JPH11246547A - 置換ヘテロ環ベンゾシクロアルケン及びその鎮痛作用を有する物質としての使用 - Google Patents
置換ヘテロ環ベンゾシクロアルケン及びその鎮痛作用を有する物質としての使用Info
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- JPH11246547A JPH11246547A JP10353219A JP35321998A JPH11246547A JP H11246547 A JPH11246547 A JP H11246547A JP 10353219 A JP10353219 A JP 10353219A JP 35321998 A JP35321998 A JP 35321998A JP H11246547 A JPH11246547 A JP H11246547A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】主として又は部分的にδ−オピエート受容体を
介してもたらされる生物学的効果である鎮痛効果をもつ
物質を同定する。 【解決手段】一般式Ｉの置換ヘテロ環ベンゾシクロアル
ケン： 【化１】 又はその薬学的に受容できる塩、その製造法、及び鎮痛
剤としての用途。
介してもたらされる生物学的効果である鎮痛効果をもつ
物質を同定する。 【解決手段】一般式Ｉの置換ヘテロ環ベンゾシクロアル
ケン： 【化１】 又はその薬学的に受容できる塩、その製造法、及び鎮痛
剤としての用途。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、一般式Ｉの置換ヘ
テロ環ベンゾシクロアルケン：
テロ環ベンゾシクロアルケン：
【０００２】
【化７】
【０００３】［式中、Ｒ1は、ＯＨ、Ｃ1-6-アルコキシ
又は-Ｏ-（Ｃ3-7）-シクロアルキルであり；Ｒ2は、Ｃ
1-6-アルキルであり；Ｒ3は、Ｃ1-6-アルキル、-（ＣＨ
2）1-2-アリール、-（ＣＨ2）1-2-ヘテロ環、-ＣＨ2−
ＣＨ＝Ｃ（Ｒ6）2又は -ＣＨ2-（Ｃ3-7）-シクロアルキ
ルであり；Ｒ4及びＲ5は、互いに同一又は異なっていて
よく、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1-6-アルキル、ＯＨ、
Ｃ1-6-アルコキシ、Ｏ-（Ｃ3-7）-シクロアルキル、-
（ＣＨ2）0-2-アリール、-Ｏ-（ＣＨ2）0-2-アリール、
α，β-又はβ，γ-Ｏ-（ＣＨ2）1-2-Ｏ-、ヘテロ環、
非置換又はＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1-6-アルキル、
Ｃ 1-6-アルコキシ又はＣＯＮ（Ｒ6Ｒ7）で一もしくは二
置換されているα，β-又はβ，γ-ベンゾであり；Ｒ6
は、Ｈ又はＣ1-6-アルキルであり；Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-6-
アルキル、-（ＣＨ2）0-2-アリール又はＣＨ2-
（Ｃ3-7）-シクロアルキルであり；あるいはＲ6とＲ7は
一緒になって、（-ＣＨ2-）5-7又は（-ＣＨ2）2-Ｏ-
（ＣＨ2）2-を表し；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であ
り；そしてＹは、-（ＣＨ2）1-2-、-ＣＨ2-Ｃ（ＣＨ3）
2-又は-Ｃ（ＣＨ3）2-である］又はその薬学的に受容で
きる塩に関する。本発明はまた、その製造方法及びその
医薬としての使用に関する。
又は-Ｏ-（Ｃ3-7）-シクロアルキルであり；Ｒ2は、Ｃ
1-6-アルキルであり；Ｒ3は、Ｃ1-6-アルキル、-（ＣＨ
2）1-2-アリール、-（ＣＨ2）1-2-ヘテロ環、-ＣＨ2−
ＣＨ＝Ｃ（Ｒ6）2又は -ＣＨ2-（Ｃ3-7）-シクロアルキ
ルであり；Ｒ4及びＲ5は、互いに同一又は異なっていて
よく、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1-6-アルキル、ＯＨ、
Ｃ1-6-アルコキシ、Ｏ-（Ｃ3-7）-シクロアルキル、-
（ＣＨ2）0-2-アリール、-Ｏ-（ＣＨ2）0-2-アリール、
α，β-又はβ，γ-Ｏ-（ＣＨ2）1-2-Ｏ-、ヘテロ環、
非置換又はＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1-6-アルキル、
Ｃ 1-6-アルコキシ又はＣＯＮ（Ｒ6Ｒ7）で一もしくは二
置換されているα，β-又はβ，γ-ベンゾであり；Ｒ6
は、Ｈ又はＣ1-6-アルキルであり；Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-6-
アルキル、-（ＣＨ2）0-2-アリール又はＣＨ2-
（Ｃ3-7）-シクロアルキルであり；あるいはＲ6とＲ7は
一緒になって、（-ＣＨ2-）5-7又は（-ＣＨ2）2-Ｏ-
（ＣＨ2）2-を表し；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であ
り；そしてＹは、-（ＣＨ2）1-2-、-ＣＨ2-Ｃ（ＣＨ3）
2-又は-Ｃ（ＣＨ3）2-である］又はその薬学的に受容で
きる塩に関する。本発明はまた、その製造方法及びその
医薬としての使用に関する。
【０００４】
【従来の技術】モルヒネなどの従来のオピオイドは重度
の痛みや極度に重い痛みの治療に非常に有効である。し
かしながら、呼吸低下、嘔吐、鎮静、便秘などの良く知
られた副作用及び耐性を生じることからその使用が制限
されている。さらに、特に癌患者が苦しめられるような
神経障害性又は随伴性の痛みにはあまり有効ではない。
の痛みや極度に重い痛みの治療に非常に有効である。し
かしながら、呼吸低下、嘔吐、鎮静、便秘などの良く知
られた副作用及び耐性を生じることからその使用が制限
されている。さらに、特に癌患者が苦しめられるような
神経障害性又は随伴性の痛みにはあまり有効ではない。
【０００５】オピオイドは膜に位置し、かつＧタンパク
質共役型受容体と呼ばれるファミリーの一部を形成する
受容体と結合することによって鎮痛作用を生じる。この
種の受容体のサブタイプを生化学的及び薬理学的に性状
決定することにより、サブタイプ特異的オピオイドが、
例えばモルヒネの効果とは異なる作用、副作用を示す望
みが生じるかもしれない。モルヒネはいわゆるμ-受容
体と選択的に結合するが、内在性エンケファリンはδ選
択的ペプチドとして性状決定されている。一方、さらに
薬理学的研究を行うことにより、（μ1，μ2，κ1，
κ2，κ3，δ1及びδ2）を示すこれらのオピオイド受容
体には複数のサブタイプが存在する可能性が示唆されて
きた。
質共役型受容体と呼ばれるファミリーの一部を形成する
受容体と結合することによって鎮痛作用を生じる。この
種の受容体のサブタイプを生化学的及び薬理学的に性状
決定することにより、サブタイプ特異的オピオイドが、
例えばモルヒネの効果とは異なる作用、副作用を示す望
みが生じるかもしれない。モルヒネはいわゆるμ-受容
体と選択的に結合するが、内在性エンケファリンはδ選
択的ペプチドとして性状決定されている。一方、さらに
薬理学的研究を行うことにより、（μ1，μ2，κ1，
κ2，κ3，δ1及びδ2）を示すこれらのオピオイド受容
体には複数のサブタイプが存在する可能性が示唆されて
きた。
【０００６】δ-受容体選択的物質が生理学的に重要で
あるとの認識は、非ペプチドアンタゴニストであるナル
トリンドール（naltrindol）の発見によって本質的に広
がった。そうこうするうちに、δ−アゴニストが自律性
の抗侵害受容能（autonomousantinociceptive potentia
l)をもつことが確認された。動物を用いた複数の実験に
加えて、モルヒネがもはや鎮痛作用を示さない癌患者に
対するペプチドアゴニストであるＤ−アラニン2−Ｄ−
ロイシン5−エンケファリン（ＤＡＤＬ）を用いる試験
も行われた。クモ膜下投与したところ、ＤＡＤＬは継続
性の鎮痛作用を示した。
あるとの認識は、非ペプチドアンタゴニストであるナル
トリンドール（naltrindol）の発見によって本質的に広
がった。そうこうするうちに、δ−アゴニストが自律性
の抗侵害受容能（autonomousantinociceptive potentia
l)をもつことが確認された。動物を用いた複数の実験に
加えて、モルヒネがもはや鎮痛作用を示さない癌患者に
対するペプチドアゴニストであるＤ−アラニン2−Ｄ−
ロイシン5−エンケファリン（ＤＡＤＬ）を用いる試験
も行われた。クモ膜下投与したところ、ＤＡＤＬは継続
性の鎮痛作用を示した。
【０００７】δ−アゴニストとμ-アゴニストでは、”
内在性オピオイドアンタゴニスト”であるコレシストキ
ニン（ＣＣＫ）との相互作用の点で有意の差がある。
内在性オピオイドアンタゴニスト”であるコレシストキ
ニン（ＣＣＫ）との相互作用の点で有意の差がある。
【０００８】この作用の点での相違とは別に、呼吸抑制
の程度が低いなど、δ−アゴニストは副作用の点でもμ
-アゴニストと異なる。これらの化合物は鎮痛薬として
治療に使用でき、あるいは一般的にδ−オピエート受容
体で通常治療できる全ての病理状態に使用できる可能性
をもつ。
の程度が低いなど、δ−アゴニストは副作用の点でもμ
-アゴニストと異なる。これらの化合物は鎮痛薬として
治療に使用でき、あるいは一般的にδ−オピエート受容
体で通常治療できる全ての病理状態に使用できる可能性
をもつ。
【０００９】
【発明が解決すべき課題】従って、本発明の基本的な目
的は、主として又は部分的にδ−オピエート受容体を介
してもたらされる生物学的有効性である鎮痛効果をもつ
物質を同定することである。
的は、主として又は部分的にδ−オピエート受容体を介
してもたらされる生物学的有効性である鎮痛効果をもつ
物質を同定することである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】上記の目的は本発明の置
換ヘテロ環ベンゾシクロアルケン化合物によって達成さ
れた。
換ヘテロ環ベンゾシクロアルケン化合物によって達成さ
れた。
【００１１】すなわち、本発明は、一般式Ｉの置換ヘテ
ロ環ベンゾシクロアルケン：
ロ環ベンゾシクロアルケン：
【００１２】
【化８】
【００１３】［式中、Ｒ1は、ＯＨ、Ｃ1-6-アルコキシ
又は-Ｏ-（Ｃ3-7）-シクロアルキルであり；Ｒ2は、Ｃ
1-6-アルキルであり；Ｒ3は、Ｃ1-6-アルキル、-（ＣＨ
2）1-2-アリール、-（ＣＨ2）1-2-ヘテロ環、-ＣＨ2−
ＣＨ＝Ｃ（Ｒ6）2又は -ＣＨ2-（Ｃ3-7）-シクロアルキ
ルであり；Ｒ4及びＲ5は、互いに同一又は異なっていて
よく、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1-6-アルキル、ＯＨ、
Ｃ1-6-アルコキシ、Ｏ-（Ｃ3-7）-シクロアルキル、-
（ＣＨ2）0-2-アリール、-Ｏ-（ＣＨ2）0-2-アリール、
α，β-又はβ，γ-Ｏ-（ＣＨ2）1-2-Ｏ-、ヘテロ環、
非置換又はＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1-6-アルキル、
Ｃ 1-6-アルコキシ又はＣＯＮ（Ｒ6Ｒ7）で一もしくは二
置換されているα，β-又はβ，γ-ベンゾであり；Ｒ6
は、Ｈ又はＣ1-6-アルキルであり；Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-6-
アルキル、-（ＣＨ2）0-2-アリール又はＣＨ2-
（Ｃ3-7）-シクロアルキルであり；あるいはＲ6とＲ7は
一緒になって、（-ＣＨ2-）5-7又は（-ＣＨ2）2-Ｏ-
（ＣＨ2）2-を表し；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であ
り；そしてＹは、-（ＣＨ2）1-2-、-ＣＨ2-Ｃ（ＣＨ3）
2-又は-Ｃ（ＣＨ3）2-である］又はその薬学的に受容で
きる塩に関する。
又は-Ｏ-（Ｃ3-7）-シクロアルキルであり；Ｒ2は、Ｃ
1-6-アルキルであり；Ｒ3は、Ｃ1-6-アルキル、-（ＣＨ
2）1-2-アリール、-（ＣＨ2）1-2-ヘテロ環、-ＣＨ2−
ＣＨ＝Ｃ（Ｒ6）2又は -ＣＨ2-（Ｃ3-7）-シクロアルキ
ルであり；Ｒ4及びＲ5は、互いに同一又は異なっていて
よく、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1-6-アルキル、ＯＨ、
Ｃ1-6-アルコキシ、Ｏ-（Ｃ3-7）-シクロアルキル、-
（ＣＨ2）0-2-アリール、-Ｏ-（ＣＨ2）0-2-アリール、
α，β-又はβ，γ-Ｏ-（ＣＨ2）1-2-Ｏ-、ヘテロ環、
非置換又はＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1-6-アルキル、
Ｃ 1-6-アルコキシ又はＣＯＮ（Ｒ6Ｒ7）で一もしくは二
置換されているα，β-又はβ，γ-ベンゾであり；Ｒ6
は、Ｈ又はＣ1-6-アルキルであり；Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-6-
アルキル、-（ＣＨ2）0-2-アリール又はＣＨ2-
（Ｃ3-7）-シクロアルキルであり；あるいはＲ6とＲ7は
一緒になって、（-ＣＨ2-）5-7又は（-ＣＨ2）2-Ｏ-
（ＣＨ2）2-を表し；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であ
り；そしてＹは、-（ＣＨ2）1-2-、-ＣＨ2-Ｃ（ＣＨ3）
2-又は-Ｃ（ＣＨ3）2-である］又はその薬学的に受容で
きる塩に関する。
【００１４】一般式Ｉの好ましい化合物は、ＸがＯ、Ｓ
又はＳＯであり、Ｙが-（ＣＨ2）1- 2-であり、そしてＲ
1からＲ7が一般式Ｉで定義した意味をもつものである
か、あるいは、ＸがＯであり、Ｙが-（ＣＨ2）1-2-であ
り、そしてＲ1からＲ7が一般式Ｉで定義した意味をもつ
ものであるか、あるいは、Ｒ4及びＲ5が、互いに同一又
は異なっており、-Ｏ-（ＣＨ2）0-2-アリール、-（ＣＨ
2）0-2-アリール又はヘテロ環であり、そしてＲ1からＲ
3、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ及びＹが上で定義した意味をもつもの
であるか、あるいは、Ｒ1がＣ1-6-アルコキシ又は-Ｏ-
（Ｃ3-7）-シクロアルキルであり、Ｒ4及びＲ5が、互い
に同一又は異なっており、-（ＣＨ2）0-2-アリール又は
ヘテロ環であり、そしてＲ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ及びＹ
が上で定義した意味をもつものであるか、あるいは、Ｒ
1がＯＨ又はＣ1-6-アルコキシであり、そしてＲ2からＲ
7、Ｘ及びＹが上で詳しく定義した意味をもつものであ
るか、あるいは、Ｙが-（ＣＨ2）1-2-であり、Ｒ2がＣ
1-6-アルキルであり、そしてＸ、Ｒ1及びＲ 3からＲ7が
一般式Ｉで定義した意味をもつものであるか、あるい
は、Ｙが-（ＣＨ2）1-2-であり、Ｒ1がＯＨ又はＣ1-6-
アルコキシであり、Ｒ2及びＲ 3がＣ1-6-アルキルであ
り、そしてＸ及びＲ4からＲ7が一般式Ｉで定義した意味
をもつものであるか、あるいは、Ｙが-（ＣＨ2）1-2-で
あり、Ｒ1がＯＨであり、Ｒ2及びＲ3がＣ1-6-アルキル
であり、ＸがＯであり、そしてＲ4からＲ7が一般式Ｉで
定義した意味をもつものである。
又はＳＯであり、Ｙが-（ＣＨ2）1- 2-であり、そしてＲ
1からＲ7が一般式Ｉで定義した意味をもつものである
か、あるいは、ＸがＯであり、Ｙが-（ＣＨ2）1-2-であ
り、そしてＲ1からＲ7が一般式Ｉで定義した意味をもつ
ものであるか、あるいは、Ｒ4及びＲ5が、互いに同一又
は異なっており、-Ｏ-（ＣＨ2）0-2-アリール、-（ＣＨ
2）0-2-アリール又はヘテロ環であり、そしてＲ1からＲ
3、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ及びＹが上で定義した意味をもつもの
であるか、あるいは、Ｒ1がＣ1-6-アルコキシ又は-Ｏ-
（Ｃ3-7）-シクロアルキルであり、Ｒ4及びＲ5が、互い
に同一又は異なっており、-（ＣＨ2）0-2-アリール又は
ヘテロ環であり、そしてＲ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ及びＹ
が上で定義した意味をもつものであるか、あるいは、Ｒ
1がＯＨ又はＣ1-6-アルコキシであり、そしてＲ2からＲ
7、Ｘ及びＹが上で詳しく定義した意味をもつものであ
るか、あるいは、Ｙが-（ＣＨ2）1-2-であり、Ｒ2がＣ
1-6-アルキルであり、そしてＸ、Ｒ1及びＲ 3からＲ7が
一般式Ｉで定義した意味をもつものであるか、あるい
は、Ｙが-（ＣＨ2）1-2-であり、Ｒ1がＯＨ又はＣ1-6-
アルコキシであり、Ｒ2及びＲ 3がＣ1-6-アルキルであ
り、そしてＸ及びＲ4からＲ7が一般式Ｉで定義した意味
をもつものであるか、あるいは、Ｙが-（ＣＨ2）1-2-で
あり、Ｒ1がＯＨであり、Ｒ2及びＲ3がＣ1-6-アルキル
であり、ＸがＯであり、そしてＲ4からＲ7が一般式Ｉで
定義した意味をもつものである。
【００１５】本発明では、”Ｃ1-6-アルキル”とは、１
−６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を
意味する。この例にはメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル及びｎ−ヘキシルを
含む。
−６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を
意味する。この例にはメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル及びｎ−ヘキシルを
含む。
【００１６】本発明では、”Ｃ1-6-アルコキシ”とは、
酸素原子を介して結合した、上で定義する１−６個の炭
素原子を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。
酸素原子を介して結合した、上で定義する１−６個の炭
素原子を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。
【００１７】本発明では、”アリール”とは、非置換で
あるか、又はＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ 3、Ｃ1-6-アルキ
ル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ2-6-
アルキレン、ヘテロ環もしくはフェニル基で一もしくは
複数置換されているフェニル基を意味する。
あるか、又はＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ 3、Ｃ1-6-アルキ
ル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ2-6-
アルキレン、ヘテロ環もしくはフェニル基で一もしくは
複数置換されているフェニル基を意味する。
【００１８】本発明では、”へテロ環（ヘテロシクリ
ル）”とは、５員又は６員の、飽和又は不飽和ヘテロ環
化合物を意味し、これは環上で縮合したアリール系とと
もに提供されてもよく、また窒素、酸素及び／又は硫黄
を含む群から選ばれた１又は２個のヘテロ原子を含む。
ル）”とは、５員又は６員の、飽和又は不飽和ヘテロ環
化合物を意味し、これは環上で縮合したアリール系とと
もに提供されてもよく、また窒素、酸素及び／又は硫黄
を含む群から選ばれた１又は２個のヘテロ原子を含む。
【００１９】これから飽和ヘテロ環基が誘導される化合
物の例には１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、
１，２−オキサチオラン、ピロリジン及びピペラジンを
含む。
物の例には１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、
１，２−オキサチオラン、ピロリジン及びピペラジンを
含む。
【００２０】本発明では、不飽和ヘテロ環基を含む基の
例としては、チオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミ
ジン、１，３−チアゾール、オキサゾール、イソオキサ
ゾール、イミダゾール、ピラゾール、γ−ピラン、γ−
チアピラン、ピラジジン、ピラジン、１，４−チアジ
ン、キノリン、イソキノリン及びキナゾリンから誘導さ
れる基を含む。
例としては、チオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミ
ジン、１，３−チアゾール、オキサゾール、イソオキサ
ゾール、イミダゾール、ピラゾール、γ−ピラン、γ−
チアピラン、ピラジジン、ピラジン、１，４−チアジ
ン、キノリン、イソキノリン及びキナゾリンから誘導さ
れる基を含む。
【００２１】本発明では、”シラン化合物”とは、これ
からヒドロキシ官能基の保護基として使用するトリアル
キル、トリアリールシリル又はジアリールアルキルシリ
ル基が誘導される化合物を意味するものと理解される。
これらの例には、トリエチルシリル、トリプロピルシリ
ル、ジメチルフェニルシリル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフ
ェニルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソ
プロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチ
ルヘキシルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、
ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリ
ル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、
ジフェニル−メチルシリル、プロピル−ジフェニルシリ
ル基を含む。
からヒドロキシ官能基の保護基として使用するトリアル
キル、トリアリールシリル又はジアリールアルキルシリ
ル基が誘導される化合物を意味するものと理解される。
これらの例には、トリエチルシリル、トリプロピルシリ
ル、ジメチルフェニルシリル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフ
ェニルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソ
プロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチ
ルヘキシルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、
ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリ
ル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、
ジフェニル−メチルシリル、プロピル−ジフェニルシリ
ル基を含む。
【００２２】本発明はまた、一般式Ｉの置換ヘテロ環ベ
ンゾシクロアルケンの製造法に関し、該方法は一般式Ｉ
Ｉ：
ンゾシクロアルケンの製造法に関し、該方法は一般式Ｉ
Ｉ：
【００２３】
【化９】
【００２４】（式中、Ｒ1からＲ7、Ｘ及びＹは式Ｉと同
じ意味を有する）の第三アルコールを、半濃縮又は濃縮
の有機又は無機酸、最も好ましくは蟻酸又は塩酸と、０
℃から１００℃の温度、好ましくは＋５０℃で反応させ
ることを含み、ここで一般式ＩＩの第三アルコールを一
般式ＩＩＩのマンニッヒ塩基：
じ意味を有する）の第三アルコールを、半濃縮又は濃縮
の有機又は無機酸、最も好ましくは蟻酸又は塩酸と、０
℃から１００℃の温度、好ましくは＋５０℃で反応させ
ることを含み、ここで一般式ＩＩの第三アルコールを一
般式ＩＩＩのマンニッヒ塩基：
【００２５】
【化１０】
【００２６】（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ及びＹは式Ｉと同じ
意味をもち、Ｒ8はＲ4で定義されたものであり、そして
Ｒ9はＲ5で定義されたものである：ただし、存在する全
てのヒドロキシ官能基はベンジルオキシ又はシラニルオ
キシ基として保護された形で存在する）を式ＩＶの有機
金属化合物：
意味をもち、Ｒ8はＲ4で定義されたものであり、そして
Ｒ9はＲ5で定義されたものである：ただし、存在する全
てのヒドロキシ官能基はベンジルオキシ又はシラニルオ
キシ基として保護された形で存在する）を式ＩＶの有機
金属化合物：
【００２７】
【化１１】
【００２８】（式中、ＺはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ
又はＬｉであり、そしてＲ10はＲ1の意味をもつ：ただ
し、存在する全てのヒドロキシ官能基はベンジルオキシ
又はシラニルオキシ基、例えばｔｅｒｔ−ブチルジフェ
ニルシリルオキシとして保護された形で存在する）と反
応させて、式ＩＩａの化合物：
又はＬｉであり、そしてＲ10はＲ1の意味をもつ：ただ
し、存在する全てのヒドロキシ官能基はベンジルオキシ
又はシラニルオキシ基、例えばｔｅｒｔ−ブチルジフェ
ニルシリルオキシとして保護された形で存在する）と反
応させて、式ＩＩａの化合物：
【００２９】
【化１２】
【００３０】を形成し、これを式ＩＩの化合物に変換す
ることによって得ることを特徴とする。
ることによって得ることを特徴とする。
【００３１】化合物ＩＩＩとＩＶの反応は脂肪族エーテ
ル、例えばジエチルエーテル及び／又はテトラヒドロフ
ラン中、−７０℃から＋６０℃の温度で行う。Ｚがリチ
ウム原子を表す式ＩＶの化合物は、ＺがＢｒ又はＩであ
る式ＩＶの化合物から、例えばｎ−ヘキサン中のｎ−ブ
チルリチウム溶液によるハロゲン−リチウム交換によっ
て得られる。
ル、例えばジエチルエーテル及び／又はテトラヒドロフ
ラン中、−７０℃から＋６０℃の温度で行う。Ｚがリチ
ウム原子を表す式ＩＶの化合物は、ＺがＢｒ又はＩであ
る式ＩＶの化合物から、例えばｎ−ヘキサン中のｎ−ブ
チルリチウム溶液によるハロゲン−リチウム交換によっ
て得られる。
【００３２】Ｒ8、Ｒ9又はＲ10が何であるかによって、
式ＩＩａの化合物から式ＩＩの化合物を形成するための
多数の方法が利用できる。
式ＩＩａの化合物から式ＩＩの化合物を形成するための
多数の方法が利用できる。
【００３３】もしもＲ8、Ｒ9及び／又はＲ10がベンジル
オキシ基を表す場合には、触媒活性な水素で還元的脱ベ
ンジル化を行い、ここでは活性炭素のような支持体物質
に吸着させたプラチナ又はパラジウムを触媒として使用
することによって有利に実施できる。反応は酢酸又はＣ
1-4-アルキルアルコールのような溶媒中、１−１００バ
ールの圧力で、＋２０℃から＋１００℃の温度で実施で
き、化合物ＩＩａはその塩の１つの形で使用することが
好ましい。
オキシ基を表す場合には、触媒活性な水素で還元的脱ベ
ンジル化を行い、ここでは活性炭素のような支持体物質
に吸着させたプラチナ又はパラジウムを触媒として使用
することによって有利に実施できる。反応は酢酸又はＣ
1-4-アルキルアルコールのような溶媒中、１−１００バ
ールの圧力で、＋２０℃から＋１００℃の温度で実施で
き、化合物ＩＩａはその塩の１つの形で使用することが
好ましい。
【００３４】もしもＲ9及び／又はＲ10がシラニルオキ
シ基を表す場合には、保護基の分離は、対応する式ＩＩ
ａの化合物をテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリ
ドと、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジエチルエ
ーテルなどの不活性溶媒中、−２０℃で反応させること
により、あるいはこれを塩化水素のメタノール溶液で処
理することにより実施できる。
シ基を表す場合には、保護基の分離は、対応する式ＩＩ
ａの化合物をテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリ
ドと、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジエチルエ
ーテルなどの不活性溶媒中、−２０℃で反応させること
により、あるいはこれを塩化水素のメタノール溶液で処
理することにより実施できる。
【００３５】もしも式ＩＩａ中のＲ8、Ｒ9及び／又はＲ
10がメトキシ基を表す場合には、式ＩＩの化合物（式
中、Ｒ1はヒドロキシ基を表す）は、トルエンなどの芳
香族炭化水素中、６０℃から１３０℃の温度でジイソブ
チルアルミニウムヒドリドと反応させることによって得
られる。氷酢酸中臭化水素溶液と、又は濃臭化水素酸と
環流下にＩＩａを加熱することによって類似の式Ｉの化
合物が直接得られる。
10がメトキシ基を表す場合には、式ＩＩの化合物（式
中、Ｒ1はヒドロキシ基を表す）は、トルエンなどの芳
香族炭化水素中、６０℃から１３０℃の温度でジイソブ
チルアルミニウムヒドリドと反応させることによって得
られる。氷酢酸中臭化水素溶液と、又は濃臭化水素酸と
環流下にＩＩａを加熱することによって類似の式Ｉの化
合物が直接得られる。
【００３６】Ｒ1及び／又はＲ4又はＲ5がメトキシ基を
表す式Ｉの化合物も、式Ｉの化合物（式中、Ｒ1及び／
又はＲ2又はＲ5は同様にＯＨを含む）のジイソブチルア
ルミニウムヒドリドとの反応により前記のようにして得
られる。２０℃から５０℃の温度でメタンスルホン酸／
メチオニンと反応させることによってもこれは可能であ
る。
表す式Ｉの化合物も、式Ｉの化合物（式中、Ｒ1及び／
又はＲ2又はＲ5は同様にＯＨを含む）のジイソブチルア
ルミニウムヒドリドとの反応により前記のようにして得
られる。２０℃から５０℃の温度でメタンスルホン酸／
メチオニンと反応させることによってもこれは可能であ
る。
【００３７】ＸがＳＯ又はＳＯ2基を表す式Ｉの化合物
は、式Ｉの化合物（式中、ＸはＳ原子を表す）から、酢
酸溶媒中、＋２０℃から＋６０℃の温度で過酸化水素
（水中３０重量％）で酸化することによって得られる。
は、式Ｉの化合物（式中、ＸはＳ原子を表す）から、酢
酸溶媒中、＋２０℃から＋６０℃の温度で過酸化水素
（水中３０重量％）で酸化することによって得られる。
【００３８】式Ｉの化合物は、生理学的に適合性の酸、
例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、蟻
酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、
フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸及び／又はア
スパラギン酸を用いて公知の方法で塩に変換できる。塩
形成は好ましくはジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、酢酸のアルキルエステル、アセトン及び／又は
２−ブタノンなどの溶媒中で行う。水性溶液中のトリメ
チルクロロシランが塩酸塩形成には特に適している。
例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、蟻
酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、
フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸及び／又はア
スパラギン酸を用いて公知の方法で塩に変換できる。塩
形成は好ましくはジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、酢酸のアルキルエステル、アセトン及び／又は
２−ブタノンなどの溶媒中で行う。水性溶液中のトリメ
チルクロロシランが塩酸塩形成には特に適している。
【００３９】
【実施例】以下の実施例は本発明のさらに詳しい説明を
提供するために記載する。
提供するために記載する。
【００４０】E. Merck社, Darmstadtから市販されるシ
リカゲル６０（0.040-0.063mm）をカラムクロマトグラ
フィーの固定相として用いた。
リカゲル６０（0.040-0.063mm）をカラムクロマトグラ
フィーの固定相として用いた。
【００４１】E. Merck社, Darmstadtから市販されるシ
リカゲル６０Ｆ２５４の既製品プレートを用いて薄層ク
ロマトグラフィーを行った。
リカゲル６０Ｆ２５４の既製品プレートを用いて薄層ク
ロマトグラフィーを行った。
【００４２】全てのクロマトグラフィー試験の移動相の
混合比はv/vで示してある。Tris-HClという表現はトリ
ス-（ヒドロキシメチル)-アミノメタン塩酸塩を表す。
混合比はv/vで示してある。Tris-HClという表現はトリ
ス-（ヒドロキシメチル)-アミノメタン塩酸塩を表す。
【００４３】(w/v)＝重量／容量 実施例１：3-(4-ジメチルアミノメチル-2,3-ジヒドロ-
ベンゾ[b]チエピン-5-イル)-フェノール塩酸塩 第１工程：(RS)-4-ジメチルアミノメチル-3,4-ジヒドロ
-2H-ベンゾ[b]チエピン-5-オン塩酸塩 アセトニトリル320ml中の3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]チ
エピン-5-オン32.1gの溶液をN,N-ジメチルメチレンイモ
ニウム（dimethylmethyleneimmonium）クロリド16.9g及
びアセチルクロリド３滴で処理し、混合物を２０℃で７
２時間攪拌した。バッチをジエチルエーテル100mlで希
釈し、結晶性生成物を単離、ジエチルエーテルで洗浄し
４０℃、真空で乾燥した。標題化合物44.1g(理論値の9
0.0%）を白色結晶として得た。融点：183-185℃ 第２工程：(4RS, 5RS)-5-[3-tert-ブチル-ジフェニル-
シラニルオキシ)-フェニル]-4-ジメチルアミノメチル-
2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チエピン-5-オール 乾燥テトラヒドロフラン250ml中の(3-ブロモフェノキ
シ)-tert-ブチル-ジフェニル-シラン32.9gの溶液を、ｎ
−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム1.6モル溶液50ml
で、−４０℃で攪拌しながら、またバッチに乾燥窒素を
通しながら滴下して処理した。添加が完了した後、バッ
チを−４０℃から−３０℃でさらに３０分攪拌し、これ
に乾燥テトラヒドロフラン40ml中の工程１の生成物の遊
離塩基15.1gの溶液を滴下して加えた。バッチをこの温
度でさらに４時間攪拌し、ついで飽和塩化アンモニウム
溶液50mlを加えて分解した。有機相を分離し、水相を酢
酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせて飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾
過し、溶媒を減圧蒸留すると、標題化合物11.4g(理論値
の31.3%)が無色粘性オイルとして残った。 第３工程：(4RS, 5RS)-4-ジメチルアミノメチル-5-(3-
ヒドロキシ-フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ
[b]チエピン-5-オール 乾燥テトラヒドロフラン200ml中の工程２からの生成物1
1.4gの溶液を、テトラヒドロフラン中のテトラ-n-ブチ
ルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液22mlで、５℃、攪
拌しながら滴下して処理した。添加が完了した後、バッ
チを２０℃でさらに３時間攪拌し、ついで飽和塩化アン
モニウム溶液50mlで処理し、酢酸エチル各50mlで３回抽
出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧蒸留して濃縮した。
残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル
／メタノール（９／１））で精製した。標題化合物6g
(理論値の90.8%)が白色結晶で得られた。融点：188-190
℃。 第４工程：3-(4-ジメチルアミノメチル-(2,3-ジヒドロ-
ベンゾ[b]チエピン-5-イル)-フェノール塩酸塩 テトラヒドロフラン50ml中の工程３の化合物4.95gの溶
液を、６Ｎ塩酸150mlで処理し、混合物を２０℃で４８
時間、次いで６０℃で２４時間攪拌した。水酸化ナトリ
ウム水溶液でバッチをアルカリ性にし、酢酸エチル各10
0mlを用いて３回抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧蒸
留して濃縮した。標題化合物の遊離塩基が白色固体（融
点：217-219℃）として4.44g(理論値の95.0%)残った。
これを２−ブタノンとテトラヒドロフラン（１／２）を
含む溶媒混合物中、トリメチルクロロシラン／水で塩酸
塩に変換した。融点：251-253℃。 実施例２ 工程１で3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]チエピン-5-オンに
代えて対応する環状ケトンを使用して、実施例１に記載
する方法を用いて以下の物質を同様に得た。 ２ａ：3-(8-クロロ-3-ジメチルアミノメチル-2H-クロメ
ン-4-イル)-フェノール塩酸塩 ２ｂ：3-(3-ジメチルアミノメチル-2H-ベンゾ[b]クロメ
ン-4-イル)-フェノール塩酸塩。融点：232-235℃。 ２ｃ：3-(2-ジメチルアミノメチル-3H-4-チアフェナン
トレン-1-イル)-フェノール塩酸塩。融点：246-248.5
℃。 ２ｄ：3-(7-ジメチルアミノメチル-2,3-ジヒドロ-6H-1,
4,5-トリオキサ-フェナントレン-8-イル)-フェノール塩
酸塩。融点：229-231℃。 ２ｅ：3-(4-ジメチルアミノメチル-2,3-ジヒドロ-ベン
ゾ[b]オキセピン-5-イル)-フェノール塩酸塩。融点：23
5-237℃。 ２ｆ：3-(3-ジメチルアミノメチル-6-メトキシ-2,2-ジ
メチル-2H-クロメン-4-イル)-フェノール塩酸塩。融
点：217-219℃。 ２ｇ：3-(4-ジメチルアミノメチル-8-メトキシ-2,3-ジ
ヒドロベンゾ[b]オキセピン-5-イル)-フェノール塩酸
塩。融点：206-208℃。 ２ｈ：3-(4-ジメチルアミノメチル-8-メトキシ-2,3-ジ
ヒドロベンゾ[b]チエピン-5-イル)-フェノール塩酸塩。
融点：232-235℃。 ２ｉ：3-(4-ジメチルアミノメチル-8-フルオロ-2,3-ジ
ヒドロベンゾ[b]チエピン-5-イル)-フェノール塩酸塩。
融点：130℃以上で分解。 ２ｊ：3-(4-ジメチルアミノメチル-8-フルオロ-2,3-ジ
ヒドロベンゾ[b]オキセピン-5-イル)-フェノール塩酸
塩。融点：245-247℃。 ２ｋ：3-(7-tert-ブチル-4-ジメチルアミノメチル-2,3-
ジヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-5-イル)-フェノール塩
酸塩。融点：264-266℃。 ２ｌ：3-(7,8-ジクロロ-4-ジメチルアミノメチル-2,3-
ジヒドロベンゾ[b]オキセピン-5-イル)-フェノール塩酸
塩。融点：219-220℃。 ２ｍ：3-(4-ジメチルアミノメチル-9-メトキシ-2,3-ジ
ヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-5-イル)-フェノール塩酸
塩。融点：194-196℃。 ２ｎ：3-(8-ベンジルオキシ-4-ジメチルアミノメチル-
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-5-イル)-フェノー
ル塩酸塩。融点：234-236℃。 実施例３：3-(4-ジメチルアミノメチル-1-オキソ-2,3-
ジヒドロ-1H-1λ4-ベンゾ[b]チエピン-5-イル)-フェノ
ール塩酸塩（ラセミ体及び鏡像異性体） 実施例１の生成物1.74g、氷酢酸17ml及び過酸化水素水
溶液（３０重量％Ｈ2Ｏ 2）1.6mlの混合物を２０℃で２
時間攪拌した。その後バッチを水50mlで希釈し、水酸化
ナトリウム水溶液でｐＨ９のアルカリ性とした。バッチ
を酢酸エチル各30mlで３回抽出した。抽出物を集めて飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧蒸留で濃縮した。残渣を実施例１，工程４に記
載の方法で塩酸塩に変換した。ラセミ体の標題化合物を
白色結晶として1.68g(理論値の92.4%)得た。融点：208-
210℃。固定相のＨＰＬＣでｎ−ヘキサン／イソプロパ
ノール／ジエチルアミン（９５０／５０／１）を用い
て、鏡像異性体を純粋な形で得た。 実施例４：3-(4-ジメチルアミノメチル-1,1-ジオキソ-
2,3-ジヒドロ-1H-1λ6-ベンゾ[b]チエピン-5-イル)-フ
ェノール塩酸塩 氷酢酸4.5ml中の実施例３の生成物0.91gを、過酸化水素
水溶液（３０重量％Ｈ 2Ｏ2）0.5mlとともに４５℃で２
４時間攪拌した。実施例２に記載するように処理した
後、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出液：
酢酸エチル／メタノール（５／１））で精製し、精製物
質を塩酸塩に変換し、標題化合物を白色結晶として0.67
g(理論値の70.3%)得た。融点：263-266℃。 実施例５：3-(3-ジメチルアミノメチル-2H-チオクロメ
ン-4-イル)-フェノール塩酸塩 第１工程：(3RS,4RS)-3-ジメチルアミノメチル-4-(3-メ
トキシ-フェニル）-チオクロマン-4-オール 乾燥テトラヒドロフラン20ml中、マグネシウム片0.73g
と1-ブロモ-3-メトキシ-ベンゼン5.61gから対応するグ
リニヤール試薬を穏やかに沸騰しながら調製した。乾燥
テトラヒドロフラン10ml中の(RS)-3-ジメチルアミノメ
チル-チオクロマン-4-オン4.43gの溶液を＋５から１０
℃でこれに滴下して加えた。次にバッチを２０℃で６時
間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液10mlで分解した。
バッチをジエチルエーテルで３回抽出し、集めた抽出物
を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥した。揮発性の成分を蒸発させた後に残った粗製生
成物を酢酸エチルを溶出液とするカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、標題化合物3.68g(理論値の55.8%）を得
た。 第２工程：3-(3-ジメチルアミノメチル-2H-チオクロメ
ン-4-イル)-フェノール塩酸塩 工程１の生成物3.3gを、氷酢酸中の臭化水素溶液（３３
％ＨＢｒ）90mlとともに１００℃から１１０℃で８時間
攪拌した。次にバッチを減圧蒸留して濃縮し、残渣を水
100ml中にとった。これを炭酸ナトリウムでアルカリ性
にし、ジクロロメタン各30mlで３回抽出した。抽出物を
硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発濃縮し、残渣を酢酸エチ
ルを溶出液とするカラムクロマトグラフィーで精製し
た。得られた標題化合物の塩基をトリメチルクロロシラ
ン／２−ブタノン中の水で塩酸塩に変換した。収率：1.
40g(理論値の41.7%)。融点：203-208℃。 実施例６：[4-(3-メトキシ-フェニル)-2H-クロメン-3-
イルメチル]-ジメチルアミン 第１工程：(3RS,4RS)-3-ジメチルアミノメチル-4-(3-メ
トキシ-フェニル）-クロマン-4-オール マグネシウム片0.73gと1-ブロモ-3-メトキシ-ベンゼン
5.61gから得られるグリニヤール試薬と、(RS)-3-ジメチ
ルアミノメチル-クロマン-4-オン4.11gとの反応及び同
様の精製を含む実施例５，工程１の方法によって、標題
化合物3.91g(理論値の62.4%)を得た。 第２工程：[4-(3-メトキシ-フェニル)-2H-クロメン-3-
イルメチル]-ジメチルアミン エタノール20ml中の工程１の生成物3.9gの溶液を、実施
例１，工程４に記載するように、６Ｎ塩酸14.5mlと２０
℃で２時間反応させた。同様の処理段階と酢酸エチルを
溶出液とするカラムクロマトグラフィーによる精製によ
って、標題化合物2.1g(理論値の57.1%)をほぼ無色のオ
イルとして得て、これは４℃で固化した（融点：68-71
℃）。 実施例７：3-(3-ジメチルアミノメチル-2H-クロメン-4-
イル)-フェノール塩酸塩 メタンスルホン酸10ml中に実施例６の化合物0.59gを含
む溶液を、N2雰囲気下にメチオニン0.59gで処理する
と、褐色溶液が形成された。これを２０℃で１時間攪拌
し、氷水上で振とうした。これに酢酸エチル50mlを加え
て混合物を炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性にした。
有機相を分離して水相を酢酸エチル各20mlで２回抽出し
た。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄、硫酸ナト
リウムで乾燥、真空下で揮発性成分を除去した。残渣を
酢酸エチル／メタノール（５／１）を用いるカラムクロ
マトグラフィーで精製した。得られた生成物を実施例
１，工程４の方法により塩酸塩に変換した。収率0.26g
(理論値の48.1%)。融点：213-215℃。 実施例８：3-ジメチルアミノメチル-4-(3-ヒドロキシ-
フェニル)-2,2-ジ-メチル-2H-クロメン-6-オール塩酸塩 第１工程：(3RS,4RS)-6-ベンジルオキシ-3-ジメチルア
ミノメチル-4-(3-ヒドロキシ-フェニル)-2,2-ジ-メチル
-クロマン-4-オール塩酸塩 実施例１、第１−３工程に記載した反応工程と試薬を用
いて、ただし3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]チエピン-5-オ
ンに代えて6-ベンジルオキシ-2,2-ジメチルクロマン-4-
オンを用いて、実施例１、第４工程に記載するようにし
て、標題化合物の遊離塩基を合成し、次いでこれを塩酸
塩に変換した。融点：142-143℃。 第２工程：(3RS,4RS)-3-ジメチルアミノメチル-4-(3-ヒ
ドロキシ-フェニル)-2,2-ジメチル-クロマン-4,6-ジオ
ール塩酸塩 無水メタノール15mlに溶解した第１工程の生成物1.08g
を活性炭素上のパラジウム0.11g（10% Pd）で触媒的に
水素添加した。触媒を濾過し、溶媒を真空蒸留すると、
標題化合物0.83gが残り、これは次の工程に使用するの
に十分なものであった。 第３工程：3-ジメチルアミノメチル-4-(3-ヒドロキシ-
フェニル)-2,2-ジ-メチル-2H-クロメン-6-オール塩酸塩 第２工程の生成物0.83gを６Ｎ塩酸20mlで処理し、得ら
れる溶液を２０℃で２時間攪拌した。ついで希水酸化ナ
トリウム水溶液（ｐＨ８−９）でバッチをアルカリ性に
し、ジクロロメタン各20mlで３回抽出した。抽出物を合
わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸留で濃縮し
た。残渣を酢酸エチル／メタノール（５／１）を溶出液
として用いるカラムクロマトグラフィーで精製した。ク
ロロトリメチルシラン／２−ブタノン中の水で塩酸塩に
変換した後、標題化合物0.57g（理論値の72.2%）を白色
結晶として得た。融点：195-198℃。 実施例９ 次の物質を、実施例３で記載した手順を用い及び実施例
１で得られた生成物の代わりに実施例2h及び2iで得られ
た生成物を用いて、同様に得た： ９ａ：3-(4-ジメチルアミノメチル-8-メトキシ-1-オキ
ソ-2，3-ジヒドロ-1H-1-2-4-ベンゾ[b]チエピン-5-イ
ル)-フェノール塩酸塩。融点：222°Ｃ以上（分解）。 ９ｂ： 3-(4-ジメチルアミノメチル-8-フルオロ-1-オキ
ソ-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-1λ４-ベンゾ[b]チエピン-5-イ
ル)-フェノール塩酸塩。融点：198°Ｃ以上(分解)。 実施例１０ 次の物質を、実施例４で記載した手順を用いそして実施
例３で得られた生成物の代わりに実施例９ａで得られた
生成物を用いて同様に得た：3-(4-ジメチルアミノメチ
ル-8-メトキシ-1,1-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-１λ6-
ベンゾ[b]チエピン-５-イル)-フェノ−ル塩酸塩。融
点：２５３―２５６°Ｃ。 実施例１１ 次の物質を、実施例７で記載した手順を用いそして実施
例６で用いた生成物の代わりに実施例２g又は２hで得ら
れた生成物を用いて同様にして得た。 １１ａ：4-ジメチルアミノメチル-5-(3-ヒドロキシ-フ
ェニル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-オ−ル
塩酸塩。融点：１０３°C以上(分解)。 １１ｂ：4-ジメチルアミノメチル-5-(3-ヒドロキシ-フ
ェニル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チエピン-8-オ−ル塩
酸塩。融点：１１７°C以上(分解) 。 実施例１２：4-ジメチルアミノメチル-5-(3-ヒドロキシ
-フェニル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-7-カル
ボン酸-ジエチルアミド塩酸塩 第1工程：7-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]オキセ
ピン-5-オン（エチレンアセタ−ルとして） 24.1gの7-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]オキセピ
ン-5-オン、８．５mlのエチレングリコ−ルおよび０．
３５ｇのｐ-トルエンスルホン酸１水和物の混合物を、
水分離機トラップを備えた装置内で２４時間加熱還流し
た。反応水を分離した後、４gの粉末炭酸カリウムを反応
混合物に添加した後、バッチを２０°Cで１時間攪拌し
た。しかる後、塩を濾別し次いで濾液を真空下で蒸発に
より濃縮した。２７ｇの標題化合物が、褐色オイルとし
て残留した。 第２工程：5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]
オキセピン-7-カルボン酸（エチレンアセタ−ルとし
て） 工程１で得られた２７ｇの生成物を２８０ｍｌの無水テ
トラヒドロフランに溶解した溶液を、バッチ全体に窒素
を通過させ攪拌させながら−５０°Cでｎ-ヘキサンに溶
解した１．６モルのｎ−ブチルリチウム溶液６２ｍｌ用
いて滴下処理した。添加終了後、バッチを更に３０分攪
拌し、次いで二酸化炭素を、溶液が飽和に達するまで−
４０〜−５０°Cで溶液に導入した。バッチを3時間にわ
たって２０°Ｃまで放温し、５０ｍｌの飽和塩化アンモ
ニウム溶液を添加して分解し、有機層を分離し、次いで
水性層をそれぞれ５０mlの酢酸エチルで２回抽出した。
一緒にした有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し次
いで硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸発により得
られた残留物を、溶離液として酢酸エチルを用いカラム
クロマトグラフィーにより精製した。１６．４ｇ（理論
値の６９.1％）の標題化合物をオイルの形で得た。 第３工程：5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]
オキセピン-7-カルボン酸-ジエチルアミド（エチレンア
セタールとして） 工程２で得られた16.1ｇの生成物を40ｍｌのシクロヘキ
サンおよび２５mlの塩化チオニルに溶解した溶液を、窒
素雰囲気下かつ２０°Cで2時間攪拌した。次いで、揮発
成分を真空下で注意深く蒸発させた。残存した粗製の塩
化カルボン酸を７０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し
次いでその溶液を、攪拌しかつ氷水中で冷却しながら、
150ｍｌのテトラフランに溶解した８．７ｍｌのジエチ
ルアミン溶液に滴下した。その後、バッチを２０°Ｃで
更に2時間撹拌した。固形物を吸引下で濾別し次いでテ
トラヒドロフランで完全に洗浄し、そして濾液を真空下
で蒸発により濃縮した。残留物を、溶離液として酢酸エ
チル/n-ヘキサン（３/1）を用いカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、その結果８．９ｇ(理論値の４５．
５％）の標題化合物をオイルとして得た。 第４工程：５-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]
オキセピン-7-カルボン酸-ジエチルアミド 工程３で得られた８.7ｇの生成物、１５mlのテトラヒド
ロフランおよび３０mlの１Ｎ塩酸の混合物を、２０°Ｃ
で２０時間攪拌した。次いで、バッチを酢酸エチルで３
回抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで、真空下で蒸発によ
り濃縮した。７．３７g(理論値の９８．９％)の標題化
合物が、わずかに黄色の粘性オイルで残った。 第５工程：(RS)-４-ジメチルアミノメチル-５-オキソ-
２,３,４,５-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-7-カ
ルボン酸-ジエチルアミド塩酸塩 工程４で得られた７．２ｇの生成物を、実施例１、工程
１で記載した如く、２．７ｇのＮ，Ｎ-ジメチルメチレ
ンインモニウムクロリドと反応させた。このようにして
8.8ｇ(理論値の90.1%)の標題化合物を、白色結晶の形で
得、この結晶は１７８―１８０°Ｃで融解した。 第6工程：(4RS,5RS)-5-[3-(tert-ブチル-ジメチル)-シ
ラニルオキシ)-フェニル]-4-ジメチルアミノメチル-5-
ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピ
ン-7-カルボン酸ジエチルアミド ９．５ｇの（３−ブロモフェノキシ）−tert-ブチルー
ジフェニル−シラン、ｎ-ヘキサンに溶解したｎ−ブチ
ルリチウムの１．６モル溶液２０．２ｍｌ及び遊離塩基
として工程５で得られた生成物７．８ｇを、実施例1、
工程２で記載した手順により反応させた。処理しそして
酢酸エチル/メタノール（５/1）を用いカラムクロマト
グラフィーにより精製後、８．２９ｇ（理論値の６４．
３％）の標題化合物を、わずかに黄色のオイルとして得
た。 第７工程：(4RS,5RS)-4-ジメチルアミノメチル-5-ヒド
ロキシ-５-（３-ヒドロキシ-フェニル）-2,3,4,5-テト
ラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-7-カルボン酸ジエチル
アミド 工程６で得られた８．２gの生成物及び５０ｍｌの６N塩
酸を、２０°Ｃで４８時間撹拌した。バッチを水性水酸
化ナトリウムを用いてアルカリ性にし、各々毎に３０ｍ
ｌの酢酸エチルを用いて３回抽出した。抽出物を飽和塩
化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで
真空下で蒸発させ濃縮させた。溶離液として酢酸エチル
/メタノール（３/1）を用いカラムクロマトグラフィー
により残留物を精製し、５．３２g（理論値の８２．８
％）の標題化合物を得た。 第８工程：4-ジメチルアミノメチル-５-（３-ヒドロキ
シ-フェニル）-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-７-
カルボン酸-ジエチルアミド塩酸塩 塩酸塩の形で工程７で得られた5.6gの生成物を、70mlの
ギ酸と共に110°Ｃの温度で２時間撹拌させながら加熱
した。冷却後、バッチを水性水酸化ナトリウム及び炭酸
カリウムでアルカリ性(pH 9)にし次いでジクロロメタン
を用い３回抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで真空下で蒸発によ
り濃縮した。2-ブタノンに溶解したトリメチルクロロシ
ラン／水を用い濃縮物を処理することにより残留物から
塩酸塩を調製した。かくして4.91g(理論値の91.3%)の標
題化合物を、白色結晶の形で得、この結晶は分解しなが
ら234°Cから融解した。 実施例１３：3-[4-[（メチル-フェネチル-アミノ）-メ
チル]-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-5-イル]-フ
ェノール塩酸塩 第１工程：（RS)-4-[(メチル-フェネチル-アミノ)-メチ
ル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ-[b]オキセピン-5-オン 200 mlの氷酢酸に溶解した24.4gの3,4-ジヒドロ-2H-ベ
ンゾ[b]オキセピン-5-オン,17.2gのN-メチル-2-フェニ
ルエチルアミン塩酸塩及び3.0gのパラホルムアルデヒド
の混合物を、100°Cで３時間加熱した。しかる後，溶剤
を真空下で蒸発させ、次いで残留物を200mlの水に吸収
させた。生成物を各100mlのジエチルエーテルで３回抽
出した。水性相を炭酸カリウムでアルカリ性にし次いで
各々100mlのジクロロメタンで３回抽出した。抽出物を
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウム
で乾燥しついで真空下で蒸発して濃縮し、23.9g(理論値
の77.2%)の標題化合物を黄色オイルとして得た。 最終工程：3-[4-[(メチル-フェネチル-アミノ)-メチル]
-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-5-イル]-フェノー
ル塩酸塩 工程１で得られた生成物を実施例１の工程２−４で記載
した如き手順を用いて更に反応させた。かくして標題化
合物を白色結晶の形で得、この結晶は分解を伴い135°C
から分解した。 実施例１４：3-[4-[(シクロプロピル-メチル-アミノ)-
メチル]-２,３-ジヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-5-イル]
-フェノール塩酸塩 実施例１３、工程１におけると同様にＮ-(シクロプロピ
ルメチル)-メチルアミン塩酸塩を用い、そして得られた
生成物を実施例１、工程２−４で記載した手順により更
に反応させて標題化合物を、白色結晶の形で同様に得、
この結晶は216-218°Cで溶融した。δ−オピエート受容体結合の研究 鎮痛作用に対し極めて欠くことのできないδ―オピエー
ト受容体に対する本発明に係る式Ｉの化合物の親和性を
決定するための研究を、髄膜ホモジネート（雄のウィス
ター系ラットから小脳、橋および延髄を除いたラットの
脳ホモジネート）に対して行った。選択された式Ｉの化
合物をδ−オピエート受容体の検出に用いた。
ベンゾ[b]チエピン-5-イル)-フェノール塩酸塩 第１工程：(RS)-4-ジメチルアミノメチル-3,4-ジヒドロ
-2H-ベンゾ[b]チエピン-5-オン塩酸塩 アセトニトリル320ml中の3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]チ
エピン-5-オン32.1gの溶液をN,N-ジメチルメチレンイモ
ニウム（dimethylmethyleneimmonium）クロリド16.9g及
びアセチルクロリド３滴で処理し、混合物を２０℃で７
２時間攪拌した。バッチをジエチルエーテル100mlで希
釈し、結晶性生成物を単離、ジエチルエーテルで洗浄し
４０℃、真空で乾燥した。標題化合物44.1g(理論値の9
0.0%）を白色結晶として得た。融点：183-185℃ 第２工程：(4RS, 5RS)-5-[3-tert-ブチル-ジフェニル-
シラニルオキシ)-フェニル]-4-ジメチルアミノメチル-
2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チエピン-5-オール 乾燥テトラヒドロフラン250ml中の(3-ブロモフェノキ
シ)-tert-ブチル-ジフェニル-シラン32.9gの溶液を、ｎ
−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム1.6モル溶液50ml
で、−４０℃で攪拌しながら、またバッチに乾燥窒素を
通しながら滴下して処理した。添加が完了した後、バッ
チを−４０℃から−３０℃でさらに３０分攪拌し、これ
に乾燥テトラヒドロフラン40ml中の工程１の生成物の遊
離塩基15.1gの溶液を滴下して加えた。バッチをこの温
度でさらに４時間攪拌し、ついで飽和塩化アンモニウム
溶液50mlを加えて分解した。有機相を分離し、水相を酢
酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせて飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾
過し、溶媒を減圧蒸留すると、標題化合物11.4g(理論値
の31.3%)が無色粘性オイルとして残った。 第３工程：(4RS, 5RS)-4-ジメチルアミノメチル-5-(3-
ヒドロキシ-フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ
[b]チエピン-5-オール 乾燥テトラヒドロフラン200ml中の工程２からの生成物1
1.4gの溶液を、テトラヒドロフラン中のテトラ-n-ブチ
ルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液22mlで、５℃、攪
拌しながら滴下して処理した。添加が完了した後、バッ
チを２０℃でさらに３時間攪拌し、ついで飽和塩化アン
モニウム溶液50mlで処理し、酢酸エチル各50mlで３回抽
出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧蒸留して濃縮した。
残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル
／メタノール（９／１））で精製した。標題化合物6g
(理論値の90.8%)が白色結晶で得られた。融点：188-190
℃。 第４工程：3-(4-ジメチルアミノメチル-(2,3-ジヒドロ-
ベンゾ[b]チエピン-5-イル)-フェノール塩酸塩 テトラヒドロフラン50ml中の工程３の化合物4.95gの溶
液を、６Ｎ塩酸150mlで処理し、混合物を２０℃で４８
時間、次いで６０℃で２４時間攪拌した。水酸化ナトリ
ウム水溶液でバッチをアルカリ性にし、酢酸エチル各10
0mlを用いて３回抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧蒸
留して濃縮した。標題化合物の遊離塩基が白色固体（融
点：217-219℃）として4.44g(理論値の95.0%)残った。
これを２−ブタノンとテトラヒドロフラン（１／２）を
含む溶媒混合物中、トリメチルクロロシラン／水で塩酸
塩に変換した。融点：251-253℃。 実施例２ 工程１で3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]チエピン-5-オンに
代えて対応する環状ケトンを使用して、実施例１に記載
する方法を用いて以下の物質を同様に得た。 ２ａ：3-(8-クロロ-3-ジメチルアミノメチル-2H-クロメ
ン-4-イル)-フェノール塩酸塩 ２ｂ：3-(3-ジメチルアミノメチル-2H-ベンゾ[b]クロメ
ン-4-イル)-フェノール塩酸塩。融点：232-235℃。 ２ｃ：3-(2-ジメチルアミノメチル-3H-4-チアフェナン
トレン-1-イル)-フェノール塩酸塩。融点：246-248.5
℃。 ２ｄ：3-(7-ジメチルアミノメチル-2,3-ジヒドロ-6H-1,
4,5-トリオキサ-フェナントレン-8-イル)-フェノール塩
酸塩。融点：229-231℃。 ２ｅ：3-(4-ジメチルアミノメチル-2,3-ジヒドロ-ベン
ゾ[b]オキセピン-5-イル)-フェノール塩酸塩。融点：23
5-237℃。 ２ｆ：3-(3-ジメチルアミノメチル-6-メトキシ-2,2-ジ
メチル-2H-クロメン-4-イル)-フェノール塩酸塩。融
点：217-219℃。 ２ｇ：3-(4-ジメチルアミノメチル-8-メトキシ-2,3-ジ
ヒドロベンゾ[b]オキセピン-5-イル)-フェノール塩酸
塩。融点：206-208℃。 ２ｈ：3-(4-ジメチルアミノメチル-8-メトキシ-2,3-ジ
ヒドロベンゾ[b]チエピン-5-イル)-フェノール塩酸塩。
融点：232-235℃。 ２ｉ：3-(4-ジメチルアミノメチル-8-フルオロ-2,3-ジ
ヒドロベンゾ[b]チエピン-5-イル)-フェノール塩酸塩。
融点：130℃以上で分解。 ２ｊ：3-(4-ジメチルアミノメチル-8-フルオロ-2,3-ジ
ヒドロベンゾ[b]オキセピン-5-イル)-フェノール塩酸
塩。融点：245-247℃。 ２ｋ：3-(7-tert-ブチル-4-ジメチルアミノメチル-2,3-
ジヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-5-イル)-フェノール塩
酸塩。融点：264-266℃。 ２ｌ：3-(7,8-ジクロロ-4-ジメチルアミノメチル-2,3-
ジヒドロベンゾ[b]オキセピン-5-イル)-フェノール塩酸
塩。融点：219-220℃。 ２ｍ：3-(4-ジメチルアミノメチル-9-メトキシ-2,3-ジ
ヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-5-イル)-フェノール塩酸
塩。融点：194-196℃。 ２ｎ：3-(8-ベンジルオキシ-4-ジメチルアミノメチル-
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-5-イル)-フェノー
ル塩酸塩。融点：234-236℃。 実施例３：3-(4-ジメチルアミノメチル-1-オキソ-2,3-
ジヒドロ-1H-1λ4-ベンゾ[b]チエピン-5-イル)-フェノ
ール塩酸塩（ラセミ体及び鏡像異性体） 実施例１の生成物1.74g、氷酢酸17ml及び過酸化水素水
溶液（３０重量％Ｈ2Ｏ 2）1.6mlの混合物を２０℃で２
時間攪拌した。その後バッチを水50mlで希釈し、水酸化
ナトリウム水溶液でｐＨ９のアルカリ性とした。バッチ
を酢酸エチル各30mlで３回抽出した。抽出物を集めて飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧蒸留で濃縮した。残渣を実施例１，工程４に記
載の方法で塩酸塩に変換した。ラセミ体の標題化合物を
白色結晶として1.68g(理論値の92.4%)得た。融点：208-
210℃。固定相のＨＰＬＣでｎ−ヘキサン／イソプロパ
ノール／ジエチルアミン（９５０／５０／１）を用い
て、鏡像異性体を純粋な形で得た。 実施例４：3-(4-ジメチルアミノメチル-1,1-ジオキソ-
2,3-ジヒドロ-1H-1λ6-ベンゾ[b]チエピン-5-イル)-フ
ェノール塩酸塩 氷酢酸4.5ml中の実施例３の生成物0.91gを、過酸化水素
水溶液（３０重量％Ｈ 2Ｏ2）0.5mlとともに４５℃で２
４時間攪拌した。実施例２に記載するように処理した
後、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出液：
酢酸エチル／メタノール（５／１））で精製し、精製物
質を塩酸塩に変換し、標題化合物を白色結晶として0.67
g(理論値の70.3%)得た。融点：263-266℃。 実施例５：3-(3-ジメチルアミノメチル-2H-チオクロメ
ン-4-イル)-フェノール塩酸塩 第１工程：(3RS,4RS)-3-ジメチルアミノメチル-4-(3-メ
トキシ-フェニル）-チオクロマン-4-オール 乾燥テトラヒドロフラン20ml中、マグネシウム片0.73g
と1-ブロモ-3-メトキシ-ベンゼン5.61gから対応するグ
リニヤール試薬を穏やかに沸騰しながら調製した。乾燥
テトラヒドロフラン10ml中の(RS)-3-ジメチルアミノメ
チル-チオクロマン-4-オン4.43gの溶液を＋５から１０
℃でこれに滴下して加えた。次にバッチを２０℃で６時
間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液10mlで分解した。
バッチをジエチルエーテルで３回抽出し、集めた抽出物
を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥した。揮発性の成分を蒸発させた後に残った粗製生
成物を酢酸エチルを溶出液とするカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、標題化合物3.68g(理論値の55.8%）を得
た。 第２工程：3-(3-ジメチルアミノメチル-2H-チオクロメ
ン-4-イル)-フェノール塩酸塩 工程１の生成物3.3gを、氷酢酸中の臭化水素溶液（３３
％ＨＢｒ）90mlとともに１００℃から１１０℃で８時間
攪拌した。次にバッチを減圧蒸留して濃縮し、残渣を水
100ml中にとった。これを炭酸ナトリウムでアルカリ性
にし、ジクロロメタン各30mlで３回抽出した。抽出物を
硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発濃縮し、残渣を酢酸エチ
ルを溶出液とするカラムクロマトグラフィーで精製し
た。得られた標題化合物の塩基をトリメチルクロロシラ
ン／２−ブタノン中の水で塩酸塩に変換した。収率：1.
40g(理論値の41.7%)。融点：203-208℃。 実施例６：[4-(3-メトキシ-フェニル)-2H-クロメン-3-
イルメチル]-ジメチルアミン 第１工程：(3RS,4RS)-3-ジメチルアミノメチル-4-(3-メ
トキシ-フェニル）-クロマン-4-オール マグネシウム片0.73gと1-ブロモ-3-メトキシ-ベンゼン
5.61gから得られるグリニヤール試薬と、(RS)-3-ジメチ
ルアミノメチル-クロマン-4-オン4.11gとの反応及び同
様の精製を含む実施例５，工程１の方法によって、標題
化合物3.91g(理論値の62.4%)を得た。 第２工程：[4-(3-メトキシ-フェニル)-2H-クロメン-3-
イルメチル]-ジメチルアミン エタノール20ml中の工程１の生成物3.9gの溶液を、実施
例１，工程４に記載するように、６Ｎ塩酸14.5mlと２０
℃で２時間反応させた。同様の処理段階と酢酸エチルを
溶出液とするカラムクロマトグラフィーによる精製によ
って、標題化合物2.1g(理論値の57.1%)をほぼ無色のオ
イルとして得て、これは４℃で固化した（融点：68-71
℃）。 実施例７：3-(3-ジメチルアミノメチル-2H-クロメン-4-
イル)-フェノール塩酸塩 メタンスルホン酸10ml中に実施例６の化合物0.59gを含
む溶液を、N2雰囲気下にメチオニン0.59gで処理する
と、褐色溶液が形成された。これを２０℃で１時間攪拌
し、氷水上で振とうした。これに酢酸エチル50mlを加え
て混合物を炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性にした。
有機相を分離して水相を酢酸エチル各20mlで２回抽出し
た。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄、硫酸ナト
リウムで乾燥、真空下で揮発性成分を除去した。残渣を
酢酸エチル／メタノール（５／１）を用いるカラムクロ
マトグラフィーで精製した。得られた生成物を実施例
１，工程４の方法により塩酸塩に変換した。収率0.26g
(理論値の48.1%)。融点：213-215℃。 実施例８：3-ジメチルアミノメチル-4-(3-ヒドロキシ-
フェニル)-2,2-ジ-メチル-2H-クロメン-6-オール塩酸塩 第１工程：(3RS,4RS)-6-ベンジルオキシ-3-ジメチルア
ミノメチル-4-(3-ヒドロキシ-フェニル)-2,2-ジ-メチル
-クロマン-4-オール塩酸塩 実施例１、第１−３工程に記載した反応工程と試薬を用
いて、ただし3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]チエピン-5-オ
ンに代えて6-ベンジルオキシ-2,2-ジメチルクロマン-4-
オンを用いて、実施例１、第４工程に記載するようにし
て、標題化合物の遊離塩基を合成し、次いでこれを塩酸
塩に変換した。融点：142-143℃。 第２工程：(3RS,4RS)-3-ジメチルアミノメチル-4-(3-ヒ
ドロキシ-フェニル)-2,2-ジメチル-クロマン-4,6-ジオ
ール塩酸塩 無水メタノール15mlに溶解した第１工程の生成物1.08g
を活性炭素上のパラジウム0.11g（10% Pd）で触媒的に
水素添加した。触媒を濾過し、溶媒を真空蒸留すると、
標題化合物0.83gが残り、これは次の工程に使用するの
に十分なものであった。 第３工程：3-ジメチルアミノメチル-4-(3-ヒドロキシ-
フェニル)-2,2-ジ-メチル-2H-クロメン-6-オール塩酸塩 第２工程の生成物0.83gを６Ｎ塩酸20mlで処理し、得ら
れる溶液を２０℃で２時間攪拌した。ついで希水酸化ナ
トリウム水溶液（ｐＨ８−９）でバッチをアルカリ性に
し、ジクロロメタン各20mlで３回抽出した。抽出物を合
わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸留で濃縮し
た。残渣を酢酸エチル／メタノール（５／１）を溶出液
として用いるカラムクロマトグラフィーで精製した。ク
ロロトリメチルシラン／２−ブタノン中の水で塩酸塩に
変換した後、標題化合物0.57g（理論値の72.2%）を白色
結晶として得た。融点：195-198℃。 実施例９ 次の物質を、実施例３で記載した手順を用い及び実施例
１で得られた生成物の代わりに実施例2h及び2iで得られ
た生成物を用いて、同様に得た： ９ａ：3-(4-ジメチルアミノメチル-8-メトキシ-1-オキ
ソ-2，3-ジヒドロ-1H-1-2-4-ベンゾ[b]チエピン-5-イ
ル)-フェノール塩酸塩。融点：222°Ｃ以上（分解）。 ９ｂ： 3-(4-ジメチルアミノメチル-8-フルオロ-1-オキ
ソ-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-1λ４-ベンゾ[b]チエピン-5-イ
ル)-フェノール塩酸塩。融点：198°Ｃ以上(分解)。 実施例１０ 次の物質を、実施例４で記載した手順を用いそして実施
例３で得られた生成物の代わりに実施例９ａで得られた
生成物を用いて同様に得た：3-(4-ジメチルアミノメチ
ル-8-メトキシ-1,1-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-１λ6-
ベンゾ[b]チエピン-５-イル)-フェノ−ル塩酸塩。融
点：２５３―２５６°Ｃ。 実施例１１ 次の物質を、実施例７で記載した手順を用いそして実施
例６で用いた生成物の代わりに実施例２g又は２hで得ら
れた生成物を用いて同様にして得た。 １１ａ：4-ジメチルアミノメチル-5-(3-ヒドロキシ-フ
ェニル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-オ−ル
塩酸塩。融点：１０３°C以上(分解)。 １１ｂ：4-ジメチルアミノメチル-5-(3-ヒドロキシ-フ
ェニル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チエピン-8-オ−ル塩
酸塩。融点：１１７°C以上(分解) 。 実施例１２：4-ジメチルアミノメチル-5-(3-ヒドロキシ
-フェニル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-7-カル
ボン酸-ジエチルアミド塩酸塩 第1工程：7-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]オキセ
ピン-5-オン（エチレンアセタ−ルとして） 24.1gの7-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]オキセピ
ン-5-オン、８．５mlのエチレングリコ−ルおよび０．
３５ｇのｐ-トルエンスルホン酸１水和物の混合物を、
水分離機トラップを備えた装置内で２４時間加熱還流し
た。反応水を分離した後、４gの粉末炭酸カリウムを反応
混合物に添加した後、バッチを２０°Cで１時間攪拌し
た。しかる後、塩を濾別し次いで濾液を真空下で蒸発に
より濃縮した。２７ｇの標題化合物が、褐色オイルとし
て残留した。 第２工程：5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]
オキセピン-7-カルボン酸（エチレンアセタ−ルとし
て） 工程１で得られた２７ｇの生成物を２８０ｍｌの無水テ
トラヒドロフランに溶解した溶液を、バッチ全体に窒素
を通過させ攪拌させながら−５０°Cでｎ-ヘキサンに溶
解した１．６モルのｎ−ブチルリチウム溶液６２ｍｌ用
いて滴下処理した。添加終了後、バッチを更に３０分攪
拌し、次いで二酸化炭素を、溶液が飽和に達するまで−
４０〜−５０°Cで溶液に導入した。バッチを3時間にわ
たって２０°Ｃまで放温し、５０ｍｌの飽和塩化アンモ
ニウム溶液を添加して分解し、有機層を分離し、次いで
水性層をそれぞれ５０mlの酢酸エチルで２回抽出した。
一緒にした有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し次
いで硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸発により得
られた残留物を、溶離液として酢酸エチルを用いカラム
クロマトグラフィーにより精製した。１６．４ｇ（理論
値の６９.1％）の標題化合物をオイルの形で得た。 第３工程：5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]
オキセピン-7-カルボン酸-ジエチルアミド（エチレンア
セタールとして） 工程２で得られた16.1ｇの生成物を40ｍｌのシクロヘキ
サンおよび２５mlの塩化チオニルに溶解した溶液を、窒
素雰囲気下かつ２０°Cで2時間攪拌した。次いで、揮発
成分を真空下で注意深く蒸発させた。残存した粗製の塩
化カルボン酸を７０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し
次いでその溶液を、攪拌しかつ氷水中で冷却しながら、
150ｍｌのテトラフランに溶解した８．７ｍｌのジエチ
ルアミン溶液に滴下した。その後、バッチを２０°Ｃで
更に2時間撹拌した。固形物を吸引下で濾別し次いでテ
トラヒドロフランで完全に洗浄し、そして濾液を真空下
で蒸発により濃縮した。残留物を、溶離液として酢酸エ
チル/n-ヘキサン（３/1）を用いカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、その結果８．９ｇ(理論値の４５．
５％）の標題化合物をオイルとして得た。 第４工程：５-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]
オキセピン-7-カルボン酸-ジエチルアミド 工程３で得られた８.7ｇの生成物、１５mlのテトラヒド
ロフランおよび３０mlの１Ｎ塩酸の混合物を、２０°Ｃ
で２０時間攪拌した。次いで、バッチを酢酸エチルで３
回抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで、真空下で蒸発によ
り濃縮した。７．３７g(理論値の９８．９％)の標題化
合物が、わずかに黄色の粘性オイルで残った。 第５工程：(RS)-４-ジメチルアミノメチル-５-オキソ-
２,３,４,５-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-7-カ
ルボン酸-ジエチルアミド塩酸塩 工程４で得られた７．２ｇの生成物を、実施例１、工程
１で記載した如く、２．７ｇのＮ，Ｎ-ジメチルメチレ
ンインモニウムクロリドと反応させた。このようにして
8.8ｇ(理論値の90.1%)の標題化合物を、白色結晶の形で
得、この結晶は１７８―１８０°Ｃで融解した。 第6工程：(4RS,5RS)-5-[3-(tert-ブチル-ジメチル)-シ
ラニルオキシ)-フェニル]-4-ジメチルアミノメチル-5-
ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピ
ン-7-カルボン酸ジエチルアミド ９．５ｇの（３−ブロモフェノキシ）−tert-ブチルー
ジフェニル−シラン、ｎ-ヘキサンに溶解したｎ−ブチ
ルリチウムの１．６モル溶液２０．２ｍｌ及び遊離塩基
として工程５で得られた生成物７．８ｇを、実施例1、
工程２で記載した手順により反応させた。処理しそして
酢酸エチル/メタノール（５/1）を用いカラムクロマト
グラフィーにより精製後、８．２９ｇ（理論値の６４．
３％）の標題化合物を、わずかに黄色のオイルとして得
た。 第７工程：(4RS,5RS)-4-ジメチルアミノメチル-5-ヒド
ロキシ-５-（３-ヒドロキシ-フェニル）-2,3,4,5-テト
ラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-7-カルボン酸ジエチル
アミド 工程６で得られた８．２gの生成物及び５０ｍｌの６N塩
酸を、２０°Ｃで４８時間撹拌した。バッチを水性水酸
化ナトリウムを用いてアルカリ性にし、各々毎に３０ｍ
ｌの酢酸エチルを用いて３回抽出した。抽出物を飽和塩
化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで
真空下で蒸発させ濃縮させた。溶離液として酢酸エチル
/メタノール（３/1）を用いカラムクロマトグラフィー
により残留物を精製し、５．３２g（理論値の８２．８
％）の標題化合物を得た。 第８工程：4-ジメチルアミノメチル-５-（３-ヒドロキ
シ-フェニル）-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-７-
カルボン酸-ジエチルアミド塩酸塩 塩酸塩の形で工程７で得られた5.6gの生成物を、70mlの
ギ酸と共に110°Ｃの温度で２時間撹拌させながら加熱
した。冷却後、バッチを水性水酸化ナトリウム及び炭酸
カリウムでアルカリ性(pH 9)にし次いでジクロロメタン
を用い３回抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで真空下で蒸発によ
り濃縮した。2-ブタノンに溶解したトリメチルクロロシ
ラン／水を用い濃縮物を処理することにより残留物から
塩酸塩を調製した。かくして4.91g(理論値の91.3%)の標
題化合物を、白色結晶の形で得、この結晶は分解しなが
ら234°Cから融解した。 実施例１３：3-[4-[（メチル-フェネチル-アミノ）-メ
チル]-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-5-イル]-フ
ェノール塩酸塩 第１工程：（RS)-4-[(メチル-フェネチル-アミノ)-メチ
ル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ-[b]オキセピン-5-オン 200 mlの氷酢酸に溶解した24.4gの3,4-ジヒドロ-2H-ベ
ンゾ[b]オキセピン-5-オン,17.2gのN-メチル-2-フェニ
ルエチルアミン塩酸塩及び3.0gのパラホルムアルデヒド
の混合物を、100°Cで３時間加熱した。しかる後，溶剤
を真空下で蒸発させ、次いで残留物を200mlの水に吸収
させた。生成物を各100mlのジエチルエーテルで３回抽
出した。水性相を炭酸カリウムでアルカリ性にし次いで
各々100mlのジクロロメタンで３回抽出した。抽出物を
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウム
で乾燥しついで真空下で蒸発して濃縮し、23.9g(理論値
の77.2%)の標題化合物を黄色オイルとして得た。 最終工程：3-[4-[(メチル-フェネチル-アミノ)-メチル]
-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-5-イル]-フェノー
ル塩酸塩 工程１で得られた生成物を実施例１の工程２−４で記載
した如き手順を用いて更に反応させた。かくして標題化
合物を白色結晶の形で得、この結晶は分解を伴い135°C
から分解した。 実施例１４：3-[4-[(シクロプロピル-メチル-アミノ)-
メチル]-２,３-ジヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-5-イル]
-フェノール塩酸塩 実施例１３、工程１におけると同様にＮ-(シクロプロピ
ルメチル)-メチルアミン塩酸塩を用い、そして得られた
生成物を実施例１、工程２−４で記載した手順により更
に反応させて標題化合物を、白色結晶の形で同様に得、
この結晶は216-218°Cで溶融した。δ−オピエート受容体結合の研究 鎮痛作用に対し極めて欠くことのできないδ―オピエー
ト受容体に対する本発明に係る式Ｉの化合物の親和性を
決定するための研究を、髄膜ホモジネート（雄のウィス
ター系ラットから小脳、橋および延髄を除いたラットの
脳ホモジネート）に対して行った。選択された式Ｉの化
合物をδ−オピエート受容体の検出に用いた。
【００４４】この目的に対し、新たに調製したラットの
脳を、氷中で冷却しながら50 mmole/l Tris-HCl(pH 7.
4)中でホモジナイズし、次いで５０００ｇで１０分間遠
心分離した。上澄みをデカントしそして棄てた後、取り
込み及び50 mmole/l Tris-HCl(pH 7.4)中での膜沈降物
のホモジナイズを再び行い、引き続きホモジネートを２
０,０００g及び４°Ｃで２０分間遠心分離した。この洗
浄工程をもう１度繰り返した。しかる後、上澄みをデカ
ントしついで膜沈降物を冷50 mmlole/l Tris-HCl、20%
グリセロール(w/v)、0.01%バシトラシン(w/v)(pH 7.4)
中でホモジナイズし次いで試験を行うまで分割量で凍結
した。
脳を、氷中で冷却しながら50 mmole/l Tris-HCl(pH 7.
4)中でホモジナイズし、次いで５０００ｇで１０分間遠
心分離した。上澄みをデカントしそして棄てた後、取り
込み及び50 mmole/l Tris-HCl(pH 7.4)中での膜沈降物
のホモジナイズを再び行い、引き続きホモジネートを２
０,０００g及び４°Ｃで２０分間遠心分離した。この洗
浄工程をもう１度繰り返した。しかる後、上澄みをデカ
ントしついで膜沈降物を冷50 mmlole/l Tris-HCl、20%
グリセロール(w/v)、0.01%バシトラシン(w/v)(pH 7.4)
中でホモジナイズし次いで試験を行うまで分割量で凍結
した。
【００４５】受容体結合試験に対し、アリコートを解か
し次いで結合試験緩衝液で１対１０に希釈した。
し次いで結合試験緩衝液で１対１０に希釈した。
【００４６】結合試験に用いられる緩衝液は、50 mmole
/l Tris-HCl、0.1%(w/v)牛血清アルブミン補充の5 mmol
e/l MgCl(pH 7.4)を含んでなった。1 nmole/l （3Ｈ）
−２−Ｄ−Ａｌａ−デルトルフィン(deltorphin)ＩＩを
放射性リガンドとして用いた。非特異的結合性の比率を
10 mmole/lナロキサンの存在下で測定した。
/l Tris-HCl、0.1%(w/v)牛血清アルブミン補充の5 mmol
e/l MgCl(pH 7.4)を含んでなった。1 nmole/l （3Ｈ）
−２−Ｄ−Ａｌａ−デルトルフィン(deltorphin)ＩＩを
放射性リガンドとして用いた。非特異的結合性の比率を
10 mmole/lナロキサンの存在下で測定した。
【００４７】本発明に係る化合物を、更に連続濃度の複
数のバッチに加え次いでその特異的結合部位からの放射
性リガンドの置換を測定した。各三重バッチを３７°Ｃ
で９０分インキュベートし、ついで引きつづき膜ホモジ
ネートに結合した放射性リガンドを測定するためガラス
繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ）で濾過して集めた。ガラス
繊維濾過ディスクの放射能を、センチレータを添加後β
-計数管で測定した。
数のバッチに加え次いでその特異的結合部位からの放射
性リガンドの置換を測定した。各三重バッチを３７°Ｃ
で９０分インキュベートし、ついで引きつづき膜ホモジ
ネートに結合した放射性リガンドを測定するためガラス
繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ）で濾過して集めた。ガラス
繊維濾過ディスクの放射能を、センチレータを添加後β
-計数管で測定した。
【００４８】δ−オピエート受容体に対する本発明に係
る化合物の親和性を、非線形回帰を用い質量作用の法則
に従ってＩＣ50として計算した。表１におけるK値は、
相互に独立の３回の試験の平均値±標準偏差として示さ
れる。
る化合物の親和性を、非線形回帰を用い質量作用の法則
に従ってＩＣ50として計算した。表１におけるK値は、
相互に独立の３回の試験の平均値±標準偏差として示さ
れる。
【００４９】
【表１】
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/38 ６０１ Ａ６１Ｋ 31/38 ６０１ ６０２ ６０２ Ｃ０７Ｄ 311/58 Ｃ０７Ｄ 311/58 313/08 313/08 335/06 335/06 337/08 337/08 (71)出願人 598085685 Ｚｉｅｇｌｅｒｓｔｒ．６，Ｄ−52078 Ａａｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ (72)発明者 クラオディア・ピュッツ ドイツ連邦共和国デー−52349 デュレン, ホルツシュトラーセ 15 (72)発明者 ヴェルナー・エングルベルガー ドイツ連邦共和国デー−52223 ストルヴ ェルク，ルドルフシュトラーセ 15 (72)発明者 バベッテ−イヴォンネ・ケーゲル ドイツ連邦共和国デー−52379 ランガー ヴェーエ−ハミッヒ，アム・デンス 28
Claims (12)
- 【請求項１】一般式Ｉのヘテロ環ベンゾシクロアルケン
誘導体： 【化１】 ［式中、Ｒ1は、ＯＨ、Ｃ1-6-アルコキシ又は-Ｏ-（Ｃ
3-7）-シクロアルキルであり；Ｒ2は、Ｃ1-6-アルキル
であり；Ｒ3は、Ｃ1-6-アルキル、-（ＣＨ2）1-2-アリ
ール、-（ＣＨ2）1-2-ヘテロ環、-ＣＨ2−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ
6）2又は -ＣＨ2-（Ｃ3-7）-シクロアルキルであり；Ｒ
4及びＲ5は、互いに同一又は異なっていてよく、Ｈ、Ｃ
ｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1-6-アルキル、ＯＨ、Ｃ1-6-アルコ
キシ、Ｏ-（Ｃ3-7）-シクロアルキル、-（ＣＨ2）0-2-
アリール、α，β-又はβ，γ-Ｏ-（ＣＨ2）1-2-Ｏ-、-
Ｏ-（ＣＨ2）0-2-アリール、ヘテロ環、非置換又はＦ、
Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1 -6-アルコキ
シ又はＣＯＮ（Ｒ6Ｒ7）で一もしくは二置換されている
α，β-又はβ，γ-ベンゾであり；Ｒ6は、Ｈ又はＣ1-6
-アルキルであり；Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-6-アルキル、-（Ｃ
Ｈ2）0-2-アリール又はＣＨ2-（Ｃ3-7）-シクロアルキ
ルであり；あるいはＲ6とＲ7は一緒になって、（-ＣＨ2
-）5-7又は（-ＣＨ2）2-Ｏ-（ＣＨ2）2-を表し；Ｘは、
Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であり；そしてＹは、-（Ｃ
Ｈ2）1-2-、-ＣＨ2-Ｃ（ＣＨ3）2-又は-Ｃ（ＣＨ3）2-
である］又はその薬学的に受容できる塩。 - 【請求項２】ＸがＯ、Ｓ又はＳＯであり、Ｙが-（Ｃ
Ｈ2）1-2-であり、そしてＲ1からＲ7が請求項１で定義
した意味をもつ請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】ＸがＯであり、Ｙが-（ＣＨ2）1-2-であ
り、そしてＲ1からＲ7が請求項１で定義した意味をもつ
請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】Ｒ4及びＲ5が、互いに同一又は異なってお
り、-Ｏ-（ＣＨ2）0 -2-アリール、-（ＣＨ2）0-2-アリ
ール又はヘテロ環であり、そしてＲ1からＲ3、Ｒ6、
Ｒ7、Ｘ及びＹが請求項１で定義した意味をもつ請求項
１記載の化合物。 - 【請求項５】Ｒ1がＣ1-6-アルコキシ又は-Ｏ-（Ｃ3-7）
-シクロアルキルであり、Ｒ4及びＲ5が、互いに同一又
は異なっており、-（ＣＨ2）0-2-アリール又はヘテロ環
であり、そしてＲ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ及びＹが請求項
１で定義した意味をもつ請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】Ｒ1がＯＨ又はＣ1-6-アルコキシであり、
そしてＲ2からＲ7、Ｘ及びＹが請求項１で定義した意味
をもつ請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】Ｙが-（ＣＨ2）1-2-であり、Ｒ2がＣ1-6-
アルキルであり、そしてＸ、Ｒ1及びＲ3からＲ7が請求
項１で定義した意味をもつ請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】Ｙが-（ＣＨ2）1-2-であり、Ｒ1がＯＨ又
はＣ1-6-アルコキシであり、Ｒ2及びＲ3がＣ1-6-アルキ
ルであり、そしてＸ及びＲ4からＲ7が請求項１で定義し
た意味をもつ請求項１記載の化合物。 - 【請求項９】Ｙが-（ＣＨ2）1-2-であり、Ｒ1がＯＨで
あり、Ｒ2及びＲ3がＣ1-6-アルキルであり、ＸがＯであ
り、そしてＲ4からＲ7が請求項１で定義した意味をもつ
請求項１記載の化合物。 - 【請求項１０】一般式Ｉ： 【化２】 （式中、Ｒ1からＲ7、Ｘ及びＹは請求項１で定義した意
味を有する）のヘテロ環ベンゾシクロアルケン誘導体の
製造法であって、該方法は一般式ＩＩ： 【化３】 （式中、Ｒ1からＲ7、Ｘ及びＹは式Ｉと同じ意味を有す
る）の第三アルコールを酸と、０℃から１００℃の温度
で反応させることを特徴とし、ここで一般式ＩＩの第三
アルコールは、まず一般式ＩＩＩのマンニッヒ塩基： 【化４】 （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ及びＹは式Ｉと同じ意味をもち、
Ｒ8はＲ4で定義されたものであり、そしてＲ9はＲ5で定
義されたものである：ただし、存在する全てのヒドロキ
シ官能基はベンジルオキシ又はシラニルオキシ基として
保護された形で存在する）を式ＩＶの有機金属化合物： 【化５】 （式中、ＺはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉであ
り、そしてＲ10はＲ1と同じ意味をもつ：ただし、存在
する全てのヒドロキシ官能基はベンジルオキシ又はシラ
ニルオキシ基として保護された形で存在する）と反応さ
せて、式ＩＩａの化合物： 【化６】 を形成し、次いでこれを式ＩＩの化合物に変換すること
によって得る。 - 【請求項１１】活性成分として請求項１記載の一般式Ｉ
の化合物を含む医薬。 - 【請求項１２】医薬が鎮痛薬であることを特徴とする請
求項１１記載の医薬。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19755480A DE19755480A1 (de) | 1997-12-13 | 1997-12-13 | Substituierte heterocyclische Benzocycloalkene und ihre Verwendung als analgetisch wirksame Substanzen |
| DE19755480.6 | 1997-12-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11246547A true JPH11246547A (ja) | 1999-09-14 |
Family
ID=7851818
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10353219A Pending JPH11246547A (ja) | 1997-12-13 | 1998-12-11 | 置換ヘテロ環ベンゾシクロアルケン及びその鎮痛作用を有する物質としての使用 |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0922703B1 (ja) |
| JP (1) | JPH11246547A (ja) |
| KR (1) | KR19990062982A (ja) |
| CN (1) | CN100376564C (ja) |
| AR (1) | AR017800A1 (ja) |
| AT (1) | ATE229016T1 (ja) |
| AU (1) | AU747979B2 (ja) |
| BR (1) | BR9805437A (ja) |
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| ES (1) | ES2189072T3 (ja) |
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| IL (1) | IL127518A (ja) |
| MY (1) | MY133169A (ja) |
| NO (1) | NO985818L (ja) |
| NZ (1) | NZ332622A (ja) |
| PE (1) | PE133499A1 (ja) |
| PL (1) | PL194934B1 (ja) |
| PT (1) | PT922703E (ja) |
| RU (1) | RU2197484C2 (ja) |
| SI (1) | SI0922703T1 (ja) |
| SK (1) | SK283366B6 (ja) |
| UY (1) | UY25296A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA9811346B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004504394A (ja) * | 2000-07-10 | 2004-02-12 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 環状の置換されたアミノメチル化合物及びこの化合物を含有する医薬 |
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|---|---|---|---|---|
| US6077850A (en) * | 1997-04-21 | 2000-06-20 | G.D. Searle & Co. | Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation |
| US6221897B1 (en) * | 1998-06-10 | 2001-04-24 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use |
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