PL196262B1

PL196262B1 - Przeciwhistaminowy związek spiranowy, sposób jego otrzymywania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i związek spiranowy oraz sposób jego otrzymywania

Info

Publication number: PL196262B1
Application number: PL348295A
Authority: PL
Inventors: Frans Eduard Janssens; Joseph Elisabeth Leenaerts
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1998-12-19
Filing date: 1999-12-15
Publication date: 2007-12-31
Also published as: US7148214B1; ID29268A; HRP20010453A2; HRP20010453B1; CN1258533C; EA004500B1; WO2000037470A1; BR9916371A; EP1144411B1; DE69925036D1; NO20012710D0; CZ20012069A3; TWI250981B; HUP0104779A2; HUP0104779A3; EE200100328A; SA00210113B1; NZ512870A; HK1043128B; CO5140116A1

Abstract

1. Przeciwhistaminowy zwiazek spiranowy o wzorze (I) sól addycyjna albo jego stereochemiczna postac izomeryczna, w którym to wzorze: R 1 oznacza atom wodoru, C 1-6-alkil, fluorowiec, formyl, grupe karboksy, C 1-6-alkiloksykarbonyl, C 1-6-alkilo- karbonyl, grupe o wzorze N(R 3 R 4 )C(=O)-, grupe o wzorze N(R 3 R 4 )C(=O)N(R 5 )-, winyl podstawiony grupa karbok- sy albo C 1-6-alkiloksykarbonylem; lub C 1-6-alkil podstawiony grupa hydroksy, grupa karboksy, grupa C 1-6-alkiloksy, C 1-6-alkiloksykarbonylem, grupa o wzorze N(R 3 R 4 )C(=O)-, grupa o wzorze C 1-6-alkiloC(=O)N(R 5 )-, grupa o wzorze C 1-6-alkiloS(=O) 2N(R 5 )- albo grupa o wzorze N(R 3 R 4 )C(=O)N(R 5 )-; w których to grupach: kazdy podstawnik R 3 i kazdy podstawnik R 4 oznacza niezaleznie atom wodoru lub C 1-4-alkil; R 5 oznacza atom wodoru lub grupe hy- droksy; R 2 oznacza atom wodoru, C 1-6-alkil, hydroksyC 1-6-alkil, C 1-6-alkiloksyC 1-6-alkil, grupe o wzorze N(R 3 R 4 )C(=O)-, aryl albo fluorowiec; n oznacza 1 lub 2; -A-B- oznacza grupe dwuwartosciowa o wzorze: -Y-CH=CH- (a-1); -CH=CH-Y- (a-2); albo -CH=CH-CH=CH- (a-3); w których to grupach od (a-1) do (a-3): kazdy atom wodoru moze byc niezaleznie zastapiony przez……. 6 PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest przeciwhistaminowy związek spiranowy, sposób jego otrzymywania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i związek spiranowy oraz sposób jego otrzymywania.

W międzynarodowej publikacji patentowej numer WO 97/24356, opublikowanej dnia 10 lipca 1997 r., ujawniono pochodne spiranowe 4-(imidazoazepino)piperydyny, które są półproduktami przy otrzymywaniu pochodnych spiranowych 1-(1,2-podstawiony piperydyl)-4-(imidazoazepino)piperydyny, które wykazują tachykinową aktywność antagonistyczną.

Stwierdzono nieoczekiwanie, że pochodne spiranowe 4-(imidazoazepino)piperydyny według obecnego wynalazku charakteryzują się interesującym profilem aktywności przeciwhistaminowej.

Przedmiotem wynalazku jest przeciwhistaminowy związek o wzorze (I):

jak również ich sole addycyjne oraz stereochemiczne postacie izomeryczne, w którym to wzorze:

R¹ oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, fluorowiec, formyl, grupę karboksy, C1-6-alkiloksykarbonyl, C1-6-alkilokarbonyl, grupę o wzorze N(R³R⁴)C(=O)-, grupę o wzorze N(R³R⁴)C(=O)N(R⁵)-, winyl podstawiony grupą karboksy albo C1-6-alkiloksykarbonylem; lub C1-6-alkil podstawiony grupą hydroksy, grupą karboksy, grupą C1-6-alkiloksy, C1-6-alkiloksykarbonylem, grupą o wzorze N(R³R⁴)C(=O)-, grupą o wzorze C1-6-alkiloC(=O)N(R⁵)-, grupą o wzorze C1-6-alkiloS(=O)2N(R⁵)- albo grupą o wzorze N(R³R⁴)C(=O)N(R⁵)-; w których to grupach: każdy podstawnik R³ i każdy podstawnik R⁴ oznacza niezależnie atom wodoru lub C1-4-alkil; R⁵ oznacza atom wodoru lub grupę hydroksy;

R² oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, hydroksyC1-6-alkil, C1-6-alkiloksyC1-6-alkil, grupę o wzorze N(R³R⁴)C(=O)-, aryl albo fluorowiec;

n oznacza 1lub 2;

-A-B- oznacza grupę dwuwartościową o wzorze:

-Y-CH=CH- (a-1);

-CH=CH-Y- (a-2); albo

-CH=CH-CH=CH- (a-3);

w których to grupach od (a-1) do (a-3): każdy atom wodoru może być niezależnie zastąpiony przez grupę R⁶, która jest wybrana spośród takich grup jak C1-6-alkil, fluorowiec, grupa hydroksy, grupa C1-6-alkiloksy, winyl podstawiony grupą karboksy albo C1-6-alkiloksykarbonylem, hydroksyC1-6-alkil, formyl, grupa karboksy i hydroksykarbonyloC1-6-alkil; każdy Y oznacza niezależnie grupę dwuwartościową o wzorze -O-, -S- lub -NR⁷-, przy czym R⁷ oznacza atom wodoru, C1-6-alkil albo C1-6-alkilokarbonyl;

Z oznacza grupę dwuwartościową o wzorze:
-(CH2)p-	(b-1),
-CH=CH-	(b-2),
-CH2-CHOH-	(b-3),
-CH2-O-	(b-4),
-CH2-C(=O)-	(b-5), lub
-CH2-C(=NOH)-	(b-6),
z tym zastrzeżeniem, że grupy dwuwartościowe (b-3), (b-4), (b-5) oraz (b-6) są połączone

z atomem azotu pierścienia imidazolowego poprzez ich fragment -CH2-; p oznacza 1, 2, 3 albo 4;

L oznacza atom wodoru; C1-6-alkil; C2-6-alkenyl; C1-6-alkilokarbonyl; C1-6-alkiloksykarbonyl; C1-6-alkil podstawiony jednym lub większą ilością podstawników, z których każdy jest wybrany niezależnie spośród grupy hydroksy, grupy karboksy, grupy C1-6-alkiloksy, C1-6-alkiloksykarbonylu, arylu, grupy

PL 196 262 B1 aryloksy, grupy cyjanowej lub grupy R⁸HN-, przy czym R⁸ oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksykarbonyl, C1-6-alkilokarbonyl; albo L oznacza grupę o wzorze:

-Alk-Y-Het¹ (c-1),

-Alk-NH-CO-Het² (c-2) lub

-Alk-Het³ (c-3); w których to wzorach:

Alk oznacza C1-4-alkanodiyl;

Y oznacza O, S albo NH;

2 3 każdy z podstawników Het¹, Het² i Het³ oznacza: furanyl, tetrahydrofuranyl, tienyl, oksazolil, tiazolil lub imidazolil, z których każdy jest ewentualnie podstawiony jednym albo dwoma podstawnikami C1-4-alkilowymi; pirolil lub pirazolil ewentualnie podstawiony przez formyl, hydroksyC1-4-alkil, hydroksykarbonyl, C1-4-alkiloksykarbonyl albo jednym lub dwoma podstawnikami C1-4-alkilowymi; tiadiazolil lub oksadiazolil podstawiony ewentualnie grupą aminową albo C1-4-alkilem; pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl lub pirydazynyl, przy czym każda z tych grup jest ewentualnie podstawiona przez C1-4-alkil, grupę C1-4-alkiloksy, grupę aminową, grupę hydroksyl lub fluorowiec; oraz

Het³ może także oznaczać 4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazolil podstawiony C1-4-alkilem, 2-okso-3-oksazolidynyl, 2,3-dihydro-2-okso-1H-benzimidazol-1-il albo grupę o wzorze:

w którym A-Z oznacza S-CH=CH, S-CH2-CH2, S-CH2-CH2-CH2, CH=CH-CH=CH lub CH2-CH2-CH2-CH2;

aryl oznacza fenyl albo fenyl podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami, z których każdy jest wybrany spośród fluorowca, grupy hydroksy, C1-4-alkilu, wielofluorowco-C1-4-alkilu, grupy cyjanowej, aminokarbonylu, grupy C1-4-alkiloksy albo grupy wielofluorowcoC1-4-alkiloksy;

z wyłączeniem 5,6-dihydrospiro[imidazo[1,2-b][3]benzazepino-11[11H]-4'-piperydyna] oraz jej soli addycyjnych dopuszczonych do stosowania w farmacji i 6,11-dihydro-1'-(fenylometylo)-5Hspiro[imidazo[1,2-b][3]benzazepino-[11,4']-piperydyny] oraz jej soli addycyjnych dopuszczonych do stosowania w farmacji.

Korzystny jest związek o wzorze (I) według wynalazku, w którym L oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C1-6-alkilokarbonyl, C1-6-alkiloksykarbonyl, albo C1-6-alkil podstawiony grupą hydroksy, grupą karboksy, grupą C1-6-alkiloksy albo C1-6-alkiloksykarbonylem.

Korzystny jest związek o wzorze (I) według wynalazku, w którym L oznacza C1-6-alkil podstawiony arylem i C1-6-alkiloksykarbonylem.

Korzystny jest związek o wzorze (I) według wynalazku, w którym -A-B- oznacza grupę dwuwartościową o wzorze -CH=CH=CH=CH- (a-3) lub -CH=CH-Y- (a-2).

Korzystny jest związek o wzorze (I) według wynalazku, w którym Z oznacza -(CH2)p- (b-1), -CH=CH- (b-2) lub -CH2-O-(b-4).

Korzystny jest związek o wzorze (I) według wynalazku, w którym L oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, hydroksyC1-6-alkil, karboksyC1-6-alkil, C1-6-alkiloksykarbonyl albo C1-6-alkiloksykarbonyloC1-6-alkil.

Korzystny jest związek o wzorze (I) według wynalazku, w którym R¹ oznacza hydroksyC1-6-alkil, formyl, C1-6-alkiloksykarbonyl, C1-6-alkiloksyC1-6-alkil, N(R³R⁴)C(=O)-, fluorowiec albo atom wodoru.

Szczególnie korzystnym związkiem o wzorze (I) według wynalazku jest:

dichlorowodorek 5,6-dihydrospiro [11H-imidazo [2,1-b][3]-benzazepino-11,4'-piperydyno]-3-karboksyamidu;

1'-butylo-5,6-dihydrospiro[imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11-(11H), 4'-piperydyna]; cykloheksyloamidosulfonian (1:2) 6,11-dihydro-1'-metylospiro[5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino11,4'-piperydyny];

sól kwasu (E)-2-butenodiowego (2:1) 6,11-dihydrospiro[5-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyno]-3-metanolu;

sól kwasu (E)-2-butenodiowego (1:1) 3-chloro-6,11-dihydrospiro[5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyny];

sól kwasu (E)-2-butenodiowego (1:1) 6,11-dihydro-3-(metoksymetylo)spiro[5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyny];

PL 196 262 B1

6,11-dihydro-1'-(2-hydroksyetylo)spiro[5H-imidazo[2,1-b][3]-benzazepino-11,4'-piperydyno]-3-karboksyamid;

jednowodzian 6,11-dihydro-1'-metylospiro[5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyno]-3-karboksyamidu;

monochlorowodorek 3-(aminokarbonylo)-6,11-dihydro-a-fenylo-spiro[5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyno]-1'-propionianu etylu;

3-(aminokarbonylo)-6,11-dihydrospiro[5H-imidazo[2,1-b][3]-benzazepino-11,4'-piperydyno]-1'-karboksylan;

spiro [10H-imidazo[1,2-a]tieno[3,2-d]azepino-10,4'-piperydyna];

jednowodzian dichlorowodorku 6,11-dihydrospiro[5H-imidazo-[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyno]-2,3-dikarboksyamidu (związek 53); oraz sól addycyjna albo stereochemiczna postać izomeryczna każdego z tych związków, a zwłaszcza dichlorowodorek 5,6-dihydrospiro[11H-imi-dazo[2,1-b][3]-benzazepino-11,4'-piperydyno]-3-karboksyamidu.

Dalszym aspektem wynalazku jest przeciwhistaminowy związek spiranowy o wzorze (I):

sól addycyjna albo jego stereochemiczna postać izomeryczna, w którym to wzorze:

R¹ oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, fluorowiec, formyl, grupę karboksy, C1-6-alkiloksykarbonyl, C1-6-alkilokarbonyl, grupę o wzorze N(R³R⁴)C(=O)-, grupę o wzorze N(R³R⁴)C(=O)N(R⁵)-, winyl podstawiony grupą karboksy albo C1-6-alkiloksykarbonylem; lub C1-6-alkil podstawiony grupą hydroksy, grupą karboksy, grupą C1-6-alkiloksy, C1-6-alkiloksykarbonylem, grupą o wzorze N(R³R⁴)C(=O)-, grupą o wzorze C1-6-alkilo C(=O)N(R⁵)-, grupą o wzorze C1-6-alkiloS(=O)2N(R⁵)- albo grupą o wzorze N(R³R⁴)C(=O)N(R⁵)-;

w których to grupach: każdy podstawnik R³ i każdy podstawnik:

R⁴ oznacza niezależnie atom wodoru lub C1-4-alkil;

₅

R⁵ oznacza atom wodoru lub grupę hydroksy;

n oznacza 1 lub 2;

-A-B- oznacza grupę dwuwartościową o wzorze:

-Y-CH=CH- (a-1);

-CH=CH-Y- (a-2); albo

-CH=CH-CH=CH- (a-3);

w których to grupach od (a-1) do (a-3): każdy atom wodoru może być niezależnie zastąpiony przez grupę R⁶, która jest wybrana spośród takich grup jak C1-6-alkil, fluorowiec, grupa hydroksy, grupa C1-6-alkiloksy, winyl podstawiony grupą karboksy albo C1-6-alkiloksykarbonylem, hydroksyC1-6-alkil, formyl, grupa karboksy i hydroksykarbonyloC1-6-alkil;

każdy Y oznacza niezależnie grupę dwuwartościową o wzorze -O-, -S- lub -NR⁷-, przy czym R⁷oznacza atom wodoru, C1-6-alkil albo C1-6-alkilokarbonyl;

Z oznacza grupę dwuwartościową o wzorze:

(CH2)p-	(b-1),	-CH2-O-	(b-4),
CH=CH-	(b-2),	-CH2-C(=O)-	(b-5), lub
CH2-CHOH-	(b-3),	-CH2-C(=NOH)-	(b-6),

z tym zastrzeżeniem, że grupy dwuwartościowe (b-3), (b-4), (b-5) oraz (b-6) są połączone z atomem azotu pierścienia imidazolowego poprzez ich fragment -CH2-;

p oznacza 1, 2, 3 albo 4;

L oznacza atom wodoru; C1-6-alkil; C2-6-alkenyl; C1-6-alkilokarbonyl; C1-6-alkiloksykarbonyl; C1-6-alkil podstawiony jednym lub większą ilością podstawników, z których każdy jest wybrany niezależnie

PL 196 262 B1 spośród grupy hydroksy, grupy karboksy, grupy C1-6-alkiloksy, C1-6-alkiloksykarbonylu, arylu, grupy aryloksy, grupy cyjanowej lub grupy R⁸HN-, przy czym R⁸ oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksykarbonyl, C1-6-alkilokarbonyl; albo

L oznacza grupę o wzorze:

-Alk-Y-Het¹ (c-1),

-Alk-NH-CO-Het² (c-2) lub

-Alk-Het³ (c-3); w których to wzorach:

Alk oznacza C1-4-alkanodiyl;

Y oznacza O, S albo NH;

aryl oznacza fenyl albo fenyl podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami, z których każdy jest wybrany spośród fluorowca, grupy hydroksy, C1-4-alkilu, wielofluorowcoC1-4-alkilu, grupy cyjanowej, aminokarbonylu, grupy C1-4-alkiloksy albo grupy wielofluorowcoC1-4-alkiloksy; do stosowania jako lek.

Innym aspektem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonego związku o wzorze (I)do wytwarzania leku do leczenia zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na choroby alergiczne.

Wynalazek obejmuje także kompozycję farmaceutyczną zawierającą nośnik dopuszczony do stosowania w farmacji oraz składnik aktywny, która według wynalazku zawiera jako składnik aktywny skuteczną leczniczo ilość wyżej określonego związku o wzorze (I).

Dalszym aspektem wynalazku jest związek spiranowy o wzorze (Il-a):

jego sól addycyjna, oraz jego stereochemiczna postać izomeryczna, w którym to wzorze P oznacza grupę zabezpieczającą oraz n, -A-B-, Z, R¹ iR² posiadają wyżej znaczenie zdefiniowane dla związku o wzorze (I), z wyłączeniem 6,11-dihydro-1'-(fenylometylo)-5H-spiro[imidazo[1,2-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyny] oraz jej soli addycyjnych dopuszczonych do stosowania w farmacji.

Korzystny jest związek o wzorze (Il-a) według wynalazku, w którym P oznacza benzyl.

Dalszym aspektem wynalazku jest sposób otrzymywania wyżej określonego związku o wzorze (I), który według wynalazku polega na tym, że:

a) odbezpiecza się półprodukt o wzorze (II), po czym ewentualnie podstawia się albo we fragmencie piperydynowym albo we fragmencie imidazolowym cząsteczki lub podstawia się zarówno we fragmencie piperydynowym jak i fragmencie imidazolowym cząsteczki:

PL 196 262 B1

gdzie -A-B-, Z, L, R¹, R² i n posiadają znaczenie zdefiniowane dla związku o wzorze (I), oraz P oznacza grupę zabezpieczającą;

b) podstawia się półprodukt o wzorze (II) we fragmencie imidazolowym, co prowadzi do utworzenia półproduktu o wzorze (Il-a) i następnie odbezpiecza się fragment piperydynowy, po czym ewentualnie podstawia się fragment piperydynowy,

c) cyklizuje się półprodukt o wzorze (III), w obecności odpowiedniego kwasu i otrzymuje się w wyniku związek o wzorze (I-a),

gdzie -A-B-, L, R¹, R² i n posiadają znaczenie zdefiniowane dla związku o wzorze (I); i w razie potrzeby, przekształca się związek (I) i (I-a) jeden w drugi, stosując znane w tej dziedzinie metody transformacji i w razie potrzeby przekształca się związki o wzorze (I) w skuteczną leczniczo, nietoksyczną sól addycyjną z kwasem, w wyniku reakcji z kwasem albo w skuteczną leczniczo, nietoksyczną sól addycyjną z zasadą, w wyniku reakcji z zasadą lub odmiennie, przekształca się postać soli addycyjnej z kwasem w wolną zasadę, przez obróbkę alkaliami albo przekształca się sól addycyjną z zasadą w postać wolnego kwasu przez obróbkę kwasem i w razie potrzeby, sporządza się jego stereochemiczną postać izomeryczną.

Innym aspektem wynalazku jest sposób otrzymywania wyżej określonego związku spiranowego o wzorze (Il-a), który według wynalazku polega na tym, że:

a) cyklizuje się związek o wzorze (XI) z odpowiednim kwasem i otrzymuje się w wyniku związek o wzorze (Il-k), po czym podstawia się ewentualnie we fragmencie imidazolowym, otrzymując w rezultacie związek o wzorze (II-a-1),

PL 196 262 B1

gdzie -A-B-, R¹, R², n i P posiadają znaczenie zdefiniowane dla związku o wzorze (Il-a), oraz Z1 oznacza grupę dwuwartościową o wzorze -(CH2)p-, w którym p oznacza 1, 2, 3 lub 4;

b) układ tricykliczny o wzorze (XIV) poddaje się reakcji z reagentem o wzorze (XV), w atmosferze obojętnej, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji oraz w obecności odpowiedniej zasady i w wyniku otrzymuje się związek o wzorze (II-1), który ewentualnie podstawia się we fragmencie imidazolowym, otrzymując związek o wzorze (II-a-2),

gdzie -A-B-, R¹, R², n oraz P posiadają znaczenie zdefiniowane dla związku o wzorze (Il-a) oraz W5 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, na przykład fluorowiec i Z2 oznacza grupę dwuwartościową o wzorze -(CH2)p- lub -CH2-O)-, w którym p oznacza 1, 2, 3 albo 4.

Użyte w tym tekście określenie prolek oznacza pochodne akceptowane farmakologicznie, na przykład estry i amidy, tak że uzyskany w wyniku produkt biotransformacji pochodnej jest aktywnym lekiem, takim jak zdefiniowane związki o wzorze (I). Jako referencję, w której opisane są ogólnie proleki, zamieszcza się publikację Goodmana i Gilmana (The Pharmacological Basis of Therapeutics, wyd. 8, McGraw-Hill, wydanie międzynarodowe 1992, rozdział „Biotransformation of Drugs”, strony 13-15).

Jak to użyto w niniejszym opisie, alkil jako grupa lub część grupy oznacza nasycone grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające od 1 do 4 atomów węgla w cząsteczce, takie jak metyl, etyl, propyl, 1-metyloetyl, butyl i tym podobne; C1-6-alkil jako grupa lub część grupy oznacza nasycone grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające od 1 do 6 atomów węgla w cząsteczce, takie jak zdefiniowane dla C1-4-alkilu oraz pentyl, heksyl, 2-metylopropyl, 2-metylobutyl, i tym podobne;

C2-6-alkenyl jako grupa lub część grupy oznacza grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, posiadające jedno podwójne wiązanie i zawierające od 2 do 6 atomów węgla w cząsteczce, takie jak na przykład etenyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metylo-2-butenyl, 3-heksenyl i tym podobne.

Jak to użyto powyżej w niniejszym, człon (=O), po jego przyłączeniu do atomu węgla tworzy fragment karbonylowy, natomiast po jego przyłączeniu do atomu siarki tworzy fragment sulfonylowy. Człon (=NOH), po jego przyłączeniu do atomu węgla tworzy fragment hydroksyiminowy.

Określenie fluorowiec jest nazwą ogólną obejmującą fluor, chlor, brom i jod. Użyte uprzednio i w dalszym ciągu niniejszego określenie wielofluorowcoC1-4-alkil, jako grupa lub część grupy oznacza C1-4-alkil podstawiony jednym lub wieloma atomami fluorowców, szczególnie metyl podstawiony jednym albo wieloma atomami fluoru, na przykład difluorometyl lub trifluorometyl. W przypadku gdy do grupy alkilowej przyłączone jest więcej niż jeden atom fluorowca, definicja grupy wielofluorowcoC1-4-alkilowej obejmuje takie same lub różne atomy fluorowca.

Gdy dowolny czynnik (na przykład R³, R⁴ i tym podobne) występuje w dowolnym składniku więcej niż jeden raz, to każda definicja jest niezależna.

PL 196 262 B1

Jest oczywiste, że pewne związki o wzorze (I), ich sole addycyjne oraz ich stereochemiczne postacie izomeryczne mogą zawierać jedno centrum chiralne lub ich większą liczbę i istnieć w postaci izomerów stereochemicznych.

Użyte powyżej w niniejszym określenie „stereochemiczne postacie izomeryczne” oznacza wszystkie możliwe postacie izomeryczne, w jakich mogą występować związki o wzorze (I), ich sole addycyjne albo ich fizjologicznie czynne pochodne.

Jeżeli nie określono lub nie wskazano inaczej, nazwa chemiczna związków oznacza mieszaninę wszystkich możliwych stereochemicznych postaci izomerycznych, które to mieszaniny zawierają wszystkie diastereoizomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej, jak również każdą z indywidualnych, w zasadzie wolnych, postaci izomerycznych o wzorze (I), ich sole addycyjne, to znaczy połączonych z mniej niż 10%, korzystnie z mniej niż 5%, szczególnie z mniej niż 2% i najkorzystniej z mniej niż 1% innych izomerów.

Do stosowania leczniczego, sole addycyjne związków o wzorze (I) są to takie sole, w których jon przeciwny jest dopuszczony do stosowania w farmacji. Jednakże, sole kwasów i zasad, które nie są dopuszczone do stosowania w farmacji mogą także znaleźć zastosowanie, na przykład do otrzymywania lub oczyszczania związku dopuszczonego do stosowania w farmacji. Wszystkie sole, bez względu na to czy są dopuszczone do stosowania w farmacji czy też nie, mieszczą się w zakresie obecnego wynalazku.

Do wyżej wymienionych soli addycyjnych z kwasem i zasadą, które są dopuszczone do stosowania w farmacji, zalicza się aktywne leczniczo, nietoksyczne postacie soli addycyjnych z kwasem i zasadą, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Dopuszczone do stosowania w farmacji sole addycyjne z kwasem można łatwo otrzymać przez reakcję postaci zasadowej z takim odpowiednim kwasem. Do odpowiednich kwasów zalicza się na przykład: takie kwasy nieorganiczne jak kwasy fluorowcowodorowe, na przykład kwas chlorowodorowy lub kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne kwasy; albo takie kwasy organiczne jak na przykład kwas octowy, kwas propionowy, kwas hydroksyoctowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy (to jest kwas etanodiowy), kwas malonowy, kwas bursztynowy (to znaczy kwas butanodiowy), kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas cyklamowy, kwas salicylowy, kwas p-aminosalicylowy, kwas kwas 4,4'-metyleno-bis-(3-hydroksy-2-naftoesowy) i tym podobne kwasy.

Odmiennie, te postacie soli można przekształcić w postać wolnej zasady w wyniku obróbki odpowiednią zasadą.

Związki o wzorze (I), zawierające proton kwasowy można także przekształcić w ich nietoksyczne postacie soli addycyjnych z metalem lub aminą, w wyniku reakcji z odpowiednimi organicznymi i nieorganicznymi zasadami. Do odpowiednich postaci soli zasadowych zalicza się na przykład sole amonowe, sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, na przykład sole litowe, sodowe, potasowe, magnezowe, wapniowe i tym podobne, sole z zasadami organicznymi, jak na przykład sole z benzatyną, N-metylo-D-glukaminą i hydrabaminą oraz sole z takimi aminokwasami jak na przykład arginina, lizyna i tym podobne.

Użyte w niniejszym powyżej określenie sól addycyjna obejmuje także solwaty które mogą tworzyć związki o wzorze (I) jak również ich sole. Do tych solwatów zalicza się na przykład hydraty, alkoholaty i tym podobne.

Niektóre związki o wzorze (I) mogą także istnieć w ich postaci tautomerycznej. Jakkolwiek takie postacie nie są wyraźnie pokazane w powyższym wzorze, to mieszczą się one w zakresie obecnego wynalazku.

Użytą w opisie grupę zabezpieczającą P, taką jak na przykład benzyl albo takie grupy zabezpieczające, które wymieniono w rozdziale 7 książki T. Greene i P. Wuyts'a p.t. „Protective Groups in Organic Synthesis” (John Wiley & Sons, Inc., 1991).

Związki o wzorze (Il-a) są użyteczne przy otrzymywaniu związków o wzorze (I).

Związki o wzorze (I) można otrzymać przez odbezpieczenie półproduktu o wzorze (II), w którym P oznacza grupę zabezpieczającą, taką jak na przykład benzyl albo takie grupy zabezpieczające które wymieniono w rozdziale 7 książki T. Greene i P. Wuyts'a p.t. „Protective Groups in Organic Synthesis” (John Wiley & Sons, Inc., 1991). Taką reakcję odbezpieczenia można na przykład przeprowadzić na drodze uwodornienia katalitycznego w obecności wodoru i odpowiedniego katalizatora, w środowisku rozpuszczalnika obojętnego dla reakcji. Do odpowiedniego katalizatora dla powyższej reakcji zalicza się

PL 196 262 B1 na przykład platynę na węglu, pallad na węglu i tym podobne. Odpowiednim rozpuszczalnikiem, obojętnym dla tej reakcji jest na przykład: alkohol, na przykład metanol, etanol, 2-propanol i tym podobne alkohole; ester, na przykład octan etylu i tym podobne; kwas, na przykład kwas octowy i tym podobne. Z tych otrzymanych w ten sposób odbezpieczonych związków można ewentualnie otrzymać dalsze pochodne przez zastąpienie atomu wodoru przy atomie azotu pierścienia piperydynowego przez fragment należący do L albo przez wprowadzenie do fragmentu imdazolowego cząsteczki grupy R¹lub grupy R² albo grupy R¹ i grupy R² lub przez podstawienie zarówno fragmentu piperydynowego jak i fragmentu imidazolowego cząsteczki.

Półprodukt o wzorze II można także otrzymać przez najpierw podstawienie we fragmencie imidazolowym, przez wprowadzenie grupy R¹ lub grupy R² albo grupy R¹ i grupy R², otrzymując w wyniku półprodukt o wzorze (Il-a) i następnie odbezpieczyć, po czym ewentualnie można dokonać podstawienia przy azocie piperydynowym.

Postępując odmiennie, związki o wzorze (I) w którym Z oznacza grupę dwuwartościową o wzorze -CH2-C(=O)- (b-5), które to związki są przedstawione wzorem (I-a), można otrzymać w wyniku cyklizacji półproduktu o wzorze (III) w obecności kwasu, na przykład kwasu trifluorometanosulfonowego i podobnego.

Związki o wzorze (I) można ponadto otrzymać w wyniku przekształcenia związków o wzorze (I) jeden w drugi, stosując znane w tej dziedzinie reakcje przemiany grup.

Związki o wzorze (I) można przekształcić także w odpowiednie postacie N-tlenkowe, stosując znane w tej dziedzinie procedury przekształcanie trójwartościowego azotu w jego postać N-tlenkową. Tę reakcję N-utleniania można zwykle przeprowadzić przez reagowanie substratu o wzorze (I) z odpowiednim, organicznym lub nieorganicznym nadtlenkiem. Do odpowiednich nadtlenków nieorganicznych zalicza się na przykład nadtlenek wodoru, nadtlenki metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, na przykład nadtlenek sodu i nadtlenek potasu. Do odpowiednich nadtlenków organicznych można zaliczyć kwasy nadtlenowe, takie jak na przykład: kwas nadbenzoesowy albo kwas nadbenzoesowy podstawiony fluorowcem, na przykład kwas 3-chloronadbenzoesowy; kwasy nadtlenoalkanowe, na przykład kwas nadoctowy; wodoronadtlenki alkilu, na przykład wodoronadtlenek tertbutylu. Do odpowiednich rozpuszczalników zalicza się na przykład: wodę; niższe alkohole, na przykład etanol i tym podobne; węglowodory, na przykład toluen; ketony, na przykład 2-butanon; węglowodory fluorowane, na przykład dichlorometan; jak również mieszaniny takich rozpuszczalników.

PL 196 262 B1

Związki o wzorze (I), w którym podstawnik L nie jest atomem wodoru, przy czym ten podstawnik L jest oznaczony jako La oraz ten związek jest oznaczony jako związek o wzorze (I-b), można otrzymać ze związku o wzorze (I) w którym L oznacza atom wodoru, przy czym ten związek jest oznaczony jako związek o wzorze (I-c), w reakcji z reagentem o wzorze La-W1 (IV), w którym W1 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak atom fluorowca, na przykład atom chloru albo metanosulfonian, tolueno-4-sulfonian, trifluorometanosulfonian.

Reakcję tę można przeprowadzić dogodnie w takim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, jak na przykład węglowodór aromatyczny, alkanol, keton, eter, dipolarny rozpuszczalnik aprotonowy, węglowodór fluorowcowany albo mieszanina tych rozpuszczalników. Można wykorzystać dodanie odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład węglan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, wodorowęglan, alkoholan, wodorek, amid, wodorotlenek lub tlenek albo zasady organicznej, takiej jak na przykład amina, w celu wyłapania kwasu który uwalnia się podczas przebiegu reakcji. W pewnych przypadkach wskazane jest dodanie soli jodkowej, korzystnie jodku metalu alkalicznego. Szybkość reakcji można zwiększyć do pewnego stopnia poprzez podwyższanie temperatur i mieszanie.

Związki o wzorze (I-b), w których grupa La jest ewentualnie podstawiona C1-6-alkilem, która to grupa La jest określona jako grupa La1 i ten związek o wzorze (I-b) jest przedstawiony jako związek o wzorze (I-b-1), można przekształcić w związki o wzorze (I-c) prowadząc odalkilowanie i następnie karbonylowanie związków o wzorze (I-b-1) z użyciem reagenta o wzorze (V), w którym W2 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak atom fluorowca, na przykład atom chloru oraz La2 oznacza C1-6-alkiloksykarbonyl, otrzymując związki o wzorze (I-b-2) i z kolei hydrolizując tak otrzymane związki o wzorze (I-b-2).

(I-b-1) (I-b-2)

Reakcję z reagentem (V) przeprowadza się dogodnie mieszając i ogrzewając substrat wraz z reagentem, w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika i w obecności odpowiedniej zasady. Do odpowiedniej zasady zalicza się na przykład: węglowodory aromatyczne, na przykład metylobenzen, dimetylobenzen, chlorobenzen; etery, na przykład 1,2-dimetoksyetan; chlorek metylenu i tym podobne rozpuszczalniki. Do odpowiednich zasad zalicza się na przykład węglany metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, wodorowęglany, wodorotlenki albo takie zasady organiczne jak N,N-dietyloetanoamina, N-(1-metyloetylo)-2-propanoamina i tym podobne. Związki o wzorze (I-b-2) poddaje się hydrolizie w środowisku kwasowym lub zasadowym, stosując tradycyjne metody. Można zastosować na przykład stężone kwasy, takie jak kwas bromowodorowy, kwas chlorowodorowy lub kwas siarkowy albo odmiennie, można zastosować takie zasady jak roztwory wodorotlenków metali alkalicznych albo metali ziem alkalicznych w wodzie, alkanolu lub w mieszaninie woda/alkanol. Do odpowiednich alkanoli zalicza się etanol, 2-propanol i tym podobne. W celu zwiększenia szybkości reakcji korzystne jest ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej, szczególnie aż do temperatury w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną.

PL 196 262 B1

Związki o wzorze (I-b-2) można także otrzymać w reakcji związków o wzorze (I-c) z reagentem o wzorze (V), w obecności odpowiedniej zasady, na przykład N,N-dietyloetanoaminy, w środowisku rozpuszczalnika obojętnego dla reakcji, np. chlorku metylenu albo w reakcji związków o wzorze (I-c) z reagentem o wzorze (VI), na przykład z bezwodnikiem kwasu t-butanowego i w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak na przykład chlorek metylenu.

1 2

Związki o wzorze (I-b), w którym R¹ lub R¹ i R² oznaczają hydroksymetyl, które to związki są przedstawione wzorem (I-b-3) i (I-b-4), można otrzymać w reakcji z formaldehydem związków o wzorze (I), w którym L oznacza La oraz R¹ i R oznacza atom wodoru, które to związki są przedstawione wzorem (I-b-5), ewentualnie w obecności odpowiedniej mieszaniny kwas karboksylowy-karboksylan, takiej jak na przykład kwas octowy i octan sodu i tym podobne. W celu zwiększenia szybkości reakcji korzystne jest ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej, szczególnie aż do temperatury w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną.

Otrzymane tym sposobem związki o wzorze (I-b-3) i (I-b-4), można dodatkowo utlenić do odpowiedniego aldehydu, przedstawionego wzorami (I-b-6) i (I-b-7) albo do odpowiedniego kwasu karboksylowego, przedstawionego wzorami (I-b-8) i (I-b-9), w reakcji z odpowiednim reagentem, takim jak na przykład odpowiednio tlenek magnezu(IV) i azotan srebra.

Związki o wzorach (I-b-8) i (I-b-9), można dodatkowo przekształcić w odpowiedni amid, które to związki są przedstawione wzorami (I-b-10) i (I-b-11), w reakcji odpowiedniego karbodiimidu, na przykład 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu i w obecności amoniaku i odpowiedniego katalizatora, na przykład N,N-dimetyloaminopirydyny, w środowisku rozpuszczalnika obojętnego dla reakcji, na przykład chlorku metylenu.

PL 196 262 B1

Związki o wzorze (I), w którym L oznacza La i R¹ lub R¹ i R² oznaczają fluorowiec, które to związki są przedstawione wzorami (I-b-12) i (I-b-13), można otrzymać w wyniku fluorowcowania związku o wzorze (I-b-5) odpowiednim reagentem fluorowcującym, w środowisku rozpuszczalnika obojętnego dla reakcji:

W powyższej reakcji, odpowiednim reagentem fluorowcującym jest na przykład N-fluorowcowany amid, na przykład N-bromosukcynimid. Odpowiednim, obojętnym dla tej reakcji rozpuszczalnikiem jest na przykład N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, chlorek metylenu i tym podobne. Innym, odpowiednim reagentem fluorowcującym jest na przykład tribromek tetrabutyloamoniowy, stosowany w obecności odpowiedniej zasady, na przykład węglanu sodu i w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład w 3-metylo-2-butanonie albo w mieszaninie dichlorometan/woda.

Związki o wzorze (I-b-12) można przekształcić w związek o wzorze (I-b-10), w reakcji z CuCN i w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, na przykład mieszaniny N,N-dimetyloformamid/woda.

Związki o wzorze (I-b), w którym R¹ oznacza C1-6-alkiloksykarbonyloetenyl, które to związki przedstawione są wzorem (I-b-14), można otrzymać w reakcji związku o wzorze (I-b-6) z reagentem o wzorze (VII), w obecności takiej zasady jak na przykład piperydyna, pirydyna i tym podobne.

PL 196 262 B1

Związki o wzorze (I-b-14) można dodatkowo hydrolizować do związku o wzorze (I-b), w którym R¹ oznacza karboksyetenyl, w obecności kwasu lub zasady, w przypadku gdy La jest C1-6-alkilem lub w obecności zasady, w przypadku gdy La jest C1-6-alkiloksykarbonylem.

Związki o wzorze (I-b), w którym La oznacza podstawiony etyl, który to La oznacza grupę o wzorze La3-CH2-CH2- i które to związki są przedstawione wzorem (I-b-15), można otrzymać w reakcji związku o wzorze (I-c) z reagentem o wzorze (VIII), w obecności odpowiedniej zasady, na przykład węglanu sodu lub trietyloaminy i w odpowiednim, obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, na przykład w N,N-dimetyloformamidzie lub w odpowiednim alkanolu, na przykład w metanolu.

Związki o wzorze (I-c) można także przekształcić w związki o wzorze (I-b-15), w którym La3 oznacza grupę hydroksy, które to związki określane są wzorem (I-b-15-1), w reakcji z tlenkiem etylenu, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład trietyloamina i w odpowiednim, obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, takim jak alkanol, na przykład metanol.

Związki o wzorze (I), w którym Z oznacza grupę dwuwartościową o wzorze -CH2-CHOH- (b-3), które to związki są przedstawione wzorem (I-d), można otrzymać przez redukcję związku o wzorze (I-a), w obecności reagenta redukującego, na przykład borowodorku sodu i w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, na przykład w metanolu i w podobnym rozpuszczalniku.

Związki o wzorze (I), w którym Z oznacza grupę dwuwartościową o wzorze -CH2-C(=N-OH)(b-6), które to związki przedstawione są wzorem (I-e), można otrzymać w reakcji związku o wzorze (I-a) z hydroksyloaminą lub jej solą, na przykład z solą kwasu chlorowodorowego, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, na przykład w pirydynie i tym podobnym.

PL 196 262 B1

Związki o wzorze (I), w którym Z oznacza grupę dwuwartościową o wzorze -CH=CH- (b-2), które to związki przedstawione są wzorem (I-f), można otrzymać w reakcji związku o wzorze (I-d), w obecności kwasu, na przykład kwasu metanosulfonowego i tym podobnych kwasów.

Związki o wzorze (I-b), w którym La oznacza C1-6-alkil podstawiony C1-6-alkiloksykarbonylem lub grupą C1-6-alkiloksykarbonyloNH-, można przekształcić w związki o wzorze (I-b), w którym La oznacza C1-6-alkil lub aminoC1-6-alkil, wykorzystując do tego celu reakcję hydrolizy, opisaną powyżej przy otrzymywaniu związków o wzorze (I-c).

W opisanych powyżej i w dalszym ciągu niniejszych procedurach preparatywnych, mieszaninę reakcyjną przerabia się stosując znane w tej dziedzinie metody, następnie produkt reakcji wydziela się i w razie potrzeby poddaje dalszemu oczyszczaniu.

Jak to opisano w niniejszym, półprodukty o wzorze (II) można, przed ich odbezpieczeniem, podstawić przy fragmencie imidazolowym cząsteczki, które to przekształcone związki są przedstawione wzorem (Il-a).

1 2

Wprowadzenie do związku o wzorze (II) podstawnika R¹ lub podstawników R¹ i R² reprezentujących hydroksymetyl, formyl, karbonyl lub amid, można przeprowadzić w sposób opisany powyżej w niniejszym dla otrzymywania związków o wzorach (I-b-3), (I-b-4), (I-b-6), (I-b-7), (I-b-8), (I-b-9), (I-b-10) i (I-b-11).

Półprodukty o wzorze (Il-a), w którym R¹ oznacza aminometyl oraz R² oznacza atom wodoru, które to półprodukty są przedstawione wzorem (Il-b), można otrzymać w reakcji półproduktu o wzorze (II-c) z wodorem i mieszaniną metanol/amoniak, w obecności odpowiedniego katalizatora, na przykład rodu na glinie i w obecności takiej trucizny katalizatora jak na przykład roztwór tiofenu.

Półprodukty o wzorze (Il-a), w którym R¹ oznacza grupę o wzorze -CH2NHC(=O)NH2- oraz R²oznacza atom wodoru, które to półprodukty są przedstawione wzorem (Il-d), można otrzymać w reakcji półproduktu o wzorze (Il-b) z izocyjanianem potasu, w odpowiednim kwasie, takim jak kwas chlorowodorowy.

PL 196 262 B1

₁

Półprodukty o wzorze (Il-b) można także przekształcić w półprodukt o wzorze (Il-a), w którym R¹oznacza grupę o wzorze -CH2NHC(=O)C1-6-alkil oraz R² oznacza atom wodoru, który to półprodukt jest przedstawiony wzorem (Il-e), w reakcji z reagentem o wzorze (IX), w którym W3 oznacza odpowiednią grupę opuszczająca taką jak atom fluorowca, np. atom chloru, w obecności odpowiedniej zasady, na przykład N,N-dietyloetanoaminy i w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak na przykład chlorek metylenu.

Półprodukty o wzorze (Il-b) można dodatkowo przekształcić w półprodukt o wzorze (Il-a), w którym R¹ oznacza grupę o wzorze -CH2NHS(=O)2C1-6-alkil oraz R² oznacza atom wodoru, który to półprodukt jest przedstawiony wzorem (Il-f), w reakcji z reagentem o wzorze (X), w którym W4 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak atom fluorowca, np. atom chloru, w obecności odpowiedniej zasady, na przykład N,N-dietyloetanoaminy i w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak na przykład chlorek metylenu.

Półprodukty o wzorze (II) można także poddać reakcji fluorowcowania, według procedury opisanej dla otrzymywania związków o wzorach (I-b-12) i (I-b-13), otrzymując półprodukty o wzorach (Il-g) i (Il-h).

PL 196 262 B1

Półprodukty o wzorach (Il-g) i (Il-h) można przekształcić w półprodukty o wzorach (Il-i) i (II-j) w reakcji prowadzonej w atmosferze amoniaku i tlenku węgla, w podwyższonej temperaturze oraz w obecności odpowiedniego katalizatora, na przykład kwasu octowego, soli palladu i odpowiedniego ligandu, na przykład 1,3-bis(difenylofosfino)propanu i w środowisku rozpuszczalnika obojętnego dla reakcji, takiego jak na przykład tetrahydrofuran.

W poniższych akapitach opisano szereg metod otrzymywania substratów stosowanych w wyżej opisanych procedurach preparatywnych.

Półprodukty o wzorze (II), w którym Z oznacza grupę dwuwartościową o wzorze -(CH2)p- (b-1), która to grupa Z jest określona jako grupa Z1 oraz te półprodukty są przedstawione wzorem (Il-k), można otrzymać przeprowadzając cyklizację alkoholu o wzorze (XI). Półprodukty o wzorze (Il-k) można ewentualnie podstawiać we fragmencie imidazolowym, otrzymując półprodukt o wzorze (II-a-1), stosując procedurę opisaną dla otrzymywania związków o wzorach (I-b-3), (I-b-4) i od (I-b-6) do (I-b-11) oraz półproduktów o wzorach od (Il-b) do (II j).

Te reakcje cyklizacji przeprowadza się dogodnie przez traktowanie odpowiednim kwasem półproduktu o wzorze (XI), otrzymując dzięki temu półprodukt reaktywny, który cyklizuje do półproduktu o wzorze (Il-k). Do odpowiednich kwasów zalicza się na przykład kwas metanosulfonowy, kwas trifluorooctowy i szczególnie układy super kwasowe, takie jak na przykład kwas trifluorometanosulfonowy lub kwasy Lewisa, takie jak AlCl3 albo SnCl4. Zgodnie z powyższą procedurą można oczywiście otrzymywać tylko takie związki o wzorze (II), w których grupa P jest stabilna w podanych warunkach reakcji.

PL 196 262 B1

Półprodukty o wzorze (XI) można otrzymać w reakcji pochodnej imidazolu o wzorze (XII) z ketonem o wzorze (XIII).

(XII) (XIII) *► (XI)

Reakcję tę przeprowadza się dogodnie w środowisku rozpuszczalnika obojętnego dla reakcji, takiego jak na przykład tetrahydrofuran i w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak diizopropyloamidek litu i butylolit.

Półprodukty o wzorze (II), w którym Z oznacza grupę dwuwartościową o wzorze -(CH2)p- (b-1) lub -CH2-O- (b-4), która to grupa Z jest określona jako Z2 i które to półprodukty są przedstawione wzorem (II-1), można otrzymać w reakcji układu tricyklicznego o wzorze (XIV) z reagentem o wzorze (XV), w którym W5 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, na przykład atom fluorowca taki jak atom chloru, w atmosferze obojętnej, w środowisku rozpuszczalnika obojętnego dla reakcji, takiego jak tetrahydrofuran i w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład diizopropyloamidek litu i butylolit. Półprodukty o wzorze (II-1) można ewentualnie przekształcać we fragmencie imidazolowym w ich pochodne, otrzymując półprodukt o wzorze (II-a-2), stosując procedurę opisaną dla otrzymywania związków o wzorach (I-b-3), (I-b-4) i od (I-b-6) do (I-b-11) oraz półproduktów o wzorach od (Il-b) do (II-j).

Półprodukty o wzorze (XIV) można otrzymać w reakcji cyklizacji półproduktu o wzorze (XVI), zgodnie z procedurą opisaną dla otrzymywania półproduktów o wzorze (Il-k).

Półprodukty o wzorze (XVI) można otrzymać w wyniku redukcji odpowiednich aldehydów, które to półprodukty są przedstawione wzorem (XVII).

PL 196 262 B1

Redukcję powyższą można przeprowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak na przykład metanol, w obecności odpowiedniego środka redukującego, takiego jak borowodorek sodu.

Półprodukty o wzorze (XVI) można także otrzymać w reakcji półproduktu o wzorze (XVIII) z 38% roztworem formaliny, z zastosowaniem ciśnienia.

Odmiennie, układy tricykliczne o wzorze (XIV), w którym Z oznacza grupę dwuwartościową o wzorze -CH2-, która to grupa Z jest określona przez Z3,i który to układ tricykliczny jest przedstawiony wzorem (XIV-a), można także otrzymać prowadząc najpierw reakcję cyklizacji półproduktu o wzorze (XVII), w którym grupa Z jest określona jako grupa Z3 i te układy tricykliczne są przedstawione wzorem (XVII-a), przez działanie na półprodukt odpowiednim kwasem, na przykład kwasem trifluorooctowym w celu otrzymania półproduktu o wzorze (XIX), po którym następuje redukcja w obecności odpowiedniego środka redukującego.

Tę reakcję redukcji można przeprowadzić w obecności wodoru i odpowiedniego katalizatora, w środowisku rozpuszczalnika obojętnego dla reakcji. W powyższej reakcji, odpowiednim katalizatorem jest na przykład platyna na węglu drzewnym, pallad na węglu drzewnym i tym podobne. Odpowiednim, obojętnym dla tej reakcji rozpuszczalnikiem, jest na przykład: alkohol, np. metanol, etanol, 2-propanol i tym podobne; ester, na przykład octan etylu i tym podobne, kwas, np. kwas octowy i tym podobne.

Półprodukty o wzorze (III) można otrzymać w reakcji półproduktu o wzorze (XX) z reagentem o wzorze (XXI), w którym W6 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak atom fluorowca, na przykład atom chloru, w obecności odpowiedniej zasady, np. wodorku sodu, w środowisku rozpuszczalnika obojętnego dla reakcji, na przykład N,N-dimetyloformamidu i podobnego.

Półprodukty o wzorze (XX), w którym R¹ i R² oznaczają atom wodoru, które to półprodukty są przedstawione wzorem (XX-a), można otrzymać przez odbenzylowanie półproduktu o wzorze (XXII).

PL 196 262 B1

Tę reakcję odbenzylowania można przeprowadzić na przykład przez katalityczne uwodornienie, w obecności wodoru i odpowiedniego katalizatora, w środowisku rozpuszczalnika obojętnego dla reakcji. W powyższej reakcji, odpowiednim katalizatorem jest na przykład platyna na węglu drzewnym, pallad na węglu drzewnym i tym podobne. Odpowiednim, obojętnym dla tej reakcji rozpuszczalnikiem, jest na przykład: alkohol, np. metanol, etanol, 2-propanol i tym podobne; ester, na przykład octan etylu i tym podobne, kwas, np. kwas octowy i tym podobne.

Półprodukty o wzorze (XXII) można otrzymać przez utworzenie pierścienia imidazolowego z półproduktu o wzorze (XXIII), w takim kwasie jak kwas chlorowodorowy.

Półprodukty o wzorze (XXIII) można otrzymać w reakcji półproduktu o wzorze (XXIV) z 2,2-dimetoksyetyloaminą, w środowisku rozpuszczalnika obojętnego dla reakcji, takiego jak na przykład N,N-dimetyloformamid i tym podobne.

Półprodukty o wzorze (XXIV) można otrzymać w reakcji półproduktu o wzorze (XXV) z chlorkiem tionylu.

PL 196 262 B1

Półprodukty o wzorze (XXV) można otrzymać przez podstawienie benzyloaminą półproduktu o wzorze (XXVI), w obecności odpowiedniej zasady, na przykład N,N-dietyloetanoaminy, w środowisku rozpuszczalnika obojętnego dla reakcji, takiego jak na przykład chlorek metylenu i tym podobne.

Czyste, stereochemiczne postacie izomeryczne związków o wzorze (I) można otrzymać stosując znane w tej dziedzinie sposoby. Diastereoizomery można rozdzielać stosując metody fizyczne, takie jak krystalizacja selektywna i techniki chromatograficzne, takie jak podział w przeciwprądzie, chromatografia cieczowa i tym podobne.

Związki o wzorze (I), otrzymane w procesach opisanych powyżej w niniejszym, są zwykle mieszaninami racemicznymi enencjomerów, które można oddzielać jeden od drugiego z zastosowaniem znanych w tej dziedzinie procedur rozdzielania. Związki racemiczne o wzorze (I), które są odpowiednio kwasowe lub zasadowe, można przekształcić w odpowiednie postacie soli diastereoizomerycznych, w reakcji z odpowiednim kwasem chiralnym lub z kolei z chiralną zasadą. Te postacie soli diastereoizomerycznych są następnie rozdzielane, z zastosowaniem na przykład krystalizacji selektywnej lub frakcjonowanej, przy czym enancjomery są z nich uwalniane przez związek alkaliczny lub kwas. W odmiennym sposobie rozdzielania postaci enancjomerycznych związków o wzorze (I) wykorzystuje się chromatografię cieczową, szczególnie chromatografię cieczową z użyciem chiralnej fazy stacjonarnej. Te czyste, stereochemiczne postacie izomeryczne można także uzyskać z odpowiednich, czystych, stereochemicznych postaci izomerycznych właściwych substratów, z tym zastrzeżeniem że reakcja zachodzi stereospecyficznie. Jeżeli potrzebny jest określony stereoizomer, to korzystnie związek ten powinien być zsyntetyzowąny z zastosowaniem stereospecyficznych sposobów otrzymywania. Korzystnie, w metodach tych będą wykorzystywane enancjomerycznie czyste substraty.

Szereg półproduktów i substratów jest dostępnych w handlu albo są to związki znane, które można otrzymać z wykorzystaniem tradycyjnych procedur prowadzenia reakcji, ogólnie znanych w tej dziedzinie. Na przykład sposób otrzymywania 1-(1-fenyloetylo)-1H-imidazolu jest opisany w międzynarodowej publikacji patentowej numer WO 92/22551.

Związki o wzorze (I), ich proleki, N-tlenki, sole addycyjne, aminy czwartorzędowe i stereochemiczne postacie izomeryczne posiadają użyteczne właściwości farmakologiczne.

Szczególnie, są one aktywne jako środki przeciwhistaminowe, która to aktywność może być zademonstrowana na przykład w teście „Histaminę - induced Lethality in Guinea Pigs” (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 251, strony 39-51, 1981), w teście „Protection of Rats from Compound 48/80 - induced Lethality” (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 234, strony 164-176, 1978) oraz w teście „Ascaris Allergy in Dogs” (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 251, strony 39-51, 1981 i Drug Dev. Res., 8, strony 95-102, 1986).

Pewne półprodukty o wzorze (Il-a) posiadają także interesujące właściwości farmakologiczne.

Związki według obecnego wynalazku maja selektywne powinowactwo wiązania do receptora H1, dokładniej, związki te mają bardzo małe powinowactwo do receptora serotoninowego 5HT2A i receptora serotoninowego 5HT2c. Ta różnica pomiędzy powinowactwem wiązania receptora H1 i powinowactwem wiązania receptora 5HT2A i 5HT2C powoduje, że jest nieprawdopodobne aby obecne związki stymulowały apetyt i powodowały niewłaściwy przyrost masy ciała, co zostało stwierdzone w przypadku pewnych innych antagonistów receptora H1.

Ważną, cenną cechą obecnych związków jest to, że nie wykazują właściwości uspakajających w dawkach terapeutycznych, co jest kłopotliwym efektem ubocznym związanym z wieloma związkami przeciwhistaminowymi i przeciwalergicznymi. Brak właściwości uspakajających można w przypadku obecnych związków wykazać na przykład na podstawie wyników otrzymanych w badaniach na szczurach cyklu sen-bezsenność (Psychopharmacology, 97, strony 436-442 (1989)) i badania

PL 196 262 B1 stanu czuwania u obudzonych szczurów za pomocą widm prądów czynnościowych EEG (Sleep Research, 24A, strona 118, (1995)).

Związki według obecnego wynalazku charakteryzują się także brakiem związanych z nimi efektów sercowo-hemodynamicznych i elektrofizjologicznych, takich jak przedłużenie QTc (przedłużenie skorygowanego czasu elektrokardiogramu).

Dodatkową zaletą pewnych związków według obecnego wynalazku jest to, że ulegają w niewielkim stopniu lub wcale nie ulegają przemianom metabolicznym w wątrobie zwierząt i ludzi, co wskazuje na małe ryzyko wzajemnych oddziaływań metabolicznych.

Inna, interesująca cecha obecnych związków związana jest z szybkim zapoczątkowaniem ich działania i korzystnym czasem trwania tego działania. Ta ostatnia cecha może umożliwiać podawanie związku raz dziennie.

Związki według obecnego wynalazku mają korzystny profil fizykochemiczny, szczególnie w odniesieniu do rozpuszczalności i stabilności chemicznej.

Z uwagi na ich właściwości fizykochemiczne i farmakologiczne, związki o wzorze (I), ich proleki, N-tlenki, sole addycyjne, aminy czwartorzędowe oraz ich stereochemiczne postacie izomeryczne są bardzo użyteczne w leczeniu szerokiego spektrum chorób alergicznych, takich jak na przykład katar sienny, alergiczne zapalenie spojówek, pokrzywka, świąd, astma alergicznai tym podobne.

Biorąc także pod uwagę ich właściwości fizykochemiczne i farmakologiczne, z omawianych związków można wykonywać różne użytkowe postacie farmaceutyczne z przeznaczeniem do podawania. W celu otrzymania kompozycji przeciwalergicznych według tego wynalazku, skuteczna ilość określonego związku w postaci soli addycyjnej z zasadą lub kwasem, jako składnika aktywnego, łączy się w jednorodną mieszaninę z nośnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji, który to nośnik może występować w różnych postaciach, w zależności od rodzaju preparatu przeznaczonego do podawania. Te kompozycje farmaceutyczne występują najchętniej w odpowiedniej, jednostkowej postaci dawkowania, do podawania doustnego, pozajelitowego, przezskórnego, doodbytniczego lub miejscowego, dla działania ogólnoustrojowego albo miejscowego. W przypadku ciekłych preparatów farmaceutycznych do podawania doustnego, obejmujących roztwory, zawiesiny, syropy, eliksiry i emulsje, można wykorzystać dowolne środki stosowane zwykle w technice farmaceutycznej, takie jak na przykład: woda, glikole, oleje, alkohole i tym podobne, natomiast stałe preparaty farmaceutyczne do podawania doustnego obejmują proszki, pigułki, kapsułki i tabletki, przy czym można stosować takie substancje pomocnicze jak skrobie, cukry, kaolin, substancje poślizgowe, substancje wiążące, substancje rozsadzające i tym podobne. Z powodu łatwości ich podawania, tabletki i kapsułki reprezentują najkorzystniejszą, jednostkową postać dawkowania do podawania doustnego, w którym to przypadku stosuje się oczywiście stałe nośniki farmaceutyczne. W przypadku kompozycji farmaceutycznych do wstrzyknięć, nośnik będzie zwykle zawierał wodę sterylną, co najmniej w dużej części, jakkolwiek można włączyć inne składniki, takie jak rozpuszczalniki semipolarne, na przykład dla ułatwienia rozpuszczania. Do przykładów nośników do roztworów do wstrzyknięć zalicza się roztwór soli, roztwór glukozy albo roztwór stanowiący mieszaninę soli i glukozy. Roztwory do wstrzyknięć zawierające związki o wyżej podanych wzorach, można także formułować w oleju, w postać o przedłużonym działaniu. Odpowiednimi do tych celów olejami są na przykład olej arachidowy, olej sezamowy, olej z nasion bawełny, olej kukurydziany, olej sojowy, syntetyczne estry gliceryny i kwasów tłuszczowych o długim łańcuchu oraz mieszaniny tych i innych olejów. W przypadku otrzymywania zawiesin do wstrzyknięć, można stosować odpowiednie nośniki ciekłe, środki rozpraszające i tym podobne. W przypadku kompozycji nadających się do podawania przezskórnego, nośnik zawiera ewentualnie środek zwiększający przenikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, połączone ewentualnie z odpowiednimi dodatkami dowolnego rodzaju stosowanymi w mniejszych proporcjach, które to dodatki nie wywołują znaczącego podrażnienia skóry. Dodatki te mogą ułatwiać podawanie do skóry i/lub mogą być pomocne przy wytwarzaniu żądanych kompozycji. Kompozycje te można podawać różnymi drogami, na przykład jako system transdermalny, jako lapis („spot-on”), jako maść lub jako żel. W przypadku kompozycji farmaceutycznych do podawania doodbytniczego, można stosować dowolne substancje pomocnicze spośród zwykle stosowanych, obejmujące rozpuszczalne w wodzie substancje pomocnicze na bazie tłuszczów, połączone ewentualnie z odpowiednimi dodatkami, takimi jak środki rozpraszające lub środki zwilżające. Jako kompozycje nadające się do podawania miejscowego, można wymienić wszystkie kompozycje stosowane do miejscowego podawania leków, takie jak na przykład kremy, żele, opatrunki, płyny kosmetyczne, szampony, nalewki, pasty, maści, balsamy, globulki, proszki, preparaty do inhalacji, preparaty do rozpylania do nosa, krople do oczu i tym podobne. Kompozycje półstałe, takie jak

PL 196 262 B1 balsamy, kremy, żele, maści i tym podobne, można z łatwością stosować ale kompozycje te mogą występować również w postaci aerozolu, na przykład z takim gazem wytłaczającym jak azot, dwutlenek węgla, freon albo bez gazu wytłaczającego, z zastosowaniem pompki do rozpylania lub w postaci kropli.

Jest szczególnie korzystne uformowanie wyżej wymienionych kompozycji farmaceutycznych w postać dawki jednostkowej, dla łatwego podawania i ujednolicenia dawki. Jak to użyto w niniejszym opisie i zastrzeżeniach, jednostkowa postać dawkowania dotyczy jednostek fizycznie odosobnionych, nadających się do dawkowania jednostkowego, przy czym każda jednostka zawiera wcześniej ustaloną ilość składnika aktywnego obliczonego dla spowodowania żądanego efektu terapeutycznego, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Do przykładów takich jednostkowych postaci jednostkowych zalicza się tabletki (wliczając w to tabletki nacinane i tabletki powlekane), kapsułki, pigułki, saszetki z proszkiem, czopki, globulki, opłatki, roztwory lub zawiesiny do wstrzyknięć, postacie dozowane łyżeczką do herbaty, postacie dozowane łyżką stołową i tym podobne oraz ich określone wielokrotności.

Tak więc, związki według wynalazku znajdą zastosowanie w sposobie leczenia zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na choroby alergiczne, który będzie polegał na podawaniu tym zwierzętom ciepłokrwistym skutecznej przeciwalergicznie ilości związku o wzorze (I), jego soli addycyjnej lub jego stereochemicznej postaci izomerycznej.

Przedmiotem obecnego wynalazku są także związki o wzorze (I), ich sole addycyjne oraz stereochemiczne postacie izomeryczne do stosowania jako leki skutkiem tego przedmiotem obecnego wynalazku jest także zastosowanie obecnych związków do otrzymywania leku do leczenia zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na choroby alergiczne.

Ogólnie uważa się, że skuteczna, przeciwalergicznie ilość powinna wynosić od około 0,001 mg/kg do około 2 mg/kg masy ciała, korzystniej od około 0,1 mg/kg do około 0,5 mg/kg masy ciała. W każdym przypadku, skuteczna przeciwalergicznie ilość może zależeć od rodzaju i ostrości leczonej dolegliwości i od oceny przez lekarza przepisującego leczenie omawianymi lekami.

Poniższe przykłady przeznaczone są do zilustrowania obecnego wynalazku.

Część doświadczalna

W dalszym ciągu niniejszego opisu zastosowano następujące skróty: THF oznacza tetrahydrofuran, DIPE oznacza eter diizopropylowy, DMF oznacza N,N-dimetyloformamid, DIPA oznacza diizopropyloaminę.

A. Otrzymywanie związków stanowiących półprodukty

Przykład A1

a) Mieszaninę DIPA (1,4 mola) w THF (3000 ml) mieszano w temperaturze -70°C, przy przepływie azotu. Następnie, w temperaturze -40°C dodano porcjami mieszaninę butylolit 2,5 M/heksan (1,3 mola). Mieszaninę mieszano w temperaturze -70°C przez 15 minut, po czym w temperaturze poniżej -55°C wkroplono 1-fenyloetylo-1H-imidazol (1 mol) rozpuszczony w THF. Całość mieszano w temperaturze -70°C przez 1 godzinę i następnie w temperaturze poniżej -55°C wkroplono 1-(fenylometylo)-4-piperydynon (1,2 mola) rozpuszczony w THF. Mieszaninę mieszano w temperaturze -70°C przez 1 godzinę i następnie doprowadzono do temperatury pokojowej, po czym przez okres nocy mieszano w temperaturze pokojowej i rozłożono przy użyciu H2O. Rozpuszczalnik organiczny odparowano. Koncentrat wodny ekstrahowano za pomocą CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z DIPE (1100 ml). Strącony osad odfiltrowano, przemyto DIPE i wysuszono, otrzymując 271 g 4-[1-(2fenyloetylo)-1H-imidazol-2-ilo]-1-(fenylometylo)-4-piperydynolu (75%) (półprodukt 1).

b) Mieszaninę półproduktu (1) (0,75 mola) w kwasie trifluorometanosulfonowym (1500 ml) mieszano przez 120 godzin w temperaturze 65°C, następnie schłodzono, wylano na lód, zalkalizowano za pomocą 50% roztworu NaOH i ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny DIPE/CH3CN (99/1) (1200 ml). Strącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 169,6 g 5,6-dihydro-1'-(fenylometylo) spiro [11H-imidazo[2,1-b][3]benzoazepino-11,4'-piperydyny] (66%) (półprodukt 2).

Przykład A2

1-(Fenylometylo)-4-[1-(fenylometylo)-1H-imidazol-2-ilo)-4-piperydynol (0,124 mola) i AlCl3 (0,31 mola) mieszano przez 1 godzinę w stanie stopionym, w temperaturze 120°C. Mieszaninę schłodzono, dodano AlCl3, po czym całość mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 120°C. Mieszaninę wylano

PL 196 262 B1 na lód, zalkalizowano przy użyciu 50% roztworu NaOH i ekstrahowano za pomocą CH2Cl2. Warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą HPLC (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 99/1). Czyste frakcje połączono i odparowano. Pozostałość przekształcono w sól kwasu chlorowodorowego (1:2), w eterze etylowym, otrzymując 0,91 g diwodzianu dichlorowodorku 1'-(fenylometylo)spiro[imidazo[1,2-b)izochinolino-10[5H], 4'-piperydyny] (2%) (półprodukt 3, t.t. 161,2°C).

Przykład A3

a) Mieszaninę półproduktu (2) (0,09 mola) w CH2Cl2 (1000 ml) schłodzono do temperatury 0°C. Następnie, przez 1 godzinę dodano porcjami 1-bromo-2,5-pirolidynodion (0,09 mola). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, osuszono, przefiltrowano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH od 97,5/2,5 do 95/5). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w etanolu i przekształcono w sól kwasu (E)-2-butanodiowego (1:1). Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 17,3 g soli kwasu (E)-2-butanodiowego (1:1) 3-bromo-5,6-dihydro-1'-(fenylometylo)spiro[11H-imidazo-[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyny] (36%) (półprodukt 4). Część tej frakcji 16,5 g wprowadzono do H2O, K2CO3 i CH2Cl2. Utworzone z mieszaniny warstwy rozdzielono. Warstwę wodną ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2. Połączoną warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 12,9 g 3-bromo-5,6-dihydro-1'-(fenylometylo)-spiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyny] (półprodukt 4a).

b) Mieszaninę półproduktu (4a) (0,21 mola), propano-1,3-diylo-bis[difenylofosfiny) (2.5 g) i kwasu octowego, soli palladu (2+) 90,68 g w THF (567 ml), mieszano przez 16 godzin w autoklawie, w temperaturze 150°C, w atmosferze NH3 (10 atm, 1,01 MPa) i CO (30 atm, 3,04 MPa). Mieszaninę przefiltrowano i filtrat odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/C2H5OH od 100/0 przez 46 minut do 70/30). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 36 g 5,6-dihydro-1'-(fenylometylo) spiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'piperydyno]-3-karboksyamidu (44%) (półprodukt 5).

Przyk ład A4

a) Mieszaninę półproduktu (2) (0,16 mola) i octanu sodu (45 g) w 38% roztworze formaliny (300 ml) i w kwasie octowym (30 ml) mieszano i utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin, następnie schłodzono, wylano na lód i zalkalizowano za pomocą roztworu NaOH. Strącony osad odfiltrowano i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/1). Żądane frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość roztarto z CH3CN, odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 13 g 5,6-dihydro-1'-(fenylometylo)spiro[11Himidazo[2,1-b][3]benzoazepino-11,4'-piperydyno]-3-metanolu (półprodukt 6).

b) Mieszaninę półproduktu (6) (0,032 mola) i MnO2 (65 g) w chloroformie (250 ml) mieszano i utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, następnie schłodzono, przefiltrowano przez „dicalite” (bezpostaciowa krzemionka koloidalna), po czym filtrat odparowano, otrzymując 11 g 5,6-dihydro-1'-(fenylometylo)spiro(11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyno]-3-karboksyaldehydu (półprodukt 7).

c) Mieszaninę półproduktu (7) (0,0296 mola) w CH3OH/NH3 (500 ml), uwodorniono w temperaturze 50°C wobec Rh/Al2O3 5% (2g) jako katalizatora i w obecności roztworu tiofenu (2 ml). Po pochłonięciu wodoru (1 równoważnik), odfiltrowano katalizator i filtrat poddano odparowaniu, otrzymując 11 g 5,6-dihydro-1'-(fenylometylo)spiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyno]-3-metanoaminy (półprodukt 8). Część tej frakcji (1 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w 2-propanolu i przekształcono w sól kwasu chlorowodorowego (1:3) za pomocą mieszaniny 2-propanol/HCl. Mieszaninę krystalizowano z DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,8 g wodzianu (1:1) chlorowodorku (1:3) 5,6-dihydro-1'-(fenylometylo)spiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyno]-3-metanoaminy (półprodukt 8a).

d) Mieszaninę półproduktu (8) (0,0198 mola) w 1N roztworze HCl (50 ml) mieszano w temperaturze 50°C. Następnie dodano porcjami (4 x 0,5 g) KOCN (0,023 mola). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze 50°C, następnie schłodzono, zobojętniono za pomocą roztworu NaHCO3 i ekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2 (CH3OH/NH3) 95/5). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik,

PL 196 262 B1 otrzymując 4,3 g N-[[5,6-dihydro-1'-(fenylometylo)spiro[11H-imidazo[2,1-b][3]-benzazepin]-3-ylo]metylo]metylo]mocznika (półprodukt 9).

Przykład A5

Mieszaninę półproduktu (8) (0,0295 mola) i trietyloaminy (0,035 mola) w CH2Cl2 (140ml) mieszano w temperaturze pokojowej, następnie wkroplono roztwór chlorku acetylu (0,03 mola) w CH2Cl2 (10 ml). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i wylano na wodę, po czym dodano K2CO3 (2 g). Mieszaninę ekstrahowano za pomocą CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 97/3). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Część pozostałości (1,3 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość roztarto w DIPE, odfiltrowano i wysuszono, otrzymując N-[[5,6-dihydro-1'-(fenylometylo)spiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyn]3-ylo]metylo]acetamid (półprodukt 10).

Przykład A6

Mieszaninę półproduktu (8) (0,012 mola) i trietyloaminy (0,015 mola) w CH2Cl2 (150 ml) mieszano w temperaturze 0°C, z zastosowaniem przepływu azotu. Następnie wkroplono chlorek metanosulfonylu (0,013 mola), po czym mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Dodano wodę i następnie mieszaninę ekstrahowano za pomocą CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 2,1 g N-[[5,6-dihydro-1'-(fenylometylo)spiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyn]-3-ylo)metylo]metanosulfonamidu (półprodukt 11).

Przykład A7

a) Chlorek 1-metylo-4-fenylo-4-piperydynokarbonylu (0,49 mola) dodano porcjami, w temperaturze pokojowej, do mieszaniny benzenometanoaminy (0,49 mola) i trietyloaminy (1,223 mola) w CH2Cl2 (2500 ml), cały czas mieszając. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym dodano K2CO3 (150 g) i H2O. Całość wymieszano i następnie utworzone warstwy rozdzielono. Warstwę wodną ekstrahowano za pomocą CH2Cl2. Połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4) przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 144 g 1-metylo-4-fenylo-N-(fenylometylo)-4-piperydynokarboksyamidu (95%) (półprodukt 12).

b) Mieszaninę półproduktu (12) (0,47 mola) w chlorku tionylu (750 ml) mieszano przez 1 godzinę, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie odparowano rozpuszczalnik. Dwa razy dodawano toluen i odparowano ponownie rozpuszczalnik, otrzymując 190 g monochlorowodorku N-[chloro-(1-metylo-4-fenylo-4-piperydynylo)metyleno)benzenometanoaminy (100%) (półprodukt 13).

c) Mieszaninę półproduktu (13) (0,47 mola) w DMF (750 ml) schłodzono na łaźni lodowej, po czym wkroplono 2,2-dimetoksyetanoaminę (0,54 mola) rozpuszczoną w DMF. Mieszaninę mieszano przez okres nocy, utrzymując w temperaturze pokojowej i następnie odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 210 g dichlorowodorku N-(2,2-dimetoksyetylo)-1-metylo-4-fenylo-N'-(fenylometylo)-4-piperydynokarboksyimidoamidu (100%) (półprodukt 14).

d) Mieszaninę półproduktu (14) (0,47 mola) w 6N roztworze HCl (1500 ml) mieszano tak długo dopóki roztwór był mętny, następnie przemyto CH2Cl2 (900 ml), mieszano w temperaturze 80°C przez 1 godzinę, schłodzono, zalkalizowano 50% roztworem NaOH i ekstrahowano za pomocą CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z CH3CN. Strącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 38,3 g 1-metylo-4-fenylo-4-[1-(fenylometylo)-1H-imidazol-2-ilo) piperydyny (25%) (półprodukt 15).

e) Mieszaninę półproduktu (15) (0,195 mola) w metanolu (350 ml) uwodorniano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, stosując jako katalizator 10% pallad na węglu drzewnym (3 g). Po pochłonięciu wodoru (1 równoważnik), katalizator odfiltrowano i filtrat odparowano. Pozostałość krystalizowano z CH3CN. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 42,3 g 4-(1H-imidazol-2-ilo)-1-metylo-4-fenylopiperydyny (90%) (półprodukt 16).

Mieszaninę 60% wodorku sodu (0,232 mola) w DMF (150 ml) mieszano w temperaturze pokojowej i następnie wkroplono półprodukt (16) (0,145 mola) rozpuszczony w DMF (400 ml). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, po czym wkroplono 2-chlorooctan metylu (0,232 mola) rozpuszczony w DMF (400 ml). Całość mieszano przez 20 minut w temperaturze pokojowej i wlano do roztworu NaHCO3 (20 g) w H2O (2000 ml), po czym ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2. Warstwę organiczną

PL 196 262 B1 oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2, (CH3OH/NH3) 95/5). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 40,1 g 2-(1-metylo-4-fenylo-4-piperydynylo)-1H-imidazolo-1-octanu metylu (88%) (półprodukt 17).

Przykład A8

a) Reakcję prowadzono w atmosferze azotu. Mieszaninę DIPA (0,455 mola) w THF (500 ml) mieszano w temperaturze -78°C. W temperaturze -40°C wkroplono 2,5 M roztwór butylolitu w heksanie (0,390 mola). Mieszaninę mieszano przez 15 minut, po czym schłodzono ponownie do temperatury -78°C. Następnie, w temperaturze -60°C wkroplono roztwór 1-(4-fenylo-butylo)-1H-imidazolu (otrzymany zgodnie z procedurą opisaną w J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1, (1975), 17, strony 1670-1671) (0,325 mola) w THF (350 ml). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, następnie ponownie schłodzono do temperatury -78°C. Tę mieszaninę wkroplono do mieszaniny N,N-dimetyloformamidu (0,390 mola, osuszony, cz.d.a), cały czas mieszanej w temperaturze -78°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -78°C i następnie pozostawiono na okres nocy do samoczynnego ogrzania do temperatury pokojowej, przy czym mieszanina była cały czas mieszana. Dodano nasycony roztwór NH4Cl (400 ml) i tę mieszaninę ekstrahowano przy użyciu THF. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 74,2 g 1-(4-fenylobutylo)-1 H-imidazolo-2-karboksyamidu (półprodukt 18).

b) Mieszaninę półproduktu (18) (0,325 mola) w metanolu (1400 ml) mieszano w temperaturze pokojowej. Następnie dodanoporcjami NaBH4 (0,650 mola), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość wprowadzono do wody i tę mieszaninę ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono, przefiltrowano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 100/0, 99/1, 97/3, 96/4, 95/5 i 93/7). Pożądane frakcje połączono, i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 49,5 g 1-(4-fenylobutylo)-imidazolo-2-metanolu (66%) (półprodukt 19).

c) Mieszaninę półproduktu (19) (0,417 mola) w kwasie metanosulfonowym (960 ml) mieszano przez 40 godzin, w temperaturze 120°C, następnie schłodzono wylano na lód i zalkalizowano przy użyciu NH4OH. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Tę frakcję oczyszczono metodą HPLC na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 97/3). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z DIPE. Strącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 15,7 g 6,7,8,13-tetrahydro-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazoniny (18%) (półprodukt 20).

d) Mieszaninę DIPA (0,151 mola) w THF (650 ml) mieszano w temperaturze -78°C, stosując przepływ azotu. W temperaturze -40°C wkroplono 2,5 M roztwór butylolitu w heksanie (0,144 mola). Mieszaninę mieszano przez 15 minut, w temperaturze -78°C. W temperaturze poniżej -55°C wkroplono półprodukt (20) (0,072 mola) rozpuszczony w małej ilości THF. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -78°C. Następnie, w temperaturze poniżej -50°C wkroplono chlorowodorek N,Nbis(2-chloroetylo)benzenometanoaminy rozpuszczony w małej ilości THF. Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 1 godzinę, następnie pozostawiono do samoczynnego ogrzania przez okres nocy do temperatury pokojowej i rozłożono za pomocą H2O. Rozpuszczalnik organiczny odparowano. Koncentrat wodny ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i rozpuszczalnik odparowano. Tę frakcję oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 100/0, 99/1, 98/2, 96/4, 94/6 i 92/8). Frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 5,6,7,8-tetrahydro-1'-(fenylometylo)spiro[13H-imidazo[2,1-b][3]benzazonino-13,4'-piperydyna] (półprodukt 21).

Przykład A9

Mieszaninę 5,10-dihydro-imidazo[1,2-b]izochinolino-7,8-diolu, otrzymanego zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie A8 c), (0,155 mola), chlorku fenylotrimetyloamoniowego (0,31 mola) i K2CO3 (0,68 mola) w DMF (400 ml) mieszano przez 20 godzin w temperaturze 90°C, następnie schłodzono, wlano do wody i przefiltrowano przez „dicalite” (bezpostaciowa krzemionka koloidalna). Utworzone warstwy filtratu rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto H2O, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym umieszczonym w filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/CH3OH od 100/0 do 97/3). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 3 g 5,10-dihydro-7,8-dimetoksyimidazo[1 ,2-b]izochinoliny (8,4%) półprodukt 22.

PL 196 262 B1

P r zyk ł a d A10

Mieszaninę półproduktu (31) (patrz tabela 1), otrzymanego zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie A8 d) (0,01 mola) w 48% roztworze HBr (60 ml), mieszano przez 2 godziny, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Odparowano rozpuszczalnik, po czym pozostałość wprowadzono do małej ilości H2O. Mieszaninę zalkalizowano za pomocą K2CO3 i ekstrahowano mieszaniną CH2Cl2/CH3OH. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 4,3g 5,6-dihydro-1'-(fenylometylo) spiro [11H-imidazo-[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyno]-8,9-diolu (100%) (półprodukt 23).

P r zyk ł a d A11

Mieszaninę związku (22) (0,0117 mola) i trietyloaminy (0,0421 mola) w toluenie (100 ml) mieszano, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. W temperaturze wrzenia wkroplono chloromrówczan etylu (0,0702 mola). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, następnie schłodzono, wlano do H2O i K2CO3 (15 g) i utworzone warstwy rozdzielono. Warstwę wodną ekstrahowano za pomocą CH2Cl2. Połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym umieszczonym w filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/etanol 96/4). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość ogrzewano w stanie wrzenia w DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 2,4 g węglanu [1'-(etoksykarbonylo)spiro[11H-imidazo [2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyn)-6-ylo]etylu (33%) (półprodukt 24).

W tabeli 1 podano wykaz półproduktów które otrzymano sposobem opisanym w jednym z wyżej podanych przykładów.

T ab el a 1

Numer półproduktu	Numer przykładu	n	Z	R1	-A-B-
1	2	3	4	5	6
25	A8d	2	-(CH2)2-	H	-CH=CH-CH=CH-
3	A2	1	-CH2-	H	-CH=CH-CH=CH-
2	Alb	1	-(CH2)2-	H	-CH=CH-CH=CH-
26	A8d	1	-(CH2)2-	H	-CH=CH-CH=CH-
27	A8d	1	-(CH2)2-	H	-CH=CH-CH=CH-
28	A8d	1	-(CH2)2-	H	-CH=CH-CH=CCH3-
29	A8d	1	-(CH2)2-	H	-CH=CH-CH=CH-
30	A8d	1	-(CH2)2-	H	-CH=CH-COH=CH-
31	A8d	1	-(CH2)2-	H	-CH=COCH3-COCH3=CH-
32	A8d	1	-O-CH2-	H	-CH=CH-CH=CH-
23	A10	1	-(CH2)2-	H	-CH=COH-COH-CH-
6	A4a	1	-(CH2)2-	CH2OH	-CH=CH-CH=CH-
7	A4b	1	-(CH2)2-	C(=O)H	-CH=CH-CH=CH-
8	A4c	1	-(CH2)2-	CH2NH2	-CH=CH-CH=CH-
10	A5	1	-(CH2)2-	CH2NHC(=O)CH3	-CH=CH-CH=CH-

PL 196 262 B1 cd. tabeli 1

1	2	3	4	5	6
9	A4d	1	-(CH2)2-	CH2NHC(=O)CH2	-CH=CH-CH=CH-
5	A3b	1	-(CH2)2-	C(=O)NH2	-CH=CH-CH-CH-
21	A8d	1	-(CH2)2-	H	-CH=CH-CH=CH-
11	A6	1	-(CH2)2-	CH2NHSO2CH3	-CH=CH-CH=CH-
33	A8d	1	-(CH2)-	H	-CH-COCH3-COCH3=CH-

B. Otrzymywanie związków końcowych

P r z y k ł a d B1 (Przykład preparatywny)

Mieszaninę półproduktu (2) (0,02 mola) w metanolu (150 ml) poddano uwodornieniu przez 20 godzin w temperaturze 50°C, używając jako katalizatora 10% pallad na węglu drzewnym (2 g). Po pochłonięciu wodoru (1 równoważnik), katalizator odfiltrowano, po czym filtrat odparowano, otrzymując 5,6-dihydrospiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydynę (związek 6; nie zastrzeżony). Tę frakcję przekształcono w CH3CN w sól kwasu chlorowodorowego (1:1), otrzymując 5 g monochlorowodorku 5,6-dihydrospiro[imidazo[2,1-b][3]benzazepino-1 1(1 1H), 4'-piperydyny (86%) (związek 6a; nie zastrzeżony). Otrzymaną w ten sposób frakcję można także przekształcić w sól kwasu (E)-2-butenodiowego.

P r z y k ł a d B2

a) Mieszaninę związku (6) (0,1 mola) i N,N-dietylo-20 etanoaminy (0,13 mola) w CH2Cl2 (300 ml) mieszano w temperaturze poniżej 10°C. Następnie, w tej temperaturze wkroplono chloromrówczan etylu (0,12 mola). Mieszaninę pozostawiono do samoczynnego ogrzania do temperatury pokojowej i następnie mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Dodano wodę i K2CO3 (10 g). Utworzone w mieszaninie warstwy rozdzielono. Warstwę wodną ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2. Połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 35,4 g 5,6-dihydrospiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyno]-1'-karboksylanu etylu (100%) (związek 4).

b) Mieszaninę związku (4) (0,1 mola), octanu sodu (0,3 mola) i kwasu octowego (0,258 mola) w 38% roztworze formaldehydu (165 ml) mieszano przez 10 godzin, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę wylano na mieszaninę lodu i roztworu NaOH, po czym ekstrahowano za pomocą CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/etanol od 95/5 do 90/10). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 16,8 g 5,6-dihydro-3-(hydroksymetylo)spiro-[1 1H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-1 1 ,4'-piperydyno]-1'-karboksylanu etylu (46%) (związek 5).

c) Mieszaninę związku (5) (0,046 mola) i wodorotlenku potasu (0,46 mola) w 2-propanolu (130 ml) mieszano przez 7 godzin, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnica zwrotną. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość wprowadzono do wody i ekstrahowano za pomocą CH2Cl2. Warstwę organiczna oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 11,5 g 5,6-dihydrospiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyno)-3-metanolu (88%) (związek 18). Część tej frakcji (1 g) rozpuszczono w CH3OH i przekształcono w sól kwasu (E)-2-butenodiowego (2:1). Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,6 g soli kwasu (E)-2-butenodiowego (2:1) 5,6-dihydrospiro[1H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyno]3-metanolu (związek 18a).

P r z y k ł a d B3

Mieszaninę związku (6) (0,01 mola) i (CH2O)n (0,066 mola) w metanolu (150 ml) 14% roztworze tiofenu uwodorniono w temperaturze 50°C, w obecności 10% palladu na węglu drzewnym (1 g) jako katalizatora. Po pochłonięciu wodoru (1 równoważnik) katalizator odfiltrowano i filtrat odparowano. Pozostałość wprowadzono do mieszaniny H2O/K2CO3/NH4OH i mieszano. Mieszaninę ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2, osuszono, przefiltrowano i odparowano. Pozostałość przekształcono w 2-propanonie w sól kwasu cykloheksanoamidosulfonowego (1:2) i rekrystalizowano dwa razy z 2-propanolu, otrzymując 2,44 g cykloheksyloamidosulfonianu (1:2) 6,11-dihydro-1'-metylo-spiro[5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-1 1 ,4'-piperydyny) (40%) (związek 1).

PL 196 262 B1

Przykład B4

a) Mieszaninę 1-bromobutanu (0,012 mola), związku (6) (0,01 mola), Na2CO3 (0,02 mola) i jodek potasu kilka kryształów w 2-butanonie (200 ml) mieszano przez okres nocy, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę odparowano, pozostałość wprowadzono do wody i ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2. Warstwę organiczną osuszono, przefiltrowano i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Czyste frakcje połączono i odparowano. Pozostałość przekształcono w 2-propanolu w sól kwasu chlorowodorowego (1:2). Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,7 g półwodzianu dichlorowodorku 1'-butylo-5,6-dihydrospiro[imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11-(11H), 4'-piperydyny] (18%) (związek 3).

b) Mieszaninę 1-(3-chloropropoksy)-4-fluorobenzenu (0,018 mola), 5,6-dihydrospiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyny] (0,015 mola), Na2CO3 (0,015 mola) i jodku potasu (10 mg) w 4-metylo-2-pentanonie (200 ml) mieszano przez 18 godzin utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę wlano do wody, utworzone warstwy rozdzielono, po czym warstwę wodną ekstrahowano za pomocą CH2Cl2. Warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym umieszczonym w filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 90/10). Czyste frakcje połączono i odparowano. Pozostałość przekształcono w 2-propanonie w sól kwasu cykloheksyloamidosulfonowego (1:2), otrzymując 4,26 g cykloheksyloamidosulfonianu (1:2) 1'-[3-(4-fluorofenoksy)propylo]-5,6-dihydrospiro[imidazo[2,1-b](3]benzaepino-11[11H], 4'-piperydyny] (37%), t.t. 180°C (związek 71).

c) Mieszaninę 1-chloro-3-metylo-2-butenu (0,02 mola), 5,6-dihydrospiro[11H-imidazo[2,1-b] [3]benzazepino-11,4'-piperydyny] (0,015 mola), Na2CO3 (0,015 mola) i jodku potasu (0,015 mola) w N,N-dimetyloacetamidzie (150 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez okres nocy. Mieszaninę przefiltrowano przez „dicalite” (bezpostaciowa krzemionka koloidalna) i odparowano. Pozostałość wprowadzono do mieszaniny CH2Cl2/woda 95/5. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,86 g monojodowodorku 5,6-dihydro-1'-(3-metylo-2-butenylo)spiro[imidazo[2,1-b][3]benzazepino11[11H], 4'-piperydyny] (12,7%), t.t. 255,4°C (związek 74).

d) Mieszaninę 1-(2-bromoetylo)-4-etylo-1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-onu (0,012 mola), 5,6-dihydrospiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyny] (0,01 mola), Na2CO3 (0,01 mola) i jodku potasu (10 mg) w 4-metylo-2-pentanonie (200 ml) mieszano przez 18 godzin, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę wlano do wody i następnie rozdzielono utworzone warstwy. Warstwę wodną ekstrahowano przy użyciu 3-metylo-2-butanonu, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym umieszczonym w filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/CH3OH od 95/5 do 93/7). Czyste frakcje połączono i odparowano. Pozostałość przekształcono w etanolu w sól kwasu chlorowodorowego (1:2), otrzymując 2,63 g dichlorowodorku 1-[2-(5,6-dihydrospiro[11H-imidazo[2,1-b][3]-benzazepino-11,4'-piperydyno]-1'-ylo)etylo]-4-etylo-1,4-dihydrotetrazol-5-onu (56%), t.t. 230°C (związek 75).

e) mieszaninę chloroacetonitrylu (0,11 mola), 5,6-dihydrospiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyny] (0,1 mola) i N,N-dietyloetanoaminy (0,12 mola) w DMF (400 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Mieszaninę wlano do wody i ekstrahowano za pomocą CH2Cl2. Warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym umieszczonym w filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 96/4).

Czyste frakcje połączono i odparowano. Pozostałość krystalizowano z CH3CN, otrzymując 18,5 g 5,6-dihydrospiro[imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11(11H), 4'-piperydyno)-1'-acetonitrylu (63%), t.t. 152,6°C (związek 76).

Przykład B5

Do mieszaniny związku (6) (0,079 mola) w CH2Cl2 (250 ml) wkroplono w trakcie mieszania diwęglan bis(1,1-dimetyloetylu) (0,095 mola) rozpuszczony w małej ilości CH2Cl2. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez weekend, następnie przemyto woda, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Dodano toluen i ponownie odparowano. Pozostałość mieszano w DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i filtrat odparowano. Frakcję tę oczyszczono na żelu krzemionkowym umieszczonym w filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 100/0, 99/1, 98/2 i 96/4). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość mieszano w heksanie. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 15,05 g 5,6-dihydrospiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyno]-1'-karboksylanu 1,1-dimetyloetylu (54%) (związek 7).

PL 196 262 B1

P r z y k ł a d B6

a) Mieszaninę estru tetrahydro-2-furanometylowego kwasu metanosulfenowego (0,01 mola), związku (6) (0,01 mola) i Na2CO3 (0,02 mola) w 4-metylo-2-pentanonie (150 ml) mieszano przez okres nocy, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez „dicalite” (bezpostaciowa krzemionka koloidalna). Filtrat odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w 2-propanonie i przekształcono w sól kwasu cykloheksanoamidosulfonowego (1:2). Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 1,48 g jednowodzianu cykloheksyloamidosulfonianu (1:2) 5,6-dihydro-1'-[(tetrahydro-2-furanylo)metylo]spiro[imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11(11H),4'-piperydyny] (20,7%), t.t. 120.2°C (związek 72).

b) Mieszaninę związku (6) (0,02 mola) i 2-tiofenokarboksyaldehydu (0,053 mola) w metanolu (300 ml) uwodorniono, stosując jako katalizator nikiel Raney'a (2 g). Po pochłonięciu wodoru (1 równoważnik), katalizator odfiltrowano i następnie filtrat odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5). Czyste frakcje połączono i odparowano. Pozostałość przekształcono w 2-propanonie w sól kwasu cykloheksanoamidosulfonowego (1:1). Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,72 g cykloheksyloamidosulfonianu (1:1) 5,6-dihydro-1'-(2-tienylometylo)spiro[imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11(11H), 4'-piperydyny] (6,6%), t.t. 211.1°C (związek 73).

P r z y k ł a d B7

a) Mieszaninę związku (9) (0,155 mola), otrzymanego zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie B2 b) i MnO2 (300 g) w chloroformie (1200 ml) mieszano przez 90 minut, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę przefiltrowano przez „dicalite” (bezpostaciowa krzemionka koloidalna) i następnie filtrat odparowano. Część tej frakcji (1 g) krystalizowano z CH3CN. Wytrącony osąd odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,5 g 3-formylo-5,6-dihydrospiro-[imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyno]-1'-karboksylanu 1,1-dimetyloetylu (związek 12).

b) Mieszaninę związku (12) (0,134 mola), NaCN (0,705 mola) i MnO2 (233 g) w metanolu (2500 ml) mieszano w temperaturze pokojowej. Następnie wkroplono kwas octowy (45,5 ml). Mieszaninę mieszano przez 20 godzin, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną i następnie przefiltrowano przez „dicalite” (bezpostaciowa krzemionka koloidalna). Filtrat odparowano. Pozostałość wprowadzono do mieszaniny H2O, CH2Cl2 i K2CO3. Utworzone w mieszaninie warstwy rozdzielono. Warstwę wodną ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2. Połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C2/CH3OH 97/3). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 47,7 g 5,6-dihydrospiro [11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyno)3,1'-dikarboksylanu metylo-(1,1-dimetyloetylu) (87%) (związek 13).

c) Mieszaninę związku (13) (0,056 mola) w 1N roztworze NaOH (100 ml), H2O (250 ml) i THF (250 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Rozpuszczalnik organiczny odparowano. Koncentrat wodny zneutralizowano przy użyciu 1N roztworu HCl (100 ml), po czym ekstrahowano za pomocą CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Cześć tej frakcji (2 g) krystalizowano z CH3CN. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 1,16 g kwasu 1'-[(1,1-dimetylo-etoksy) karbonylo]-5,6-dihydrospiro[11H-imidazo [2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyno]-3-karboksylowego (związek 14).

d) Mieszaninę związku (14) (0,04 mola) i N,Ndimetylo-4-pirydynoaminy (0,04 mola) w CH2Cl2 (300 ml) mieszano aż do całkowitego rozpuszczenia, po czym dodano N,N-dietyloetanoaminę (0,05 mola). Następnie dodano porcjami monochlorowodorek N'-(etyloizocyjaniano)-N,N-dimetylo-1,3propanodiaminy (0,05 mola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Dodano N,N-dietyloetanoaminę (0,06 mola) i następnie dodano porcjami NH4Cl (0,05 mola). Mieszaninę mieszano przez okres nocy, utrzymując w temperaturze pokojowej, po czym wlano do wody i utworzone warstwy rozdzielono. Warstwę wodną ekstrahowano CH2Cl2. Połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 97,5/2,5). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z CH2CN. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 9,5 g 3-(aminokarbonylo)-5,6-dihydrospiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyno]-1'-karboksylanu 1,1-dimetyloetylu (60%) (związek 16).

PL 196 262 B1

e) Mieszaninę związku (16) (0,023 mola) w roztworze HCl w 2-propanolu (25 ml) i w metanolu (100 ml) mieszano przez 90 minut, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym schłodzono. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 8 g dichlorowodorku 5,6-dihydrospiro[11 H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyno]-3-karboksyamidu (94%) (związek 17). Wytrącony osad można także przekształcić w sól kwasu (E)-2-butenodiowego.

f) Otrzymywanie związku 61

Mieszaninę związku (17) (0,0135 mola) i NaHCO3 (0,0271 mola) w THF (100 ml) i etanolu (50 ml) mieszano przez 10 minut, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Dodano akrylan metylu (0,0149 mola). Mieszaninę mieszano przez 3 godziny, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym schłodzono. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy H2O i CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) od 95/5 do 90/10). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono ponownie metoda chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) od 99/1 do 97/3). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w mieszaninie CH3OH/eter etylowy 2:8 (w wyniku wytrącił się osad). Wytrącony osad odfiltrowano, przemyto eterem etylowym i suszono przez okres nocy pod próżnią w temperaturze 40°C, otrzymując 2,27 g związku 61.

g) Do zawiesiny związku 17 (0,004 mola) w metanolu (100 ml) dodano w temperaturze pokojowej N,N-dietyloetanoaminę (0,0081 mola). Mieszaninę schłodzono do temperatury 0°C. Przez mieszaninę przepuszczano przez 45 minut tlenek etylenu, stosując do tego celu bełkotkę. Mieszaninę pozostawiono do samorzutnego ogrzania do temperatury pokojowej i następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/ (CH3OH/NH3) od 97/3 do 95/5). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny CH3OH/CH2Cl2 1:4. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,25 g 6,11-dihydro-1'-(2-hydroksyetylo)spiro[5H-imidazo[2,1-b][3)benzazepino-11,4'-piperydyno]3-karboksyamidu (18%) (związek 62).

h) Otrzymywanie związku 63

Do zawiesiny związku 17 (0,0054 mola) w metanolu (100 ml) dodano w temperaturze pokojowej N,N-dietyloetanoaminę (0,0113 mola). Po pięciu minutach, przez mieszaninę przepuszczano przez 1 godzinę tlenek etylenu, w temperaturze 0°C, stosując do tego celu bełkotkę. Rozpuszczalnik odparowano. Z pozostałości sporządzono zawiesinę w t-butanolu (200 ml). Dodano chlorooctan metylu (0,007 mola) i N,N-dietyloetanoaminę (0,0054 mola). Mieszaninę mieszano przez 48 godzin, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) od 98/2 do 95/5). Odebrano dwie frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Frakcję pierwszą krystalizowano z mieszaniny CH3OH/CH3CN 1:3. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Pozostałość oczyszczono

PL 196 262 B1 metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2(CH3OH/NH3) od 97/3 do 95/5). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 0,46 g związku 63.

i) Do zawiesiny związku 17 (0,0129 mola) i a-metylenobenzenooctanu etylu (0,0140 mola) w DMF (100 ml) dodano w temperaturze pokojowej N,N-dietyloetanoaminę (0,0271 mola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez weekend. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość ekstrahowano za pomocą mieszaniny CH2Cl2/H2O. Utworzone w mieszaninie warstwy rozdzielono. Wytrącony osad w warstwie organicznej odfiltrowano, otrzymując 2,6 g monochlorowodorku 3-(aminokarbonylo)-6,11-dihydro-a-fenylospiro[5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyno]-1'-propionianu etylu (związek 64).

j) Otrzymywanie związku 65

Mieszaninę związku 17 (0,0027 mola), 1-(3-chloropropylo)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onu (0,003 mola), Na2CO3 (0,0027 mola) i jodku potasu (kilka kryształów) w CH3CN (100 ml) mieszano przez 48 godzin, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) od 99/1 do 95/5). Odebrano dwie frakcje i odparowano z nich rozpuszczalniki. Żądaną frakcję oczyszczono ponownie metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) od 97/3 do 95/5). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 0,18 g związku 65.

k) Otrzymywanie związku 66

Mieszaninę (2-chloroetylo)karbaminianu izobutylu (0,008 mola), dichlorowodorku 5,6-dihydrospiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyno]-3-karboksyamidu (0,004 mol), 4-metylo-2-pentanonu (50 ml), Na2CO3 (0,020 mola) i jodku potasu (ilość katalityczna) mieszano przez okres nocy, w temperaturze 130°C (łaźnia olejowa), utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik odparowano (próżnia, 60°C), po czym dodano wodę i z kolei dodano mieszaninę CH2Cl2/CH3OH (90/10). Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Żądane frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 1,5 g związku 66 (85,4%).

l) Otrzymywanie związku 67

PL 196 262 B1

Mieszaninę związku 66 (0,00227 mola) i HCl/2-propanol (3 ml) w 2-propanolu (30 ml) mieszano w temperaturze 80°C (łaźnia olejowa). Rozpuszczalnik odparowano (próżnia, 40°C). Dodano 2-propanol i następnie odparowano (2x). Dodano etanol i następnie odparowano. Pozostałość mieszano we wrzącym etanolu (50 ml), następnie przefiltrowano przez filtr szklany P4 i produkt wysuszono w strumieniu azotu. Wydajność: 0,254 g (24,0%). Filtrat mieszano przez 3 godziny, chłodząc go równocześnie na łaźni lodowej. Wytrącony osad odfiltrowano przez filtr szklany P3 i wysuszono (próżnia, 60°C, 3 godziny). Wydajność: 0,304 g (28,7%). Filtrat odparowano. Pozostałość wysuszono (suszono w przepływie azotu przez weekend). Całkowita wydajność: 70,4% związku 67.

m) Do zawiesiny związku (17) (0,0032 mola) w CH2Cl2 (100 ml) dodano w temperaturze pokojowej chloromrówczan metylu (0,0036 mola). Następnie wkroplono mieszaninę N,N-dietyloetanoaminy (0,0097 mola) w CH2Cl2 (20 ml). Mieszaninę mieszano przez weekend, utrzymując w temperaturze pokojowej. Odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH od 99/1 do 98/2). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z CH3CN. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,68 g 3-(aminokarbonylo)-6,11-dihydrospiro[5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'piperydyno]-1'-karboksylanu (60%) (związek 79).

n) Mieszaninę związku (17) (0,005 mola), octanu potasu (2 g) i paraformaldehydu (0,5 g) w metanolu (100 ml) uwodorniono, stosując jako katalizator 10% pallad na węglu drzewnym (0,5 g), w obecności roztworu tiofenu (1 ml). Po pochłonięciu wodoru (1 równoważnik), katalizator odfiltrowano i filtrat odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Frakcje te oczyszczono ponownie metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) od 97/3 do 95/5). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 0,43 g monowodzianu 6,11-dihydro-1'-metylospiro[5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'piperydyno)-3-karboksyamidu (28%) (związek 80).

P r zyk ł a d B8

a) Roztwór związku (7) (1,63 mola) w CH2Cl2 (7500 ml) schłodzono do temperatury 0°C, stosując przepływ azotu. Następnie dodano porcjami 1-bromo-2,5-pirolidynodion (1,63 mola) (29 g w każdej porcji). Dodano wodę (3000 ml). Mieszaninę mieszano przez okres nocy. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Tę frakcję oczyszczono metodą HPLC na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 100/0, 98/2, 90/10 i 100/0). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 189 g 2,3-dibromo-5,6-dihydrospiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyno]-1'-karboksylanu 11-dimetyloetylu (27%) (związek 48).

W podobny sposób można otrzymać analog 3-monobromo (związek 60, przykład B10 a).

b) Mieszaninę związku (48) (0,02 mola), kwasu octowego, soli palladu(2⁺) (0,15 g) i propan-1,3-diylobis[difenylofosfiny] (0,55 g) w THF (150 ml) mieszano w autoklawie przez 16 godzin, w temperaturze 150°C i pod ciśnieniem gazowego CO (30 bar, 3,0 MPa) i gazowego NH3 (10 atm, 1,01 MPa). Mieszaninę schłodzono, przefiltrowano i filtrat odparowano. Tę frakcję oczyszczono na żelu krzemionkowym umieszczonym w filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/CH3 95/5). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z CH3CN. Strącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 2,3-bis(aminokarbonylo)-5,6-dihydrospiro-[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'piperydyno)-1'-karboksylanu 1,1-dimetyloetylu (związek 49).

P r zyk ł a d B9

Do mieszaniny związku (7) (0,039 mola) w CH2Cl2 (210 ml) dodano w trakcie mieszania nadtlenek dibenzoilu (0,5 g). Następnie wkroplono 1-chloro-2,5-pirolidynodion (0,078 mola) w małej ilości CH2Cl2. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez okres nocy. Odparowano rozpuszczalnik. Dodano H2O i mieszaninę ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym umieszczonym w filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 100/0, 99/1, 98/2, 96/4 i 94/6). Odzyskano pewną ilość substratu (7,5 g, 0,02 mola). Ponownie przeprowadzono reakcję. Do mieszaniny związku (7) (0,02 mola) w CH2Cl2 (210 ml) dodano w trakcie mieszania nadtlenek dibenzoilu (0,5 g). Następnie wkroplono 1-chloro-2,5-pirolidynodion (0,078 mola) w małej ilości CH2Cl2. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez okres nocy. Odparowano rozpuszczalnik. Dodano H2Oi mieszaninę ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2.

PL 196 262 B1

Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym umieszczonym w filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 100/0, 99/1 i 98.5/1.5). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość połączono z pozostałością otrzymaną w pierwszej reakcji otrzymując 14 g 3-chloro-5,6dihydrospiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyno)-1'-karboksylanu 1,1-dimetyloetylu (93%) (związek 19).

Przykład B10

a) Do 5,6-dihydrospiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyno]-1'-karboksylanu

I, 1-dimetyloetylu (związek 7) w metanolu (0,0582 mola) dodano CH2Cl2 (87 ml).Dodano wodę (58 ml). W celu oddzielenia warstwy organicznej dodano wodę (58 ml) i Na2CO3 (0,0582 mola), po czym mieszaninę schłodzono do temperatury 0-5°C (roztwór 1). Do roztworu bromku tetrabutyloamoniowego (0,0565 mol) i CH2Cl2 (29 ml) dodano Br2 (0,0565 mola). Mieszaninę tę mieszano przez 25 minut w temperaturze od 15°C do 25°C i następnie przez 1 godzinę dodawano roztwór 1. Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze 20°C dodano wodę (58 ml). Warstwę organiczną oddzielono i odparowano. Do oleistej pozostałości dodano 3-metylo-2-butanon (87 ml) i wodę (29 ml), po czym mieszaninę ogrzano do temperatury 80°C. Oddzieloną warstwę organiczną przemyto w temperaturze 80°C wodą(29 ml). Warstwę organiczną poddano destylacji azeotropowej aż do temperatury 116°C. Oddestylowano 3-metylo-2-butanon (40,7 ml) i następnie produkt krystalizowano w temperaturze 50°C przez 2 godziny.

Wykrystalizowany produkt odfiltrowano, przemyto 3-metylo-2-butanonem i wysuszono (próżnia, 50°C), otrzymując 13,03 g 3-bromo-5,6-dihydrospiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyno]-1'-karboksylanu 1,1-dimetyloetylu (51,8%) 5 (związek 60).

b) Mieszaninę związku (60) (0,257 mola), DMF (515 ml), H2O (26 ml) i CuCN (1,287 mola) ogrzano aż do temperatury 132°C, mieszano przez 17 godzin i następnie schłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę wlano do 2056 ml H2O i mieszano przez 2 godziny. Wytrącony osad odfiltrowano, przemyto dwa razy H2O (149 ml) i wysuszono (próżnia, 100°C). Otrzymany osad poddano przez 30 minut destylacji w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną z 3-metylo-2-butanonem (772 ml), po czym mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury 50°C i przefiltrowano. Do filtratu dodano w temperaturze 50°C NH4OH (129 ml) i mieszano przez 30 minut. Warstwę 3-metylo-2-butanonu oddzielono i przemyto NH4OH (129 ml) w sposób opisany powyżej. Procedurę tę powtórzono dodatkowo pięć razy. Warstwę 3-metylo-2-butanonu oddzielono ponownie, poddano destylacji azeotropowej przez 30 minut i częściowo odparowano.

Otrzymaną mieszaninę krystalizowano i strącony osad odfiltrowano, przemyto 3-metylo-2-butanonem (7,7 ml) i wysuszono (próżnia, 50°C), otrzymując 52,4 g 3-(aminokarbonylo)-5,6-dihydrospiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyno]-1'-karboksylanu 1,1-dimetyloetylu (53%) (związek 16).

Przykład B11

a) Mieszaninę półproduktu (18) (0,152 mola) w kwasie trifluorometanosulfonowym (500 ml) mieszano przez 90 godzin, w temperaturze 158°C. Mieszaninę schłodzono, wylano na lód i K2CO3 (800 g), po czym ekstrahowano za pomocą CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i częściowo odparowano rozpuszczalnik aż do uzyskania objętości 100 ml, utrzymując temperaturę poniżej 40°C. Koncentrat oczyszczono bezpośrednio metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 18,1 g 1-metylospiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepinoII, 4'-10 -piperydyn]-6(5H)-onu (42%) (związek 22). Część tej frakcji (1,5 g) rozpuszczono w etanolu i przekształcono w sól kwasu (E)-2-butenodiowego (2:3). Strącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 1,92 g soli kwasu (E)-2-butenodiowego (2:3) 1-metylospiro[11H-imidazo[2,1-b] [3]benzazepino-11,4'-piperydyn]-6(5H)-onu(związek22a).

b) Mieszaninę półproduktu (24) (0,041 mola) w 48% roztworze HBr mieszano przez 4 godziny, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę wylano na lód i K2CO3,poczym ekstrahowano za pomocą CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 10,4 g spiro[11H-imidazo-[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyn]-6(5H)-onu (95%) (związek 23). Częśćtej frakcji (0,9 g) rozpuszczono w etanolu i przekształcono w sól kwasu (E)-2-butenodiowego (2:3). Strącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,78 g soli kwasu (E)-2-butenodiowego (2:3) spiro[11H-imidazo-[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyn]-6(5H)-onu (związek 23a).

PL 196 262 B1

c) Mieszaninę związku (23) (0,01 mola) w metanolu (300 ml) mieszano na łaźni lodowej. Przez 15 minut dodawano porcjami NaBH4 (0,02 mola). Mieszaninę mieszano na łaźni lodowej przez 1 godzinę. W temperaturze poniżej 40°C odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość wprowadzono do H2O, po czym mieszaninę ekstrahowano przy użyciu mieszaniny CH2Cl2/CH3OH 90/10. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 2 g 5,6-dihydrospiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyn]-6-olu (75%) (związek 26).

d) Mieszaninę związku (26) (0,0075 mola) w kwasie metanosulfonowym (50 ml) mieszano przez 40 minut, utrzymując w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylano na lód, zalkalizowano przy użyciu 50% roztworu NaOH i ekstrahowano za pomocą CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 2 g spiro[11Himidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyny] (100%) (związek 27). Część tej frakcji (0,3 g) rozpuszczono w etanolu i przekształcono w sól kwasu (E)-2-butenodiowego (1:1). Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,26 g soli kwasu kwasu (E)-2-butenodiowego (1:1) spiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyny] (związek 27a).

Przykła d B12

Mieszaninę związku (24) (0,0128 mola) w H2SO4 (5 ml) i metanolu (100 ml) mieszano przez okres weekendu, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość wprowadzono do wody. Mieszaninę zalkalizowano roztworem NaOH, po czym ekstrahowano za pomocą CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 4,4 g 5,6-dihydro-2,3-bis(metoksymetylo)spiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyny] (100%) (związek 31).

Przykład B13

a) Mieszaninę 5,6-dihydrospiro[imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11(11H), 4'-piperydyno]-1'-acetonitrylu (związek 76) (0,055 mola) w roztworze NH3/CH3OH (500 ml) uwodorniono w temperaturze pokojowej, stosując jako katalizator nikiel Raney'a (2 g). Po pochłonięciu wodoru (2 równoważniki), katalizator odfiltrowano i filtrat odparowano, otrzymując 20,9 g półtorawodzianu trichlorowodorku 2-propanolanu (2:1) 5,6-dihydrospiro[imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11(11H), 4'-piperydyno]-1'etanoaminy, t.t. 245,9°C (związek 77).

b) Mieszaninę 2-chloropirymidyny (0,012 mola), 5,6-dihydrospiro[imidazo[2,1-b][3]benzazepino11(11H), 4'-piperydyno]-1'-etanoaminy (0,01 mola) i Na2CO3 (0,02 mola) w 4-metylo-2-pentanonie (200 ml) mieszano przez 48 godzin, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez „decalite” (bezpostaciowa krzemionka koloidalna). Filtrat odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w 2-propanolu i przekształcono w sól kwasu chlorowodorowego (1:3). Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,94 g monowodzianu trichlorowodorku 2-propanolanu (1:1) 5,6-dihydro-N-2-pirymidynylospiro[imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11(11H, 4'-piperydyno]-1'-etanoaminy (16,7%) (związek 78).

c) 3-Chloro-6-(3-metylo-1,2,4-tiadiazol-5-ilo)pirydazynę (0,01 mola) i 5, 6-dihydrospiro[imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11(11H), 4'-piperydyno]-1'-etanoaminę (0,01 mola) mieszano przez 2 godziny w temperaturze 140°C. Mieszaninę schłodzono i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Czyste frakcje połączono i odparowano. Pozostałość przekształcono w 2-propanolu w sól kwasu chlorowodorowego (1:4) i wysuszono, otrzymując 2,22 g półtorawodzianu trichlorowodorku 2-propanolanu (1:1) 2-[[2-(5,6-dihydrospiro[imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11(11H), 4'-piperydyn]-1'-ylo)etylo]amino]-4(1H)-pirymidynonu (36,6%) (związek 68).

W poniższych tabelach zamieszczono związki o wzorze (I), które otrzymano zgodnie z jednym z powyższych przykładów (numer przykładu).

PL 196 262 B1

Numer związku	Numer przykładu	R¹	R²	L	Sól/Temperatura topnienia
1	B3	H	H	CH3	(1); t.t. 182,8°C
3	B4a	H	H	CH2CH2CH2CH3	t.t. 268,5°C
4	B2a	H	H	C(=O)OCH2CH3	-
5	B2b	CH2OH	H	C(=O)OCH2CH3	-
6	B1	H	H	H	-
6a	B1	H	H	H	(2); t.t. 278,5°C
7	B5	H	H	C(=O)OC(CH3)3	-
9	B2b	CH2OH	H	C(=O)OC(CH3)3	-
10	B2b	CH2OH	CH2OH	C(=O)OC(CH3)3	-
12	B7a	C(=O)H	H	C(=O)OC(CH3)3	-
13	B7b	C(=O)OCH3	H	C(=O)OC(CH3)3	-
14	B7c	C(=O)OH	H	C(=O)OC(CH3)3	-
15	B7e	C(=O)OCH3	H	H	-
15a	B7e	C(=O)OCH3	H	H	(3); -
18	B2c/B7e	CH2OH	H	H	-
18a	B2c	CH2OH	H	H	(4); -
19	B9	Cl	H	C(=O)OC(CH3)3	-
20	B7e	Cl	H	H	(3); -
24	B7e	CH2OH	CH2OH	H	-
31	B12	CH2OCH3	CH2OCH3	H	-
35	B1	CH2NHC(=O)CH3	H	H	-
39	B1	CH2NHC(=O)CH2	H	H	-
43	B1	CH2NHSO2CH3	H	H	-
48	B8a	Br	Br	C(=O)OC(CH3)3	-
49	B8b	C(=O)NH2	C(=O)NH2	C(=O)OC(CH3)3	-
51	B7e	CH2OCH3	CH2OH	H	-
52	B7e	CH2OH	CH2OCH3	H	-
53	B7e	C(=O)NH2	C(=O)NH2	H	(2); -

(1) - cykloheksyloamidosulfonian (1:2);

(2) - kwas chlorowodorowy (1:2);

(3) - sól kwasu (E)-2-butenodiowego (1:1);

(4) -sól kwasu (E)-2-butenodiowego (2:1).

PL 196 262 B1

T ab el a 3

Numer związku	Numer przykładu	R1	-A-B-	Sól/Temperatura topnienia
8	B1	H	-CH=CF-CH=CH-	(5); -
11	B1	H	-CH=CH-CH=CCH3	-
21	B1	H	-CH=C(OH)-CH=CH-	-
29	B1	H	-C(OH)=CH-CH=CH-	-
30	B1	H	-CH=CH-C(OH)=CH-	-
32	B1	H	-CH=C(OCH3)-C(OCH3)=CH-	-
32a	B1	H	-CH=C(OCH3)-C(OCH3)=CH-	(6); -
34	B1	H	-CH=C(OH)-C(OH)=CH-	-
46	B7e	CH2OH	-CH=C(OCH3)-C(OCH3)=CH-	-
50	B7e	Cl	-CH=C(OCH3)-C(OCH3)=CH-	-
54	B2c	H	-CH=CH-S-	-
55	B1	H	-CH=CH-N(CH3)-	-
57	B2c	H	-S-CH=CH-	-
58	B12	-CH2-O-CH3	-CH=CH-CH=CH-	-

(3) - sólkwasu(E)-2-butenodiowego (1:1);

(5) - kwas chlorowodorowy (1:1);

(6) - sólkwasu(E)-2-butenodiowego (2:3).

Numer związku	Numer przykładu	n	Z	R¹	L	Sól/Temperatura topnienia
1	2	3	4	5	6	7
8	B1	2	-(CH2)2-	H	H	(5); -
22	B11a	1	-C(=O)CH2-	H	CH3	-
22a	B11a	1	-C(=O)CH2-	H	CH3	(6); -
23	B11b	1	-C(=O)CH2-	H	H	-

PL 196 262 B1 cd. tabeli 4

1	2	3	4	5	6	7
23a	B11b	1	-C(=O)CH2-	H	H	(6); -
25	B1	1	-CH2-	H	H	-
25a	B1	1	-CH2-	H	H	(3); -
26	B11e	1	-CHOH-CH2-	H	H	-
27	B11d	1	-CH=CH-	H	H	-
27a	B11d	1	-CH=CH-	H	H	(3); -
28	B1	1	-(CH2)3-	H	H	-
33	B1	1	-0-CH2-	H	H	-
33a	B1	1	-0-CH2-	H	H	(3); -
36	B5	1	-(CH2)3-	H	C(=O)OC(CH3)3	-
37	B2b	1	-(CH2)3-	CH2OH	C(=O)OC(CH3)3	-
38	B7e	1	- (CH2)3-	CH2OH	H	-
42	B1	1	- (CH2)4-	H	H	-
59	B3	2	-(CH2)2-	H	CH3	t.t 119,2°C
60	B10a	1	- (CH2)2-	Br	-C(=O)OC(CH3)3	-

(3) - sólkwasu(E)-2-butenodiowego (1:1); (5) - kwas chlorowodorowy (1:1);

(6) - sólkwasu(E)-2-butenodiowego (2:3).

T ab el a 5

Numer związku	Numer przykładu	L	Sól/Temperatura topnienia
1	2	3	4
61	B7f	-(CH2)2C(=O)OCH3	(7); -
62	B7g	-(CH2)2-OH	-
63	B7h	-CH2-C(=O)OCH3	-
64	B7i	er	(5); -
65	B7j	ttP H	(7); -
66	B7k	-(CH2)2-NH-C(=O)OC(CH3)3	-

PL 196 262 B1 cd. tabeli 5

1	2	3	4
67	B71	-(CH2)2-NH2	(8); -
16	B7d/B10b	-C(=O)OC(CH3)3	-
17	B7e	H	(2); t.t. 275,6°c
41	B1	H	-
79	B7m	-C(=O)OCH3	-
80	B7n	-CH3	(7); -

(2) - kwas chlorowodorowy (1:2);

(5) - kwas chlorowodorowy (1:2);

(7) - jednowodzian;

(8) - kwas chlorowodorowy (1:3) jednowodzian.

T ab el a 6

Numer związku	Numer przykładu	L	Sól/Temperatura topnienia
1	2	3	4
69	B4d	T	(9); t.t. 260,4°C
70	B4d	ox,	t.t. 189,0°C
71	B4b	P o—(CH₂)3-	(1); t.t. 180°C
72	B6a	(Τ'	(10); t.t. 120,2°C
73	B6b	Τ'	(11); t.t. 211,1°C
74	B4c		(12); t.t. 255,4°C
75	B4d	1=1 ^H3^C\/^N \/^N \ n 0	(2); t.t. 230°C
76	B4e	-CH2-CN	t.t. 152,6°C

PL 196 262 B1 cd. tabeli 6

1	2	3	4
77	B13a	-(CH2)-NH2	(13); t.t. 245,9°C
78	B13b	Η H 0	(14);t.t. 216,1°C
68	B13c	H	(13); t.t. 261,3°C

(1) - cykloheksyloamidosulfonian (1:2);

(2) - kwas chlorowodorowy (1:2);

(9) - kwas chlorowodorowy (1:3) wodzian (2:1) etanolan (2:1);

(10) - cykloheksyloamidosulfonian (1:2) wodzian (1:2);

(11) - cykloheksyloamidosulfonian (1:1);

(12) - kwas jodowodorowy (1:1);

(13) - kwas chlorowodorowy (1:3) wodzian (2:3) 2-propanolan (2:1); (14) - kwas chlorowodorowy (1:3) wodzian (1:1) 2-propanolan (1:1); (15) - kwas chlorowodorowy (1:3) wodzian (2:1) 2-propanolan (1:1).

T ab el a 7

Numer związku	Numer przykładu	Z	Ri	-A-B-		Sól
40	B5	-(CH2)2-	H	-CH=C(OCH3)-C(OCH3)=CH-	C(=O)C(CH3)3	-
44	B9	-(CH2)2-	Cl	-CH=C(OCH3)-C(OCH3)=CH-	C(=O)C(CH3)3	-
44a	B7e	-(CH2)2-	Cl	-CH=C(OCH3)-C(OCH3)=CH-	C(=O)C(CH3)3	(3);-
45	B2b	-(CH2)2-	CH2OH	-CH=C(OCH3)-C(OCH3)=CH-	C(=O)C(CH3)3
47	B1	-CH2-	H	-CH=C(OCH3)-C(OCH3)=CH-	H
47a	B1	-CH2-	H	-CH=C(OCH3)-C(OCH3)=CH-	H
56	B2c	-CH=CH-	H	-CH=CH-S-	H
56a	B2c	-CH=CH-	H	-CH=CH-S-	H

(3) - sól kwasu (E)-butenodiowego (1:1).

C. Przykład farmakologiczny

W tabeli zamieszczonej poniżej podano wartości ED50 (mg/kg), oznaczone w teście „Protection of Rats from Compound 48/80 induced Lethality” dla związków o wzorze (I).

PL 196 262 B1

Numer związku	ED50 (mg/kg)
1	2,5
3	2,5
17	0,04
18a	0,08
20	0,31
53	0,31
56a	2,5
58	2,5
62	0,63
64	0,31
79	0,04
80	0,63

D. Przykłady kompozycji

Poniższe postacie użytkowe stanowią przykład typowych kompozycji farmaceutycznych nadających się do ogólnoustrojowego lub miejscowego podawania zwierzętom ciepłokrwistym, zgodnie z obecnym wynalazkiem.

Użyte w poniższych przykładach określenie „składnik aktywny” (A.I.) odnosi się do związku o wzorze (I), jego proleku, soli addycyjnej, N -tlenku, aminy czwartorzędowej albo jego stereochemicznej postaci izomerycznej.

P r zyk ł a d D1

Krople doustne

W 0,5 l kwasu 2-hydroksypropionowego i 1,5 l glikolu polioksyetylenowego rozpuszczono w temperaturze 60-80°C 500 g A.I. Po schłodzeniu do temperatury 30-40°C dodano 35 l glikolu polioksyetylenowego, po czym mieszaninę dobrze wymieszano. Następnie dodano roztwór soli sodowej sacharyny w oczyszczonej wodzie i w trakcie mieszania dodano 2,5 l aromatu kakaowego oraz glikol polioksyetylenowy q.s. do objętości 50 l, otrzymując roztwór kropli doustnych zawierających 10 mg/ml A.I. Otrzymanym roztworem napełniono odpowiednie pojemniki.

P r zyk ł a d D2

Roztwory do stosowania doustnego

W 4 l wrzącej, oczyszczonej wody rozpuszczono 9 g 4-hydroksybenzoesanu metylu i 1 g 4-hydroksybenzoesanu propylu. W 3 l tego roztworu rozpuszczono najpierw 10 g kwasu dihydroksybutanodiowego i następnie 20 g A..I. Ten ostatni roztwór połączono z pozostałą częścią poprzedniego roztworu i do tego dodano 12 l 1,2,3-propanotriolu i 3l 70% roztworu sorbitu. W 0,5l wody rozpuszczono 40 g soli sodowej sacharyny i następnie dodano 2 ml esencji z malin i 2 ml esencji z agrestu. Ten ostatni roztwór połączono z poprzednim i dodano wodę q.s. do objętości 20 l, otrzymując roztwór do stosowania doustnego zawierający 5 mg A.I. w objętości odpowiadającej łyżeczce do herbaty (5 ml). Otrzymanym roztworem napełniono odpowiednie pojemniki.

P r zyk ł a d D3

Kapsułki

Wymieszano energicznie ze sobą 20 g A.I., 6 g laurylosiarczanu sodu, 56 g skrobii, 56 g laktozy, 0,8g krzemionki koloidalnej i 1,2g siarczanu magnezu. Z kolei, otrzymaną mieszaniną napełniono 1000 odpowiednich, twardych kapsułek żelatynowych, z których każda zawierała 20 mg A.I.

P r zyk ł a d D4

Tabletki powlekane. Otrzymywanie rdzenia tabletki

Mieszaninę 100 g A. I., 570 g laktozy i 200 g skrobi dokładnie wymieszano i następnie zwilżono roztworem 5 g dodecylosiarczanu sodu i 10 g poliwinylopirolidonu (Kollidon-K 90^®) w około 200 ml wody. Wilgotną, sproszkowaną mieszaninę przesiano, wysuszono i ponownie przesiano. Następnie dodano 100 g celulozy mikrokrystalicznej (Avicel^®) i 15g uwodornionego oleju roślinnego (Sterotex^®).

PL 196 262 B1

Całość dokładnie wymieszano i sprasowano w postać tabletek, otrzymując 10000 tabletek, z których każda zawierała 10 mg składnika aktywnego.

Powlekanie

Do roztworu zawierającego 10 g metylocelulozy (Methocel 60 HG^®) w 75 ml etanolu skażonego dodano roztwór zawierający 5 g etylocelulozy (Ethocel 22 cps^®) w 150 ml dichlorometanu. Następnie dodano 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml 1,2,3-propanotriolu. Stopiono 10 g glikolu polioksyetylenowego i rozpuszczono w 75 ml dichlorometanu. Ten ostatni roztwór dodano do poprzedniego i następnie dodano 2,5 g stearynianu magnezu, 5 g poliwinylopirolidonu i 30 ml stężonej zawiesiny barwiącej (Opaspray K-l-2109^®), po czym całość zhomogenizowano. Tak otrzymaną mieszaniną powleczono rdzenie tabletek w urządzeniu do powlekania.

Claims

1. Przeciwhistaminowy związek spiranowy o wzorze (I) sól addycyjna albo jego stereochemiczna postać izomeryczna, w którym to wzorze:

₂

n oznacza 1 lub2;

-A-B- oznacza grupę dwuwartościową o wzorze:

-Y-CH=CH- (a-1);

-CH=CH-Y- (a-2); albo

-CH=CH-CH=CH- (a-3);

Z oznacza grupę dwuwartościową o wzorze:

-(CH2)p- (b-1), -CH2-O- (b-4),

-CH=CH- (b-2), -CH2-C(=O)- (b-5), lub

-CH2-CHOH- (b-3), -CH2-C(=NOH)- (b-6), z tym zastrzeżeniem, że grupy dwuwartościowe (b-3), (b-4), (b-5) oraz (b-6) są połączone z atomem azotu pierścienia imidazolowego poprzez ich fragment -CH2-; p oznacza 1,2,3 albo 4;

L oznacza atom wodoru; C1-6-alkil; C2-6-alkenyl; C1-6-alkilokarbonyl; C1-6-alkiloksykarbonyl; C1-6-alkil podstawiony jednym lub większą ilością podstawników, z których każdy jest wybrany niezależnie spośród

PL 196 262 B1 grupy hydroksy, grupy karboksyl, grupy C1-6-alkiloksy, C1-6-alkiloksykarbonylu, arylu, grupy aryloksy, grupy cyjanowej lub grupy R⁸HN-, przy czym R⁸ oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksykarbonyl, C1-6-alkilokarbonyl; albo

L oznacza grupę o wzorze:

-Alk-Y-Het¹ (c-1),

-Alk-NH-CO-Het² (c-2) lub

-Alk-Het³ (c-3); w których to wzorach:

Alk oznacza C1-4-alkanodiyl;

Y oznacza O, S albo NH;

1 2 3 każdy z podstawników Het¹, Het² i Het³ oznacza: furanyl, tetrahydrofuranyl, tienyl, oksazolil, tiazolil lub imidazolil, z których każdy jest ewentualnie podstawiony jednym albo dwoma podstawnikami C1-4-alkilowymi; pirolil lub pirazolil ewentualnie podstawiony przez formyl, hydroksyC1-4-alkil, hydroksykarbonyl, C1-4-alkiloksykarbonyl albo jednym lub dwoma podstawnikami C1-4-alkilowymi; tiadiazolil lub oksadiazolil podstawiony ewentualnie grupą aminową albo C1-4-alkilem; pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl lub pirydazynyl, przy czym każda z tych grup jest ewentualnie podstawiona przez C1-4-alkil, grupę C1-4-alkiloksy, grupę aminową, grupę hydroksy lub fluorowiec; oraz

Het³ może także oznaczać 4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazolil podstawiony C1-4-alkilem, 2-okso-3-oksazolidynyl, 2,3-dihydro-2-okso-11H-benzimidazol-1-il albo grupę o wzorze:

aryl oznacza fenyl albo fenyl podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami, z których każdy jest wybrany spośród fluorowca, grupy hydroksy, C1-4-alkilu, wielofluorowcoC1-4-alkilu, grupy cyjanowej, aminokarbonylu, grupy C1-4-alkiloksy albo grupy wielofluorowcoC1-4-alkiloksy;

z wyłączeniem 5,6-dihydrospiro[imidazo[1,2-b][3]benzazepino-11(11H)-4'-piperydyny] oraz jej soli addycyjnych dopuszczonych do stosowania w farmacji i 6,11-dihydro-1'-(fenylometylo)-5H-spiro[imidazo[1,2-b][3]benzazepino-[11,4'-piperydyny] oraz jej soli addycyjnych dopuszczonych do stosowania w farmacji.

2. Związek według zastrz. 1, w którym L oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C1-6-alkilokarbonyl, C1-6-alkiloksykarbonyl, albo C1-6-alkil podstawiony grupą hydroksy, grupą karboksy, grupą C1-6-alkiloksy albo C1-6-alkiloksykarbonylem.

3. Związek według zastrz. 1, w którym L oznacza C1-6-alkil podstawiony arylem i C1-6-alkiloksykarbonylem.

4. Związek według zastrz. 1, w którym -A-B- oznacza grupę dwuwartościową o wzorze -CH=CH-CH=CH- (a-3) lub -CH=CH-Y- (a-2).

5. Związek według zastrz. 1, w którym Z oznacza -(CH2)p- (b-1), -CH=CH- (b-2) lub -CH2-O(b-4).

6. Związek według zastrz. 1, w którym L oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, hydroksyC1-6-alkil, karboksy-C1-6-alkil, C1-6-alkiloksykarbonyl albo C1-6-alkiloksykarbonyloC1-6-alkil.

7. Związek według zastrz. 1, w którym R¹ oznacza hydroksyC1-6-alkil, formyl, C1-6-alkiloksykarbonyl, C1-6-alkiloksyC1-6-alkil, N(R³R⁴)C(=O)-, fluorowiec albo atom wodoru.

8. Związek według zastrz. 1, którym to związkiem jest: dichlorowodorek 5,6-dihydrospiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyno]-3-karboksyamidu;

1'-butylo-5,6-dihydrospiro[imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11(11H), 4'-piperydyna]; cykloheksyloamidosulfonian (1:2) 6,11-dihydro-1'-metylospiro[5H-imidazo[2,1-b] [3]benzazepino11,4'-piperydyny];

sól kwasu (E)-2-butenodiowego (2:1) 6,11-dihydrospiro[5-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'piperydyno]-3-metanolu;

PL 196 262 B1 sól kwasu (E)-2-butenodiowego (1:1) 6,11-dihydro-3-(metoksymetylo)spiro[5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyny];

6,11-dihydro-1'-(2-hydroksyetylo)spiro[5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyno]-3-karboksyamid;

jednowodzian 6,11-dihydro-1'-metylospiro[5H-imidazo[2,1-b]-[3]benzazepino-11,4'-piperydyno]-3-karboksyamidu;

monochlorowodorek 3-(aminokarbonylo)-6,11-dihydro-a-fenylospiro[5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyno]-1'-propionianu etylu;

3-(aminokarbonylo)-6,11-dihydrospiro[5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyno]-1'-karboksylan;

spiro[10H-imidazo[1,2-a]tieno[3,2-d]azepino-10,4'-piperydyna];

jednowodzian dichlorowodorku 6,11-dihydrospiro[5H-imidazo-[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyno]-2,3-dikarboksyamidu (związek 53) oraz sól addycyjna albo stereochemiczna postać izomeryczna każdego z tych związków.

9. Związek według zastrz. 1, którym to związkiem jest: dichlorowodorek 5,6-dihydrospiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyno]-3-karboksyamidu.

10. Przeciwhistaminowy związek spiranowy o wzorze (I):

R¹ oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, fluorowiec, formyl, grupę karboksy, C1-6-alkiloksykarbonyl,

C1-6-alkilokarbonyl, grupę o wzorze N(R³R⁴)C(=O)-, grupę o wzorze N(R³R⁴)C(=O)N(R⁵)-, winyl podstawiony grupą karboksy albo C1-6-alkiloksykarbonylem; lub C1-6-alkil podstawiony grupą hydroksy, grupą karboksy, grupą C1-6-alkiloksy, C1-6-alkiloksykarbonylem, grupą o wzorze N(R³R⁴)C(=O)-, grupą o wzorze C1-6-alkiloC(=O)N(R⁵)-, grupą o wzorze C1-6-alkiloS(=O)2N(R⁵)- albo grupą o wzorze N(R³R⁴)C(=O)N(R⁵)-;

-Y-CH=CH-CH=CH-Y-CH=CH-CH=CHw których to grupach: każdy podstawnik R³ i każdy podstawnik R⁴ oznacza niezależnie atom wodoru lub C1-4-alkil; R⁵ oznacza atom wodoru lub grupę hydroksy;

n oznacza 1 lub 2;

-A-B- oznacza grupę dwuwartościową o wzorze:

(a-1);

(a-2); albo (a-3);

w których to grupach od (a-1) do (a-3): każdy atom wodoru może być niezależnie zastąpiony przez grupę R⁶, która jest wybrana spośród takich grup jak C1-6-alkil, fluorowiec, grupa hydroksy, grupa C1-6-alkiloksy, winyl podstawiony grupą karboksy albo C1-6-alkiloksykarbonylem, hydroksyC1-6-alkil, formyl, grupa karboksy i hydroksykarbonyloC1-6-alkil; każdy Y oznacza niezależnie grupę dwuwartościową o wzorze -O-, -S- lub -NR⁷-, przy czym R⁷ oznacza atom wodoru, C_1-6-alkil albo C_1-6-alkilokarbonyl;

Z oznacza grupę dwuwartościową o wzorze:

-(CH2)p-CH=CH-CH2-CHOH(b-1), (b-2), (b-3),

-CH2-O-CH2-C(=O)-CH2-C(=NOH)(b-4), (b-5), lub (b-6),

PL 196 262 B1 z tym zastrzeżeniem, że grupy dwuwartościowe (b-3), (b-4), (b-5) oraz (b-6) są połączone z atomem azotu pierścienia imidazolowego poprzez ich fragment -CH2-; p oznacza 1,2,3 albo 4;

L oznacza atom wodoru; C1-6-alkil; C2-6-alkenyl; C1-6-alkilokarbonyl; C1-6-alkiloksykarbonyl; C1-6-alkil podstawiony jednym lub większą ilością podstawników, z których każdy jest wybrany niezależnie spośród grupy hydroksy, grupy karboksy, grupy C1-6-alkiloksy, C1-6-alkiloksykarbonylu, arylu, grupy aryloksy, grupy cyjanowej lub grupy R⁸HN-, przy czym R⁸ oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksykarbonyl, C1-6-alkilokarbonyl; albo

L oznacza grupę o wzorze:

-Alk-Y-Het¹ (c-1),

-Alk-NH-CO-Het² (c-2) lub

-Alk-Het³ (c-3); w których to wzorach:

Alk oznacza C1-4-alkanodiyl;

Y oznacza O, S albo NH;

1 2 3 każdy z podstawników Het¹, Het² i Het³ oznacza: furanyl, tetrahydrofuranyl, tienyl, oksazolil, tiazolil lub imidazolil, z których każdy jest ewentualnie podstawiony jednym albo dwoma podstawnikami C1-4-alkilowymi; pirolil lub pirazoli ewentualnie podstawiony przez formyl, hydroksyC1-4-alkil, hydroksykarbonyl, C1-4-alkiloksykarbonyl albo jednym lub dwoma podstawnikami C1-4-alkilowymi; tiadiazolil lub oksadiazolil podstawiony ewentualnie grupą aminowa albo C1-4-alkilem; pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl lub pirydazynyl, przy czym każda z tych grup jest ewentualnie podstawiona przez C1-4-alkil, grupę C1-4-alkiloksy, grupę aminową, grupę hydroksy lub fluorowiec; oraz

11. Zastosowanie przeciwhistaminowego związku spiranowego o wzorze (I) określonego w zastrz. 10 do wytwarzania leku do leczenia zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na choroby alergiczne.

12. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca nośnik dopuszczony do stosowania w farmacji oraz składnik aktywny, znamienna tym, że zawiera jako składnik aktywny skuteczną leczniczo ilość związku o wzorze (I) określonego w zastrz. 1.

13. Związek spiranowy o wzorze (Il-a):

jego sól addycyjna, oraz jego stereochemiczna postać izomeryczna, w którym to wzorze P oznacza grupę zabezpieczającą oraz n, -A-B-, Z, R¹ i R² posiadają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1, z wyłączeniem 6,11-dihydro-1'-(fenylometylo)-5H-spiro[imidazo[1,2-b][3]benzazepino-11,4'-piperydyny] oraz jej soli addycyjnych dopuszczonych do stosowania w farmacji.

PL 196 262 B1

14. Związek według zastrz. 13, w którym P oznacza benzyl.

15. Sposób otrzymywania związku o wzorze (I) określonego wzastrz. 1, znamienny tym, że: a) odbezpiecza się półprodukt o wzorze (II), po czym ewentualnie podstawia się albo we fragmencie piperydynowym albo we fragmencie imidazolowym cząsteczki lub podstawia się zarówno we fragmencie piperydynowym jak i fragmencie imidazolowym cząsteczki, gdzie-A-B-, Z, L, R¹, R² i n posiadają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1 oraz P oznacza grupę zabezpieczającą;

b) podstawia się półprodukt o wzorze (II) we fragmencie imidazolowym, co prowadzi do utworzenia półproduktu o wzorze (Il-a)i następnie odbezpiecza sięfragment piperydynowy, po czym ewentualnie podstawia się fragment piperydynowy, gdzie-A-B-, Z, L, R¹, R² i n posiadają znaczenie zdefiniowane wzastrz. 1 oraz P oznacza grupę zabezpieczającą;

c) cyklizuje się półprodukt o wzorze (III), w obecności odpowiedniego kwasu i otrzymuje się w wyniku związek o wzorze (I-a), gdzie-A-B-, L, R¹,R² i n posiadają znaczenie zdefiniowane wzastrz. 1; i w razie potrzeby, przekształca się związek (I) i (I-a) jeden w drugi, stosując znane w tej dziedzinie metody transformacji i w razie potrzeby przekształca się związki o wzorze (I) w skuteczną leczniczo, nietoksyczną sól addycyjną z kwasem, w wyniku reakcji z kwasem albo w skuteczną leczniczo, nietoksyczną sól addycyjną z zasadą, w wyniku reakcji z zasadą lub odmiennie, przekształca się postać soli addycyjnej z kwasem w wolną zasadę, przez obróbkę alkaliami albo przekształca się sól

PL 196 262 B1 addycyjną z zasadą w postać wolnego kwasu przez obróbkę kwasem i w razie potrzeby, sporządza się jego stereochemiczną postać izomeryczną.

16. Sposób otrzymywania związku spiranowego o wzorze (Il-a) określonego w zastrz. 13, znamienny tym, że:

a) cyklizuje się związek o wzorze (XI) z odpowiednim kwasem i otrzymuje się w wyniku związek o wzorze (Il-k), po czym podstawia się ewentualnie we fragmencie imidazolowym, otrzymując w rezultacie związek o wzorze (II-a-1), gdzie -A-B-, R¹, R², n i P posiadają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 12 oraz Z1 oznacza grupę dwuwartościową o wzorze -(CH2)p-, w którym p oznacza 1, 2, 3 lub 4.

b) układ tricykliczny o wzorze (XIV) poddaje się reakcji z reagentem o wzorze (XV), w atmosferze obojętnej, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji oraz w obecności odpowiedniej zasady i w wyniku otrzymuje się związek o wzorze (II-1), który ewentualnie podstawia się we fragmencie imidazolowym, otrzymując związek o wzorze (II-a-2), (xiv) ₁ gdzie -A-B-, R¹, R2, n oraz P posiadają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 12 oraz W5 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, na przykład fluorowiec i Z2 oznacza grupę dwuwartościową o wzorze -(CH2)p- lub -CH2-O-, w którym p oznacza 1, 2, 3 albo 4.