PL194934B1 - Nowe związki, heterocykliczne pochodne benzocykloalkenu, sposób ich wytwarzania oraz środek przeciwbólowy - Google Patents

Nowe związki, heterocykliczne pochodne benzocykloalkenu, sposób ich wytwarzania oraz środek przeciwbólowy

Info

Publication number
PL194934B1
PL194934B1 PL330257A PL33025798A PL194934B1 PL 194934 B1 PL194934 B1 PL 194934B1 PL 330257 A PL330257 A PL 330257A PL 33025798 A PL33025798 A PL 33025798A PL 194934 B1 PL194934 B1 PL 194934B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
general formula
dimethylaminomethyl
benzo
group
Prior art date
Application number
PL330257A
Other languages
English (en)
Other versions
PL330257A1 (en
Inventor
Oswald Zimmer
Wolfgang Strabburger
Claudia Pütz
Werner Englberger
Babette-Yvonne Kögel
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of PL330257A1 publication Critical patent/PL330257A1/xx
Publication of PL194934B1 publication Critical patent/PL194934B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/08—Naphthothiopyrans; Hydrogenated naphthothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1. Nowe zwiazki, heterocykliczne pochodne benzocykloalkenu o ogólnym wzorze 1, w któ- rym: R 1 oznacza OH; R 2 oznacza C 1-6 -alkil; R 3 oznacza C 1-6 -alkil; R 4 i R 5 sa jednakowymi lub od siebie róznia- cymi sie podstawnikami i oznaczaja H, Cl, F, CF 3 , C 1-6 -alkil, OH, C 1-5 -alkoksyl lub grupe -CON(R 6 R 7 ) albo razem tworza rodnik a, ß- lub ß,?-O- (CH 2 ) 1-2 -O albo niepodstawiony rodnik a,ß- lub ß,?-benzo; R 6 oznacza C 1 -C 6 -alkil; R 7 oznacza C 1 -C 6 -alkil; X oznacza O, S, SO, a Y oznacza -(CH 2 ) 1-2 - lub -C(CH 3 ) 2 - i ich farmakologicznie dopuszczalne sole. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki heterocykliczne pochodne benzocykloalkenu, sposób ich wytwarzania oraz środek przeciwbólowy.
Te nowe benzocykloalkenowe substancje czynne włącznie z ich farmakologicznie dopuszczalnymi solami są objęte ogólnym wzorem 1, w którym
R1 oznacza OH;
R2 oznacza Ci-6-alkil;
R3 oznacza Ci-6-alkil;
R4 i R5 są jednakowymi lub od siebie różniącymi się podstawnikami i oznaczają H, Cl, F, CF3, C^akH, OH Ci-5-alkoksyl lub grupę -coN(r6r7) atoo razem tworzą rodnik a, b- lub b,g-0- (CH2>i-2-0 albo niepodstawiony rodnik a,b- lub b,g-benzo;
r6 oznacza Ci-C6-alkil;
R7 oznacza Ci-C6-alkil;
X oznacza O, S, SO, a
Y oznacza -(CH2K2- lub -C(CH3)2-.
Klasyczne opioidy, takie jak morfina, są silnie skuteczne w terapii bólów od silnych do najsilniejszych. Ich stosowanie jednak ogranicza się wskutek znanych działań ubocznych, takich jak depresja oddychania, wymioty, uspokojenie i zaparcie oraz wywołanie tolerancji. Poza tym w przypadku bólów neuropatcznych lub incydentalnych, na które cierpią chorzy z nowotworami, są mniej skuteczne.
Opioidy wywierają swe działanie przeciwbólowe wskutek związania z receptorami błonowymi, należącymi do rodziny tak zwanych receptorów sprzężonych z białkiem G. Biochemiczne i farmakologiczne charakterystyki podtypów tych receptorów obudziły obecnie nadzieję, że podtypowo właściwe opioidy dysponują innym profilem działanie/działanie uboczne niż morfina. Podczas gdy morfina selektywnie wiąże się z tak zwanymi μ-receptorami, endogenne enkefaliny scharakteryzowano jako peptydy d-receptoroselektywne. Dalsze badania farmakologiczne uczyniły tymczasem prawdopodobnym istnienie wielu podtypów tych receptorów opioidowych (mi, m2, ki, k2, k3, di i 82).
Wiedza o fizjologicznym znaczeniu substancji d-receptoroselektywnych znacznie rozszerzyła się dzięki odkryciu niepeptydowego antagonisty o nazwie Naltrindol. I tak tymczasem jest pewne, że d-agoniści dysponują niezależnym potencjałem przeciwnocycepcyjnym. Obok mnóstwa studiów eksperymentalnych na zwierzętach jest dla tego celu także badanie za pomocą peptydowego agonisty - D-a-laninoi-D-leucyno5-enkefaliny (DADL) u chorych na raka, u których morfina już nie miała żadnego działania przeciwbólowego. W przypadku dootoczkowej dawki wykazywał DADL długo utrzymujący się efekt przeciwbólowy.
Wyraźnie różnią się d-agoniści od m-agonistów pod względem swego oddziaływania wzajemnego z „endogennym agonistą opioidowym cholecystokininą (CCK).
Obok tego różniącego się profilu działania mógłby też różnić się profil działania ubocznego d-agonistów od m-agonistów, np. przez mniejszą depresję oddychania.
Związki takie są potencjalnie dającymi się stosować terapeutycznie jako środki przeciwbólowe albo, całkiem ogólnie, do wszystkich stanów patologicznych, które zazwyczaj leczy się za pomocą agonistów d-receptorów opioidowych.
Celem wynalazku jest zatem opracowanie przeciwbólowe czynnych substancji, których aktywność biologiczna byłaby częściowo lub całkowicie przekazywana przez d-receptory opioidowe.
Obecnie stwierdzono, że wymagania te spełniają nowe podstawione heterocykliczne związki benzocykloalkenowe.
Korzystnymi są związki o ogólnym wzorze i, w którym X oznacza O, S lub SO, Y oznacza grupę -(CH2)i-2-, a Ri-R7 mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru i, albo X oznacza O, Y oznacza grupę (CHm- a R^R7 mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru i, albo R1 oznacza OH a R2-R7, X i Y mają wyżej podane znaczenie, albo Y oznacza grupę -(CH2K2-, Ri oznacza Ci-6-alkil, a X, R1, R3-R7 mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru i, albo Y oznacza grupę -(CH2K2-, R1 oznacza OH a X i R2-R7 mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru i, albo Y oznacza grupę r1 oznacza OH
PI 194 934 B1
X oznacza O, a R2-R7 mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1.
Wyrażenie „C1_6-alkil oznacza w niniejszym wynalazku prostołańcuchowe lub rozgałęzione rodniki węglowodorowe o 1-6 atomach węgla. Przykładowo należałoby wspomnieć tu metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, II-rz.-butyl, III-rz.-butyl, n-pentyl, neopentyl i n-heksyl.
Wyrażenie „C^-alkoksyl w ramach niniejszego wynalazku oznacza prostołańcuchowe lub rozgałęzione rodniki węglowodorowe o 1-6 atomach węgla, takie jak wyżej podano, które są związane poprzez atom tlenu.
Sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych pochodnych benzocykloalkenu o ogólnym wzorze 1, w którym R1-R7, X i Y mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, polega według wynalazku na tym, że trzeciorzędowy alkohol o ogólnym wzorze 2, w którym R-R7 X i Y mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji z kwasami w temperaturze 0-100°C, przy czym trzeciorzędowy alkohol o ogólnym wzorze 2 otrzymuje się dzięki temu, że zasadę Mannich'a o ogólnym wzorze 3, w którym r2, R3, X i Y mają wyżej podane znaczenie, R8 ma znaczenie podane dla symbolu R4 a R9 ma znaczenie podane dla symbolu R5 z wyjątkiem tego, że obecna funkcyjna grupa hydroksylowa występuje w postaci zabezpieczonej jako grupa silanyloksylowa lub benzyloksylowa, poddaje się reakcji ze związkiem metaloorganicznym o ogólnym wzorze 4, w którym Z oznacza MgCl, MgBr, Mgl lub Li, a R ma znaczenie podane dla symbolu R , gdzie obecna funkcyjna grupa hydroksylowa występuje w zabezpieczonej postaci jako grupa benzyloksylowa lub silanyloksylowa, i otrzymany związek o ogólnym wzorze 2a następnie przeprowadza się w związek o ogólnym wzorze 2.
Reakcję związków o wzorach 3 i 4 prowadzi się w środowisku alifatycznego eteru, przykładowo eteru etylowego i/lub tetrahydrofuranu, w temperaturze od -70°C do +60°C. Związki o wzorze 4, w którym Z oznacza atom litu, otrzymuje się przy tym ze związków o wzorze 4, w których Z oznacza Br lub J, drogą wymiany chlorowca na lit za pomocą np. roztworu n-butylolit/n-heksan.
Dla reakcji przeprowadzenia związku o wzorze 2a w związek o wzorze 2 jest do dyspozycji kilka metod w zależności od znaczenia r8, r9 bądź r1°.
Jeśli r8, r9 i/lub r1° stanowią grupę benzyloksylową, to reakcja zachodzi celowo na drodze redukcyjnego odbenzylowania za pomocą katalitycznie zaktywowanego wodoru, przy czym jako katalizator służą platyna lub pallad, zaabsorbowane na materiale nośnikowym, takim jak węgiel aktywny.
Reakcję tę przeprowadza się w środowisku rozpuszczalnika, takiego jak kwas octowy lub alkohol C,-alkilowy, pod ciśnieniem 0,1-10 MPa w temperaturze 20-100°C, przy czym związek o wzorze 2a korzystnie stosuje się w postaci jednej z jego soli.
Jeśli r9 i/lub r1° stanowią grupę sililową, to odszczepienie grupy zabezpieczającej następuje w ten sposób, że odpowiedni związek o wzorze 2a w temperaturze +20°C w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak tetrahydrofuran, dioksan lub eter etylowy, poddaje się reakcji z fluorkiem cztero-n-butyloamoniowym albo traktuje się metanolowym roztworem chlorowodoru.
Jeśli r8, r9 i/lub r1° w związku o wzorze 2a stanowią grupę metoksylową, to można drogą reakcji z wodorkiem dwuizobutyloglinowym w środowisku aromatycznego węglowodoru, takiego jak toluen lub ksylen, w temperaturze 60-130°C wytwarzać związek o wzorze 2, w którym R1 stanowi grupę hydroksylową. Analogiczny związek o wzorze 1 można otrzymywać też bezpośrednio w ten sposób, że związek o wzorze 2a ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin albo z roztworem bromowodoru w kwasie octowym lodowatym albo ze stężonym kwasem bromowodorowym.
Ze związków o wzorze 1, w których X stanowi atom-S, można wytwarzać związki o wzorze 1, w których X oznacza grupę-SO, na drodze utleniania nadtlenkiem wodoru (30% wagowych w wodzie) i kwasem octowym jako rozpuszczalnikiem w temperaturze 20-60°C.
Związki o wzorze 1 można w sobie znany sposób przeprowadzać w ich sole z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas migdałowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas glutaminowy i/lub kwas asparaginowy. Tworzenie soli korzystnie przeprowadza się w środowisku rozpuszczalnika, takiego jak eter etylowy, eter dwuizopropylowy, octan alkilowy, aceton i/lub butanon-2. Dla wytworzenia chlorowodorków szczególnie odpowiednim jest trójmetylochlorosilan w roztworze zawierającym wodę.
Środek leczniczy, korzystnie środek przeciwbólowy, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, wyróżnia się według wynalazku tym, że jako substancję czynną zawiera nową heterocykliczną pochodną benzocykloalkenu o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1.
PI 194 934 B1
Podane niżej przykłady objaśniają bliżej sposób według wynalazku.
Jako fazę nieruchomą dla chromatografii kolumnowej stosowano żel krzemionkowy o nazwie Kieselgel 60 (0,040-0,0063 mm) firmy E. Merck, Darmstadt.
Badania drogą chromatografii cienkowarstwowej przeprowadzano za pomocą gotowych płytek o nazwie HPTLC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254 firmy E. Merck, Darmstadt.
Stosunki zmieszania czynnika obiegowego dla wszystkich badań chromatograficznych podawano zawsze jako objętość/objętość.
Wyrażenie TRIS-HCl oznacza chlorowodorek trój-(hydroksymetylo)-aminometanu.
Iloraz (w/v) oznacza wagowe/objętościowe.
P r z y k ł a d I. Chlorowodorek 3-(4-dwumetyloaminometylo-2,3-dihydro-benzo[b]tiepinylo-5)-fenolu
Etap 1. Chlorowodorek (RS)-4-dwumetyloaminometylo-3,4-dihydro-2H-benzo[b]tiepinonu-5
Roztwór 32,1 g 3,4-dihydro-2H-benzo[b]tiepinonu-5 w 320 ml acetonitrylu zadaje się za pomocą 16,9 g chlorku N,N-dwumetylometylenoimoniowego i zadaje trzema kroplami chlorku acetylu i mieszaninę miesza się w ciągu 72 godzin w temperaturze 20°C. Następnie rozcieńcza się za pomocą 100 ml eteru etylowego, krystaliczny produkt wyodrębnia się, przemywa eterem etylowym i suszy pod próżnią w temperaturze 40°C. Otrzymuje się tak 44,1 g (90% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci białych kryształów o temperatura topnienia 183-185°C.
Etap 2. (4RS, 5RS)-5-[3-III-rz.-butylo-dwufenylosilanyloksy)-fenylo]-4-dwumetyloaminometylo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]tiepinol-5
Roztwór 32,9 g (3-bromofenoksy)-III-rz.-butylo-dwufenylosilanu w 250 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, mieszając w temperaturze -40°C i przepuszczając bezwodny azot, zadaje się kroplami za pomocą 50 ml 1,6-molowego roztworu n-butylolitu w heksanie. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu 30 minut w temperaturze od -40°C do -30°C, po czym w tej samej temperaturze do całości wkrapla się roztwór wolnej zasady produktu z etapu 1 w 40 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Nadal miesza się w ciągu 4 godzin w tej temperaturze, po czym rozkłada się dodając 50 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego. Warstwę organiczną oddziela się, warstwę wodną jeszcze dwukrotnie ekstrahuje się octanem etylowym. Połączone warstwy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego i suszy nad siarczanem sodowym. Po odsączeniu i po od parowaniu rozpuszczalnika por próżnią otrzymuje się jako pozostałość 11,4 g (31,3 wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci bezbarwnego lepkiego oleju.
Etap 3. (4RS, 5RS)-4-dwumetyloaminometylo-5-(3-hydroksyfenylo)-2.3.4.5-tetrahydrobenzo[b]tiepinol-5
Roztwór 11,4 g produktu z etapu 2 w 200 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, mieszając w temperaturze 5°C, zadaje się kroplami za pomocą 22 ml 1M roztworu fluorku cztero-n-butyloamoniowego w tetrahydrofuranie. Po zakończonym dodawaniu miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze 20°C, zadaje za pomocą 50 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 50 ml octanu etylowego. Ekstrakty te przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego i odparowuje pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej za pomocą układu octan etylowy /metanol=9/1 jako eluenta i tak otrzymuje się 6 g (90,8% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 188-190°C.
Etap 4. Chlorowodorek 3-(4-dwumetyloaminometylo)-(2,3-dihydrobenzo[b]tiepinylo-5)-fenolu
Roztwór 4,59 g związku z etapu 3 w 50 ml tetrahydrofuranu zadaje się za pomocą 150 ml 6N kwasu solnego i mieszaninę tę miesza się w ciągu 48 godzin w temperaturze 20°C, po czym w ciągu 24 godzin w temperaturze 60°C. Alkalizuje się ługiem sodowym i ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 100 ml octanu etylowego. Ekstrakty przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod próżnią. Jako pozostałość otrzymuje się przy tym 4,44 g (95,0% wydajności teoretycznej) wolnej zasady związku tytułowego w postaci białej substancji stałej (temperatura topnienia 217-219°C), którą za pomocą układu trójmetylochlorosilan/woda w mieszaninie rozpuszczalnikowej z butanonu-2 i tetrahydrofuranu (1/2) przeprowadza się w chlorowodorek.
P r z y k ł a d II. Stosując odpowiednie ketony cykliczne zamiast 3,4-dihydro-2H-benzo[b]tiepinonu-5 w etapie 1 i stosując drogę postępowania omówioną w przykładzie I, otrzymuje się analogicznie:
lla: chlorowodorek 3-(8-chloro-3-dwumetyloaminometylo)-2H-chromenylo-4)-fenol;
IIb: chlorowodorek 3-(3-dwumetyloaminometylo)-2H-benzo[g]chromenylo-4)-fenol o temperaturze topnienia 232-235°C;
PI 194 934 B1
IIc: chlorowodorek 3-(2-dwumetyloaminometylo-3H-4-tiafenantrenylo-1)-fenolu o temperaturze topnienia 246-248,5°C;
lId: chlorowodorek 3-(7-dwumetyloaminometylo)-2,3-dihydro-6H-1,4,5-trioksafenantrenylo-8)-fenolu o temperaturze topnienia 229-231°C;
IIe: chlorowodorek 3-(4-dwumetyloaminometylo)-2,3-dihydrobenzo[b]-oksepinylo-5)-fenolu o temperaturze topnienia 235-237°C;
Ilf: chlorowodorek 3-(3-dwumetyloaminometylo-6-metoksy-2,2-dwumetylo-2H-chromenylo-4)-fenolu o temperaturze topnienia 217-219°C;
IIg: chlorowodorek 3-(4-dwumetyloaminometylo)-8-metoksy-2,3-dihydrobenzo[b]-oksepinylo-5)-fenolu o temperaturze topnienia 206-208°C;
Ilh: chlorowodorek 3-(4-dwumetyloaminometylo)-8-metoksy-2,3-dihydrobenzo[b]-tiepinylo-5)-fenolu o temperaturze topnienia 232-235°C;
I Ii: chlorowodorek 3-(4-dwumetyloaminometylo)-8-fluoro-2,3-dihydrobenzo[b]-tiepinylo-5)-fenolu o temperaturze topnienia z rozkładem od 130°C;
IIj: chlorowodorek 3-(4-dwumetyloaminometylo)-8-fluoro-2,3-dihydrobenzo[b]-oksepinylo-5)-fenolu o temperaturze topnienia 245-247°C;
IIk: chlorowodorek 3-(7-III-rz.-butylo-4-dwumetyloaminometylo-2,3-dihydrobenzo[b]oksepinylo-5)-fenolu o temperaturze topnienia 264-266°C;
IIl: chlorowodorek 3-(7,8-dwuchloro-4-dwumetyloaminometylo-2,3-dihydrobenzo[b]oksepinylo-5)-fenolu o temperaturze topnienia 219-220°C;
IIm: chlorowodorek 3-(4-dwumetyloaminometylo)-9-metoksy-2,3-dihydrobenzo[b]-oksepinylo-5)-fenolu o temperaturze topnienia 194-196°C;
IIn: chlorowodorek 3-(8-benzyloksy-4-dwumetyloaminometylo)-2,3-dihydrobenzo[b]-oksepinylo-5)-fenolu o temperaturze topnienia 234-236°C.
P r z y k ł a d III. Chlorowodorek 3-(4-dwumetyloaminometylo-1-keto-2,3-dihydro-1H-1X4-benzo[b]tiepinylo-5)-fenolu (racemat i enancjomery)
Mieszaninę 1,74 g produktu z przykładu I, 17 ml kwasu octowego lodowatego i 1,6 ml wodnego roztworu nadtlenku wodoru (30% wagowych H2O2) miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 20°C. Następnie rozcieńcza się za pomocą 50 ml wody i alkalizuje za pomocą ługu sodowego aż do odczynu o wartości pH=9. Trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 30 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod próżnią. Pozostałość przeprowadza się w chlorowodorek tak, jak opisano w przykładzie I, etap 4. Otrzymuje się tak 1,68 g (92,4% wydajności teoretycznej) racemicznego związku tytułowego w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 208-210°C. Drogą cieczowej chromatografii ciśnieniowej (HPLC) na fazie nieruchomej za pomocą układu n-heksan/izopropanol/dwuetyloamina=950/50/l można z niego otrzymać enancjomery w czystej postaci.
P r z y k ł a d IV. Chlorowodorek 3-(4-dwumetyloaminometylo-1,1-diokso-2, 3-dihydro-1 H-1X6-benzo[b]tiepinylo-5)-fenolu
0,91 g produktu z przykładu III w 4,5 ml kwasu octowego lodowatego miesza się z 0,5 ml wodnego roztworu nadtlenku wodoru (30% wagowych H2O2) w ciągu 24 godzin w temperaturze 45°C. Po takiej obróbce, jak opisano w przykładzie II, po oczyszczaniu produktu surowego drogą chromatografii kolumnowej za pomocą układu octan etylowy/metanol=5/1 jako eluenta i po przeprowadzeniu tej oczyszczonej substancji w chlorowodorek otrzymuje się 0,67 g (70,3% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 263-266°C.
P r z y k ł a d V. Chlorowodorek 3-(3-dwumetyloaminometylo)-2H-tiochromenylo-4)-fenolu
Etap 1. (3RS, 4RS)-3-dwumetyloaminometylo-4-(3-metoksyfenylo)-tiochromanol-4
Z 0,73 g wiórków magnezowych i 5,61 g 1-bromo-3-metoksybenzenu w 20 ml bezwodnego tetrahydrofuranu w warunkach łagodnego wrzenia wytwarza się odpowiedni odczynnik Grignard'a. Do całości w temperaturze 5-10°C wkrapla się roztwór 4,43 g (RS)-dwumetyloaminometylotiochromanonu-4 w 10 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Nadal miesza się w ciągu 6 godzin w temperaturze 20°C, po czym rozkłada za pomocą 10 ml nasyconego chlorku sodowego.
Ekstrahuje się trzykrotnie eterem etylowym, połączone ekstrakty przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego i suszy nad siarczanem sodowym. Jako pozostałość po odparowaniu lotnych składników otrzymany produkt surowy oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej za pomocą octanu etylowego jako eluenta, przy czym otrzymuje się 3,68 g (55,8% wydajności teoretycznej) związku tytułowego.
PI 194 934 B1
Etap 2. Chlorowodorek 3-(3-dwumetyloaminometylo-2H-tiochromenylo-4)-fenolu
3,3 g produktu z etapu 1 miesza się z 90 ml roztworu bromowodoru w kwasie octowym lodowatym (33% HBr) w ciągu 8 godzin w temperaturze 100-110°C. Następnie odparowuje się pod próżnią, a pozostałość rozprowadza się w 100 ml wody. Całość alkalizuje się węglanem sodowym i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 30 ml dwuchlorometanu. Ekstrakty suszy się nad siarczanem sodowym, odparowuje i pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej za pomocą octanu etylowego jako eluenta. Tak otrzymaną zasadę związku tytułowego przeprowadza się w chlorowodorek za pomocą układu trójmetylochlorosilan/woda w butanonie-2. Otrzymuje się 1,40 g (41,7% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 203-208°C.
P r z y k ł a d VI. [4-(3-metoksyfenylo)-2H-chromenylo-3-metylo]-dwumetyloamina
Etap 1. (3RS, 4RS)-3-dwumetyloaminometylo-4-(3-metoksyfenylo)-chromanol-4
Podczas reakcji 4,11 g (RS)-3-dwumetyloaminometylo-chromanonu-4 z odczynnikiem Grignard'a z 0,73 g wiórków magnezowych i 5,61 g 1-bromo-3-metoksybenzenu według opisanego w przykładzie V, etap 1, sposobu postępowania i analogicznego oczyszczania otrzymuje się 3,91 g (62,4% wydajności teoretycznej) związku tytułowego.
Etap 2. [4-(3-metoksyfenylo)-2H-chromenylo-3-metylo]-dwumetyloamina
Roztwór 3,9 g produktu z etapu 1 w 20 ml etanolu, tak jak opisano w przykładzie I, etap 4, wprowadza się w reakcję z 14,5 ml 6N kwasu solnego w ciągu 2 godzin w temperaturze 20°C. Po analogicznej obróbce i oczyszczaniu drogą chromatografii kolumnowej za pomocą octanu etylowego jako eluenta otrzymuje się 2,1 g (57,1% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci prawie bezbarwnego oleju, który krzepnie w temperaturze 4°C (temperatura topnienia 68-71°C).
P r z y k ł a d VII. Chlorowodorek 3-(3-dwumetyloaminometylo-2H-chromenylo-4)-fenolu
Roztwór 0,59 g produktu z przykładu VI w 10 ml kwasu metanosulfonowego zadaje się w atmosferze-^ za pomocą 0,59 g metioniny, przy czym powstaje brunatno zabarwiony roztwór. Miesza się go w ciągu 1 godziny w temperaturze 20°C, po czym wlewa do układu lód/ /woda. Do całości dodaje się 50 ml octanu etylowego i alkalizuje wodnym roztworem węglanu sodowego. Warstwę organiczną oddziela się, a warstwę wodną jeszcze dwukrotnie ekstrahuje się porcjami po 20 ml octanu etylowego. Warstwy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i pod próżnią uwalnia od składników lotnych. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej za pomocą układu octan etylowy/metanol=5/l. Otrzymany produkt przeprowadza się w chlorowodorek tak, jak opisano w przykładzie I, etap 4. Otrzymuje się 0,25 g (48% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 213-215°C.
P r z y k ł a d VIII. Chlorowodorek 3-dwumetyloaminometylo-4-(3-hydroksyfenylo)-2,2-dwumetylo-2H-chromenolu-6
Etap 1. Chlorowodorek (3RS, 4RS)-6-benzyloksy-3-dwumetyloaminometylo-4-(3-hydroksyfenylo)-2,2-dwumetylochromanolu-4
Stosując kolejność reakcji, omówioną w przykładzie I, etapy 1-3, i tamże wprowadzone reagenty, jednakże wprowadzając 6-benzyloksy-2,2-dwumetylochromanon-4 zamiast 3,4-dihydro-2H-benzo[b]tiepinonu-5, można otrzymać wolną zasadę związku tytułowego, którą przeprowadza się w chlorowodorek tak, jak opisano w przykładzie I, etap 4.
Temperatura topnienia: 142-143°C.
Etap 2. Chlorowodorek (3RS, 4RS)-3-dwumetyloaminometylo-4-(3-hydroksyfenylo)-2,2-dwumetylochromanodiolu-4,6
1,08 g produktu z etapu 1, rozpuszczonego w 15 ml bezwodnego metanolu, uwodornia się katalitycznie na 0,11 g katalizatora palladowego na nośniku z węgla aktywnego (10% Pd). Po odsączeniu katalizatora i odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymuje się jako pozostałość 0,83 g związku tytułowego, który jest wystarczająco czysty dla dalszej reakcji.
Etap 3. Chlorowodorek 3-dwumetyloaminometylo-4-(3-hydroksyfenylo)-2,2-dwumetylo-2H-chromenolu-6
0,83 g produktu z etapu 2 zadaje się za pomocą 20 ml 6N kwasu solnego i w wyniku otrzymany roztwór miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 20°C. Następnie alkalizuje się rozcieńczonym ługiem sodowym (pH=8-9) i ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 20 ml dwuchlorometanu. Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodowym i odparowuje pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej za pomocą układu octan etylowy/metanol = = 5/1 jako eluenta.
PI 194 934 B1
Po przeprowadzeniu w chlorowodorek za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 otrzymuje się 0,57 g (72,2% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 195-198°C.
P r z y k ł a d IX. Wprowadzając produkty z przykładów Ilh i IIi zamiast produktu z przykładu I w przypadku stosowania drogi postępowania, opisanej w przykładzie III, otrzymuje się analogicznie: IXa: chlorowodorek 3-(4-dwumetyloaminometylo-8-metoksy-1-keto-2,3-dihydro-1H-1X4-benzo[b]tiepinylo-5)-fenolu o temperaturze topnienia z rozkładem od 222°C;
IXb: chlorowodorek 3-(4-dwumetyloaminometylo-8-fluoro-1-keto-2,3-dihydro-1 H-1X4-benzo[b]tiepinylo-5)-fenolu o temperaturze topnienia z rozkładem od 198°C.
P r z y k ł a d X. Wprowadzając produkt z przykładu IXa zamiast produktu z przykładu IX w przypadku stosowania drogi postępowania, opisanej w przykładzie IV, otrzymuje się analogicznie: chlorowodorek 3-(4-dwumetyloaminometylo-8-metoksy-1,1-diokso-2,3-dihydro-1H-1X6-benzo[b]tiepinylo-5)-fenolu o temperaturze topnienia 253-256°C.
P r z y k ł a d XI. Stosując sposób postępowania, omówiony w przykładzie VII, jednakże wprowadzając produkty z przykładu lIg bądź Ilh zamiast produktu z przykładu VI, otrzymuje się analogicznie:
XIa: chlorowodorek 4-dwumetyloaminometylo-5-(3-hydroksyfenylo)-2,3-dihydrobenzo[b]oksepinolu-8 o temperaturze topnienia z rozkładem od 103°C;
XIb: chlorowodorek 4-dwumetyloaminometylo-5-(3-hydroksyfenylo)-2,3-dihydrobenzo[b]tiepinolu-8 o temperaturze topnienia z rozkładem od 117°C.
P r z y k ł a d XII. Chlorowodorek dwuetyloamidu kwasu 4-dwumetyloaminometylo-5-(3-hydroksyfenylo)-2,3-dihydrobenzo[b]oksepinokarboksylowego-7
Etap 1. Etylenowy acetal 7-bromo-3,4-dihydro-2H-benzo[b]-oksepinonu-5
Mieszaninę 24,1 g 7-bromo-3,4-dihydro-2H-benzo[b]oksepinonu-5, 8,5 ml glikolu etylenowego i 0,35 g monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego ogrzewa się w obecności łapacza wody w ciągu 24 godzin w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po oddzieleniu wody reakcyjnej dodaje się 4 g sproszkowanego węglanu potasowego do mieszaniny reakcyjnej i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze 20°C. Następnie sól odsącza się, a przesącz odparowuje się pod próżnią. Jako pozostałość przy tym otrzymuje się 27 g związku tytułowego w postaci brunatnego oleju.
Etap 2. Etylenowy acetal kwasu 5-keto-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]oksepinokarboksylowego-7
Roztwór 27 g produktu z etapu 1 w 280 ml bezwodnego tetrahydrofuranu w temperaturze -50°C w warunkach mieszania i przepuszczania azotu zadaje się kroplami za pomocą 62 ml 1,6 molowego roztworu n-butylolitu w n-heksanie. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu 30 minut następnie w temperaturze od -40°C do -50°C wprowadza się do roztworu dwutlenek węgla aż do nasycenia. Całość pozostawia się do ogrzania w ciągu 3 godzin do temperatury 20°C, rozkłada dodatkiem 50 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego, oddziela się warstwę organiczną, a warstwę wodną jeszcze dwukrotnie ekstrahuje się porcjami po 50 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego i suszy nad siarczanem sodowym. Pozostałość, otrzymaną po odparowaniu pod próżnią, oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej za pomocą octanu etylowego jako eluenta i otrzymuje się tak 16,4 g (69,1% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci oleju.
Etap 3. Etylenowy acetal dwuetyloamidu kwasu 5-keto-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]oksepinokarboksylowego-7
Roztwór 16,1 g produktu z etapu 2 w 40 ml cykloheksanu i 25 ml chlorku tionylu miesza się w atmosferze-N2 w ciągu 2 godzin w temperaturze 20°C. Następnie pod próżnią odparowuje się starannie składniki lotne. Jako pozostałość otrzymany chlorek kwasu karboksylowego rozpuszcza się w 70 ml tetrahydrofuranu i roztwór ten w warunkach mieszania i chłodzenia w wodzie z lodem wkrapla się do roztworu 8,7 ml dwuetyloaminy w 150 ml tetrahydrofuranu. Następnie miesza się nadal w ciągu godzin w temperaturze 20°C. Substancję stałą odsącza się, dokładnie przemywa ją tetrahydrofuranem, a przesącz odparowuje się pod próżnią.
Pozostałość oczyszcza się na drodze chromatografii kolumnowej za pomocą układu octan etylowy/nheksan=3/1 jako eluenta, przy czym otrzymuje się 8,9 g (45,5% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci oleju.
Etap 4. Dwuetyloamid kwasu 5-keto-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]oksepinokarboksylowego-7
Mieszaninę 8,7 g produktu z etapu 3, 15 ml tetrahydrofuranu i 30 ml 1N kwasu solnego miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze 20°C. Następnie ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylowym. Ekstrakty przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym
PI 194 934 B1 i odparowuje pod próżnią. Jako pozostałość otrzymuje się 7,37 g (98,8% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci lekko żółto zabarwionego, lepkiego oleju.
Etap 5. Chlorowodorek dwuetyloamidu kwasu (RS)-4-dwumetylo-aminometylo-5-keto-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]oksepinokarboksylowego-7
7.2 g produktu z etapu 4 wprowadza się w reakcję z 2,7 q chlorku N,N-dwumetylometylenoiminowego tak, jak opisano w przykładzie I, etap 1. Otrzymuje się tak 8,8 g (90,1% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 178-180°C.
Etap 6. Dwuetyloamid kwasu (4RS, 5RS)-5-[3-(III-rz.-butylo-dwumetylo)-silanyloksy)-fenylo]-4-dwumetyloaminometylo-5-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]oksepinokarboksylowego-7
9.5 g (3-bromofenoksy)-III-rz.-butylo-dwufenylosilanu, 20,2 ml 1,6 molowego roztworu n-butylolitu w n-heksanie i 7,6 g produktu z etapu 5 w postaci wolnej zasady wprowadza się w reakcję na drodze postępowania, opisanej w przykładzie I, etap 2. Po analogicznej obróbce i oczyszczaniu na drodze chromatografii kolumnowej za pomocą układu octan etylowy/metanol = 5/1 jako eluenta otrzymuje się 8,29 g (64,3 % wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci lekko żółto zabarwionego oleju.
Etap 7. Dwuetyloamid kwasu (4RS, 5RS)-4-dwumetyloaminometylo-5-hydroksy-5-(3-hydroksyfenylo)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]oksepinokarboksylowego-7
8.2 g produktu z etapu 6 i 50 ml 6N kwasu solnego miesza się w ciągu 48 godzin w temperaturze 20°C. Po zalkalizowaniu ługiem sodowym ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 30 ml octanu etylowego. Ekstrakty te przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod próżnią. Po oczyszczaniu pozostałości drogą chromatografii kolumnowej za pomocą układu octan etylowy/metanol = 3/1 jako eluenta otrzymuje się 5,32 g (82,8% wydajności teoretycznej) związku tytułowego.
Etap 8. Chlorowodorek dwuetyloamidu kwasu 4-dwumetyloaminometylo-5-(3-hydroksyfenylo)-2,3-dihydrobenzo[b]oksepinokarbopksylowego-7
5.6 g produktu z etapu 7 w postaci chlorowodorku ogrzewa się na łaźni o temperaturze 110°C z 70 ml kwasu mrówkowego w warunkach mieszania w ciągu 2 godzin. Po ochłodzeniu alkalizuje się ługiem sodowym i węglanem potasowym (pH=9) i trzykrotnie ekstrahuje dwuchlorometanem. Ekstrakty te przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod próżnią. Z pozostałości tej za pomocą układu trójmetylochlorosilan/woda w butanonie-2 wytwarza się chlorowodorek. Otrzymuje się przy tym 4,91 g (91,3% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia z rozkładem od 234°C.
P r z y k ł a d XIII. Chlorowodorek 3-{4-[(metylofenetyloamino)-metylo]-2,3-dihydrobenzo[b]oksepinylo-5}-fenolu
Etap 1. (RS)-4-[(metylofenetyloamino)-metylo]-3,4-dihydro-2H-benzo[b]oksepinon-5
Mieszaninę 24,4 g 3,4-dihydro-2H-benzo[b]oksepinonu-5, 17,2 g chlorowodorku N-metylo-2-fenyloetyloaminy i 3,0 g paraformaldehydu w 200 ml kwasu octowego lodowatego ogrzewa się w ciągu 3 godzin w temperaturze 100°C. Następnie pod próżnią odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość rozprowadza się w 200 ml wody. Trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 100 ml eteru etylowego. Warstwę wodną alkalizuje się węglanem potasowym i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml dwuchlorometanu. Po przemyciu ekstraktów nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszeniu nad siarczanem sodowym i po odparowaniu pod próżnią otrzymuje się jako pozostałość 23,9 g (777,2% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci żółtawo zabarwionego oleju.
Etap końcowy. Chlorowodorek 3-{4-[(metylofenetyloamino)-metylo]-2,3-dihydrobenzo[b]oksepinylo-5}-fenolu
Produkt z etapu 1 poddaje się dalszej reakcji na drodze postępowania, omówionego w przykładzie I, etapy 2-4. Tak otrzymuje się związek tytułowy w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia z rozkładem od 135°C.
P r z y k ł a d XIV. Chlorowodorek 3-{4-[(cyklopropylo-metyloamino)-metylo]-2,3-dihydrobenzo[b]oksepinylo-5}-fenolu
Stosując chlorowodorek N-(cyklopropylometylo)-metyloaminy w przykładzie XIII, etap 1, i tak otrzymany produkt poddając reakcji na drodze postępowania, opisanej w przykładzie I, etapy 2-4, otrzymuje się analogicznie związek tytułowy w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 216-218°C.
PI 194 934 B1
Badania wiązaniowe δ-receptorów opioidowych
Badania w celu określenia powinowactwa zgodnych z wynalazkiem związków o wzorze 1 do d-receptorów opioidowych, które jako przesłanka jest rozstrzygające o właściwościach przeciwbólowych, przeprowadzono na homogenatach błony mózgowej (homogenat mózgu szczurzego bez móżdżka, mostu i rdzenia przedłużonego z męskich osobników szczurów-Wistar). W celu wykrycia właściwości d-receptorów opioidowych stosowano wybrane związki o wzorze 1.
W tym celu każdorazowo świeżo wypreparowany mózg szczurzy homogenizowano w 50 mmol/l Tris-HCl (pH=7,4) w warunkach chłodzenia lodem i odwirowywano w ciągu 10 minut w temperaturze 4°C z przyspieszeniem 49000 m/s2. Po dekantacji i odrzuceniu supernatanta, ponownym rozprowadzeniu i homogenizowaniu osadu błonowego w 50 mmol/l Tris-HCl (pH=7,4) odwirowano następnie homogenat w ciągu 20 minut w temperaturze 4°C z przyspieszeniem 196000 m/s2.
Ten etap przemywania powtórzono ponownie. Następnie ten supernatant zdekantowano, a osad błonowy homogenizowano w 50 mmol/l chłodnego Tris-HCl, 20% gliceryny (wagowo/objętościowych), 0,01% środka Bacitracin (wagowo/objętościowych) (pH=7,4) i w objętościowo równych częściach zamrażano aż do testowania. W celu testowania wiązania się receptorów rozmrażano części objętościowo równe i w stosunku 1:10 rozcieńczano środkiem buforowym testu wiązaniowego.
W teście wiązaniowym stosowano jako bufor 50 mmol/l Tris-HCl, 5 mmol/l MgCl (pH=7,4) uzupełnionych przez 0,1% (wagowo/objętościowego) bydlęcej albuminy surowiczej oraz stosowano jako ligand radioaktywny 1 nmol/l substancji (3H)-2-D-Ala-Deltorphin II. Udział niecharakterystycznego wiązania określano w obecności 10 mmol/l środka o nazwie Naloxon.
Do dalszych szarż dodawano zgodne z wynalazkiem związki w szeregu stężeniowym i określano wypieranie radioaktywnego liganda z jego wiązania charakterystycznego. Każdorazowo po trzy szarże inkubowano w ciągu 90 minut w temperaturze 37°C i następnie za pomocą filtracji przez filtr z włókna szklanego (GF/B) zbierano w celu określenia radioaktywnego liganda związanego z homogenatem błonowym. Radioaktywność krążków filtra z włókna szklanego mierzono w liczniku-b po dodaniu materiału scyntylacyjnego.
Powinowactwo związków według wynalazku do d-receptorów opioidowych obliczono jako IC50 za pomocą nieliniowej regresji. Wartości Ki podano jako wartości średnie ± odchyłki standartowe z 3 wzajemnie niezależnych prób.
T a b e l a 1
Przykład: Wiązanie d-receptora opioidowego K (nmol/l)
I 10,2 ± 4,5
Ilb 348 ± 65
Ilc 137 ± 13
lld 18,4 ± 1,6
Ile 8,5 ± 3
III 2,1 ± 0,13
V 68,2 ± 10,1
VII 68,4 ± 8,4
VIII 393 ± 46
IXa 1,44
lig 6,01
Xlb 6,71
Ilh 1,76
PI 194 934 B1

Claims (9)

1. Nowe związki, heterocykliczne pochodne benzocykloalkenu o ogólnym wzorze 1, w którym
R1 oznacza OH;
R2 oznacza C1_6-alkil;
R3 oznacza Ci-6-alkil;
R4 i R5 są jednakowymi lub od siebie różniącymi się podstawnikami i oznaczają H, Cl, F, CF3, C^akH, OH Ci-5-alkoksyl lub grupę -con(r6r7) atoo razem tworzą rodnik a, b- lub b,g-0- (CH2)i-2-0 albo niepodstawiony rodnik a,b- lub b,g-benzo;
r6 oznacza Ci-C6-alkil;
R7 oznacza Ci-C6-alkil;
X oznacza O, S, SO, a
Y oznacza -(CH2)i-2- lub -C(CH3)2-. i ich farmakologicznie dopuszczalne sole.
2. Związki według zastrz. i, znamienne tym, że X oznacza O, S lub SO, Y oznacza grupę -(CH2K2-, a Ri-FR7 mają znaczenie podane w zastrz. i.
3. Związki według zastrz. i, znamienne tym, że X oznacza O, Y oznacza grupę -(CH2K2-, a Ri-FR7 mają znaczenie podane w zastrz. i.
4. Związki weeługzzstrz.1 , z znmieenntym. żż R1 oonaacz O0,a R2-R7, X i Y mają znaacznie podane w zastrz. i.
5. Ζν^ΐί^^^ϊ weetuu zaas^. 1, znnmieenn tym, żż Y oonaacz grupę --CHy--. R2 ooziacca Ci-6-alkil, a X, Ri, R3-R7 mają znaczenie podane w zastrz. i.
6. Związniweeług zzasz T z znmieenntym. żż Y Go^acz g^up- (CH2)-R1 zobacz OO, a X i R2-R7 mają znaczenie podane w zastrz. i.
7. Związniweeług zzasz Di z znmieenntym. żż Y oonaacz g^up- (CH2)1-o-, R1 zobacz OO, X oznacza O, a R2-R7 mają znaczenie podane w zastrz. i.
8. Sposób wytwarzania heterocyklicznych pochodnych benzocykloalkenu o ogólnym wzorze i określonym w zastrz. i i ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że trzeciorzędowy alkohol o ogólnym wzorze 2, w którym Ri-R7, X i γ mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji z kwasami w temperaturze 0-i00°C, przy czym trzeciorzędowy alkohol o ogólnym wzorze 2 otrzymuje się dzięki temu, że zasadę Mannich'a o ogólnym wzorze 3, w którym Ri, r3, x i γ mają wyżej podane znaczenie, R8 ma znaczenie podane dla symbolu r4 a R9 ma znaczenie podane dla symbolu r5 z wyjątkiem tego, że obecna funkcyjna grupa hydroksylowa występuje w postaci zabezpieczonej jako grupa silanyloksylowa lub benzyloksylowa, poddaje się reakcji ze związkiem metaloorganicznym o ogólnym wzorze 4, w którym Z oznacza MgCl, MgBr, Mgl lub Li, a R ma znaczenie podane dla symbolu Ri, gdzie obecna funkcyjna grupa hydroksylowa występuje w zabezpieczonej postaci jako grupa benzyloksylowa lub silanyloksylowa, i otrzymany związek o ogólnym wzorze 2a następnie przeprowadza się w związek o ogólnym wzorze 2.
9. Śrrdee zrzzeiweblowe, zzs/ierajązc znasa sugsrasaje zpmaoniccz zrra sugsrascję zcznna, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze i określonym w zastrz. i, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
PL330257A 1997-12-13 1998-12-11 Nowe związki, heterocykliczne pochodne benzocykloalkenu, sposób ich wytwarzania oraz środek przeciwbólowy PL194934B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19755480A DE19755480A1 (de) 1997-12-13 1997-12-13 Substituierte heterocyclische Benzocycloalkene und ihre Verwendung als analgetisch wirksame Substanzen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL330257A1 PL330257A1 (en) 1999-06-21
PL194934B1 true PL194934B1 (pl) 2007-07-31

Family

ID=7851818

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL330257A PL194934B1 (pl) 1997-12-13 1998-12-11 Nowe związki, heterocykliczne pochodne benzocykloalkenu, sposób ich wytwarzania oraz środek przeciwbólowy

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6013809A (pl)
EP (1) EP0922703B1 (pl)
JP (1) JPH11246547A (pl)
KR (1) KR19990062982A (pl)
CN (1) CN100376564C (pl)
AR (1) AR017800A1 (pl)
AT (1) ATE229016T1 (pl)
AU (1) AU747979B2 (pl)
BR (1) BR9805437A (pl)
CA (1) CA2256007C (pl)
CO (1) CO4990950A1 (pl)
CZ (1) CZ294990B6 (pl)
DE (2) DE19755480A1 (pl)
DK (1) DK0922703T3 (pl)
ES (1) ES2189072T3 (pl)
HU (1) HU226014B1 (pl)
IL (1) IL127518A (pl)
MY (1) MY133169A (pl)
NO (1) NO985818L (pl)
NZ (1) NZ332622A (pl)
PE (1) PE133499A1 (pl)
PL (1) PL194934B1 (pl)
PT (1) PT922703E (pl)
RU (1) RU2197484C2 (pl)
SI (1) SI0922703T1 (pl)
SK (1) SK283366B6 (pl)
UY (1) UY25296A1 (pl)
ZA (1) ZA9811346B (pl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6077850A (en) * 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
US6221897B1 (en) 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
DE19830105C1 (de) * 1998-07-06 2000-02-17 Gruenenthal Gmbh Acridinderivate
AU5301599A (en) 1998-08-20 2000-03-14 Takeda Chemical Industries Ltd. Quaternary ammonium salts and their use
DE10033459A1 (de) * 2000-07-10 2002-01-24 Gruenenthal Gmbh Cyclische substituierte Aminomethylverbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzeimittel
US7289083B1 (en) * 2000-11-30 2007-10-30 Palm, Inc. Multi-sided display for portable computer
RU2496769C2 (ru) * 2008-04-28 2013-10-27 Янссен Фармацевтика Нв Производные бензоциклогептана и бензоксепина
US20130108573A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile Acid Recycling Inhibitors for Treatment of Hypercholemia and Cholestatic Liver Disease
AU2012328526B2 (en) 2011-10-28 2017-05-25 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases
CN104844471B (zh) * 2015-04-21 2017-05-03 苏州远智医药科技有限公司 一种作为dor受体拮抗剂的化合物
CN109896991B (zh) * 2017-12-08 2020-11-20 苏州远智医药科技有限公司 一种δ阿片受体拮抗剂及其用途和药物组合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3444176A (en) * 1967-04-28 1969-05-13 Mcneilab Inc Certain 4-diloweralkylamino-lower alkyl - 5 - pyridyl (or phenyl)-2,3-dihydro - 1 - benzothiepins and derivatives thereof
US4104280A (en) * 1977-02-04 1978-08-01 Syntex (U.S.A.) Inc. Dibenzo [b.f]thiepin and dibenzo[b.f]oxepin derivatives
SU1321375A3 (ru) * 1982-05-06 1987-06-30 Фармиталиа Карло Эрба С.П.А. (Фирма) Способ получени производных дигидробензопирана или дигидробензотиопирана или их фармацевтически приемлемых солей
JPS61130286A (ja) * 1984-11-28 1986-06-18 Suntory Ltd ２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン誘導体
ES2059828T3 (es) * 1988-01-15 1994-11-16 Abbott Lab Un procedimiento para la preparacion de un compuesto.
DE4128690A1 (de) * 1991-08-29 1993-03-04 Boehringer Mannheim Gmbh Bicyclische sulfone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
JP3042156B2 (ja) * 1992-02-20 2000-05-15 田辺製薬株式会社 ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
EP0585913B1 (en) * 1992-09-04 1997-12-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed heterocyclic compounds, their production and use

Also Published As

Publication number Publication date
NZ332622A (en) 2000-03-27
CA2256007A1 (en) 1999-06-13
MY133169A (en) 2007-10-31
HU9802886D0 (en) 1999-02-01
NO985818D0 (no) 1998-12-11
PE133499A1 (es) 2000-02-02
CO4990950A1 (es) 2000-12-26
CA2256007C (en) 2009-04-14
US6013809A (en) 2000-01-11
AU747979B2 (en) 2002-05-30
KR19990062982A (ko) 1999-07-26
ZA9811346B (en) 1999-06-14
NO985818L (no) 1999-06-14
HUP9802886A3 (en) 2001-09-28
CN1221743A (zh) 1999-07-07
IL127518A (en) 2003-05-29
SK169998A3 (en) 1999-07-12
AU9707398A (en) 1999-07-01
CZ294990B6 (cs) 2005-04-13
DK0922703T3 (da) 2003-03-17
IL127518A0 (en) 1999-10-28
HU226014B1 (en) 2008-02-28
RU2197484C2 (ru) 2003-01-27
HUP9802886A2 (hu) 2001-04-28
EP0922703A1 (de) 1999-06-16
JPH11246547A (ja) 1999-09-14
ATE229016T1 (de) 2002-12-15
CN100376564C (zh) 2008-03-26
PL330257A1 (en) 1999-06-21
EP0922703B1 (de) 2002-12-04
CZ407698A3 (cs) 1999-06-16
SK283366B6 (sk) 2003-06-03
SI0922703T1 (en) 2003-04-30
ES2189072T3 (es) 2003-07-01
BR9805437A (pt) 2000-05-02
HK1020944A1 (en) 2000-05-26
DE19755480A1 (de) 1999-06-24
PT922703E (pt) 2003-04-30
DE59806523D1 (de) 2003-01-16
UY25296A1 (es) 2001-05-31
AR017800A1 (es) 2001-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2197474C2 (ru) Замещенные аминосоединения и способ их получения
SK119795A3 (en) Indole derivatives as 5-ht1a and/or 5-ht2 ligands
HU193941B (en) Process for production of 6-substituted-4-dialkil-tetra-hydrobenz/c,d/ indole derivatives
PL194934B1 (pl) Nowe związki, heterocykliczne pochodne benzocykloalkenu, sposób ich wytwarzania oraz środek przeciwbólowy
PL193041B1 (pl) Nowe pochodne indolo-2, 3-diono-3-oksymu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie
RU2077530C1 (ru) Замещенные тетрагидро-, или гексагидроциклопент /в/ индолы, или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и способы их получения
EP0905136A1 (en) Tetrahydro gamma-carbolines
Atwal et al. Substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydroaminonaphthols: antihypertensive agents, calcium channel blockers, and adrenergic receptor blockers with catecholamine-depleting effects
US6077845A (en) Acridin derivatives
PL199875B1 (pl) Nowe związki, podstawione cyklohepteny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie
US5245028A (en) Process for preparing tetracyclic amines useful as cerebrovascular agents
AU622506B2 (en) Novel derivatives of 1,7-(imidazo-(1,2-a)pyridine)5'-6'h) ones
US5109136A (en) Tetracyclic amines useful as cerebrovascular agents
US5070093A (en) Tetracyclic amines useful as cerebrovascular agents
MXPA98010483A (es) Benzocicloalquenos heterociclicos sustituidos y su empleo como sustancias analgesicamente activas
MXPA99006208A (en) Derivatives of acrid
HK1020054A (en) Substituted heterocyclic benzocycloalkenes and the use thereof as substances having an analgesic effect

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20091211