PL195421B1 - Sposób otrzymywania 5-[2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo]-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]-pirymidyn-7-onu - Google Patents
Sposób otrzymywania 5-[2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo]-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]-pirymidyn-7-onuInfo
- Publication number
- PL195421B1 PL195421B1 PL335635A PL33563599A PL195421B1 PL 195421 B1 PL195421 B1 PL 195421B1 PL 335635 A PL335635 A PL 335635A PL 33563599 A PL33563599 A PL 33563599A PL 195421 B1 PL195421 B1 PL 195421B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- ethoxy
- methyl
- formula
- methylpiperazin
- propyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title abstract description 4
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- PZZJTXYBHOEFPL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylbenzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(OCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 PZZJTXYBHOEFPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- -1 benzene halides Chemical class 0.000 claims description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PZMXDLWWQHYXGY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-methyl-3-propylpyrazole-5-carboxamide Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N)=O)=C1N PZMXDLWWQHYXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 4
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 claims description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 125000005599 alkyl carboxylate group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 abstract description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 6
- ZFHJMAUSQKVYEF-UHFFFAOYSA-N NC=1C(=NN(C=1CC(=O)N)C)CCC Chemical compound NC=1C(=NN(C=1CC(=O)N)C)CCC ZFHJMAUSQKVYEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- QWJUYOHCZUYXGC-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-formylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CCOC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C=O QWJUYOHCZUYXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DUVJMSPTZMCSTQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C=O DUVJMSPTZMCSTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMLPAJIEDKJHSB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-nitro-5-propylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N)=O)=C1[N+]([O-])=O BMLPAJIEDKJHSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SGYWIUBHFUDAQY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methyl-5-propyl-1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound CCCC1(C(N)=O)NN(C)C=C1N SGYWIUBHFUDAQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- HOXFTBYYZGZOQJ-UHFFFAOYSA-N 1-(diethoxymethyl)-2-ethoxybenzene Chemical compound CCOC(OCC)C1=CC=CC=C1OCC HOXFTBYYZGZOQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFORSNBMYCLGIE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-nitro-3-propyl-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(O)=O)=C1[N+]([O-])=O GFORSNBMYCLGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical compound NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOABFSONXOOIIH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-propylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCCC=1C=C(C(O)=O)N(C)N=1 KOABFSONXOOIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000005957 chlorosulfonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- ZPSRHLWRTVNGSM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-5-propylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCCC=1C=C(C(=O)OCC)N(C)N=1 ZPSRHLWRTVNGSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGYQEVDEEFSBCV-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-propylpyrazol-4-amine Chemical compound CCCC1=NN(C)C=C1N WGYQEVDEEFSBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNYUVRGEDLMIED-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylbenzaldehyde Chemical compound C1CN(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C=O CNYUVRGEDLMIED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKAAWDKKBFSTK-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzoyl chloride Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(Cl)=O MDKAAWDKKBFSTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- KLFBMBCUGJYAHX-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-1-methyl-3-propyl-4,7-dihydropyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical class N=1C=2C(CCC)=NN(C)C=2CNC=1C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 KLFBMBCUGJYAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHNRCKXZRULNSC-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosulfonyl-2-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(O)=O UHNRCKXZRULNSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRUFMBFIKGOAL-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-pyrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=NN1 MZRUFMBFIKGOAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUALHSUMUQQLJP-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-propyl-1h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCCC1=CC(C(=O)OCC)=NN1 SUALHSUMUQQLJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- WAJNANMQOPCIPO-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical class O=C1N=CN=C2C=NN=C12 WAJNANMQOPCIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1.Sposób otrzymywania 5-[2-etoksy-5-(4- -metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo]-1-mety- lo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pi- rymidyn-7-onu przedstawionego wzorem 1, znamienny tym, ze równomolowe ilosci 2-eto- ksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)benzal- dehydu o wzorze 2 i 4-amino-1-metylo-3-n-pro- pylopirazolo-5-karboksyamidu o wzorze 3 pod- daje sie reakcji sprzegania w rozpuszczalniku organicznym, w podwyzszonej temperaturze, w czasie od 2 do 12 godzin, a nastepnie otrzy- many zwiazek posredni 5-propylo-4-{[2-etoksy- 5-(4-metylopiperazyno-1-sulfonylo)-benzylide- noamino}-2-metylo-2H-pirazolo-3-karboksyamid o wzorze 4 wyodrebnia sie ze srodowiska reak- cji i po rozpuszczeniu lub zawieszeniu w roz- puszczalniku ogrzewa sie w temperaturze od 100 do 180°C z 1,5-4,0 molowym nadmiarem kwasnego siarczynu sodowego. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania 5-[2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo]-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-onu oraz nowe związki wyjściowe i pośrednie użyteczne w tym sposobie.
5-[2-Etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo]-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-on znany pod nazwą sildenafil jest silnym i selektywnym inhibitorem fosfodiesterazy cyklicznego guanozyno-3',5'-monofosforanu (cGHP PDE), aktywnym w wielu obszarach terapii, takich jak leczenie zaburzeń sercowo-naczyniowych, a szczególnie w leczeniu zaburzeń erekcji u mężczyzn.
Sildenafil jako związek chemiczny znany jest z europejskiego opisu patentowego nr EP 0463756, w którym ujawniono również sposób jego wytwarzania.
Sposób ten polega na kondensacji chlorku kwasu o-etoksybenzoesowego z 4-amino-1-metylo-3-n-propylo-pirazolo-5-karboksyamidem w dichlorometanie, a następnie poddaniu otrzymanego 4-(2-etoksybenzamido)-1-metylo-3-n-propylo-karboksyamidu reakcji cyklizacji w zasadowym roztworze 30%-owego nadtlenku wodoru do odpowiedniej pochodnej 7H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-onu. Pochodną tę poddaje się z kolei reakcji chlorosulfonowania w atmosferze azotu, uzyskując 5-(5-dichlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-on, który kondensuje się z N-metylopiperazyną, uzyskując sildenafil z wydajnością sumaryczną około 27%.
W europejskim opisie patentowym nr EP 0812845 i odpowiadającym mu polskim zgłoszeniu patentowym nr P-320555 ujawniono nowy, ulepszony sposób otrzymywania sildenafilu, polegający na wytworzeniu kwasu 5-chlorosulfonylo-2-etoksybenzoesowego i przekształceniu go w kwas 2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)benzoesowy. Kwas ten poddaje się kondensacji z 4-amino-1-metylo-3-n-propylopirazolo-5-karboksyamidem w obecności N,N'-karbonylodiimidazolu, po czym otrzymany 4-[2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)benzamido]-1-metylo-3-n-propylopirazolo-S-karboksyamid cyklizuje się w warunkach zasadowych, obojętnych lub kwasowych, uzyskując sildenafil z wydajnością około 47%.
Okazało się, że można otrzymać sildenafil z większą wydajnością i w mniejszej ilości operacji niż w sposobach znanych ze stanu techniki, stosując nowe, nie opisane w literaturze związki wyjściowe oraz wykorzystując nowy związek pośredni, który również stanowi istotę wynalazku.
Jednocześnie okazało się, że w razie istnienia takiej potrzeby można otrzymać sildenafil bez wyodrębniania związku pośredniego w jednoetapowej reakcji stosując te same nowe związki wyjściowe.
Sposób otrzymywania 5-[2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo]-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-onu przedstawionego wzorem 1 polega na tym, że równomolowe ilości 2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)benzaldehydu o wzorze 2 i 4-amino-1-metylo-3-n-propylopirazolo-5-karboksyamidu o wzorze 3 poddaje się reakcji sprzęgania w rozpuszczalniku organicznym w podwyższonej temperaturze, w czasie od 2 do 12 godzin, a następnie wyodrębniony ze środowiska reakcji związek pośredni 5-propylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazyno-1-sulfonylo)benzylideno]amino}-2-metylo-2H-pirazolo-3-karboksyamid o wzorze 4 rozpuszcza się lub zawiesza w rozpuszczalniku organicznym i ogrzewa w temperaturze od 100 do 180°C z 1,5-4,0 molowym nadmiarem kwaśnego siarczynu sodowego.
Reakcję sprzęgania 2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)benzaldehydu i 4-amino-1-metylo-3-n-propylopirazolo-5-karboksyamidu prowadzi się w temperaturze od 50 do 100°C, w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej węglowodory aromatyczne, trzeciorzędowe amidy niższych kwasów karboksylowych C1-3, chlorowcopochodne benzenu, N-wiązek pośredni o wzorze 4 rozpuszcza się lub zawiesza w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej trzeciorzędowe amidy niższych kwasów karboksylowych C1-5, chlorowcopochodne benzenu, sulfolan, sulfotlenek dimetylowy lub N-alkilopirolidony-2.
Korzystny rozpuszczalnik związku pośredniego stanowi dimetyloformamid, dimetyloacetamid, sulfotlenek dimetylowy, sulfolan lub N-metylopirolidon-2.
Rodzaj rozpuszczalnika dobiera się zależnie od warunków prowadzenia reakcji, zgodnie z zasadami znanymi specjalistom.
Otrzymany w etapie sprzęgania 5-propylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazyno-1-sulfonylo)-benzylideno]amino}-2-metylo-2H-pirazolo-3-karboksyamid jest związkiem nowym i jako taki wchodzi w zakres wynalazku.
PL 195 421 B1
Wariant sposobu według wynalazku otrzymywania 5-[2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo]-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-onu bez wyodrębniania produktu pośredniego polega na tym, że 2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)benzaldehyd o wzorze 2 poddaje się reakcji cyklokondensacji z 4-amino-1-metylo-3-n-propylopirazolo-5-karboksyamidem o wzorze 3 w rozpuszczalniku, w obecności czynnika kondensującego, po czym zobojętnia się mieszaninę reakcyjną i wyodrębnia się otrzymany produkt ze środowiska reakcji.
Jako czynnik kondensujący stosuje się wodorosiarczyn sodu w ilości od 1,5 do 3 moli na 1 mol 2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)benzaldehydu.
Reakcje prowadzi się w temperaturze od 110 do 170°C, w czasie od 2 do 50 godzin.
Reakcję cyklokondensacji prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym wybranym z grupy obejmującej węglowodory aromatyczne, trzeciorzędowe amidy niższych kwasów karboksylowych C1-3, chloropochodnebenzenu, N-alkilopirolidony-2, dimetylosulfotlenek, sulfolan, alkanole C3-12, cykloalkanole C3-12, cykloalkanony C4-10 oraz ich mieszaniny.
Korzystnie reakcję prowadzi się w dimetyloformamidzie, dimetyloacetamidzie, toluenie, ksylenie, chlorobenzenie, 1,2-dichlorobenzenie, sulfolanie, N-metylopirolidonie-2 lub sulfotlenku dimetylu.
Otrzymany sposobem według wynalazku 5-[2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo]-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-on wyodrębnia się i oczyszcza znanymi w chemii metodami. Przykładowo stosuje się wstępne rozcieńczanie lub zatężanie mieszaniny reakcyjnej, po czym produkt wyodrębnia się metodą odsączania, ekstrakcji i ewentualnie krystalizacji z rozpuszczalnika. Alternatywnie związek o wzorze 1 można wyodrębnić i/lub oczyścić znanymi technikami chromatograficznymi.
Wydajność sumaryczna czystego 5-[2-etoksy-5-(4-metylopiperązyn-1-ylosulfonylo)fenylo]-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-onu w przeliczeniu na reagenty stosowane w reakcji cyklokondensacji wynosi około 85%.
Związek wyjściowy do reakcji cyklokondensacji - 2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)benzaldehyd o wzorze 2 jest związkiem nowym, nieopisanym w literaturze.
2-Etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)benzaldehyd można otrzymać w sposób analogiczny do znanych sposobów otrzymywania tego typu związków.
Przykładowo 2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)benzaldehyd otrzymuje się w reakcji N-sulfonylowania 2-etoksy-5-chlorosulfonylobenzaldehydu za pomocą równomolowej ilości 1-metylopiperazyny. Reakcję N-sulfonylowania prowadzi się w obecności trietyloaminy, w temperaturze w zakresie od 10 do 35°C, korzystnie od 15 do 20°C, w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej chlorowcowane pochodne niższych węglowodorów, ketony alifatyczne C3-6 i wodę. Korzystny rozpuszczalnik stanowi dichlorometan lub aceton.
2-Etoksy-5-chlorosulfonylobenzaldehyd można otrzymać na przykład z aldehydu salicylowego metodą alkilowanią za pomocą siarczanu dietylowego do aldehydu 2-etoksybenzoesowego, a następnie przekształceniu przez działanie ortomrówczanem etylu w dietyloacetal, który poddaje się reakcji chlorosulfonylowania zachodzącej z jednoczesnym odblokowaniem grupy aldehydowej. W reakcji chlorosulonylowania, zachodzącej w temperaturze od -10 do +10°C, na ogół stosuje się 20 do 50-krotny nadmiar molowy kwasu chlorosulfonowego. Alternatywnie chlorosulfonylowanie prowadzi się stosując mieszaninę 1 równoważnika molowego chlorku tionylu i 4-10 równoważników molowych kwasu chlorosulfonowego, utrzymując temperaturę poniżej 30°C, a następnie pozwala się, by reakcja zaszła do końca w temperaturze pokojowej.
Z kolei wyjściowy aminopirazol można wytworzyć w znany specjalistom sposób przez redukcję odpowiedniego nitropirazolu, np. przez uwodornienie wobec palladu lub niklu jako katalizatora lub też za pomocą chlorku cynawego w etanolu. Otrzymany aminopirazol po wyodrębnieniu z roztworu można użyć bezpośrednio w reakcji sprzęgania z aldehydem.
Wynalazek umożliwia otrzymanie sildenafilu z wysoką wydajnością, przekraczającą 85% w przeliczeniu na wyjściowy 2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)benzaldehyd. Sposób według wynalazku nie wymaga skomplikowanych operacji technologicznych i pozwala na wykorzystanie łatwo dostępnych związków wyjściowych.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady wykonania.
P r z y k ł a d 1
1-Metylo-3-n-propylo-pirazolo-5-karboksylan etylu
Mieszaninę 3-n-propylo-pirazolo-5-karboksylanu etylu (12,05 g; 0,066 mola) i siarczanu dimetylowego (8,4 g; 0,066 mola) ogrzewano w temperaturze 90°C przez 2,5 godziny. Zawartość kolby roz4
PL 195 421 B1 puszczono następnie w dichlorometanie (50 ml) i roztwór przemyto nasyconym roztworem NaHCO3. Warstwę organiczną oddzielono i suszono bezwodnym MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika uzyskano 10,5 g (82%) surowego produktu, który zastosowano bez dalszego oczyszczania w kolejnym etapie syntezy.
Przykład 2
Kwas 1-metylo-3-n-propylo-pirazolo-5-karboksylowy
1-Metylo-3-n-propylo-pirazolo-5-karboksylan etylu (10,1 g; 0,05 mola) zawieszono w 6N wodnym roztworze NaOH (25 ml; 0,15 mol). Mieszaninę ogrzewano przez 2 godziny w temperaturze 80°C, po czym rozcieńczono ją wodą (25 ml) i zakwaszono stężonym kwasem solnym (12,5 ml). Wytrącony biały osad odsączono i wysuszono, uzyskując 6,15 g (71%) czystego związku tytułowego. T.t. 148-150°C.
Przykład 3
Kwas 1-metylo-4-nitro-3-n-propylo-pirazolo-5-karboksylowy
Kwas 1-metylo-3-n-propylo-pirazolo-5-karboksylowy (6,05 g; 0,036 mola) dodawano porcjami do mieszaniny oleum (6,5 ml) i dymiącego HNO3 (5,5 ml), utrzymując temperaturę poniżej 60°C. Po zakończeniu dozowania całość ogrzewano w temperaturze 70°C przez 12 godzin, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej. Następnie zawartość kolby wylano na mieszaninę lód/woda (30 g), uzyskując biały krystaliczny produkt (6,02 g; 78,5%). T.t. 124-126°C.
Przykład 4
1-Metylo-4-nitro-3-n-propylo-pirazolo-5-karboksyamid
Kwas 1-metylo-4-nitro-3-n-propylo-pirazolo-5-karboksylowy (11,3 g; 0,05 mola) dodano do chlorku tionylu (50 ml) i utworzoną mieszaninę ogrzewano przez 3 godziny. Następnie zawartość kolby ochłodzono, a nadmiar chlorku tionylu odparowano pod próżnią. Oleistą pozostałość rozpuszczono w acetonie (50 ml) i powstały roztwór dodawano ostrożnie do mieszaniny lodu (50 g) i stężonego roztworu amoniaku (50 ml). Wytracony osad przemyto wodą, uzyskując 9,05 g (wyd. 80%) białego krystalicznego produktu. T.t. 139-142°C.
P r z y k ł a d 5
4-Amino-1-metylo-3-n-propylo-pirazolo-karboksyamid
A) Redukcja za pomocą SnCl2
1-Metylo-4-nitro-3-n-propylo-pirazolo-5-karboksyamid (3,45 g; 0,016 mola) i dwuwodzian chlorku cynawego (18,4 g; 0,08 mola) zawieszono w etanolu i mieszaninę ogrzewano przez 3 godziny w temperaturze wrzenia. Powstały roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i zalkalizowano do pH 10 za pomocą 2N NaOH. Zawiesinę ekstrahowąno kilkukrotnie dichlorometanem (4 x 70 ml), warstwy organiczne połączono, suszono bezwodnym MgSO4 i odparowano. Oleistą pozostałość rozcierano eterem dietylowym, uzyskując 2,65 g (wyd. 91%) kremowego produktu. T.t. 99-101°C.
B). Redukcja katalityczna
Mieszaninę1-metylo-4-nitro-3-n-propylo-pirazolo-5-karboksyamidu (23,77 g; 0,112 mola) i 10% palladu na węglu (4,75 g) w octanie etylu (210 ml) poddawano uwodornieniu pod ciśnieniem 3,5 atm (35,45 Pa) w temperaturze 50°C przez 4-5 godzin. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit, a następnie placek filtracyjny przemyto octanem etylu (30 ml). Przesącz i ciecz z przemycia połączono, a następnie odparowano rozpuszczalnik pod próżnią, otrzymując 4-amino-1-metylo-3-n-propylo-pirazolo-karboksyamid (19,2 g; 94%). T.t. 98-101°C.
Przykład 6
Aldehyd 2-etoksybenzoesowy
Do mieszanej zawiesiny aldehydu salicylowego (12,21 g; 0,1 mola) i 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (55 ml) wkraplano powoli siarczan dietylowy (13,1 ml; 0,1 mola), utrzymując temperaturę poniżej 40°C. Całość mieszano przez 5 minut, po czym dodano kolejne ilości 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (27,5 ml) i siarczanu dietylu (6,55 ml). Po 30-minutowym mieszaniu w temperaturze 40-45°C, całość ochłodzono do temperatury 20°C i ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 400 ml). Po zatężeniu warstwy organicznej otrzymano 15 g surowego produktu, który destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem (2,1 hPa), uzyskując czysty produkt, t.w. 95-97C, z wydajnością 10,67 g (71,1%).
Przykład 7
Dietyloacetal aldehydu 2-etoksybenzoesowego
Ortomrówczan etylu (25,8 g; 0,174 mola) wkraplano mieszając do aldehydu 2-etoksybenzoesowego (23,75 g; 0,158 mola). Po dokładnym wymieszaniu reagentów, podczas którego temPL 195 421 B1 peratura wzrosła do 40°C, dodano etanol (22,16 g; 0,48 mola) i chlorek amonowy (0,33 g; 0,006 mola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano powoli do temperatury 60°C i całość mieszano przez 3,5 godziny. Po tym czasie zawartość kolby schłodzono, zatężono i odsączono NH4Cl. Otrzymany surowy produkt (35,4 g) destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem (0,8 hPa) w temperaturze 88-93°C, uzyskując ok.30 g (ok. 84%) czystego produktu.
Przykład 8
2-Etoksy-5-chlorosulfonylobenzaldehyd
Do mieszanego kwasu chlorosulfonowego (37,9 g; 0,325 mola) ochłodzonego do temperatury -5°C wkraplano w czasie 1,5 godziny dietyloacetal aldehydu 2-etoksybenzoesowego (1,6 g; 0,007 mola). Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze -5 do +5°C na 2 godziny, kontynuując mieszanie. Następnie całość wylano na lód z wodą. Utworzony osad odsączono i przemyto wodą. Otrzymano 13,8 g (78%) osadu, t.t. 47-50°C.
Przykład 9
2-Etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo-sulfonylo)benzaldehyd
Do mieszaniny 1-metylopiperazyny (4,6 g; 0,046 mola) i trietyloaminy (4,6 g; 0,0455 mola) w chlorku metylenu (57 ml) wkraplano w temperaturze15-20°C 2-etoksy-5-chlorosulfonylobenzaldehyd (11,45 g; 0,046 mola) rozcieńczony chlorkiem metylenu. Po zakończeniu wkraplania całość mieszano jeszcze przez 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną przemyto wodą i zatężono, uzyskując surowy produkt. Po krystalizacji z etanolu uzyskano 12,6 g produktu właściwego (ok. 95%).
1H NMR (CDCl3, 200MHz), δ (ppm): 1,48-1,60 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 2,28 (s, 3H); 2,44-2,54 (m, 4H); 2,98-3,10 (m, 4H); 4,18-4,32 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 7,07-7,15 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,87-7,95 (dd, 1H, J = 2,4 Hz); 8,17-8,21 (d, 1H, J = 2,4 Hz); 10,50 (s, 1H).
P r z y k ł a d 10
5-Propylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazyno-1-sulfonylo)benzylideno]amino}-2-metylo-2H-pirazolo-3-karboksyamid
2-Etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo-sulfonylobenzaldehyd (65 g; 0,208 mola) i 4-amino-1-metylo-3-n-propylo-pirazolokarboksyamid (37,9 g; 0,208 mola) ogrzewano w temperaturze wrzenia wtoluenie. W ciągu 2 godzin odebrano 3,5 ml wody. Całość ogrzewano jeszcze przez 1 godzinę do całkowitego przereagowania surowców. Po schłodzeniu, wytrącony osad przesączono, przemyto toluenem i wysuszono. Otrzymano ok. 93 g (95%) tytułowego produktu pośredniego.
1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz), δ (ppm): 0,92-1,03 (t, 3H, J = 7,1 Hz); 1,36-1,47 (t, 3H, J = 7 Hz); 1,57-1,77 (m, 2HO; 2,14 (s, 3H); 2,32- 2,43 (m, 4H); 2,6-2,70 (t, 2H); 2,83-2,94 (m, 4H); 4,03 (s, 3H); 4,21-4,35 (q, 2H, J = 7,1 Hz); 7,36-7,44 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 7,78-7,87 (dd, 1H, J = 2,4); 7,94-6,01 (m, 1H); 8,03-8,10 (m, 1H); 8,13-8,17 (d, 1H, J=2,4); 8,92 (s, 1H).
Przykład 11
5-[2-Etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo-sulfonylo)fenylo]-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7Hpirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-on (Sposób 1)
Produkt pośredni otrzymany w przykładzie 10 (2 g; 0,0042 mola) i kwaśny siarczyn sodu (0,655 g; 0,0063 mola) zawieszono w dimetyloacetamidzie (3,4 ml). Całość ogrzewano przez 6 godzin. Po schłodzeniu, z mieszaniny reakcyjnej wyodrębniono 1,8 g (90%) związku tytułowego.
1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz), δ (ppm): 0,88-0,90 (t, 3H, J= 7,3 Hz); 1,28-1,38 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,65-1,85 (sex, 2H, J = 7,3 Hz); 2,15 (s, 1H); 2,30-2,45 (m, 4H); 2,72-2,85 (t, 2H, J = 7,8 Hz); 2,85-2,96 (m, 4H); 4,15 (s, 3H); 4,15-4,28 (q, 2H); 7,38-7,42 (d, 1H); 7,79-7,87 (m, 2H); 12,21 (s, 1H).
Przykład 12
5-[2-Etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo-sulfonylo)fenylo]-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7Hpirazolo[4, 3-d]pirymidyn-7-on (Sposób 2)
Zawiesinę 2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo-sulfonylo)benzaldehydu (1,71 g; 0,00549 mola), 4-amino-1-metylo-3-n-propylo-pirazolokarboksyamidu (1 g; 0,549 mola) i kwaśnego siarczynu sodu (0,856 g; 0,0082 mola) w dimetyloformamidzie mieszano przez 3 godziny w temperaturze 155°C. Po wyodrębnieniu i oczyszczeniu surowego produktu otrzymano 2,2 g osadu produktu z wydajnością 84,6%.
1H NMR (DMSO-d6, 200MHz), δ (ppm): 0,88-0,90 (t, 3H, J = 7,3Hz); 1,28-1,38 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,65-1,85 (sex, 2H, J = 7,3 Hz); 2,15 (s, 1H) 2,30-2,45 (m, 4H); 2,72-2,85 (t, 2H, J = 7,8 Hz); 2,85-2,96 (m, 4H); 4,15 (s, 3H); 4,15-4,28 (q, 2H); 7,38-7,42 (d, 1H); 7,79-7,87 (m, 2H); 12,21 (s, 1H).
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób otrzymywania 5-[2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo]-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-onu przedstawionego wzorem 1, znamienny tym, że równomolowe ilości 2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)benzaldehydu o wzorze 2 i 4- amino-1-metylo-3-n-propylopirazolo-5-karboksyamidu o wzorze 3 poddaje się reakcji sprzęgania w rozpuszczalniku organicznym, w podwyższonej temperaturze, w czasie od 2 do 12 godzin, a następnie otrzymany związek pośredni 5-propylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazyno-1-sulfonylo)-benzylidenoamino}-2-metylo-2H-pirazolo-3-karboksyamid o wzorze 4 wyodrębnia się ze środowiska reakcji i po rozpuszczeniu lub zawieszeniu w rozpuszczalniku ogrzewa się w temperaturze od 100 do 180°C z 1,5-4,0 molowym nadmiarem kwaśnego siarczynu sodowego.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap sprzęgania prowadzi się w temperaturze od 50 do 100°C, w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej węglowodory aromatyczne, trzeciorzędowe amidy niższych kwasów karboksylowych C1-3, chlorowcopochodne benzenu, N-alkilopirolidony-2, dimetylosulfotlenek, sulfolan, karboksylan alkilu oraz ich mieszaniny.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek pośredni o wzorze 4 rozpuszcza się lub zawiesza w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej trzeciorzędowe amidy niższych kwasów karboksylowych C1-5, chlorowcopochodne benzenu, sulfolan, sulfotlenek dimetylowy i N-alkilopirolidony-2.
- 4. Sposób według zastrz. 1 albo 3, znamienny tym, że związek pośredni o wzorze 4 rozpuszcza się lub zawiesza w rozpuszczalniku, który stanowi dimetyloformamid, dimetyloacetamid, sulfotlenek dimetylowy, sulfolan lub N- metylopirolidon-2.
- 5. Nowy związek o wzorze 2, który stanowi 2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)-benzaldehyd.
- 6. Nowy związek o wzorze 4, który stanowi 5-propylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazyno-1-sulfonylo)benzylideno)amino]-2-metylo-2H-pirazolo-3-karboksyamid.
- 7. Sposób otrzymywania 5-[2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo]-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-onu przedstawionego wzorem 1, znamienny tym, że 2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)benzaldehyd o wzorze 2 poddaje się jednoetapowej reakcji cyklokondensacji z 4-amino-1-metylo-3-n-propylopirazolo-5-karboksyamidem o wzorze 3 wrozpuszczalniku, w obecności czynnika kondensującego, w temperaturze od 110 do 170°C, w czasie od 2 do 50 godzin, po czym zobojętnia się mieszaninę reakcyjną i wyodrębnia się otrzymany produkt ze środowiska reakcji.
- 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako czynnik kondensujący stosuje się wodorosiarczyn sodu w ilości 1,5-3 mola na 1 mol 2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)benzaldehydu.
- 9. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym wybranym z grupy obejmującej węglowodory aromatyczne, trzeciorzędowe amidy niższych kwasów karboksylowych C1-3, chloropochodne benzenu, N-alkilopirolidony-2, dimetylosulfotlenek, sulfolan, alkanol C3-12, cykloalkanol C3-12, cykloalkanony C4-10 oraz ich mieszaniny.
- 10. Sposób według zastrz. 7 albo 9, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w dimetyloformamidzie, dimetyloacetamidzie, toluenie, ksylenie, chlorobenzenie, 1,2-dichlorobenzenie, sulfolanie, N-metylopirolidonie-2 albo sulfotlenku dimetylu.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL335635A PL195421B1 (pl) | 1999-09-27 | 1999-09-27 | Sposób otrzymywania 5-[2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo]-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]-pirymidyn-7-onu |
| PCT/PL2000/000065 WO2001022918A2 (en) | 1999-09-27 | 2000-09-26 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF SILDENAFIL |
| AU75631/00A AU7563100A (en) | 1999-09-27 | 2000-09-26 | Method of preparation of sildenafil |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL335635A PL195421B1 (pl) | 1999-09-27 | 1999-09-27 | Sposób otrzymywania 5-[2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo]-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]-pirymidyn-7-onu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL335635A1 PL335635A1 (en) | 2001-04-09 |
| PL195421B1 true PL195421B1 (pl) | 2007-09-28 |
Family
ID=20075157
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL335635A PL195421B1 (pl) | 1999-09-27 | 1999-09-27 | Sposób otrzymywania 5-[2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo]-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]-pirymidyn-7-onu |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU7563100A (pl) |
| PL (1) | PL195421B1 (pl) |
| WO (1) | WO2001022918A2 (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6730786B2 (en) * | 2000-06-22 | 2004-05-04 | Pfizer Inc | Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones |
-
1999
- 1999-09-27 PL PL335635A patent/PL195421B1/pl unknown
-
2000
- 2000-09-26 WO PCT/PL2000/000065 patent/WO2001022918A2/en not_active Ceased
- 2000-09-26 AU AU75631/00A patent/AU7563100A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL335635A1 (en) | 2001-04-09 |
| AU7563100A (en) | 2001-04-30 |
| WO2001022918A2 (en) | 2001-04-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0274379B1 (en) | Process for preparing pyridine-2,3-dicarboxylic acid compounds | |
| TWI774791B (zh) | 1,3-苯并二氧雜環戊烯雜環化合物之製備方法 | |
| US7598378B2 (en) | Method for the production of 4-(4-aminophenyl)-3-morpholinone | |
| HU224497B1 (hu) | Új eljárás szildenafil előállítására és a felhasznált új köztitermékek | |
| KR102684954B1 (ko) | 아미노피리미딘 유도체의 합성에 유용한 신규의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 아미노피리미딘 유도체의 제조방법 | |
| HU181208B (en) | Process for producing 5-carbamoyl-10-oxo-10,11-dihydro-5h-dibenzo-square bracket-b,f-square bracket closed-azepine | |
| US6426418B1 (en) | Processes for the manufacturing of 3-hydroxy-N,1,6-trialkyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxamide | |
| CZ128893A3 (en) | O-nitrophenyl cyclopropylketone and process for preparing thereof | |
| JPH0314566A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体 | |
| US3960856A (en) | Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide | |
| EP0086678B1 (fr) | Procédé pour la préparation d'acyl-2 hexahydro-1,3,4,6,7,11b-2H-pyrazino (2,1-a)isoquinoléinones-4 et intermédiaires | |
| PL195421B1 (pl) | Sposób otrzymywania 5-[2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo]-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]-pirymidyn-7-onu | |
| EP0041359B1 (en) | Process for the preparation of heterocyclylalkyl guanidines; intermediates and their preparation | |
| KR20180116371A (ko) | 4-알콕시-3-히드록시피콜린산의 제조 방법 | |
| JPS638368A (ja) | ４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イルアセトアミド、その製造方法および使用方法 | |
| JPH07215975A (ja) | イミダゾピリジン誘導体の製造方法 | |
| EP0188225B1 (en) | Process for the preparation of herbicidal sulfonamides derived from substituted 2-amino-1,2,4 triazolo (1,5-a) pyrimidines and novel intermediates provided therein | |
| FI107153B (fi) | Menetelmä ja välituote tietyille bis-atsa-bisyklisille tuskaisuutta poistaville aineille | |
| RU2241710C1 (ru) | Способ получения замещенных пиридо[1,2-а][1,3]бензимидазолов | |
| US4238610A (en) | Intermediates for the production of imidazobenzodiazepines | |
| EP0226558A2 (en) | Chemical intermediates and methods for their preparation | |
| JPH0859630A (ja) | キナゾリン−２，４−ジオンの製造方法 | |
| US4375435A (en) | 3-,4-Dihydroimidazo (3,4-c)-1,3-pyrimidines and 4,5-dihydroimidazo (3,4-c)-1,3-diazepines | |
| US4024136A (en) | Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide | |
| JPS6316384B2 (pl) |