium przeznaczonego do granulowania fenofibratu, dzięki czemu cały proces skraca się o jedną operację w stosunku do stosowanych obecnie metod wytwarzania dostępnych fenofibratowych środków leczniczych i uzyskuje się lepszą powtarzalność wytwarzanych szarż oraz oszczędności kosztów wytwarzania. Ponadto w sposobie według wynalazku nie jest wymagane specyficzne wyposażenie i może być on łatwo realizowany przy pomocy aparatury, w jaką laboratoria farmakologii galenowej są konwencjonalnie wyposażone do wytwarzania środków leczniczych w stałej postaci, a w szczególności do granulacji aktywnych składników w wilgotnym medium.

Przedmiotem przedstawionego wynalazku jest również preparat galenowy, zawierający fenofibrat jako składnik aktywny, charakteryzujący się tym, że nadaje się do otrzymywania opisaną wyżej metodą.

Przedmiotem przedstawionego wynalazku jest również środek leczniczy przeznaczony do doustnego podawania, który charakteryzuje się tym, że zawiera skuteczną ilość preparatu galenowego otrzymanego przez stosowanie wyżej opisanego sposobu.

Według korzystnej odmiany ten środek leczniczy jest dostarczany w postaci kapsułek, korzystnie wykonanych z żelatyny. W tych warunkach może on być wytwarzany w operacji polegającej na napełnianiu kapsułek żelatynowych wstępnie określoną ilością preparatu galenowego według wynalazku o odpowiednio dobranej wielkości.

Jako wariant możliwe jest jednak wytwarzanie takiego środka leczniczego w postaci niepowlekanych lub powlekanych folią tabletek przez sprasowanie preparatu galenowego według wynalazku i, tam gdzie jest to pożądane, powleczenie folią produktów powstałych w rezultacie takiego prasowania.

Według innej korzystnej odmiany, taki środek leczniczy zawiera dawkę fenofibratu pomiędzy 100 i 200 mg na jednostkę terapeutyczną do podawania jednostki terapeutycznej dziennie.

Przedmiotem przedstawionego wynalazku jest również stosowanie do granulowania fenofibratu lub mieszaniny zawierającej fenofibrat i jeden lub więcej dodatków, ciekłego medium, zawierającego środek powierzchniowo czynny, wodę i mieszający się z wodą alkohol.

Według wynalazku stosuje się cząstki fenofibratu mające powierzchnię właściwą pomiędzy 0,7 i 1,6 m²/g, a korzystnie w pobliżu 1 m²/g, do wytwarzania środka leczniczego przeznaczonego do doustnego podawania.

Przedmiotem wynalazku są również odmiany opisane w przykładach wytwarzania środków leczniczych według wynalazku i w wykazach ich farmakokinetyki, jak również opisie załączonej fig. 1, która ilustruje średnie stężenia kwasu fenofibratowego w plazmie, wyrażone w mg na ml plazmy, otrzymane u leczonych osób odpowiednio po podaniu środka leczniczego w postaci kapsułek żelatynowych z dawką 200 mg fenofibratu (\) po standardowym śniadaniu i po podaniu 3 żelatynowych kapsu^łe^{k S}ECALI^P® ¹⁰⁰ (▲) w ^tyc^h sam^yc^h warunkacti.

PL 194 847 B1

Jest jednak rzeczą zrozumiałą, że przykłady te podane są wyłącznie w celu ilustracji przedmiotu wynalazku i w żadnej mierze nie stanowią jego ograniczenia.

P r z y k ł a d 1: Wytwarzanie środka leczniczego w postaci kapsułek żelatynowych, zawierających 150 mg fenofibratu

Wytwarza się kapsułki żelatynowe z których każda ma następujący skład ilościowy i jakościowy:

Fenofibrat (o powierzchni właściwej po mikronizacji 0,8-0,85 m2/g)	150	mg
Monowodzian laktozy	25,9	mg
Celuloza mikrokrystaliczna	13,5	mg
Povidone	5,2	mg
Karboksymetylo-skrobia sodowa	16,8	mg
Siarczan laurylo-sodowy	4,5	mg
Stearynian magnezu	2,2	mg

Kapsułki wytwarza się, prowadząc proces w następujący sposób:

- fenofibrat mikronizuje się w aparacie z dyszą powietrzną tak, aby otrzymać proszek, którego cząstki mają homogeniczną wielkość rzędu od 5 do 10 mm i których powierzchnia właściwa, mierzona konwencjonalną techniką BET adsorpcji gazu (ADSORPTION SURFACE AREA AND POROSITY, 1982^, S.J. GREG and K.S.W. SING^, ACADEMIC PRESS), mieści si^{ę p}omi^ęd^zy 0^,8 i 0^,85 m²/^g;

- proszek ten miesza się z monowodzianem laktozy, povidone, mikrokrystaliczną celulozą i 2/3 wagowo karboksymetylo-skrobi sodowej;

- granulację powstałej mieszaniny prowadzi się w obecności 23% wagowych (w stosunku do ciężaru tej mieszaniny) wodno-alkoholowego roztworu (woda destylowana/etanol 40/60, v/v), zawierającego 0,23 moli/l siarczanu laurylo-sodowego;

- tak otrzymane granule poddaje się suszeniu w ciągu 10 godzin w temperaturze 55°C i następnemu przesiewaniu tak, aby zatrzymać jedynie te, które mają wielkość mniejszą lub równą 150 mm;

- dodaje się do tych granul stearynian magnezu i pozostałość karboksymetylo-skrobi sodowej i całość miesza się do czasu otrzymania homogenicznego proszku; i

- kapsułki żelatynowe nr 1 napełnia się tak aby każda zawierała 218,2 mg tego proszku.

P r z y k ł a d 2: Wytwarzanie środka leczniczego w postaci kapsułek żelatynowych, zawierających 200 mg fenofibratu

Fenofibrat (o powierzchni właściwej po mikronizacji 1,38-1,50 m2/g)	200	mg
Monowodzian laktozy	50	mg
Povidone	7	mg
Wstępnie żelatynowana skrobia	30	mg
Siarczan laurylo-sodowy	6	mg
Stearynian magnezu	4,5	mg
Bezwodna krzemionka koloidalna	1,5	mg

Kapsułki wytwarza się prowadząc procedurę w następujący sposób:

- fenofibrat mikronizuje się w aparacie z dyszą powietrzną tak, aby otrzymać proszek, którego cząstki mają homogeniczną wielkość rzędu od 5 do 10 mm i których powierzchnia właściwa, mierzona konwencjonalną techniką BET adsorpcji gazu wynosi pomiędzy 1,38 i 1,50 m²/g;

- proszek ten miesza się z monowodzianem laktozy, povidone i wstępnie żelatynowaną skrobią;

- granulację powstałej mieszaniny prowadzi się w obecności 17% wagowych (w stosunku do ciężaru tej mieszaniny) wodno-alkoholowego roztworu (woda destylowana/etanol 40/60, v/v), zawierającego 0,38 moli/l siarczanu laurylo-sodowego;

- tak otrzymane granule poddaje się suszeniu i przesiewaniu opisanych wyżej w przykładzie 1;

- dodaje się do tych granul stearynian magnezu i bezwodną krzemionkę koloidalną i całość miesza się do czasu otrzymania homogenicznego proszku; i

- kapsułki żelatynowe nr 1 napełnia się tak aby każda zawierała 299 mg tego proszku.

P r z y k ł a d 3: Studium farmakokinetyki środka leczniczego według wynalazku

Zdolność preparatu galenowego otrzymanego według wynalazku do nadania „superprzyswajalności” biologicznej fenofibratowi określono drogą studiów przeznaczonych do porównania profilu farmakokinetycznego środka leczniczego według wynalazku, to znaczy zawierającego taki preparat gaPL 194 847 B1 lenowy, z porównawczym opartym na fenofibracie środkiem leczniczym, w tym przypadku SECALIP® 100, który, jak wspomniano wyżej, na francuskim rynku od 1991 roku zastąpił LIPANTHYL® 100.

W celu dokonania tego w próbie krzyżowej 18 zdrowych woluntariuszy w wieku pomiędzy 21 i 31 rokiem, sukcesywnie otrzymywało doustnie 1 kapsułkę żelatynową, zawierającą 200 mg fenofibratu, wytworzoną według przykładu 2 - dalej określaną jako działanie A, i 3 kapsułki żelatynowe SECALIP® 100 jako pojedynczą dawkę, określaną dalej jako działanie B.

Kolejność podawania randominizowano, pozostawiając przerwę 14 dni pomiędzy oboma działaniami aby pozwolić na całkowitą eliminację kwasu fenofibratowego powstałego w wyniku pierwszego działania.

We wszystkich przypadkach działania podejmowano 20 minut po standardowym śniadaniu. Próbki krwi przeznaczone do oceny poziomu kwasu fenofibratowego pobierano przed podaniem i następnie 1,2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 36, 48, 72, 96 i 120 godzin po podaniu. Po natychmiastowym odwirowaniu, plazmę oddzielano i przechowywano w temperaturze -20°C do czasu oceny kwasu fenofibratowego, którą to ocenę przeprowadzano drogą wysokosprawnej chromatografii cieczowej.

U wszystkich badanych określono następujące parametry farmakokinetyczne dla każdego działania:

- maksymalne stężenie kwasu fenofibratowego w plazmie obserwowane przy piku stężenia (C_max);

- czas do pojawienia się tego piku stężenia (Tmax);

- powierzchnia pod krzywą stężeń kwasu fenofibratowego w plazmie jako funkcja czasu (AUC₀_t), i

- powierzchnia pod krzywą stężeń kwasu fenofibratowego jako funkcja czasu ekstrapolowanego do nieskończoności (AUC₀._a).

Poniższa tabela 1 przedstawia średnie wartości standardowych odchyleń tak otrzymanych parametrów farmakokinetycznych.

T a b e l a 1

Parametry	Działanie A	Działanie B
^Cmax (^mg/ml)	9,36 ± 3,41	3,80 ± 1,52
^Tmax (h)	4,4 ± 1,3	5,3 ± 2
AUC0-t (mg/ml.h)	143 ± 73	84,2 ± 45,9
AUCo-a (iigAmU-i)	148 ± 74	92,5 ± 46,2

Tabela 1 ilustruje poza tym średnie wartości stężeń kwasu fenofibratowego w plazmie wyrażone w ug na ml plazmy, jakie otrzymano w ciągu 120 godzin po podaniu działania A (♦) i po podaniu działania B (▲).

Wyniki przedstawione w tabeli 1 jak i na rysunku fig. 1 pokazują, że w przypadku działania A:

- z jednej strony ilość fenofibratu absorbowanego jest o wiele wyższa, ponieważ nie tylko maksymalne stężenie kwasu fenofibratowego w plazmie przy piku stężenia (Cmax) jest średnio więcej niż dwa razy wyższe (2,4 razy w świetle tabeli 1 i 2,16 razy w świetle figury 1) niż otrzymane działaniem B, ale ponadto średnie wartości powierzchni pod krzywą dla stężeń kwasu fenofibratowego w plazmie jako funkcja czasu (AUC₀_t i AUC₀._a) są znacznie wyższe niż zarejestrowane w działaniu B, i

- z drugiej strony fenofibrat jest absorbowany tak szybko, ponieważ, według tabeli 1 pik stężenia jest usytuowany średnio 1 godzinę przed pojawieniem się piku stężenia powstałego w wyniku działania B, podczas gdy na rysunku fig. 1 te dwa piki zbiegają się w czasie, co jest przypadkiem gdy podana dawka fenofibratu jest niższa niż spożyta w przypadku działania B (200 mg zamiast 3 x 100 mg).

Ponadto, ponieważ w literaturze pokazano, że istnieje kinetyczna biologiczna równowaga pomiędzy 3 kapsułkami żelatynowymi SECALIP® 100 - od kiedy ten udany produkt leczniczy zastąpił ^iden^tyczn^{y LIPANTHYL}® ¹⁰⁰ - ^{i 1 k}a^psu^{łką ż}etetynow^{ą LIPANTHYL}® ²⁰⁰ Mⁱcronⁱse'^, w^yn^iki przejawione w tabeli 1 i na rysunku fig. 1 oznaczają, że preparat galenowy wytworzony według wynalazku i zawierający 200 mg fenofibratu jest zdolny do osiągnięcia wewnątrzjelitowej absorpcji tego aktywnego składnika, która jest bardziej kompletna i szybka niż z kapsułek żelatynowych LIPANTHYL® 200 Micronise', która jest środkiem leczniczym opartym na fenofibracie, wykazującym obecnie najlepszy stosunek skutek/dawka - i który umożliwia podawanie dawek dziennych fenofibratu mniejszych niż 200 mg do otrzymania takiej samej korzyści terapeutycznej.

PL 194 847 B1

Takie preparaty galenowe pozwalają zatem na wytwarzanie środków leczniczych umożliwiających zmniejszenie ryzyka skutków ubocznych i poprawę komfortu pacjentów oraz dostosowanie się do długotrwałego leczenia fenofibratem.

Jak wynika z powyższego, wynalazek nie jest w całości ograniczony do jego odmian, wtrąceń i zastosowań, które właśnie zostały opisane; przeciwnie obejmuje on wszystkie jego warianty, które będą widoczne dla specjalistów z tej dziedziny, bez odchodzenia od zarysu i przedmiotu przedstawionego wynalazku.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania preparatu galenowego, zawierającego jako aktywny składnik fenofibrat, znamienny tym, że fenofibrat mikronizuje się, a następnie granuluje w obecności ciekłego medium, zawierającego środek powierzchniowo czynny, wodę i mieszający się z wodą alkohol, po czym suszy się tak otrzymany granulat.
2. Sfpc^^ć^low^c^łL^cjz^^tr^. 1, znamiennytym, że przedi/lubnastępnie po granulacji dodajesię jeden lub więcej dodatków wybranych ze środków wiążących, rozcieńczalników, środków dezintegrujących, środków smarujących, środków poślizgowych, koloryzujących i modyfikatorów zapachowych.
3. Sposóbwedługzastrz. 1 i ub 2, znamienny tym, że po suszenńu g teriału, a przed możliwym mieszaniem z jednym lub więcej dodatków, przesiewa się ten granulowany materiał.
4. Sposób według zas^z. 1 albo, 2, znamienny tym. że mikronizaccę fenofibratu prze prowadza się tak aby otrzymać proszek, którego cząstki mają homogeniczną wielkość w większości równą 10 mm, a korzystnie pomiędzy 5 i 10 mm.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że w mikronizacji fenofibratu otrzymuje się cząstki o powierzchni właściwej pomiędzy 0,7 i 1,6 m²/g, a korzystnie w pobliżu 1 m²/g.
6. Sposób według z zastrz. 1, znamienny tym. że w ciekłym medium użytym do granulaccj obecny jest środek powierzchniowo czynny o stężeniu molowym pomiędzy 0,1 i 1, a korzystnie pomiędzy 0,2 i 0,5.
7. Sposób według zas^z. 1, znamienny tym. że stosunek objętoścc wody i alkoholu obecnych w ciekłym medium użytym do granulacji wynosi pomiędzy 0,25 i 4, a korzystnie pomiędzy 0,5 i 2.
8. Sposób według zas^z. 7, znamienny tym, że iiość ocettego medium użytego do gran^accj wynosi pomiędzy 5 i 70%, a korzystnie pomiędzy 15 i 50% wagowych w stosunku do masy cząstek fenofibratu lub mieszaniny cząstek fenofibratu/dodatku(ów) przeznaczonych do granulacji.
9. Sposób według zass^. 6, tym, że środkiem powierzchniowo czynnym jess siarczan laurylo-sodowy.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszającym się z wodą alkoholem jest etanol.
11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że przeprowadza się mikronizowanie fenofibratu, mieszanie zmikronizowanego fenofibratu z jednym lub większą ilością środków wiążących i/lub rozcieńczalników i/lub środków dezintegrujących, przygotowanie ciekłego medium przeznaczonego do przeprowadzenia granulacji, przez rozpuszczenie siarczanu laurylo-sodowego w roztworze wodnoalkoholowym, granulowanie otrzymanej w etapie mikronizowania mieszaniny w obecności tego ciekłego medium, suszenie otrzymanego materiału granulowanego, przesiewanie tego materiału granulowanego, i mieszanie otrzymanego granulowanego materiału z jednym lub większą ilością środków smarujących i/lub poślizgowych i/lub koloryzujących i/lub modyfikatorów zapachowych.
12. Preparaa galenowyzawier'ający j ako akływnyskładnik jenofibfat otizymany według sposobu jak opisano w zastrz. 1 do 11.
13. Środek leczniczy przeznaczony do podawania doussnego zawierający skuteczną iiość preparatu galenowego otrzymanego z użyciem sposobu opisanego w zastrz. 1 do 11.
14. Środek i eczniczy według zas^z. 13, znamienny tym, ze wyssępuie w possacc kapsuuek, korzystnie wykonanych z żelatyny.
15. Środek i eczniczy wedługzastrz. 13, alboi4, znamiennytym, że zawiera dawkę fenotibfatu pomiędzy 100 i 200 mg na jednostkę terapeutyczną do podawania jednej jednostki terapeutycznej dziennie.

PL 194 847 Β1
16. Zastosowanie ciekłego medium, zawierającego środek powierzchniowo czynny, wodę i mieszający się z wodą alkohol do przeprowadzenia granulacji fenofibratu lub mieszaniny zawierającej fenofibrat i jeden lub więcej dodatków.