PL195189B1 - Kwas (S)-2-etoksy-3-[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}-etoksy)fenylo]propanowy, sposób jego wytwarzania, związki pośrednie, środek farmaceutyczny i zastosowanie kwasu (S)-2-etoksy-3-[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}etoksy)fenylo]propanowego - Google Patents

Kwas (S)-2-etoksy-3-[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}-etoksy)fenylo]propanowy, sposób jego wytwarzania, związki pośrednie, środek farmaceutyczny i zastosowanie kwasu (S)-2-etoksy-3-[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}etoksy)fenylo]propanowego

Info

Publication number
PL195189B1
PL195189B1 PL99345205A PL34520599A PL195189B1 PL 195189 B1 PL195189 B1 PL 195189B1 PL 99345205 A PL99345205 A PL 99345205A PL 34520599 A PL34520599 A PL 34520599A PL 195189 B1 PL195189 B1 PL 195189B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ethoxy
compound
group
formula
phenyl
Prior art date
Application number
PL99345205A
Other languages
English (en)
Other versions
PL345205A1 (en
Inventor
Kjell Andersson
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of PL345205A1 publication Critical patent/PL345205A1/xx
Publication of PL195189B1 publication Critical patent/PL195189B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/30—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reactions not involving the formation of esterified sulfo groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/76—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/29—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/38—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/19—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/18—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

1. Kwas (S)-2-etoksy-3-[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}etoksy)fenylo]propanowy o wzorze oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole. 2. Sposób wytwarzania kwasu (S)-2-etoksy-3-[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}etoksy)fenylo]- propanowego, znamienny tym, ze prowadzi sie hydrolize zwiazku o wzorze II w którym A oznacza grupe -OR p , w której R p oznacza grupe zabezpieczajaca, z uzyciem hydra- tu wodorotlenku litu w temperaturze 0 - 25°C. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są kwas (S)-2-etoksy-3-[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}etoksy)fenylo]propanowy, sposób jego wytwarzania, związki pośrednie, środek farmaceutyczny i zastosowanie kwasu (S)-2-etoksy-3-[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}etoksy)fenylo]propanowego. Związek według wynalazku jest przydatny w stanach klinicznych związanych z opornością na insulinę.
Oporność na insulinę, określana jako zmniejszona wrażliwość na działanie insuliny w całym organizmie lub poszczególnych tkankach, takich jak mięśnie szkieletowe, mięsień sercowy, tkanka tłuszczowa i wątroba, przeważa u wielu osobników z cukrzycą lub bez niej. Zespół oporności na insulinę, IRS, dotyczy grupy objawów obejmujących oporność na insulinę z towarzyszącą hiperinsulinemią, ewentualnie cukrzycę insulinonie-zależną (NIDDM); nadciśnienie tętnicze; otyłość ogólna (trzewna); dyslipidemię obserwowaną jako zaburzone poziomy lipoprotein, zazwyczaj charakteryzującą się podwyższonymi stężeniami VLDL (lipoprotein o bardzo małej gęstości) i zmniejszonymi stężeniami HDL (lipoprotein o dużej gęstości) i zmniejszoną fibrinolizą.
Najnowsze badania epidemiologiczne udokumentowały, że u osób z opornością na insulinę występuje znacznie zwiększone ryzyko zachorowalności i śmiertelności związanej z układem sercowonaczyniowym, obejmującej w znacznym stopniu zawał serca i udar. W przypadku cukrzycy insulinoniezależnej takie stany związane z miażdżycą tętnic powodują do 80% wszystkich przypadków śmierci.
W medycynie klinicznej obecnie ograniczona jest świadomość odnośnie potrzeby zwiększania wrażliwości na insulinę w IRS i w związku z tym korygowania dyslipidemii, którą uważa się za przyczynę przyspieszonego postępu miażdżycy tętnic.
Ponadto brak jest obecnie dostępnej farmakoterapii do prawidłowego regulowania zaburzeń metabolicznych związanych z IRS. Dotychczas leczenie NIDDM koncentrowało się na korygowaniu zaburzonej kontroli metabolizmu węglowodanów, związanej z chorobą. Pobudzanie wydzielania endogennej insuliny z użyciem środków pobudzających wydzielanie, takich jak sulfonylomoczniki, oraz, w razie potrzeby, podawanie egzogennej insuliny, stanowią metody często stosowane do normalizacji poziomu cukru we krwi, z tym, że nawet, jeśli przynosi to jakiś skutek, to środki te powodują dalszy wzrost oporności na insulinę, oraz nie korygują innych objawów IRS, ani też nie zmniejszają zachorowalności i śmiertelności związanej z układem sercowo-naczyniowym. Na dodatek w przypadku takiego leczenia występuje znaczące ryzyko hipoglikemii, ze związanymi z tym powikłaniami.
Inne strategie terapii koncentrują się na nieprawidłowościach w metabolizmie lub absorpcji glukozy, i obejmują stosowanie biguanidów, takich jak metformina lub inhibitorów glukozydazy, takich jak akarboza. Jakkolwiek środki te są skuteczne w pewnym stopniu, ich ograniczone działanie kliniczne związane jest ze skutkami ubocznymi.
Nowa strategia terapeutyczna obejmuje stosowanie środków uczulających na insulinę, takich jak tiazolidynodiony, których działanie, co najmniej częściowo, jest związane z działaniem agonizującym na receptory jądrowe. Ciglitazon jest prototypowym środkiem z tej klasy. W zwierzęcych modelach IRS wydaje się, że związki te korygują oporność na insulinę i związaną z nią hipertriglicerydemię i hiperinsulinemię, a także hiperglikemię w przypadku cukrzycy, przez zwiększanie wrażliwości na insulinę poprzez działanie na transport i lipidów i manipulowanie nimi, co prowadzi do zwiększonego działania insuliny w mięśniach szkieletowych, wątrobie i tkance tłuszczowej.
Doniesiono, że badania w stadium klinicznym nad ciglitazonem oraz później opisanymi tiazolidynodionami z uwagi na niedopuszczalną toksyczność lub niezadowalającą skuteczność.
Z tego względu istnieje zapotrzebowanie na nowe i lepsze związki o zdolności uczulania na insulinę.
PL 195 189 B1
Podano, że związki o wzorze
oraz ich pewne pochodne ujawnione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5306726 i w publikacji WO 91/19702, są przydatne jako środki hipoglikemiczne i hipocholesterolemiczne, a w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5232945 podano, że są one przydatne w leczeniu nadciśnienia. W publikacji AU 650429 ujawniono strukturalnie zbliżone związki, z tym że podano, że mają one inne właściwości: właściwości moczopędne, przeciwnadciśnieniowe, zapobieganie agregacji płytek krwi i właściwości przeciwlipoksygenazowe.
W publikacji EP 139421 ujawniono związku wykazujące zdolność obniżania poziomów lipidów i cukru we krwi. Wśród związków tych jest troglitazon, związek wprowadzony na rynek jako środek do leczenia NIDDM lub zmniejszonej tolerancji na glukozę.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że nowy związek o poniższym wzorze (I) jest skuteczny w stanach związanych z opornością na insulinę.
Zatem wynalazek dotyczy nowego kwasu (S)-2-etoksy-3-[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}etoksy)fenylo]propanowego o wzorze (I)
oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Oprócz farmaceutycznie dopuszczalnych soli, związek o wzorze (I) może występować w postaci solwatów, takich jak hydraty, oraz w postaciach krystalicznych.
W opisie wyrażenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole” oznacza, lecz nie wyłącznie, sole, takie jak sole metali alkalicznych (np. sodu, litu i potasu), sole metali ziem alkalicznych (np. wapnia, baru i magnezu), sole glinu, cynku i bizmutu, sole amonowe, sole z zasadowymi aminokwasami, takimi jak arginina, lizyna, oraz sole z aminami organicznymi, takimi jak etanoloamina, etylenodiamina, trietanoloamina, benzylofenetyloamina, dietyloamina, trometamina, benzatyna, chloroprokaina, cholina, meglumina, prokaina, klemizol i piperazyna.
Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania kwasu (S)-2-etoksy-3-[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}etoksy)fenylo]propanowego, który charakteryzuje się tym, że prowadzi się hydrolizę związku o wzorze 11
PL 195 189 B1 w którym A oznacza grupę -ORP, w której Rp oznacza grupę zabezpieczającą, z użyciem hydratu wodorotlenku litu w temperaturze 0 - 25°C.
Korzystnie prowadzi się hydrolizę związku o wzorze II, w którym A oznacza grupę -ORp, w której rp oznacza etyl.
Ponadto wynalazek dotyczy alternatywnego sposobu wytwarzania kwasu (S)-2-etoksy-3-[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}etoksy)fenylo]propanowego, który charakteryzuje się tym, że diastereoizomerycznie rozdziela się związek o wzorze V
w którym Q oznacza -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3, a A oznacza chiralną Grupę pomocniczą, którą stanowi ugrupowanie N-(2-hydroksy-(R)-1-fenyloetylo)amidu, drogą krystalizacji, po czym hydrolizuje się otrzymany związek z użyciem mieszaniny stężonego kwasu siarkowego, dioksanu i wody w temperaturze 80 - 90°C.
Ponadto wynalazek dotyczy związków pośrednich o wzorze IV
w którym Q oznacza atom wodoru, a A oznacza grupę -ORP, w której rp oznacza grupę zabezpieczającą.
Korzystnym związkiem pośrednim o wzorze IV według wynalazku jest związek, w którym A oznacza grupę -ORp, w której rp oznacza etyl.
Ponadto wynalazek dotyczy kwasu (S)-2-etoksy-3-[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}etoksy)fenylo]propanowego, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do stosowania jako lek.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, środek pomocniczy i/lub rozcieńczalnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera kwas (S)-2-etoksy-3-[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}etoksy)fenylo]propanowi, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania kwasu (S)-2-etoksy-3-[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}etoksy)fenylo]propanowego, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do profilaktyki i/lub leczenia stanów klinicznych związanych z opornością na insulinę.
Korzystnie profilaktykę i/lub leczenie stanów klinicznych związanych z opornością na insulinę stanowi profilaktyka i/lub leczenie dyslipidemii w takich stanach.
Ponadto korzystnie profilaktykę i/lub leczenie stanów klinicznych związanych z opornością na insulinę stanowi profilaktyka i/lub leczenie hiperglikemii w cukrzycy insulino-niezależnej.
W całym opisie i w załączonych zastrzeżeniach, podany wzór chemiczny i nazwa będą obejmować wszystkie jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, jego krystaliczne postacie i solwaty, takie jak np. hydraty.
Związek według wynalazku można wytwarzać, jak to przedstawiono poniżej, dowolnym ze sposobów A - H, przy czym sposoby opisane w punktach A. i C. stanowią sposoby według wynalazku. Jednakże wynalazek nie ogranicza się do tych sposobów, gdyż związki można również wytwarzać w sposób opisany w odniesieniu do znanych związków o podobnej budowie.
PL 195 189 B1
w którym A oznacza -ORP, gdzie Rp oznacza grupę zabezpieczającą, np. etyl. A może także oznaczać chiralną grupę pomocniczą, taką jak chiralną amina, np. (R)-fenyloglicynol, chiralny alkohol, taki jak mentol lub chiralny oksazolidynon, taki jak (S)-4-benzylo-2-oksazolidynon. Przemianę można zrealizować na drodze hydrolizy, zarówno kwasowej jak i zasadowej, którą prowadzi się zwykłymi sposobami znanymi fachowcom lub jak to opisano w części doświadczalnej.
B. Związek o wzorze 11 ub o wzorze II, w którymA oznacza chiralnągrupępomocniccą I ub -ORP, gdzie Rp ma znaczenie podane wyżej, można wytworzyć w reakcji związku o wzorze III
w którym X oznacza OH lub grupę odszczepiającą się, taką jak grupa sulfonianowa lub atom chlorowca, ze związkiem o wzorze IV
w którym Q oznacza H, a A oznacza chiralną grupę pomocniczą, -OH lub -ORP, gdzie rp ma znaczenie podane wyżej. Reakcję można przeprowadzić jako reakcję alkilowania lub reakcję Mitsunobu.
W reakcji alkilowania grupę odszczepiającą się X może stanowić sulofonian, taki jak mesylan, nosylan, tosylan lub atom chlorowca, taki jak atom bromu lub jodu. Związki o wzorze III i IV, w przybliżeniu w równomolowych ilościach lub przy nadmiarze któregokolwiek związku, ogrzewa się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak izopropanol lub acetonitryl, w obecności zasady, takiej jak węglan potasu lub węglan cezu.
Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez niezbędny okres czasu, zazwyczaj od 0,5 do 24 godzin, a obróbka obejmuje zazwyczaj filtrację, w celu usunięcia stałej soli, odparowanie, zobojętnianie (gdy A=OH) i ekstrakcję wodą i rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak dichlorometan, octan etylu lub eter dietylowy.
Surowy produkt oczyszcza się w razie potrzeby, np. drogą rekrystalizacji lub standardowymi metodami chromatografii.
Reakcję Mitsunobu można przeprowadzić znanymi sposobami lub w sposób, który opisali np. Tsunoda T., Yamamiaya Y., Lto S., Tetrahedron Letters, 34, 1639-1642 (1993) lub O. Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1. Gdy prowadzi się reakcję Mitsunobu, A nie może oznaczać -OH.
W typowej reakcji Mitsunobu związek o wzorze III, w którym grupę X stanowi hydroksyl, i związek o wzorze IV miesza się, w przybliżeniu w równomolowych ilościach lub przy nadmiarze któregokolwiek
PL 195 189 B1 związku, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chloroform, dichlorometan lub tetrahydrofuran. Dodaje się niewielkiego nadmiaru molowego, 1-4 równoważniki, azodikarboksylanu, takiego jak DEAD lub ADDP i fosfiny (1-4 równoważniki), takiej jak tributylofosfina lub trifenylofosfina i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze na tyle wysokiej - np. w temperaturze pokojowej - i wystarczająco długo (1-24 godziny), aby otrzymać produkt, który można poddać obróbce sposobami znanymi z literatury i, w razie potrzeby, oczyścić, np. standardowymi metodami chromatograficznymi.
Związek o wzorze III można wytworzyć zwykłymi sposobami znanymi fachowcom, z dostępnych w handlu materiałów wyjściowych lub w sposób opisany w części doświadczalnej.
Związek o wzorze IV, w którym Q oznacza H oraz A oznacza chiralną grupę pomocniczą, -OH lub -ORP, gdzie Rp ma znaczenie podane wyżej, można wytworzyć w sposób opisany poniżej w części doświadczalnej lub w wyniku przemiany związku o wzorze IV
w którym Q oznacza Rq, w którym Rq oznacza grupę zabezpieczającą, np. benzyl, z A oznacza chiralną grupę pomocniczą, -OH lub -ORp, gdzie rp ma znaczenie podane wyżej.
C. Związek o wzorze I Ii w którym A oznacza chiralną grupę i związeko wzorzelV, w którym A oznacza chiralną grupę pomocniczą, a Q oznacza atom wodoru lub Rq, gdzie Rq ma znaczenie podane wyżej, można wytworzyć przez diastereoizomeryczne rozdzielanie związku o wzorze V
w którym A oznacza chiralną grupę pomocniczą, Q oznacza atom wodoru, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 lub Rq, gdzie Rq ma znaczenie podane wyżej. Rozdzielanie diastereoizomerów można przeprowadzić na drodze krystalizacji lub chromatograficznie. Rozdzielanie chromatograficzne można przeprowadzić w sposób opisany w części doświadczalnej.
Związek o wzorze V, w którym A oznacza chiralną grupę pomocniczą, Q oznacza atom wodoru, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 lub Rq, gdzie Rq ma znaczenie podane wyżej, można wytworzyć przez przemianę związku o wzorze VI
w którym Q oznacza atom wodoru, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 lub Rq, a Rq oznacza atom wodoru lub rp, gdzie Rq i rp mają znaczenie podane wyżej, np. w reakcji z chiralną aminą lub chiralnym alkoholem.
PL 195 189 B1
Związek o wzorze V, w którym A oznacza chiralną aminę, można wytworzyć w reakcji związku o wzorze VI z chiralną aminą, taką jak ®-fenyloglicynol, np. w obecności układu sprzęgania peptydów (np. EDC, DCC, HBTU, TBTU, PyBop lub chlorku oksalilu w DMF), odpowiednią zasadą (np. pirydyną, DMAP, TEA lub DiPEA) i w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym (np. w dichlorometanie, acetonitrylu lub DMF) sposobami dobrze znanymi fachowcom lub w sposób opisany w przykładach.
Związek o wzorze V, w którym A oznacza chiralny alkohol, można wytworzyć w taki sam sposób, z użyciem chiralnego alkoholu, takiego jak mentol, zamiast chiralnej aminy lub metodą mieszanego bezwodnika z użyciem chlorku piwaloilu i soli litowej chiralnego alkoholu.
Związek o wzorze V, w którym A oznacza chiralną grupę pomocniczą, a Q oznacza atom wodoru, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 lub Rq, gdzie Rq ma znaczenie podane wyżej, oraz związek o wzorze VI, w którym Q oznacza atom wodoru, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 lub Rq, a Rq oznacza atom wodoru lub Rp, gdzie Rq i rp mają znaczenie podane wyżej, można wytworzyć przez redukcję związku o wzorze VII
w którym A oznacza chiralną grupę pomocniczą, -OH lub -OR::, gdzie rp ma znaczenie podane wyżej, a Q oznacza atom wodoru, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 lub Rq, gdzie Rq ma znaczenie podane wyżej, a następnie, w razie potrzeby, usunięcie grup zabezpieczających.
Redukcję olefiny można przeprowadzić wieloma różnymi sposobami redukcji, w których następuje redukcja wiązań podwójnych węgiel-węgiel, takimi jak katalityczne uwodornienie w obecności odpowiedniego katalizatora lub reagentów przenoszących wodór, takich jak 2,5-dimetylo-1,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylan dietylu.
Katalityczne uwodornienie można przeprowadzić w alkoholu, celosolwach, protonowych polarnych rozpuszczalnikach organicznych, eterach, niższych kwasach alifatycznych, a zwłaszcza w metanolu, etanolu, metoksyetanolu, dimetyloformamidzie, tetrahydrofuranie, dioksanie, dimetoksyetanie, octanie etylu lub kwasie octowym, pojedynczo lub w postaci mieszaniny. Do przykładowych stosowanych katalizatorów należy czerń palladowa, pallad na węglu drzewnym, tlenek platyny lub katalizator Wilkinsona. Reakcję tę można przeprowadzić w różnych warunkach temperatury i ciśnienia, w zależności od reaktywności określonej reakcji.
W przypadku reakcji z przeniesieniem wodoru, z 2,5-dimetylo-1,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylanem dietylu reakcję można prowadzić przez zmieszanie równomolowych ilości reagentów i ogrzanie mieszaniny do stopienia (140-250°C) w obojętnej atmosferze lub pod próżnią.
Związek o wzorze VII, w którym A oznacza chiralną grupę pomocniczą, -OH lub -ORp, gdzie rp ma znaczenie podane wyżej, a Q oznacza atom wodoru, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 lub Rq, gdzie Rq ma znaczenie podane wyżej, można wytworzyć w reakcji kondensacji, takiej jak reakcja typu Knoevenagela lub Wittiga, związku karbonylowego o wzorze VIII
w którym Q oznacza atom wodoru, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 lub Rq, gdzie Rq ma znaczenie podane wyżej, ze związkiem o wzorze IX
PL 195 189 B1
w którym A oznacza chiralną grupę pomocniczą, -OH lub -ORP, gdzie Rp ma znaczenie podane
w którym A oznacza chiralną grupę pomocniczą lub -ORP, gdzie rp ma znaczenie podane wyżej, L1 = L2 = L3 oznacza fenyl lub L1 = L2 oznacza -Oalkil, a L3 oznacza = 0, po czym, w razie potrzeby, usuwa się grupy zabezpieczające lub w reakcji arylowania, w sposób opisany np. w Cacchi S., Ciattini P. G., Morera E., Ortar G., Tetrahedron Letters, 28 (28) 1987, 3039-3042.
W etapie kondensacji, w przybliżeniu równomolowe ilości reagentów miesza się w obecności zasady, z wytworzeniem związku olefinowego. Etap ten można przeprowadzić w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub bez rozpuszczalnika w temperaturze od -20°C do temperatury topnienia mieszaniny. Konieczne może być dodanie środka odwadniającego w celu otrzymania związku olefinowego.
W takiej reakcji zazwyczaj związki o wzorze VIII i o wzorze IX miesza się w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran. Powoli dodaje się bezwodnego t-butanolanu potasu w niskiej temperaturze, np. w - 20°C. Reakcję przerywa się kwasem octowym. Surowy produkt wydziela się, ponownie rozpuszcza w toluenie i ogrzewa w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin z kwasem p-toluenosulfonowym w aparacie Deana-Starka. Roztwór chłodzi się, po czym produkt wydziela się i oczyszcza znanymi sposobami (patrz Groger T., Waldmann E., Monatsh Chem 89,1958, 37°).
Etap kondensacji można również przeprowadzić jako reakcję typu Wittiga (patrz np. Comprehensive Organie Synthesis, tom l, str. 755-781 Pergamon Press) lub w sposób opisany w części doświadczalnej.
Zazwyczaj w takiej reakcji, w przybliżeniu równomolowe ilości reagentów o wzorze VIII i o wzorze X miesza się w obecności zasady, takiej jak tetrametyloguanidyna lub węglan potasu, w 1-5 krotnym nadmiarze molowym. Etap ten można przeprowadzić w obecności obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak dichlorometan lub acetonitryl, w odpowiedniej temperaturze (od -10°C do +60°C), prowadząc ją wystarczająco długo.
Związek o wzorze VIII, w którym Q oznacza -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3, można wytworzyć przez sprzęganie związku o wzorze III, w którym X oznacza -OH lub grupę odszczepiającą się, taką jak grupa sulfonianowa lub atom chlorowca, ze związkiem o wzorze XI
Gdy X oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak grupę sulfonianowa lub atom chlorowca, reakcję można przeprowadzić jako reakcję alkilowania, i gdy X oznacza -OH, jako reakcję Mitsunobu, w sposób opisany powyżej.
PL 195 189 B1
D. Związek o wzorze I lub o wzorzeli, w którym A -ORP, gdzie Rp ma znaczeniepodane wyżej, oraz związek o wzorze iV, w którym A oznacza OH lub -ORP, a Q oznacza H lub Rq, gdzie Rp i Rq mają znaczenie podane wyżej, można wytworzyć drogą enancjomerycznego rozdzielania, taką jak chiralna chromatografia, związku o wzorze V
w którym A oznacza -OH lub -ORP, Q oznacza H, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 lub Rq, gdzie RP i Rq mają znaczenie podane wyżej.
E. Związeko wzorce I I ubo wzorce I i, w którym A oznaczachiralna grupppomocniccą I ub -ORP, gdzie R, ma znaczenie podane wyżej, oraz związek o wzorze iV, w którym A oznacza chiralna grupę pomocniczą, -OH lub -ORP, gdzie RP ma znaczenie podane wyżej, a Q oznacza atom wodoru lub Rq, gdzie Rq ma znaczenie podane wyżej, można wytworzyć drogą asymetrycznej redukcji związku o wzorze Vii
w którym A oznacza chiralną grupę pomocniczą, -OH lub -ORP, gdzie RP ma znaczenie podane wyżej, a Q oznacza atom wodoru, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 lub Rq, gdzie Rq ma znaczenie podane wyżej. Asymetryczną redukcję można przeprowadzić wieloma różnymi sposobami redukcji, w których następuje redukcja wiązań podwójnych węgiel-węgiel, takimi jak katalityczne uwodornienie w obecności odpowiedniego chiralnego katalizatora, takiego jak Rh-BiNAP lub [Et-DuPHOS-Rh(COD)], albo katalityczne uwodornienie w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak pallad na węglu drzewnym, z wykorzystaniem chiralnej grupy pomocniczej do indukowania asymetrii.
Katalityczne uwodornieniem można przeprowadzić w wielu różnych rozpuszczalnikach, takich jak alkohol, celosolwy, protonowe polarne rozpuszczalniki organiczne, etery, niższe kwasy alifatyczne, a zwłaszcza w metanolu, etanolu, metoksyetanolu, dimetyloformamidzie, tetrahydrofuranie, dioksanie, dimetoksyetanie, octanie etylu lub kwasie octowym, pojedynczo lub w postaci mieszaniny. Reakcję tę można przperowadzić w różnych warunkach temperatur i ciśnienia, w zależności od reaktywności określonej reakcji.
F. Związek o wzorze 11 ub o wzorze I i, w którym A oznacza chiralną grupę pomocniczą I ub iOR'3, gdzie RP ma znaczenie podane wyżej, oraz związek o wzorze iV, w którym A oznacza chiralną grupę pomocniczą, -OH lub -ORP, gdzie RP ma znaczenie podane wyżej, a Q oznacza atom wodoru lub Rq, gdzie Rq ma znaczenie podane wyżej, można wytworzyć przez alkilowanie związku o wzorze XII
PL 195 189 B1 w którym A oznacza chiralną grupę pomocniczą, -OH lub -ORP, gdzie Rp ma znaczenie podane wyżej, a Q oznacza atom wodoru, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 lub Rq, gdzie Rq ma znaczenie podane wyżej, z wymaganą stereochemią, zależną od warunków reakcji.
Alkilowanie można przeprowadzić z użyciem wielu różnych środków alkilujących, takich jak halogenek etylu lub siarczan dietylu (patrz np. Benedict D. R., Bianchi T. A., Cate L. A., Synthesis (1979), 428-429, Barluenga J., Alonso-Cires L., Campos P. J., Asensio G., Synthesis, 1983, 53-55, Bull Chem Soc Jpn, 1986, 59, 2481, S. Patai, The Chemistry ot the Ether Linkage, Wiley-Interscience NY, 1967, 445-498 lub Survey of Organic Synthesis, tom l, Wiley-Interscience 1970, NY, str. 285-328).
Związek o wzorze XII, w którym A oznacza chiralną grupę pomocniczą, -OH lub -ORp, gdzie rp ma znaczenie podane wyżej, a Q oznacza atom wodoru, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 lub Rq, gdzie Rq ma znaczenie podane wyżej, można wytworzyć drogą asymetrycznej redukcji związku o wzorze XIII w którym A oznacza chiralną grupę pomocniczą, -OH lub -ORp, gdzie rp ma znaczenie podane wyżej, a Q oznacza atom wodoru, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 lub Rq, gdzie Rq ma znaczenie podane wyżej.
Asymetryczną redukcję można przeprowadzić wieloma różnymi sposobami redukcji, w których następuje enancjoselektywna redukcja ketonów (patrz Flynn G. A., Beight D. W., Tetrahedron Letters, 29(4), 1988, 423-426).
Związek o wzorze XII, w którym A oznacza chiralną grupę pomocniczą, a Q oznacza atom wodoru, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 lub Rq, gdzie Rq ma znaczenie podane wyżej, można także wytworzyć drogą indukowanej chiralnej redukcji związku o wzorze XIII, w którym A oznacza chiralną grupę pomocniczą, a Q oznacza atom wodoru, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 lub Rq, gdzie Rq ma znaczenie podane wyżej (patrz Xiang Y. B, Snów K., Belley M., J. Org. Chem., 1993. 58, 993-994).
Związek o wzorze XII, w którym A oznacza chiralną grupę pomocniczą, -OH lub -ORp, gdzie rp ma znaczenie podane wyżej, a Q oznacza atom wodoru, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 lub Rq, gdzie Rq ma znaczenie podane wyżej, można wytworzyć drogą przemiany związku o wzorze XIV
w którym A oznacza chiralną grupę pomocniczą, -OH lub -ORp, gdzie rp ma znaczenie podane wyżej, a Q oznacza atom wodoru, -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 lub Rq, gdzie Rq ma znaczenie podane wyżej, z wymaganą stereochemią, zależną od warunków reakcji (patrz np. K. Koga, C. C. Wu i S. Yamada, Tetrahedron Letters, nr 25, 1971, 2283-22S6, Kunz H., Lerchen H-G., Tetrahedron Letters, 28 (17) 1987, 1873-1876).
G. Związek o wzorze I Ii w którym Aoznacza chiralną grupę pomocniczą, oraz związek o wzorze I V, w którym A oznacza chiralną grupę pomocniczą, a Q oznacza Rq, gdzie Rq ma znaczenie podane wyżej, można wytworzyć w reakcji związku o wzorze XV
w którym X oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom chlorowca lub grupa sulfonianowa, a Q oznacza -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 lub Rq, gdzie Rq ma znaczenie podane wyżej, ze związkiem o wzorze IX
w którym A oznacza chiralną grupę pomocniczą.
PL 195 189 B1
W etapie alkilowania związek o wzorze XV poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze IX w obecności jednej lub większej liczby zasad, takich jak węglan potasu, chlorek trietylobenzyloamoniowy, wodorek sodu, LDA, butylolit lub LHMDS, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, DMF lub di-chlorometan, w odpowiedniej temperaturze i przez odpowiedni okres czasu. Reakcję można przeprowadzić zwykłymi sposobami, znanymi w literaturze (patrz np. Pearsson W.H., Cheng M.C., J. Org. Chem., 51 (19) 1986, 3746-3748, Myers A.G., Yang B.H., Gleason J.L., J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 9361-9362, Negrete G.R., Konopelski J.P., Tetrahedron Assymetry, 2, 2, 105-108, 1991, Davies S.G., Sanganee H.J., Tetrahedron Assymetry, 6, 3, 671-674, 1995, Hulin B., Newton L. S., Lewis D. M., Genereux P. E., Gibbs E. M., Clark D. A. J. Med. Chem. 39, 3897-39D7 (1996) oraz Savignac M., Durand J-O, Genet J-P, Tetrahedron Assymetry, 5, 4, 717-722, 1994).
Związek o wzorze XV, w którym X oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom chlorowca lub grupa sulfonianowa, a Q oznacza -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 lub Rq, gdzie Rq ma znaczenie podane wyżej, można wytworzyć ze związku o wzorze XVI
OH XVI w którym Q oznacza -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 lub Rq, gdzie Rq ma znaczenie podane wyżej, zwykłymi sposobami znanymi fachowcom. Związek o wzorze XVI, w którym Q oznacza -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 lub Rq, gdzie Rq ma znaczenie podane wyżej, można wytworzyć przez redukcję związku o wzorze VIII, w którym Q oznacza -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3 lub Rq, gdzie Rq ma znaczenie podane wyżej, zwykłymi sposobami znanymi fachowcom.
H. Związek według wynalazku o wzorze I i związek o wzorze IV, w którym A oznacza -OH, a Q oznacza atom wodoru lub Rq, gdzie Rq ma znaczenie podane wyżej, można wytworzyć przez rozdzielenie jego racematu, a następnie, w razie potrzeby, zobojętnienie. Rozdzielanie można przeprowadzić drogą separacyjnej krystalizacji soli tworzących racemat związku według wynalazku o wzorze I lub związku o wzorze IV, oraz chiralnej zasady, takiej jak chinina, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak octan etylu lub toluen (patrz np. Duhamel P., Duhamel L., Danvy D., Plaquevent J. C., Giros B., Gros C., Schwartz J. C., Lecomte J. M., opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5136076, Stephani R., Cesare V., J. Chem. Ed., 10, 1991, 1226, oraz Yamamoto M., Hayashi M., Masaki M., Nohira H., Tetrahedron Assymetry, 2, 6, 403-406,1991).
Związki według wynalazku można wydzielać z ich mieszanin reakcyjnych zwykłymi technikami.
Dla fachowców zrozumiałe jest, że w celu otrzymania związków według wynalazku w wariantowy, i w pewnych przypadkach, dogodniejszy sposób, poszczególne etapy procesu wspomnianego powyżej można przeprowadzić w innej kolejności i/lub poszczególne reakcje można przeprowadzić w różnych etapach ogólnej syntezy (np. przemiany chemiczne można przeprowadzić z użyciem innych związków pośrednich, w porównaniu ze wspomnianymi powyżej w związku z konkretną reakcją).
W każdym z powyższych sposobów syntezy A-H, w razie potrzeby grupy hydroksylowe, aminowe lub inne grupy reaktywne można zabezpieczać z użyciem grup zabezpieczających, Rp lub Rq, w sposób opisany w standardowej publikacji „Protective groups in Organie Synthesis, 2 wydanie (1991), Greene i Wuts. Grupę zabezpieczającą rp lub Rq może także stanowić żywica, taka jak żywica Wanga lub żywica z chlorkiem 2-chlorotritylu. Zabezpieczanie i odbezpieczanie grup funkcyjnych przed opisanymi etapami reakcji lub potem. Grupy zabezpieczające można usuwać sposobami znanymi fachowcom.
Wyrażenie „obojętny rozpuszczalnik” dotyczy rozpuszczalnika, który nie reaguje z materiałami wyjściowymi, reagentami, związkami pośrednimi lub produktami w sposób niekorzystnie wpływający na wydajność żądanego produktu.
O ile nie stwierdzono lub nie zaznaczono tego inaczej, określenie chiralna grupa pomocnicza oznacza chiralną grupę, taką jak chiralny alkohol lub amina, np. (-)-mentol, (+)-izomentol, (-)-norneol, (R)-2-fenyloglicynol, (S)-2-fenyloglicynol, (R)-4-fenylo-2-oksazolidynon lub (S)-4-benzylo-2-oksazolidynon, które po przyłączeniu do grupy karbonylowej można łatwo odszczepić, z wytworzeniem odpowiedniego kwasu.
Przy wytwarzaniu związku o wzorze I według wynalazku szczególnie przydatny jest związek pośredni o wzorze IV
PL 195 189 B1
w którym Q oznacza atom wodoru, a A oznacza -OH lub -ORP, gdzie Rp oznacza grupę zabezpieczającą, np. etyl lub A oznacza chiralną grupę pomocniczą, taką jak chiralna amina, np. (R)-fenyloglicynol lub chiralny alkohol, taki jak mentol lub chiralny oksazolidynon, taki jak (S)-4-benzylo-2-oksazolidynon. Wytwarza się go w sposób opisany powyżej. W tej samej części opisano jego zastosowanie jako związku pośredniego do wytwarzania końcowego związku według wynalazku.
Związek według wynalazku będzie się zazwyczaj podawać doustnie, pozajelitowe, dożylnie, dopoliczkowo, doodbytniczo, dopochwowo, przezskórnie i/lub donosowo i/lub drogą inhalacji, w postaci środków farmaceutycznych substancję czynną w postaci wolnego kwasu lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z organiczną lub nieorganiczną zasadą, w farmaceutycznie dopuszczalnej postaci dawkowanej. W zależności od zaburzenia i leczonego pacjenta oraz drogi podawania, środki można podawać w różnych dawkach.
Związek według wynalazku można także łączyć z innymi środkami terapeutycznymi, przydatnymi w leczeniu zaburzeń związanych z pojawieniem się i rozwojem miażdżycy tętnic, takich jak nadciśnienie, hiperlipidemie, dyslipidemie, cukrzyca i otyłość.
Odpowiednie dzienne dawki związku według wynalazku w leczeniu ludzi wynoszą 0,005-5 mg/kg wagi ciała, korzystnie 0,01-0,5 mg/kg wagi ciała.
Związek według wynalazku o wzorze (I) będzie przeznaczony do profilaktyki i/lub leczenia stanów klinicznych związanych ze zmniejszoną wrażliwością na insulinę (opornością na insulinę) oraz związanych zaburzeń metabolicznych. Do takich stanów klinicznych należą, lecz nie wyłącznie, otyłość brzuszna, nadciśnienie tętnicze, hiperinsulinemia, hiperglikemia (cukrzyca insulinonie zależna (NIDDM)) oraz dyslipidemia (zaburzenia poziomu lipoprotein w osoczu), charakterystycznie występujących z opornością na insulinę. Taka dyslipidemia, określana również jako profil aterogennych lipoprotein fenotypu B charakteryzuje się umiarkowanie podwyższonym poziomem nie zestryfikowanych kwasów tłuszczowych, podwyższonym poziomem triglicerydowych lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL), niskim poziomem cholesterolowych lipoprotein o dużej gęstości (HDL) i obecnością małych, gęstych, lipoprotein o małej gęstości (LDL). Oczekuje się, że podawanie związku według wynalazku zmniejszy zachorowalność i śmiertelność chorób układu sercowo-naczyniowego związanych z miażdżycą tętnic. Takie stany chorobowe układu sercowo-naczyniowego obejmują makroangiopatie powodujące zawał serca, chorobę układu mózgowo-naczyniowego i niewydolność tętnic obwodowych kończyn dolnych. Oczekuje się, że z uwagi na działanie uczulające na insulinę związek o wzorze (I) zmniejszy rozwój stanów klinicznych, związanych z przewlekłą hiperglikemią w cukrzycy, takich jak mikro-angiopatie powodujące chorobę nerek i uszkodzenie siatkówki. Ponadto związek może być przydatny w leczeniu różnych stanów chorobowych spoza układu sercowo-naczyniowego, związanych z opornością na insulinę, takich jak zespół Steina i Leventhala. Związek według wynalazku jest nietoksycznym środkiem uczulającym na insulinę o zaskakująco dobrym działaniu terapeutycznym i właściwościach farmakokinetycznych, bez powodowania niepożądanego przybierania na wadze.
Pomiary 1IH NMR i 13C NMR wykonywano w spektrometrach BRUKER ACP 300 i Varian UNITY plus 400 i 500, pracujących przy częstotliwościach ih odpowiednio 300, 400 i 500 MHz, oraz częstotliwościach 13C odpowiednio 75, 100 i 125 MHz.
O ile nie zaznaczono tego inaczej, przesunięcia chemiczne podano w ppm, z rozpuszczalnikiem jako wzorcem wewnętrznym.
Przykłady
P r z y k ł a d 1
Kwas (S)-2-etoksy-3-[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}-etoksy)fenylo]propanowy
a) Metanosulfonian 2-(4-metanosulfonyloksyfenylo)etylu Alkohol p-hydroksyfenetylowy (15 g;
0,108 mola) rozpuszczono w dichlorometanie. Dodano trietyloaminy (27,3 g; 0,27 20 mola), a następnie dodano roztworu chlorku metanosulfonylu (27,2 g; 0,239 mola) w dichlorometanie w 0°C. Mieszaninę
PL 195 189 B1 reakcyjną pozostawiono do osiągnięcia do temperatury pokojowej, po czym mieszano w temperaturze pokojowej, a następnie monitorowano metodą TLC. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz przemyto wodą. Fazę organiczną wysuszono siarczanem sodu, po czym odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 28 g (wydajność 88%) metanosulfonianu 2-(4-metanosulfo-nyloksyfenylo)etylu.
1H NMR (400 MHz; CDCl3): d 2,85 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,15 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 7,2 (dm, 2H), 7,25 (dm, 2H).
13C NMR (100 MHz; CDCl3 ): d 34,8, 37^ 37,31, 69^ 122Λ 130,5, 135,8, 148,1.
b) Metanosulfonian 4-[2-(4-formylofenoksy)etylo]fenylu
Metanosulfonian 2-(4-metanosulfonyloksyfenylo)etylu (30 g; 0,102 mola) rozpuszczono w acetonitrylu i powoli dodano do mieszaniny p-hydroksybenzaldehydu (31,1 g; 0,255 mola) i węglanu potasu (41,46 g; 0,3 mola) w acetonitrylu. Otrzymaną 15 mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin aż do przereagowania metanosulfonianu 2-(4-metanosulfonyloksyfenylo)etylu. Sole odsączono, rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, dodano dichlorometanu i fazę organiczną przemyto wodą. Po odparowaniu rozpuszczalnika, oczyszczaniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem dichlorometanu jako eluantu otrzymano 21,6 g (wydajność 66%) metanosulfonianu 4-[2-(4-formylofenoksy)etylo]fenylu.
1H NMR (400 MHz; CDCl3 ): d 3,05-3,15 (t, 2H+S, 3H), 4,2 25 (t, 2H), 6,95 (dm, 2H), 7,2 (dm, 2H), 7,3 (dm, 2H), 1,8 (dm, 2H), 9,8 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz; CDCl3 ): d 37,3, 38Λ 63A 116,1, 122^ 129Λ 130,6, 132,6, 138^ 147,7,
162.6, 191,7.
c) Ester etylowy kwasu 2-etoksy-3-{4-[2-(4-metanosulfo-nyloksyfenylo)etoksy]fenylo}akrylowego
Tetrametyloguanidynę (9 g; 78 mmoli) powoli dodano do roztworu metanosulfonianu 4-[2-(4-formylofenoksy)etylo]fenylu (27 g; 84,2 mmola) i chlorku (1,2-dietoksy-2-oksyetylo)-trifenylofosfoniowego (30 g; 72 mmole) w chloroformie (300 ml) w 0°C. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez noc rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Do pozostałości dodano eteru dietylowego i nierozpuszczalny materiał odsączono. Dodano więcej eteru dietylowego i mieszaninę przesączono ponownie. Przesącz przemyto roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną wysuszono (siarczanem magnezu) i rozpuszczalnik odparowano. W wyniku rekrystalizacji pozostałości z etanolu otrzymano 20,2 g (wydajność 64,6%) estru etylowego kwasu 2-etoksy-3-{4-[2-(4-metanosulfonyloksyfenylo)etoksy]fenylo}-akrylowego.
1H NMR (500 MHz; CDCl3 ): d 1,34-1,38 (2t 2x6H, J=7 Hz dla obydwu), 3,11 (t, 2H, J=6 Hz), 3,13 (s, 3H), 3,98 (q, 2H, J=7 Hz), 4,2 (t, 2H, J=6,8 Hz), 4,28 (q, 2H, J=7 Hz), 6,87 (dm, 2H, J=9 Hz, nie rozdzielony), 6,95 (s, 1H), 7,23 (dm, 2H, J=9 Hz, nie rozdzielony), 7,33 (dm, 2H, J=9 Hz, nie rozdzielony), 7,73 (dm, 2H, J=9 Hz, nie rozdzielony).
13C NMR (125 MHz; CDCl3 ): d 14,3, 15^ 35,0, 37,3, 61,0, 67,5, 68,1, 114Λ 122,0, 123,8,
126.6, 130,5, 1317, 137,7, 143,1 147,9, 159,0, 164,9.
d) Ester etylowy kwasu 2-etoksy-3-[4-(2-{4-metanosulfo-nyloksyfenylo}etoksy)fenylo]propanowego
Ester etylowy kwasu 2-etoksy-3-{4-[2-(4-metanosulfonyloksyfenylo)etoksy]fenylo}akrylowego (1,47 g; 3,38 mmola) uwodorniano przez 3 godziny pod ciśnieniem atmosferycznym w octanie etylu (50 ml) z użyciem Pd/C (5%; 0,75 g) jako katalizatora. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit i wysuszono (siarczanem magnezu). Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano (1,44 g; wydajność 98%) estru etylowego kwasu 2-etoksy-3-[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}etoksy)fenylo]propanowego.
1H NMR (500 MHz; CDCl3 ): d 1,16 (t 3H J=7 Hz), 1,23 (t 3H J=7 Hz), 2,92-2,96, 2H) 3,09 (t, 2H, J=6,6), 3,13 (s, 3H), 3,31-3,38 (m, 1H), 3,56-3,63 (m, 1H), 3,94-3,98 (m, 1H), 4,12-4,19 (m, 4H), 6,8 (dm, 2H, J=8,S Hz, nie rozdzielony), 7,14 (dm, 2H, J=6,9 Hz, nie rozdzielony), 7,22 (dm, 2H, J=8,9 Hz, nie rozdzielony), 7,33 (dm, 2H, J=8,6 Hz, nie rozdzielony).
13C NMR (125 MHz; CDCl3 ): d 14,2, 15,0, 35,1, 37,2, 38A 60,7, 66,1, 68^ 80,3, 114^ 121,9, 129,5, 130,4, 130,5, 138,0, 147,8, 157,4, 172,5.
e) Kwas 2-etoksy-3-[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}-etoksy)fenylo]propanowy
Hydrat wodorotlenku litu (0,12 g; 2,82 mmola) rozpuszczony w wodzie (10 ml) powoli dodano do roztworu estru etylowego kwasu 2-etoksy-3-[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}etoksy)fenylo]propanowego (1,12 g; 2,56 mmola) w tetrahydrofuranie (30 ml). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, dodano wody (50 ml) i tetrahydrofuran usunięto przez odparowanie pod próżnią. Wodną pozostałość zakwaszono kwasem solnym (2 M) i wyekstrahowano 3 razy octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono (siarczanem magnezu), przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod
PL 195 189 B1 próżnią, w wyniku czego otrzymano 1 g (wydajność 96%) kwasu 2-etoksy-3-[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}etoksy)fenylo]propanowego.
1H NMR (500 MHz; CDCl3 ): d 1,17 (t, 3H, J=7 Hz), 2,91-2,99 (m, 1H), 3,03-3,11 (m, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,39-3,47 (m, 1H), 3,57-3,64 (m, 1H), 4,01-4,06 (m, 1H), 4,14 (t, 2H, J=6,7 Hz), 6,81 (dm, 2H, J=8,6 Hz, nie rozdzielony), 7,15 (dm, 2H, J=8,6 Hz, nie rozdzielony), 7,22 (dm, 2H, J=6,6 Hz, nie rozdzielony), 7,33 (dm, 2H, J=8,6 Hz, nie rozdzielony).
13C NMR (125 MHz; CDCl3 ): d 5 15,0, 35^ 37,2, 37,8, 66,8, 68,1, 79,7, 114^ 121^ 128,8, 130,49, 130,52, 137,9, 147,8, 157,5, 169,1.
f) (S)-2-Etoksy-N-(2-hydroksy-(R)-1-fenyloetylo)-3-[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenyio}etoksy)fenylo]propanoamid
Roztwór kwasu 2-etoksy-3-[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfe-nylo}etoksy)fenylo]propanowego (10,5 g; 25,7 mmola) w suchym dichlorometanie (150 ml) ochłodzono na łaźni z lodem i dodano EDC (5,42 g; 23,3 mmola), diizopropyloetyloaminy (4,6 ml; 23,3 mmola) i HOBtxH2O (3,82 g; 28,3 mmola). Po 20 minutach łaźnię z lodem usunięto i dodano (R)-fenyloglicynolu (3,88 g; 28,3 mmola). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez noc dodano dichlorometanu (100 ml), kwasu cytrynowego (60 ml, 10%) i octanu etylu, po czym fazy rozdzielono. Fazę organiczną przemyto kwasem cytrynowym (60 ml), wodorowęglanem sodu (2 x 60 ml) i solanką (60 ml), wysuszono (siarczanem sodu), przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Surowy produkt przekrystalizowano 2 razy z octanu etylu/heptanu, w wyniku czego otrzymano 4,43 g (R)-2-etoksy-N-(2-hydroksy-(R)-1-fenyloetylo)-3-[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}etoksy)fenylo]propanoamidu. Ługi macierzyste połączono, rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu:heptanu (gradient 25 do 100% octanu etylu), w wyniku czego otrzymano 5,14 g (wydajność 38%) (S)-2-etoksy-N-(2-hydroksy-(R)-1-fenyloety-lo)-3-[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}etoksy)fenylo]propanoamidu i 0,51 g (łącznie 4,94 g, wydajność 36%) (R)-2-etoksy-N-(2-hydroksy-(R)-1-fenyloetylo)-3-(4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}etoksy)fenylo]propanoamidu.
1H NMR (600 MHz; DMSO-ds ): d 1,04 (t, 3H, J=7,0 Hz), 2,74 (dd, 1H, J=13,9 i 7,6 Hz) 2,84 (dd, 1H, J=13,9 i 5,3 Hz), 3,05 (t, 2H, J=6,7 Hz), 3,30 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,55 (t, 2H, J=5,8 Hz), 3,88 (dd, 1H, J=7,3 i 5 5,5 Hz), 4,15 (t, 2H, J=6,7 Hz), 4,83 (m, 1H), 4,65 (t, 1 OH, J=5,4 Hz), 6,80 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,09 (d, 2H, J=S,4 Hz), 7,17 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 7,28 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,43 (d, 2H, J=8,3 Hz), 8,06 (d, 1 NH, J=8,2 Hz).
13C NMR (150 MHz; DMSO-ds ): d 15,2, 34A 37,5, 38,0, 54,6, 64,5, 65,1, 67,9, 81,1, 114^ 122,2, 126,8, 127,0, 123,1, 129,8, 130,4, 130,7, 138,1, 141,2, 147,8, 157,0, 171,1.
g) Kwas (S)-2-etoksy-3-[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}etoksy)fenylo]propanowy (S)-2-Etoksy-N-(2-hydroksy-(R)-1-fenyloetylo)-3-[4-(2-{4-etanosulfonyloksyfenylo}etoksy)fenylo]propanoamid (4,49 g, 8,59 mmola), stężony kwas siarkowy (12,5 ml), dioksan (50 ml) i wodę (50 ml) mieszano w 80°C przez 6 godzin. Po ochłodzeniu dodano wody (100 ml) i produkt wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 100 ml). Fazy organiczne połączono i przemyto solanką (60 ml), wysuszono (siarczanem sodu), przesączono i odparowano pod próżnią. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny heptan:octan etylu:kwas octowy (10:10:1) z gradientem i azeotropowej destylacji z toluenem otrzymano 2,78 g (wydajność 79%) kwasu (S)-2-etoksy-3-[4-(2-{4-metanosulfonyloksy-fenylo}etoksy)fenylo]propanowego.
1H NMR (600 MHz; DMSO-ds ): d 1,02 (t, 3H, J=7,0 Hz), 2,78 (dd, 1H, J=13,9 i 8,0 Hz), 2,86 (dd, 1H, J=13, 9 i 5,2 Hz), 3,04 (t, 2H, J=6,8 Hz), 3,28 (dq, 1H, J=9,1 i 7,0 Hz), 3,35 (s, 3H), 3,49 (dq, 1H, J=9,1 i 7,0 Hz), 3,92 (dd, 1H, J=5,2 i 7,7 Hz), 4,15 (t, 2H, J=6,8 Hz), 6,82 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,11 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,27 (d, 2H, J=8 ,5 Hz), 7,42 (d, 2H, J=8,5 Hz), 12,59 (s, br, 1 OH).
13C NMR (150 MHz; DMSO-ds ): d 15,2, 34A 37,5, 37,7, 5 65,0, 67,9, 79A 114^ 122,2, 129,6,
130,4, 130,7, 1^^,(^, 147,3, 157,1, 173,4.
P r zykła d 2
Kwas (S)-2-etoksy-3-[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}-etoksy)fenylo]propanowy
a) Ester etylowy kwasu 3-(4-benzyloksyfenylo)-2-etoksyakrylowego
Tetrametyloguanidynę (33 g; 0,286 mola) dodano do roztworu 4-benzyloksybenzaldehydu (59,1 g; 0,278 mola) i chlorku (l,2-dietoksy-2-oksyetylo)(trifenylo)fosfoniowego (101,8 g; 0,237 mola) w dichlorometanie (600 ml) w 0°C. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez noc, rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym, nierozpuszczalny materiał odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość mieszano przez noc z wodorosiarczynem sodu (nasycony roztwór wodny) i eterem dietylowym. Stały materiał odsączono, przesącz wyekstrahowano eterem dietylowym,
PL 195 189 B1 wysuszono (siarczanem magnezu) i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. W wyniku oczyszczania surowego produktu metodą chromatografii rzutowej i krystalizacji z izopropanolu otrzymano 66,8 g (wydajność 86,3%) estru etylowego kwasu 3-(4-benzyloksyfenylo)-2-etoksyakrylowego.
13C NMR (125 MHz; CDCl3 ): d 14,4, 15,6, 61,0, 67,5, 70,0, 114^ 124,0, 126,7, 127,5, 128^
128,6, 131,7, 136,7, 143,1, 159,2,
b) Ester etylowy kwasu 3-(4-benzyloksyfenylo)-2-etoksypropanowego
Ester etylowy kwasu 3-(4-benzyloksyfenylo)-2-etoksy-akrylowego (0,5 g; 1,5 mmola) uwodorniono pod ciśnieniem atmosferycznym z użyciem rodu na węglu drzewnym jako katalizatora (5%, 50 mg) w metanolu (20 ml). Surowy produkt poddano oczyszczaniu metodą chromatografii z użyciem mieszaniny heptan:octan etylu (5:1) jako eluentu, w wyniku czego otrzymano 50 mg (wydajność 10%) estru etylowego kwasu 3-(4-benzyloksyfenylo)-2-etoksypropanowego.
1H NMR (300 MHz; CDCl3 ): d 7,47-7,30 5H) , 7,17 J=8A 2H), 6,91 J=8,8 H^ 2H),
5,06 (s, 2H), 4,17 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,98 (t, J=6,6 Hz, 1H) , 3,61 (dq, J=8,9 i 6,8 Hz, 1H), 3,36 (dq, J=8,9 i 6,6 Hz, 1H), 2,97 (d, J=6,6 Hz, 2H), 1,22 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,18 (t, J=6,S Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz; CDCl3 ): d 172,6, 157^ 137^ 130,4, 129,5, 128,6, 127,9, 127,5, 114^
60,4, 70,0, 66,2, 6t^,^, 313,,5, 15,1 1^,^.
c) Kwas 3-(4-benzyloksyfenylo)-2-etoksypropanowy
Hydrat wodorotlenku litu (7,4 g; 177 mmoli) rozpuszczony w wodzie (150 ml) dodano do roztworu estru etylowego kwasu 3-(4-benzyloksyfenylo)-2-etoksypropanowego (23,25 g; 70,8 mmola) w dioksanie (150 ml). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez noc dioksan odparowano pod próżnią, dodano wody i mieszaninę przemyto eterem dietylowym. Fazę wodną zakwaszono kwasem solnym (1 M) i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 21,1 g (wydajność 99,2%) kwasu 3-(4-benzyloksyfenylo)-2-etoksypropanowego.
1H NMR (300 MHz; CDCl3 ): d.1,15 & 3H\ 2,9-3,1 30 2H), 3,35-3,45 1H\ 3,6-3,7 1H\
3,95-3,41 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,25-7,5 (m, 5H).
13C NMR (75 MHz; CDCl3 ): 6 15A 38^ 66A 70A 79^ 114^ 127Λ 128Λ 128A 129Λ
130.5, 137,1, 157,7, 176,3.
d) 3-(4-Benzyloksyfenylo)-(S)-2-etoksy-N-(2-hydroksy-(R)-1-fenyloetylo)propanoamid
Roztwór kwasu 3-(4-benzyloksyfenylo)-2-etoksypropanowe-go (2,92 g, 9,74 mmola) w suchym dichlorometanie (30 ml) ochłodzono na łaźni z lodem i dodano EDC (2,03 g; 10,61 mmola), diizopropyloetyloaminy (1,84 ml, 10,61 mmola) i HOBt x H2O (1,43 g; 10,61 mmola). Po 30 minutach łaźnię z lodem usunięto i dodano (R)-fenyloglicynolu (1,46 g, 10,61 mmola). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez noc dodano octanu etylu (100 ml) i mieszaninę przemyto wodorosiarczanem sodu (1 M), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, roztworem węglanu sodu i solanką. Fazę organiczną wysuszono (siarczanem sodu), przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Surowy produkt poddano oczyszczaniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu:heptanu, w wyniku czego otrzymano 1,5 g (wydajność 37%) 3-(4-benzyloksyfenylo)-(S)-2-etoksy-N-(2-hydroksy-(R)-1-fenyloetylo)propanoamidu i 1,25 g (wydajność 31%) 3-(4-benzyloksyfenylo)-(R)-2-etoksy-N-(2-hydroksy-(R)-1-fenyloetylo)propanoamidu.
1H NMR (400 MHz; CDCl3 ): 6 7,43-7,27 (m^ 8H), 7,22 (d^ J=8,3 H^ 4H\ 7,13 (d^ NH J=7,8 H^ 1H), 6,96 (d, J=8,3 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,01 (m, 1H), 3,99 (dd, J=6, 8 i 3,9 Hz, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,50 (q, J=6,8 Hz, 2H), 3,15 (dd, J=14,2 i 3,9 Hz, 1H), 2,97 (dd, J=14,2 i 6,8 Hz, 1H), 2,94 (m, OH, 1H), 1,16 (t, J=6,8 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz; CDCl3 ): d 172Λ 157A 138^ 137^ 130^ 129A 128A 128A 127,7,
127.6, 1^^,^, 1 81,0, 653,,3, 66,3, 6(3,0, 55,3, 3^,^, 15,1.
e) Kwas 3-(4-benzyioksyfenylo))(S)-2-etoksypropanowy S-^-BenzyloksyfenyloHSj^-etoksy-N-(2-hydroksy-(R)-1-fenyloetylo)propanoamid (8,9 g; 21,22 mmola) zhydrolizowano stężonym kwasem siarkowym (27 ml) w wodzie (104 ml) i dioksanie (104 ml) w 90°C przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (220 ml) i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono (siarczanem sodu) i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 6,85 g mieszaniny kwasu 3-(4-benzyloksyfenylo)-2-(S)-etoksypropanowego i kwasu (S)-2-etoksy-3-(4-hydroksyfenylo)propanowego, którą zastosowano bez dalszego oczyszczania.
1H NMR (400 MHz; CDCl3 ): d 7,47-7,30 (m^ 5H), 7,19 (d^ J=8,8, 2H), 6,93 (d^ J=6,8 H^ 2H), 5,10 (s, 2H), 4,06 (dd, J=7,6 i 4,4 Hz, 1H), 3,64 (dq, J=9,8 i 6,8 Hz, 1H), 3,44(dq, J=9,8 i 6,8 Hz, 1H), 3,09 (dd, J=14,2 i 4,4 Hz, 1H), 2,98 (dd, J=14,2 i 7,8 Hz, 1H), 1,19 (t, J=6,8 Hz, 3H).
PL 195 189 B1
f) Ester etylowy kwasu 3-(4-benzyloksyfenylo)-(S)-2-etoksypropanowego
Chlorowodór (gazowy) przepuszczano w postaci pęcherzyków przez roztwór kwasu 3-(4-benzyloksyfenylo)-2-(S)-etoksypropanowego (6,85 g) w etanolu (400 ml). Powoli dodano chlorku tionylu (2 ml, 27, A mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 8 g mieszaniny estru etylowego kwasu 3-(4-benzyloksyfenylo)-(S)-2-etoksypropanowego i estru etylowego kwasu (S)-2-etoksy-3-(4-hydroksyfenylo)propanowego, którą zastosowano bez dalszego oczyszczania.
1H NMR (300 MHz; CDCl3 ): d 7,47-7,30 (m, 5H), 7,17 (d, J=8,8, 2H), 6,91 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,06 (s^ 2H) 4,17 J=7,2 H^ 2H) 3,98 (t J=6, 6 H^ 1H) 3,61 (dch J=8,9 i 6,8 H^ 1H) 3,36 (dch J=8,9 i 6,8 Hz, 1H), 2,97 (d, J=6, 6 Hz, 2H), 1,22 (t, 3=7,2 Hz, 3H), 1,18 (t, J=6,8 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz; CDC13): 8 172A 157A 137^ 130A 129Λ 128A 127^ 127Λ 114^
80.4, 70,0, 66,2, 60,8, 38,5, 15,1, 14,2.
g) Ester etylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-fenylo)propanowego
Ester etylowy kwasu 3-(4-benzyloksyfenylo)-(S)-2-etoksypropanowego uwodorniano pod ciśnieniem atmosferycznym przez 2 godziny w octanie etylu z użyciem Pd/C jako katalizatora. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny toluen:octan etylu jako eluentu, otrzymano 3,83 g (wydajność w 3 etapach 76%) estru etylowego kwasu (S)-2-etoksy-3-(4-hydroksyfenylo)propanowego.
1H NMR (400 MHz; CDCl13): d 1,18 (t 3H J=6,8 Hz^ 1,24 (t 3H J=7 Hz^ 2,96 (d^ 2H J=6,5 Hz^ 3,34-3,43 (m, 1H), 3,57-3,66 (m, 1H), 4,00 (t, 1H, 6,5 Hz), 4,18 (q, 2H, J=7 Hz), 5,30 (s, 1 OH), 6,74 (dm, 2H, J=8,5 Hz, nie rozdzielony), 7,10 (dm, 2H, J=8,5 Hz, nie rozdzielony).
13C NMR (100 MHz; CDCl3 ): d 14^ 15A 38A 60^ 66^ 80A 115^1^ 129A 130Λ 154Λ
172,7.
h) Ester etylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo]etoksy)fenylo]propanowego
Roztwór metanosulfonianu 2-(4-metanosulfonyloksyfenylo) etylu (opisanego w przykładzie 1a) (2,41 g; 8,14 mmola) w acetonitrylu (11,8 ml) dodano do mieszaniny estru etylowego kwasu (S)-2-etoksy-3-(4-hydroksyfenylo)propanowego (1,3 g; 5,46 mmola), węglanu potasu (2,26 g; 16,4 mmola) i siarczanu magnezu (1 g) w acetonitrylu (50 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 19 godzin. Dodano więcej metanosuifonianu 2-(4-metanosulfonyloksyfenylo)etylu (0,8 g; 2,73 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez kolejne 25 godzin. Stały materiał odsączono i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 3,6 g estru etylowego kwasu (S)-2-etoksy-3-[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}etoksy)fenylo]propanowego.
i) Kwas (S)-2-etoksy-3-[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}etoksy)fenylo]propanowy
Hydrat wodorotlenku litu (0,229 g; 5,45 mmola) rozpuszczony w wodzie (6 ml) powoli dodano do mieszaniny estru etylowego kwasu (S)-2-etoksy-3-[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}etoksy)fenylo]propanowego (2,29 g; 5,24 mmola) w tetrahydrofuranie (50 ml) i wodzie (10 ml) w 5°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 5°C przez 2,5 godziny, w 20°C przez 3 godziny, w 0°C przez 15 godziny i w 20°C przez 3,5 godziny. Dodano więcej hydratu wodorotlenku litu (44 mg, 1,05 mmola) rozpuszczonego w wodzie (1 ml) w 10°C. Po mieszaniu przez kolejne 21,5 godziny w 10°C, dodano więcej hydratu wodorotlenku litu (44 mg; 1,05 mmola) rozpuszczonego w wodzie (1 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C przez 3 godziny, a następnie trzymano w 2°C przez 67 godzin. Tetrahydrofuran odparowano pod próżnią, po czym dodano wody i octanu etylu. Nierozpuszczalny materiał odsączono i fazy z przesączu rozdzielono. Fazę wodną przemyto 2 razy octanem etylu, zakwaszono kwasem solnym (2 M; 3,2 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (30 ml). Fazę organiczną przemyto 2 razy wodą, wysuszono (siarczanem magnezu), przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 1,9 g (wydajność 72% w 2 etapach) kwasu (S)-2-etoksy-3-[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}etoksy)fenylo]propanowego.
1H NMR (600 MHz; DMSO-ds ): d 1,02 (t 3H J=7,0 Hz^ 2,78 (dd^ 1H J=13,9 i 8,0 Hz) 2,86 (dd^ 1H, J=13,9 i 5,2 Hz), 3,04 (t, 2H, J=6,8 Hz), 3,26 (dq, 1H, J=9,1 i 7,0 Hz), 3,35 (s, 3H), 3,49 (dq, 1H, J=9,1 i 7,0 Hz), 3,92 (dd, 1H, J=5,2 i 7,7 Hz), 4,15 (t, 2H, J=6,8 Hz), 6,62 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,11 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,27 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,42 (d, 2H, J=8,5 Hz), 12,59 (s, br, 1 OH).
13C NMR (150 MHz; DMSO-ds ): d 15Λ 34A 37Λ 37,7, 65A 67^ 79A 114^ 122^ 129A
130.4, 130,7, 138,0, 1^^,^, 157,1, 173,4.
PL 195 189 B1
Aktywność biologiczna
Aktywność biologiczną związku według wynalazku zbadano na otyłych myszach z cukrzycą, szczepu Umea ob/ob. Grupom myszy podawano badany związek przez zgłębnik, raz dziennie przez 7 dni. Ostatniego dnia eksperymentu nienakarmione zwierzęta znieczulono 2 godziny po podaniu dawki i pobrano krew z naciętej tętnicy. W osoczu oznaczono stężenie glukozy, insuliny i triglicerydów. Jako zwierzęta kontrolne zastosowano grupę otyłych myszy z cukrzycą, w tym samym wieku, którym nie podawano związku. Wagę myszy zmierzono przed eksperymentem i po jego zakończeniu i osiągnięty przyrost wagi porównano z przyrostem wagi zwierząt kontrolnych. Poszczególne wartości poziomów glukozy, insuliny i triglicerydów myszy z grupy, której podawano związek, wyrażano jako procent zakresu odpowiednich wartości dla grupy kontrolnej.
Żądane „działanie terapeutyczne” wyliczano jako średni procent zmniejszenia trzech zmiennych, dla glukozy, insuliny i triglicerydów, w stosunku do poziomów u zwierząt kontrolnych. Działanie terapeutyczne badanych związków według wynalazku porównano z działaniem znanego związku, troglitazonu, podawano przez zgłębnik w dawce doustnej 100 pmoli/kg przez 7 dni.
Korzystniejsze działanie badanego związku według wynalazku w porównaniu z troglitazonem, podawanym w takiej samej dawce doustnej, wykazuje na zwiększoną siłę działania i skuteczność zastrzeżonego związku.
Skróty
NIDDM
VLDL
HDL
IRS
PPAR
DEAD
ADDP
EDC
EDCxHCl
DCC
HBTU
TBTU
PyBop
DMF
DMAP
TEA
DiPEA
BINAP
COD
LDA
LHMDS
TLC
THF
Pd/C
HOBtxH2O m
t s
d q
qvint br dm rac cukrzyca insulinoniezależna lipoproteiny o bardzo małej gęstości lipoproteiny o dużej gęstości zespół oporności na insulinę uaktywniony receptor proliferatora peroksysomu azodikarboksylan dietylu azodikarbonylodipiperydyna
1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid chlorowodorek l-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu dicykloheksylokarbodiimid heksafluorofosforan O-benzotriazol-1-ilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy Tetrafluoroboran O-benzhotriazol-1-ilo-N,N,N,N-tetrametylouroniowy heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksytris-pirolidynofosfoniowy dimetyloformamid
4-dimetyloaminopirydyna trietyloamina diizopropyloetyloamina
2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftyl cyklooktadien diizopropyloamidek litu heksametylodisililoamidek litu chromatografia cienkowarstwowa tetrahydrofuran pallad na węglu drzewnym hydrat 1-hydroksybenzotriazoiu multiplet triplet singlet dublet kwartet kwintet szeroki multiplet dubletów
Racemat
PL 195 189 B1

Claims (11)

1. Kwas(S)-2-etoksy-3-[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}etoksy)fenylo]propanowyo wwon^e oraz jogn fnrmncoutoczoio dspuszcznloo sslo.
2. SppnSb wytwaazznia kwans (S--2-etokws-3-[4-(2-{4-metanynulgokylokwstenyloSetokwstfenylo]prnpaynwogn, znamienny tym, żo prowadzi się hodrolizę związku o wzorzo II w Wtórom A ozoacza grupę -ORP, w ktbroj Rp ozoacza grupę zabozpioczającą, z użociom hodratu wodorotlooWu litu w tomporaturzo 0 - 25°C.
3. SppnSb wwoług zzatrz. 2, zznmieeny tym, hż ppzwyadi się hyorolizz związkw o wwzpzz I I, w Wtórom A ozoacza grupę -ORP, w Wtbroj RP ozoacza otol.
4. SppnSb wytwyrzkniakwynu(S--2-etokws-3-[4-(2-{4-metanynugokylokwstenyloSetokws)tenylo]propaoowogo, znamienny tym, żo diastorooizomoroczoio rozdziola się związoW o wzorzo V w Wtbrom Q ozoacza -CH2CH2Ph-4-OSO2CH3, a A ozoacza chiraloą grupę pomocoiczą, Wtbrą staoowi ugrupowaoio N-(2-hodroWso-(R)-1-fooolootolo)amidu, drogą Wrostalizacji, po czom hodrolizujo się otrzomaoo związoW z użociom mioszaoioo stężooogo Wwasu siarWowogo, dioWsaou i wodo w tomporaturzo 80 - 90°C.
5. ZwiązWi pośrodoio o wzorzo IV w Wtbrom Q ozoacza atom wodoru, a A ozoacza grupę -ORP, w Wtbroj RP ozoacza grupę zabozpioczającą.
6. ZwiązoW wodług zastrz. 5, w Wtbrom A ozoacza grupę -ORP, w Wtbroj RP ozoacza otol.
PL 195 189 B1
7. Kwas (S)-2-etoksy-3-[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}etoksy)fenylo]prOpanowy, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do stosowania jako lek.
8. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, środek pomocniczy i/lub rozcieńczalnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera kwas (S)-2-etoksy-3-[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}etoksy)fenylo]propanowy, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
9. Zastosowanie kwasu panowego, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do profilaktyki i/lub leczenia stanów klinicznych związanych z opornością na insulinę.
10. Zastocowanie weeługzastrz. 9, w którym profiiaktykęi/lubleccenie stanów kllniccnyyh związanych z opornością na insulinę stanowi profilaktyka i/lub leczenie dyslipidemii w takich stanach.
11. Zastocowasie weeługzastrz. 9, w ikórym profiiaktykęi/lubi -sanów kllniecr^n,yh związanych z opornością na insulinę stanowi profilaktyka i/lub leczenie hiperglikemii w cukrzycy insulinoniezależnej.
PL99345205A 1998-06-04 1999-05-31 Kwas (S)-2-etoksy-3-[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}-etoksy)fenylo]propanowy, sposób jego wytwarzania, związki pośrednie, środek farmaceutyczny i zastosowanie kwasu (S)-2-etoksy-3-[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}etoksy)fenylo]propanowego PL195189B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9801992A SE9801992D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
PCT/SE1999/000941 WO1999062872A1 (en) 1998-06-04 1999-05-31 New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative (i)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL345205A1 PL345205A1 (en) 2001-12-03
PL195189B1 true PL195189B1 (pl) 2007-08-31

Family

ID=20411587

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL99345205A PL195189B1 (pl) 1998-06-04 1999-05-31 Kwas (S)-2-etoksy-3-[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}-etoksy)fenylo]propanowy, sposób jego wytwarzania, związki pośrednie, środek farmaceutyczny i zastosowanie kwasu (S)-2-etoksy-3-[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}etoksy)fenylo]propanowego

Country Status (39)

Country Link
US (5) US6258850B1 (pl)
EP (1) EP1084103B1 (pl)
JP (2) JP3554539B2 (pl)
KR (1) KR100625152B1 (pl)
CN (2) CN1310881C (pl)
AR (2) AR020875A1 (pl)
AT (1) ATE246674T1 (pl)
AU (1) AU752261B2 (pl)
BR (1) BR9910928A (pl)
CA (1) CA2333938C (pl)
CZ (1) CZ297424B6 (pl)
DE (1) DE69910203T2 (pl)
DK (1) DK1084103T3 (pl)
DZ (1) DZ2800A1 (pl)
EE (1) EE04772B1 (pl)
EG (1) EG24140A (pl)
ES (1) ES2205844T3 (pl)
HR (1) HRP20000782B1 (pl)
HU (1) HUP0103376A3 (pl)
ID (1) ID28833A (pl)
IL (1) IL139636A (pl)
IS (1) IS2071B (pl)
MA (1) MA26635A1 (pl)
MY (1) MY117785A (pl)
NO (1) NO323426B1 (pl)
NZ (1) NZ508452A (pl)
PL (1) PL195189B1 (pl)
PT (1) PT1084103E (pl)
RS (1) RS49688B (pl)
RU (1) RU2214999C2 (pl)
SA (1) SA99200304B1 (pl)
SE (1) SE9801992D0 (pl)
SK (1) SK284642B6 (pl)
TN (1) TNSN99108A1 (pl)
TR (1) TR200003581T2 (pl)
TW (1) TW446696B (pl)
UA (1) UA71912C2 (pl)
WO (1) WO1999062872A1 (pl)
ZA (1) ZA200006774B (pl)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8702758D0 (en) * 1987-02-06 1987-03-11 Wellcome Found Treatment of disease
EP0996459B1 (en) 1997-01-07 2005-09-21 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins and agonists thereof for the reduction of food intake
CN1280574A (zh) * 1997-10-27 2001-01-17 雷迪研究基金会 新的杂环化合物及其在医药中的应用、它们的制备方法和含有它们的药物组合物
SE9801992D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
MA26634A1 (fr) 1998-06-04 2004-12-20 Astra Ab Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues
GB0001662D0 (en) * 1999-02-06 2000-03-15 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
US7084177B2 (en) 1999-12-03 2006-08-01 Astrazeneca Ab Comminuted form of(S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl] propanoic acid
DK1237855T3 (da) * 1999-12-03 2004-06-14 Astrazeneca Ab Krystallinsk form af (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-(4-methansulfonyloxyphenyl)ethoxy)phenyl]propansyre
SE9904421D0 (sv) 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New compounds
SE9904415D0 (sv) * 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New process
TW574193B (en) 1999-12-03 2004-02-01 Astrazeneca Ab Novel phenalkyloxy-phenyl derivatives, pharmaceutical composition containing the same and their uses
CA2396157A1 (en) * 2000-01-10 2001-07-19 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins and agonists thereof for modulation of triglyceride levels and treatment of dyslipidemia
US6559335B2 (en) 2000-09-22 2003-05-06 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the preparation of 3-aryl-2-hydroxy propanoic acid
ATE341343T1 (de) 2000-12-26 2006-10-15 Sankyo Co Medizinische zusammensetzungen mit diuretischem und die insulinresistenz verbesserndem mittel
SE0101386D0 (sv) 2001-04-20 2001-04-20 Astrazeneca Ab New compounds
SE0101982D0 (sv) * 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
NZ529815A (en) * 2001-06-01 2005-11-25 Astrazeneca Ab Process for the preparation 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative
SE0101981D0 (sv) * 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
SE0101980D0 (sv) * 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
SE0101978D0 (sv) 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab New compounds
MXPA03011201A (es) 2001-06-07 2004-02-26 Lilly Co Eli Moduladores de receptores activados por proliferadores de persoxisomas.
MXPA03011558A (es) * 2001-06-12 2004-03-26 Wellstat Therapeutics Corp Compuestos para el tratamiento de desordenes metabolicos.
UA82835C2 (en) * 2001-12-03 2008-05-26 Reddys Lab Ltd Dr ?-aryl-?-oxysubstituted propionuc acid derivatives and pharmaceutical composition based thereon
SE0104333D0 (sv) * 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314079D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104334D0 (sv) * 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0229931D0 (en) * 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
JP2005518408A (ja) 2001-12-29 2005-06-23 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 異常脂肪血症を治療するための、ｇｌｐ−１化合物と他の薬物との組み合わせ使用
SE0201005D0 (sv) * 2002-04-02 2002-04-02 Astrazeneca Ab New Process
US20050119314A1 (en) * 2002-04-05 2005-06-02 Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition comprising an ACAT inhibitor and an insulin resistance reducing agent
SE0201936D0 (sv) * 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
PL375074A1 (pl) * 2002-06-20 2005-11-14 Astrazeneca Ab orto-Podstawione pochodne kwasu benzoesowego do leczenia insulinooporności
SE0201937D0 (sv) * 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US7351858B2 (en) * 2002-06-20 2008-04-01 Astrazeneca Ab Ortho-substituted benzoic acid derivatives for the treatment of insulin resistance
US7232828B2 (en) 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308351A1 (de) 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AU2004266204A1 (en) * 2003-06-06 2005-03-03 Cadila Healthcare Limited Process for preparing 3-aryl-2-hydroxy propanoic acid derivatives without resolution
GB0314131D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314078D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314075D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314130D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314260D0 (en) * 2003-06-19 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
CN1882327A (zh) 2003-11-19 2006-12-20 症变治疗公司 含磷的新的拟甲状腺素药
US20070142472A1 (en) * 2003-11-27 2007-06-21 Tohru Yokozawa Process for producing optically active 3-(4-hydroxyphenyl)proprionic acids
EP1586573B1 (en) 2004-04-01 2007-02-07 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
EP1735287A1 (en) 2004-04-03 2006-12-27 Astrazeneca AB Therapeutic agents
FR2872159B1 (fr) * 2004-06-28 2007-10-05 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux derives acides carboxyliques phenyliques et leur utilisation dans le traitement du diabete
TW200608967A (en) 2004-07-29 2006-03-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent
AU2006222060B2 (en) * 2005-03-08 2011-09-01 Takeda Gmbh Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
AU2007274598A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Lupin Limited Antidiabetic azabicyclo [3. 1. 0] hexan compounds
KR100958831B1 (ko) * 2006-09-19 2010-05-24 주식회사유한양행 헤테로아릴피리미딘 유도체, 이들의 제조방법, 및 이들을포함하는 조성물
US20090082441A1 (en) * 2007-09-25 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched tesaglitazar
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
PL3400944T3 (pl) 2010-11-04 2020-11-16 Albireo Ab Inhibitory ibat w leczeniu chorób wątroby
JP6097695B2 (ja) 2010-11-08 2017-03-15 アルビレオ アクチエボラグ Ｉｂａｔ阻害剤および胆汁酸結合剤を含む薬学的組み合わせ
WO2013041621A1 (de) 2011-09-20 2013-03-28 Basf Se Niedermolekulare modulatoren des kälte-menthol-rezeptors trpm8 und deren verwendung
PL2978748T3 (pl) * 2013-03-27 2017-09-29 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Sposób i związki pośrednie do wytwarzania pregabaliny
WO2015013187A1 (en) * 2013-07-22 2015-01-29 Metabolic Solutions Development Co., Llc Ppar-sparing compounds for the treatment of metabolic diseases
EP4615433A1 (en) 2022-11-08 2025-09-17 Genfit Ppar-alpha/gamma agonist for use in the treatment of liver failure

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4114417A (en) * 1977-06-27 1978-09-19 Schmelzer Corporation Method and apparatus for making metal parts
US4479005A (en) * 1982-12-16 1984-10-23 The Dow Chemical Company Selective preparation of isomers and enantiomers of cyclopropane carboxylic acids
FR2653119B1 (fr) 1989-10-18 1994-08-05 Lipha Nouveaux aryloxy alcoyl benzenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
US5068345A (en) * 1989-10-30 1991-11-26 Eastman Kodak Company Oxazolidinone aldol adduct
US5089514A (en) 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
GB9114948D0 (en) * 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
CA2139442A1 (en) * 1992-07-03 1994-01-20 David Haigh Heterocyclic compounds as pharmaceutical
US5232945A (en) 1992-07-20 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as antihypertensives
US5648541A (en) * 1995-09-28 1997-07-15 Nps Pharmaceuticals, Inc. Chiral reductions of imines leading to the syntheses of optically active amines
GB9604242D0 (en) 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
DK0916651T3 (da) * 1996-04-04 2003-12-01 Sankyo Co Phenylalkylcarboxylsyrederivater
AU749505B2 (en) * 1997-10-27 2002-06-27 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SE9801990D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs
MA26634A1 (fr) * 1998-06-04 2004-12-20 Astra Ab Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues
SE9801992D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I

Also Published As

Publication number Publication date
SA99200304B1 (ar) 2006-10-04
UA71912C2 (en) 2005-01-17
CN1311772A (zh) 2001-09-05
AU4667199A (en) 1999-12-20
JP2002516900A (ja) 2002-06-11
CA2333938A1 (en) 1999-12-09
US6660879B2 (en) 2003-12-09
DZ2800A1 (fr) 2003-12-01
HRP20000782A2 (en) 2001-06-30
PL345205A1 (en) 2001-12-03
PT1084103E (pt) 2003-12-31
EP1084103B1 (en) 2003-08-06
US6258850B1 (en) 2001-07-10
RU2214999C2 (ru) 2003-10-27
TNSN99108A1 (fr) 2005-11-10
SK284642B6 (sk) 2005-08-04
NO20006115D0 (no) 2000-12-01
ES2205844T3 (es) 2004-05-01
NO20006115L (no) 2001-02-07
MA26635A1 (fr) 2004-12-20
NZ508452A (en) 2003-05-30
US20060040979A1 (en) 2006-02-23
CZ297424B6 (cs) 2006-12-13
RS49688B (sr) 2007-12-31
DK1084103T3 (da) 2003-11-17
HK1035711A1 (en) 2001-12-07
CZ20004484A3 (en) 2001-06-13
CN1680308A (zh) 2005-10-12
ID28833A (id) 2001-07-05
IL139636A0 (en) 2002-02-10
YU74500A (sh) 2002-12-10
US20010034371A1 (en) 2001-10-25
US20030027859A1 (en) 2003-02-06
SK17682000A3 (sk) 2001-08-06
NO323426B1 (no) 2007-04-30
CA2333938C (en) 2007-08-07
HRP20000782B1 (en) 2004-04-30
DE69910203D1 (en) 2003-09-11
IS5714A (is) 2000-11-17
CN1310881C (zh) 2007-04-18
SE9801992D0 (sv) 1998-06-04
TR200003581T2 (tr) 2001-06-21
EE04772B1 (et) 2007-02-15
TW446696B (en) 2001-07-21
HUP0103376A3 (en) 2005-03-29
EE200000720A (et) 2002-04-15
AR020875A1 (es) 2002-06-05
KR20010052521A (ko) 2001-06-25
IL139636A (en) 2005-08-31
JP3554539B2 (ja) 2004-08-18
KR100625152B1 (ko) 2006-09-20
BR9910928A (pt) 2001-02-13
AR024061A2 (es) 2002-09-04
ZA200006774B (en) 2002-02-20
DE69910203T2 (de) 2004-06-17
EP1084103A1 (en) 2001-03-21
ATE246674T1 (de) 2003-08-15
AU752261B2 (en) 2002-09-12
US20040229946A1 (en) 2004-11-18
MY117785A (en) 2004-08-30
HUP0103376A2 (hu) 2002-05-29
IS2071B (is) 2005-12-15
EG24140A (en) 2008-08-06
WO1999062872A1 (en) 1999-12-09
JP2004043480A (ja) 2004-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL195189B1 (pl) Kwas (S)-2-etoksy-3-[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}-etoksy)fenylo]propanowy, sposób jego wytwarzania, związki pośrednie, środek farmaceutyczny i zastosowanie kwasu (S)-2-etoksy-3-[4-(2-{4-metanosulfonyloksyfenylo}etoksy)fenylo]propanowego
EP1084101B1 (en) New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative iii
JP3723739B2 (ja) 新規３−アリールプロピオン酸誘導体および類似体
MXPA00011611A (en) New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative iii
HK1035711B (en) New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative (i)
MXPA00011615A (en) New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative (i)
CZ20004483A3 (cs) Nový derivát III kyseliny 3-aryl-2- hydroxypropionové

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090531