UA74537C2 - Антигістамінні спіросполуки - Google Patents

Abstract

Цей винахід стосується сполук формули (І) , їх проліків, N-оксидів, адитивних солей, четвертинних амінів та їх стереохімічно ізомерних форм, R1 є воднем, С1-6алкілом, гало, формілом, карбоксилом, С1-6алкілоксикарбонілом, С1-6алкілкарбонілом, N(R3R4)C(=O)-, N(R3R4)C(=O)N(R5)-, етенілом, заміщеним карбоксилом або С1-6алкілоксикарбонілом, або С1-6алкілом, заміщеним гідрокси, карбоксилом, С1-6алкілокси, С1-6алкілоксикарбонілом, N(R3R4)C(=O)-, N(R3R4)C(=O)-алкілС(=O)N(R5)-, С1-6алкілS(=О)2(R5)- або N(R3R4)C(=O)N(R5)-; де кожні R3 та R4 незалежно є воднем або С1-4алкілом, а R5 є воднем або гідрокси; R2 є воднем, С1-6алкілом, гідроксіС1-6алкілом, С1-6алкілоксіС1-6алкілом, N(R3R4)C(=O)-, арилом або гало; n має значення 1 або 2; -А-В- означає бівалентний радикал формули Y-CH=CH-, -CH=CH-Y- або -СН=СН-СH=СН-, де кожний атом водню можна незалежно замінити на R6, де R6 є С1-6алкілом, гало, гідрокси, С1-6алкілокси, етенілом, заміщеним карбоксилом або С1-6алкілоксикарбонілом, гідроксіС1-6алкілом, формілом, карбоксилом або гідроксикарбонілС1-6алкілом; а кожний Y незалежно є бівалентним радикалом формули -O-, -S- або -NR7-; де R7 є воднем, С1-6алкілом або С1-6алкілкарбонілом; Z є бівалентним радикалом формули -(СН2)р-, -CH-CH-, -CH2=CHOH-, -СН2-О-, -CH2-C(=O)-, -CH-C(=NOH)-, при умові, що бівалентні радикали з'єднані із азотом в імідазольному кільці через частку –СН2-, та де р має значення 1, 2, 3 або 4; L є воднем; С1-6алкілом; С2-6алкенілом; С1-6алкілкарбонілом; С1-6алкоксикарбонілом; С1-6алкілом, заміщеним гідрокси, карбоксилом, С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонілом, арилом, арилокси, ціано або R8HN -, де R8 є воднем, С1-6алкілом, С1-6алкілкарбонілом, С1-6алкілоксикарбонілом; або L є радикалом формули -Alk-Y-Het1, -Alk-NH-CO-Het2 або -Alk-Het3, де Alk є С1-4алкандіїлом; Y є О, S або NH; кожний Het1, Het2, Het3 є при необхідності заміщеним гетероциклом; для використання як лікувального засобу.

Description

І є воднем; Сі-валкілом; Сг-алкенілом; Сі-є алкіл- 6. Сполука за пп. 1, 2, 4 або 5, де | є воднем, Сі1-6 карбонілом; алкілом, гідроксіСі-галкілом, карбоксіСі-валкілом,

Сі-валкоксикарбонілом; Сі-алкілом, заміщеним Сі-валкоксикарбонілом або Сі-валкоксикарбонілес 1-6 одним або більше замісниками, причому кожний алкілом. незалежно вибраний із гідрокси, карбоксилу, Сі1-6 7. Сполука за одним із попередніх пунктів, де В! є алкокси, Сі-валкоксикарбонілу, арилу, арилокси, гідроксіСі-єалкілом, формілом, Сі-є алкілоксикар- ціано або ЕЗНМ-, бонілом, Сі-валкілоксіСі-валкілом, М(ВЗ8)С(-О)-, де РЗ є воднем, Сі-валкілом, Сі-валкілкарбонілом, гало або воднем.

Сі-валкілоксикарбонілом; 8. Сполука за п. 1, де сполукою є або І. є радикалом формули 5,6-дигідроспіро|11Н-імідазої|2,1-51(3|бензазепін- -АЇК-У-Неї! (с-1), 11,4-піперидиніІ-3-карбоксамід дигідрохлорид; -АІК-МН-СО-Неї (с-г) або 1-бутил-5,6-дигідроспіро(імідазо|2,1- -АІК-Нев (с-3), де БІ(З3|бензазепін-11-111 НІ -піперидині;

АЇК є Сі-4алкандіїлом; 6,11-дигідро-1-метилеспіро|5Н-імідазої|2,1-

У є, 5 або МН; БІ(З3|бензазепін-11,4- кожний Неї?" Неї, Невг є фуранілом, тетрагідрофу- піперидин|Іциклогексилсульфамат (1:2); ранілом, тієнілом, оксазолілом, тіазолілом або 6,11-дигідроспіро(5-імідазо|2,1-51(3|бензазепін- імідазолілом, кожний при необхідності заміщений 11,4-піперидин|-З-метанолі|(Е)-2-бутендіоат (2:1); одним або двома замісниками Сі-залкілу; піролі- З-хлоро-6,11-дигідроспіро(5 Н-імідазої(2,1- лом або піразолілом, при необхідності заміщеним БІ(З3|бензазепін-11,4и-піперидині-(Е)-2-бутендіоат формілом, гідроксіСі-«алкілом, гідроксикарбонілом, (17);

Сі-лалкілоксикарбонілом або одним або двома 6,11-дигідро-3-«(метоксиметил)спіро(5Н-імідазої(2,1- замісниками Сі-залкілу; тіадіазолілом або оксазо- БІ(З3|бензазепін-11,4и-піперидин|(Е)-2-бутендіоат лілом, при необхідності заміщеним Сі-4алкілом; (17); піридинілом, піразинілом або піридазинілом, кож- 6,11-дигідро-1-(2-гідроксіетил)спіро(5Н-імідазої(2,1- ний незалежно заміщений Сі-залкілом, Сі-4 алкіло- вІ(ЗІбензазепін-11,4-піперидині|-3-карбоксамід; кси, аміно, гідрокси або гало; та Неїз може бути 6,11-дигідро-1-метилеспіро|5Н-імідазої|2,1- також представлений 4,5-дигідро-5-оксо-1 Н- рІ(ЗІбензазепін-11,4-піперидин|-3-карбоксамід мо- тетразолілом, заміщеним Сі-4залкілом, 2-оксо-3- ногідрат; оксазолідинілом, 2,3-дигідро-2-оксо-1 Н- етил 3-(амінокарбоніл)-6,11-дигідро- 5 - бензімідазол-1-ілом або радикалом формули фенілеспіро|(5Н-імідазо|2,1-Б1(3|бензазепін-11,4- піперидиніІ-1 пропаноатмоногідрохлорид;

А ям и СН 3-(амінокарбоніл)-6,11-дигідроспіро|5Н-імідазо|(2,1- ва | БІ(З3|бензазепін-11,4"-піперидин|-1' карбоксилат;

А спірооН-імідазо(|1,2-а|гієноЇ3,2-4|азепін-10,4"- 7 В піперидині; о 6,11-дигідроспіро(5Н-імідазої(2,1-51(3|бензазепін-

Е 11,4-піперидині-2,3-дикарбоксамід дигідрохлори- де дмоногідрат;

А-2 є 5-СН-СН, 5-СН»СНг, 5-СНо-СНе-СНег, СН- проліки, М-оксид, адитивна сіль, четвертинний

СН-СН-СН або СН»АСНо-СНе-СН»; амін або їх стереохімічно ізомерна форма. арил є фенілом або фенілом, заміщеним 1, 2 або З 9. Сполука формули замісниками, причому кожний незалежно вибраний із гало, гідрокси, Сі-алкілу, полігалосСі-4алкілу, т . ціано, амінокарбонілу, Сі-алкокси або полігалосСі-4 В алкілокси за виключенням 5,6- (С здк в дигідроспіро(імідазо|1,2-Б1(3|бензазепін-1 111 НІ - піперидину|) та його фармацевтично прийнятних ус: адитивних солей та 6,11-дигідро-1-(фенілметил)- / М 5Н-спіро(імідазо|1,2-Б1(3|бензазепін-11,24- Ки ' піперидину|) та його фармацевтично прийнятних Кк адитивних солей. в 2. Сполука за п. 1, де І є воднем; Сі-валкілом; Сі- (І) валкілкарбонілом; її проліки, М-оксид, адитивна сіль, четвертинний

Сі-валкоксикарбонілом або Сі-валкілом, заміщеним амін або її стереохімічно ізомерна форма, де Ї., п, гідрокси, карбоксилом, Сі-валкокси, С1-6 алюкоксика- -А-В-, В! та Р такі, як визначено в п. 1, для вико- рбонілом. ристання як лікувального засобу. 3. Сполука за п. 1, де І. є Сівалкілом, заміщеним 10. Фармацевтична композиція, яка містить фар- арилом або Сі-валкоксикарбонілом. мацевтично прийнятний носій та терапевтично 4. Сполука за одним із попередніх пунктів, де -А-В- ефективну кількість сполуки за одним із пп. 1-9 як означає бівалентний радикал формули -СН-СН- активний інгредієнт.

СНеСН- (а-3) або -«СН-СН-У- (а-2). 11. Сполука формули 5. Сполука за одним із попередніх пунктів, де 2 є бівалентним радикалом формули -(СНг)р- (Б-1), -

Ссне-снН- (р-2) або -СН2-О- (р-4).

п.1, за винятком 6,11-дигідро-1-(фенілметил)-5Н- т спіро(імідазо(1,2-51(3|бензазепін-11,4"-піперидину)

В та його фармацевтично прийнятних адитивних (де плат солей. рР- 7 12. Сполука за п. 11, де Р є бензилом.

М 13. Спосіб одержання сполуки за п. 1, який відріз- / няється тим, що проводять

М в! а) звільнення від захисту проміжної сполуки фор- мули (І), з наступним виконанням деривації або в? (П-в) частки піперидину, або частки імідазолу, або обох її М-оксид, адитивна сіль, четвертинний амін або її стереохімічно ізомерна форма, де Р є захисною групою, а п, -А-В-, 7, В' та В такі, як визначено в

В В

Сади нин (де патенти ! 2 0- 7 / - с« уи-- -як / ж ут 9 ї-ї Бак

В? (1) (І), де п, -А-В-, 7, В! та В2 є такими, як визначено в "т п.1, та Р є захисною групою; А В р) виконання деривації проміжної сполуки форму- «сні ли (І) в імідазольній частці, що приводить до ит ші Я утворення проміжної сполуки (ІІ-а), та наступне шк / звільнення від захисту піперидинової частки та / М потім при необхідності виконання деривації піпе- Миті ридинової частки "їх інопилнтннннння икі в! т А В (1) (Па) (І), и і: (ном -- де п, -А-В-, 7, В! та ВЕ: є такими, як визначено в «сн Р-М ря п.1, та Р є захисною групою; 77 щ / М с) циклізацію проміжної сполуки формули (ІІ) в

Р у Кф а присутності відповідної кислоти, що приводить до / й утворення сполуки формули (І-а)

А я ІЙ (7 хв

Ай ше (Снів 6, (Сну / циклізашя / сто с МА-СНУ-С--0--Сруеалкілет т І

Ку її м-н, ра в! М і 4 ві д2 (11) (І-а), де п, -А-В-, 7, В' та РЕ? є такими, як визначено в нетоксичної кислоти шляхом обробки кислотою, п.1; або навпаки, перетворенням форми адитивної та, при бажанні, взаємоперетворення сполук фор- солі основи у вільну основу шляхом обробки лу- мул (І) та (І-а) за відомими методиками перетво- гом, або перетворення адитивної солі основи у рення, та далі, при бажанні, перетворення сполук вільну кислоту шляхом обробки кислотою; та, при формули (І) у терапевтично активну адитивну сіль бажанні, отримання їх стереохімічно ізомерних а) циклізацію сполуки формули (ХІ) відповідною форм або форм М-оксидів. кислотою, що приводить до утворення сполуки 14. Спосіб одержання сполуки за п. 11, який відрі- формули (ІІ-к), при необхідності, з наступним ви- зняється тим, що проводять: конанням деривації імідазольної частки, що при- водить до утворення сполуки формули (11-а-Ї) ут г -ї В, с о сит В Р-М Кл (СН Ул / «Са ї в- / я Лв - ї Кия й Ф я- р щи ра в? (ХІ) (1-ю) (П-а-1), де п, -А-В-, 7, В", В? та Р є такими, як визначено в реакційно інертному розчиннику в присутності від- п. 13, а 21 є бівалентним радикалом формули - повідної основи, що приводить до утворення спо- (СНг)р-, дер - 1, 2, З або 4; луки формули (ІІ-1), при необхідності, з наступним р) проведення реакції трициклічної частки форму- виконанням деривації імідазольної частки, що ли (ІМ) із реагентом (ХМ) в інертному середовищі в приводить до утворення сполуки формули (ІІ-а-2) т / (сп В

В і 7 2лу нн в Р 22 (Спо в / й Дена снІ-у в- ЛЕ

М ДСН, /а М и б г т - СНІ М Фо шк д2 (ХІМ) (ХМ) (1-1) (П-а-2), де де кожний ВЗ та В" незалежно є воднем або Сі-4 п, -А-В-, 7, В", В2 та Р є такими, як визначено в п. алкілом; 13, М/5 є відповідною залишковою групою, напри- В? є воднем або гідрокси; клад гало, а 72 є бівалентним радикалом формули В: є воднем, Сі-валкілом, гідроксіС:-вєалкілом, -(СНг)р-, де р - 1, 2, З або 4. Сі-валкілоксіСі-валкілом, М(В38У)С(-О)-, 15. Використання сполуки для виробництва ме- М(АЗАЯ)С(-О)М(АЗ)-, арилом або гало; дикаменту для лікування теплокровних тварин, п має значення 1 або 2; які страждають на алергічні розлади, де ця спо- -А-В- означає бівалентний радикал формули лука є сполукою формули --СнН-СН- (а-1), -СнНАсСнН-У- (а-2) або

У -бСнН-сСнН-СнН-СН- (а-3), де кожний атом водню в радикалах від (а-1) до (а-

А В 3) можна незалежно замінити на Р», де Ре вибра- (Снуде - ний із Сі-валкілу, гало, гідрокси, Сі-валкілокси, ете-

Е-М р () нилу, заміщеного карбоксилом або Сі-в алкілокси-

М карбонілом, гідроксіСі-валкілом, формілу,

Ми» Н карбоксилу та гідроксикарбоніле-валкілу;

Кк кожний М незалежно є бівалентним радикалом в? формули -О-, -5- або -МВ"-; ; де В" є воднем, Сі-валкілом або Сі-вє алкілкарбоні- лом; її проліки, М-оксиди, адитивні солі, четвертинні 7 є бівалентним радикалом формули аміни та стереохімічні ізомерні форми, де: -(СНа)р- (6-1),

В' є воднем, Сі-валкілом, гало, формілом, кар- -сн-СНн- (Б - 2), боксилом, Сі-валкілоксикарбонілом, -сн»-СНОнН- (6 - 3),

Мм(АЗА)С(-0)-, М(АЗАЯ)С(-О)М(АЗ)-, етенілом; -Сне-О- (6 - 4), заміщені карбоксилом або Сі-6є алкілоксикарбо- -СНе-С(-0)- (р - 5) або нілом; або Сі-валкілом, заміщеним гідрокси, ка- -Сно-с(-МОН)- (6 - 6), рбоксилом, Сі-валкілоксі, С1і-є алкілоксикарбоні- лом, М(ВЗАУС(-0)-, Сі-в алкілс(хО)М(В)-, Сі-6 алкіл5:0)2М(В?)- або М(ВЕЗВУ)С(-О)М(ВЗ)-;

при умові, що бівалентні радикали (р - 3), (6 - 4), золілом, при необхідності заміщеним аміно- або (5-5) та (р - 6) з'єднані із азотом в імідазольному Сі-4алкілом; піридинілом, піримідинілом, піразині- кільці через частку -СНе-; лом або піридазинілом, кожний незалежно замі- де р має значення 1, 2, З або 4; щений Сі-4алкілом, Сі--алкілокси, аміно, гідроксиг-

І є воднем; Сі-валкілом; Сг-алкенілом; Сі-є алкіл- рупою або гало; та карбонілом; Сі-валкоксикарбонілом; Сі-є алкілом, Нев може бути також 4,5-дигідро-5-оксо-1Н- заміщеним одним або більше замісниками, причо- тетразолілом, заміщеним Сі-4залкілом, 2-оксо-3- му кожний незалежно вибраний із гідрокси, карбо- оксазолідинілом, 2,3-дигідро-2-оксо-1 Н- ксилу, Сі-алкокси, Сі-валкоксикарбонілу, арилу, бензімідазол-1-ілом або радикалом формули арилокси, ціано або ЗНМ -, де ВЗ є воднем, Сі-валкілом, Сі-є алкілоксикарбоні- А М СН» лом, Сі-алкілкарбонілом; або ша

Г є радикалом формули; С -АІк-у-Ней (с-1), т -АІК-МН-СО-Нег (с-2) або -АІК-Ней (с-3), де Го

АЇК є Сілалкандіїлом; І

М є 0, З або МН; | | де А-7 є 5-СН-СН, 8-СНе-СНе, 8-СН»-СНе-СН»е, кожний Не, Неє, Нев є фуранілом, тетрагідрофу- СН-СН-СН-СН або СН»-СНо-СНо-СН»; ранілом, тієнілом, оксазолілом, тіазолілом або арил є фенілом або фенілом, заміщеним 1, 2 або З імідазолілом, кожний при необхідності заміщений замісниками, причому кожний незалежно вибраний одним або двома замісниками С'-залкілу; піролі- із гало, гідроксигрупи, Сі-залкілу, полігалос 1-4 алкі- лом або піразолілом, при необхідності заміщеним лу, ціано, амінокарбонілу, Сі-алкоксі або поліга- формілом, гідроксіСіалкілом, гідроксикарбонілом, лоСіаалкілокси.

Сі-лалкілоксикарбонілом або одним або двома замісниками Сі-залкілу; тіадіазолілом або оксадіа-

Цей винахід стосується спіросполук, які мають гідрокси, карбоксилом, Сі-є алкмокси, Сі-є алкілок- антигістамінну активність. сикарбонілом, М(ВЗАУ)С(-0)-, Сі-валкілС(-О)М(АЗ)-,

Крім того, винахід стосується використання Сі-валкілб(О)2 М(ВУ)- або Щ(ВЗА)С(-ОМ(ВУ)-; отриманих сполук та композицій на їх основі як де кожні РЕЗ та ЕЕ" незалежно є воднем або Сі-6 медичних засобів. алкілом;

У відомій заявці УМО 97/24356, опублікованій В? є воднем або гідрокси; липня 1997 року, описано спіро похідні 4- В: є воднем, Сі-валкілом, гідроксиСі-валкілом, (імідазо-азепін) піперідину, як проміжні сполуки СівалкілоксиСі-валкілом, М(ВЗ3АС(-О0)-, арилом для отримання спіро похідних 1-(1,2-подвійно- або гало; заміщеного піперідиніл)-4-(імідазо- п має значення 1 або 2; азепін)піперідину, що мають антагоністичну актив- -А-В- означає бівалентний радикал формули ність тачікініну.

Несподівано спіро похідні 4-(імідазо- У-СНеСН- (а-1у; азепін)піперідину за цим винаходом показують снесн.у- (а-2у: або цікавий профіль антигістамінної активності.

Цей винахід стосується сполук формули (І) "СНеСНАСН-СН- (а-3); для використання в медицині, які мають відзнаки в тому, що сполуки формули (І) визначено як де кожний атом водню в радикалах від (а-1) до (а-3) можна незалежно замінити на Р, де РУ виб-

У раний із Сі-валкілу, гало, гідрокси, Сі-валкілокси,

В етенилу, заміщеного карбоксилом або Сі-в алкілок- т сикарбонілом, гідрокси Сі-єатолу, формилу, карбо- - ре ФО ксилу та гідроксикарбонілСі-валкілу; кожний У не- ак залежно є бівалентним радикалом формули -О-, -

Ки 5- або -МВ"-; і де В" є воднем, Сі-валкілом або Сі-в алкілкар- бонілом; 7 є бівалентним радикалом формули їх проліни, М-оксиди, адитивні солі, четвертин- ні аміни та їх стереохімічно ізомерні форми

В! є воднем, Сі-валкілом, гало, формилом, ка- рбоксилом, Сі-валкілоксикарбонілом, Сі-є алкілкар- бонілом, М(ВЗ38У)С(-0)-, Щ(ВЗАС(-ОМ(В)-, ете- нілом, заміщеним карбоксилом або «Сі-є алкілоксикарбонілом, або Сі-є алкілом, заміщеним

«СН (в-, сполук формули (І) як вищевизначено за вилучен- -сНнесн- (в-2у, ням 5,6-дигідроспіро(імідазолі1,2-Б(3|бензазепін- 111111,4-піперідин)у та їх фармацевтично прийня- "СнА-СНОН- (5-3, тних адитивних солей. -СН-О- (5-4), Термін проліки, як використано в цьому вина- -СНнс(0)- (5- 5), або ході, означає фармакологічно прийнятні похідні, наприклад, такі естери та аміди, результуючий «сНАС-МОН)- (5-6), продукт яких після біоперетворення стає активним препаратом, як визначено в сполуках формули (1). при умові, що бівалентні радикали (Б-3),(р- У Гудмана та жопа сіотраноформація то 4).(р-5) та (р-6) з'єднані із азотом в імідазольному льних препаратів (с оостап ап тап т е кільці черезчастку -СНо-; Рпаптасоіодісаї! Вазів ої Тпегарешісв, в ей., де р має значення 1, 2,3 або 4; Местгам-НІЇ, Іпї. Еа. 1992, ВіоїгапеїОгтайоп ої

Г є воднем; Сі-валкілом; Сго-єалкенілом; Сі1-6в ал- дгпоов, р. 13-15), на що в цьому описі зроблено кілкарбонілом; Сі-вєалкоксикарбонілом; Сі-валкілом, посилання, описуються проліки взагалі. й заміщеним одним або більше замісниками, причо- Як використано в цьому винаході Сі-алкіл як му кожний незалежно вибраний із гідрокси, карбо- група або частина групи визначає прямий або роз- ксилу, Сі-галкокси, Сіалкокси карбонілу, арилу, галужений такт. вд ло а вуглеводневих ради- арилокси, ціано або В2НМ - калів, що мають від 1 до 4 атомів вуглецю, таких де ЕЗ є воднем, Сі-валкілом, Сі-є алкілкарбоні- пен с етил, пропіл, 1-метилетил, бутил та по- лом, Сталкілоксикарбонілом: дібні; Сі-валкіл як група або частина групи визна- або чає прямий або розгалужений ланцюг насичених

І є радикалом формули вуглеводневих радикалів, що мають від 1 до 6 атомів вуглецю, таких як визначено для Сі-залкілу

І та таких як пентил, гексил, 2-метилпропіл, 2-

АКУ Не (с, метилбутил та подібні; Совалкеніл як група або -АК-МН-СО-Неї (с-2), або частина групи визначає прямий або розгалужений «АІК-Неб (с-3), де ланцюг насичених вуглеводневих радикалів, що містять один подвійний зв'язок та мають від 2 до 6

АК є Ствалкандиілом; У є О, 5 або МН; атомів вуглецю, таких як етеніл, 2-пропеніл, 2-

Кожний Неї", Нег, Нев є фуранілом, тетрагід- бутеніл, 2-пентеніл, З-пентеніл, 2-метил-2-бутеніл, рофуранілом, тієнілом, оксазолілом, тіазолілом З-гексеніл та подібні. Як було використано в цьому або імідазолілом, кожний при необхідності замі- винаході термін (50) означає утворення частки при щений одним або двома замісниками Сі-залкілу; з'єднанні з атомом вуглецю та сульфонільну част- піролілом або піразолілом, при необхідності замі- ку при з'єднанні двічі із атомом сірки. Термін щеним формилом, гідроксиСі-4залкілом, гідрокси- (МОН) означає утворення частки пдроксиліміну карбонілом, Сі-4залкілоксикарбонілом або одним при з єднанні із атомом вуглецю. або двома замісниками Сі-залкілу; тіадіазолілом Термін гало стосується атомів фтору, хлору, або оксазолілом, при необхідності заміщеним Сі-4 брому та йоду. Як використано в цьому винаході, алкілом; піримідинілом, піразінілом або пирідази- полігалоСі-алкіл як група або частина групи ви- нілом, кожний незалежно заміщений Сі-алкілом, значається як моно- або полігалозаміщений Ст

Сіалкілокси, аміно, гідрокси або гало;та алкіл, зокрема метил із одним або більше атомом

Неї може бути також 4,5-дигідро-5-оксо-1Н- фтору, наприклад, дифторметил або трифторме- тетразолілом, заміщеним Сі-залкілом, 2-оксо-3- тил. У випадку приєднання більше одного атому оксазолідинілом, 2,3-дигідро-2-оксо-1Н- галогену до алкільної групи в межах визначення бензімідазол-1-ілом або радикалом формули полігалосС-залкілу, вони можуть бути такими ж або відрізнятись від вказаних вище.

Якщо будь-яка змінна ( наприклад РУ, В" і т.д.)

Аж СИ появляється більше одного разу в кожній складо-

С я І вій, кожне визначення є незалежним. Бажано, щоб 2775 деякі сполуки формули (), їх проліки, М-оксиди, адитивні солі, четвертинні аміни та стереохімічно о ізомерні форми могли мати один або більше хіра- льних центрів та існували як стереохімічно ізомер- де ні форми. Термін "стереохімічно ізомерні форми",

А-2 є «СНАСН, 5-СНа-СНег.5-СНо-СНо-СНае, як використано в цьому винаході, означають всі

СНеСН-СНеСН, або СНаАСНо-СНе-СН»; можливі стереохімічно ізомерні форми, які можуть арил є фенілом або фенілом, заміщеним 1, 2 приймати сполуки формули (І), їх проліки, М- або З замісниками, причому кожний незалежно оксиди, адитивні солі, четвертинні аміни або фі- вибраний із гало, гідрокси, Сі-залкілу, полігалосСі- зиологічно функціональні похідні. Якщо іншого не залкілу, ціано, амінокарбонілу, Сі-залкоксі або по- обумовлено або не вказано, хімічні позначення лігалоСізалкілокси. Сполуки формули (І) вважа- сполук означають суміш всіх можливих стереохімі- ються новими при умові вилучення /-5,6- чно ізомерних форм, причому ці суміші містять всі дигідроспіро(їімідазолі1,2-Б(ІЗ|бензазепін-11111 НІ діастереоізомери та енантіомери базової молеку- піперідин)у та їх фармацевтично прийнятних ади- лярної структури а також кожну окрему ізомерну тивних солей і отже цей винахід також стосується форму формули (І), їх пролік, М-оксиди, адитивні солі або четвертинні аміни, практично вільні, тобто мули -«СН:СН-СНАСН- (а-3). з'єднані із менше ніж 1095, переважно менше ніж Іншою цікавою групою сполук є ті сполуки фо- 595, ще більш переважно менше ніж 295 та найпе- рмули (1), де -А-В- є бівалентним радикалом фор- реважніше менше ніж 190 ізомерами. Стереохіміч- мули -«СН-СН-У- (а-г). но ізомерні форми сполук формули (І) очевидно Крім того, цікавими сполуками є ті сполуки цілеспрямовано входять в обсяг даного винаходу. формули (1), де 2 - це -(СНа)р- (р-1), -«СН-СН- (р-г2)

Для терапевтичного використання адитивні або -СНз-О- (р-4). солі сполук формули (І) є солями із фармацевтич- Іншими цікавими сполуками є ті сполуки фор- но прийнятним протиїоном. Однак, солі кислот та мули (І), де І. є воднем, Сі-валкілом, карбоксис 1-6 основ, які не мають фармацевтичного використан- алкілом, Сі-алкілоксикарбонілом або С|і-в алкілок- ня, можна також застосовувати, наприклад, при сикарбонілсСі-валкілом. отриманні або очистці фармацевтично прийнятної Крім того, іншими цікавими сполуками є ті спо- сполуки. Всі солі, фармацевтично прийнятні або луки формули (І), де ГІ. є гідроксиСі-валкілом або неприйнятні, увійшли в обсяг даного винаходу. Сі-вгалкілом, заміщеним арилом та Сі-в алкілокси-

Фармацевтично прийнятні адитивні солі кис- карбонілом. лоти або основи, як згадано в цьому описі, озна- Крім того, іншими цікавими сполуками є ті спо- чають терапевтично активні форми адитивних луки формули (І), де В" є гідроксиСі-валкілом, фо- солей нетоксичної кислоти або основи, що сполуки рмилом, Сі-валкілом, Сі-валкілоксикарбонілом, формули (І) здатні утворити. Фармацевтично при- М(АЗАУ)С(-О)-, гало або воднем. йнятні адитивні солі кислоти можна зручно отри- Крім того, іншими цікавими сполуками є ті спо- мати шляхом обробки форми основи такою відпо- луки формули (І), де В! є Сі-валкілоксиСі-валкілом. відною кислотою. Відовідні кислоти включають, Спеціальними сполуками є ті сполуки форму- наприклад, неорганічні кислоти, такі як галоводне- ли (І), де мають місце одне або більше наступних ві кислоти, наприклад, хлористоводнева або бро- обмежень: мистоводнева кислота, сірчана, азотна, фосфорна -А-В- означає бівалентний радикал формули - та подібні кислоти; або органічні кислоти, напри- СнНА:СнН-СНАСН- (а-3), де кожний атом водню не- клад, оцтова, пропанова, оксиоцтова, молочна, залежно заміщений на Сі-валкіл, Сі-валкілокси, пировиноградна, щавлева, (тобто етандіоєва), гало або гідрокси малонова, бурштинова (тобто бутандіоєва кисло- 27 є -(СН2)р-, де р має значення 1, 2, З або 4, - та), малеїнова, фумарова, яблучна, винна, лимон- СНно-Ф(-:0)- СН-АСНОН-, -СНе:СН-, СНг-О- на, метансульфонова, етансульфонова, бензолсу- Г є воднем; Сі-валкілом; Сі-є алкілоксикарбоні- льфонова, п-толуолсульфонова, цикламова, лом; саліцилова, п-аміносаліцилова, памоєва та інші В! є воднем, формилом, карбоксилом, амідом, кислоти. гало, Сі-валкілоксикарбонілом, Сі-валкілом, замі-

Та навпаки вказані сольові форми можна пе- щеним гідроксигрупою, Сі-валкілоксигрупою, МН- ретворити у форму вільної основи шляхом оброб- С(-0)- Сі-валкілом, МН-С(-О0)-МНг, МН-50»2-С1-6 ки відповідною основою. алкілом;

Сполуки формули (І), які містять протон кисло- В? є гідрокси Сі-валкілом, Сі-валкілоксисСі-в ал- ти, можна також перетворити у їх нетоксичні ади- кілом, гало, амідом. тивні сольові форми аміну або металу шляхом Найбільш переважними сполуками є: обробки відповідними органічними або неорганіч- 5,б-дигідроспіро(|11Н-імідазої|2,1- ними основами. рІ(ЗІбензазепін-11,4-піперідин|-З-карбоксамід дигі-

Відповідні сольові форми основи містять, на- дрохлорид (сполука 17); приклад, солі амонію, солі земельних та лужно- 1-бутил-5,6-дигідроспіро(імідазо|2,1- земельних металів, наприклад, солі літію, натрію, БІ(З3|бензазепін-11-111 НІ -піперідині(сполука 3); калію, магнію, кальцію та подібні, солі органічних 6,11-дигідро-1-метилеспіро|5Н-імідазої|2,1- основ, наприклад, солі бензатину, М-метил-О- БІ(З3|бензазепін-11,4- глюкаміну, гідрабаміну, та солі від амінокислот, піперідин|Іциклогексилсульфамат (1:2) (сполука 1); таких як, наприклад, аргінін, лізин та подібні. 6,11-дигідроспіро(5-імідазо|2,1-51(З|бензазепін-

Термін адитивна соль, як використано в цьому 11,4--піперідин|-3-метанол|(Е)-2-бутендіоат(2:1) винаході, також включає сольвати, які можуть (сполука 18а); утворювати сполуки формули (І) та їх солі. Такими З-хлоро-6,11-дигідроспіро(5 Н-імідазо|2,1- сольватами є, наприклад, гідрати, алкоголяти та БІ(З3|бензазепін-11,4и-піперідинІ-(Е)-2- подібні. бутендіоат(1:1) (сполука 20);

Деякі сполуки формули (1) можуть існувати та- 6,11-дигідро-3-(метоксиметил)спіро|(5Н- кож в своїй таутомерій формі. Не дивлячись на те, імідазої2,1-51(3|бензазепін-11,4"-піперідин|(Е)-2- що такі форми чітко не надані у вищеназваній фо- бутендіоат(1:1) (сполука 58); рмулі, припускається, що вони входять в обсяг 6,11-дигідро-1-(2-гідроксиетил)спіро(5Н- цього винаходу. імідазо|2,1-б1(З|бензазепін-11,4-піперідин|-3-

Цікава група сполук включає сполуки формули карбоксамід (сполука 62); (І), де Г є воднем, Сі-валкілом, Сі-6 алкілкарбоні- 6,11-дигідро-1-метилеспіро|5Н-імідазої|2,1- лом, Сі-алкілоксикарбонілом або Сі-вє алкілом, вІ(ЗІбензазепін-11,4-піперідин|-З-карбоксамід -мо- заміщеним гідроксигрупою, карбоксилом, Сз-в алкі- ногідрат (сполука 80); локсігрупою або Сі-валкілоксикарбонілом; етил 3-(амінокарбоніл)-6,11-дигідро-а-

Іншою цікавою групою сполук є ті сполуки фо- фенілспіро(5Н-імідазої(2,1-Б1(3|бензазенін-11,4- рмули (1), де -А-В- є бівалентним радикалом фор- піперидин|І-пропаноат моногідрохлорид (сполука

64); "Ргоїесіїме ОСгопр іп Огдапіс Зупіпевів" (Захисні

З-(амінокарбоніл)-6,11-дигідроспіро(5Н- групи в органічному синтезі) Т. сгеепе апа Р. імідазої2,1-Б1(3|бензазепін-11,4"-піперідині-1"- Мучуїв (Чопп Уміеу 8 5оп5, Іпс 1991). Вказану захи- карбоксилат (сполука 79); сну реакцію можна провести, наприклад, шляхом спіроП1оН-імідазо|(1,2-а|гієноЇ3,2-а|азепін-10,4"- каталітичної гідрогенізації в присутності водню та піперідині (сполука 56ба) відповідного каталізатору в інертному до реакції 6,11-дигідроспіро|5Н-імідазої|2,1- розчиннику. Відповідним каталізатором для згада- рІ(ЗІбензазепін-11,4"-піперідинІ--2,3-дикарбоксамід ної реакції є, наприклад, платиноване вугілля, па- дигідрохлорид моногідрат (сполука 53); ладій на вуглеці та інші. Відповідним інертним роз- проліки, М-оксид, адитивна сіль, четвертинний чинником для вказаної реакції є наприклад, спирт, амін або їх стереохімічно ізомерна форма. такий як метанол, етанол, 2-пропанол та подібні,

Крім того, цей винахід стосується нових сполук естер, наприклад, етилацетат та подібні, кислота, формули, наприклад, оцтова та подібні. Отримані таким чи- ном звільнені від захисту сполуки можна при необ- "У хідності далі перетворювати або шляхом заміщен-

В ня водню на піперідиновий азот часткою, що

Сну ння належить до Г, або введенням у імідазольну част- в- р (1-3) ку групи В! або групи РЕ? або обидві, або шляхом

М деривації як частки піперідину, так і імідазолу. жк Проміжна сполука формули ІЇ може спочатку 1 бути перетворена в імідазольній частці введенням

Кк групи В! або групи Р? або обидвох, що приведе до утворення проміжної сполуки формули (ІІ-а), та їх М-оксидів, адитивних солей, червертинних потім звільнена від захисту з наступною дериваці- амінів та стереохімічно ізомерних форм, де єю піперидиновим азотом при необхідності.

В! є воднем, Сі-валкілом, гало, формилом, ка- рбоксилом, Сі-валкілоксикарбонілом, Сі-є алкілкар- їх бонілом, М(ВЗ8)С(-0)-, М(ВЗАУС(-О)М(ВЗ)-, ете- М кв нілом, заміщеним карбоксилом або /Сі-є (снів М Ст - алкілоксикарбонілом або Сі-вє алкілом, заміщеним Р-х Жо-- - ух гідроксигрупою, карбоксилом, аміно, Сі-є алкілок- до Ф І в! сигрупою, Сів алкілоксикарбонілом, М(ВЕЗ8)С(-0)- ся 7 ; Сів алкілС(хО)М(В5)-, Сів алкіле(тО)2М(ВЗ)- або Шо у т ра в?

Мм(АЗАУЗС(-ОМ(ВЗ)-; хв де кожний із ЕЗ та В" незалежно є воднем або спо - 7

Сі-валкілом; як А

В? є воднем або гідроксигрупою; Кі р -А-В-, 7, В, та п є такими, як визначено фор- в мулою (І); та Р є захисною групою, наприклад, бе- в2 (а) нзильною або іншими захисними групами, які зга- дуються в розділі 7 "Ргоїесіїме Скоцр іп Огоапіс Альтернативно сполуки формули (І), де є бі- зупіпевів" (Захисні групи в органічному синтезі) Т. валентним радикалом формули -СНг-С(-С)-(0-5),

Сігеепе апа Р. М/цуїв (Чонп У/іеу 8. Зопв, Іпс 1991), причому вказані сполуки надані формулою (1-а), за вилученням 6,11-дигідро-1-(фенілметил)-5Н- можна отримати циклізацією проміжних сполук спіро(імідазо|1,2-БІ(З|бензазепін-11,4- формули (ІП) в присутності кислоти, наприклад, піперідин(Е)-2-бутендіоату (122). Сполуки форму- трифторметансульфоновою кислотою та ін. ли (11-а) можна використовувати для отримання сполук формули (1).

Цікавими сполуками є ті сполуки формули (11- (С М а), де Р є бензилом. Крім того, цікавими сполуками «сно й циклізація (сно МИ є ті сполуки формули (ІІ-а), де В! є воднем, гало, -- утро сів алкія -- 5 5 Я Омвх формилом, М(В38УС(-0)-, або Сі-валкілом, замі- шк 9 К, Со щеним гідроксигрупою, аміно, Сів алкі- Фр (а) вах ле(хОМ(ЕУ))-, Сі-валкіля(:О)2М(ВУ) )- або Є

М(В38УС(-О)М(В5)-; .

Крім того, цікавими сполуками є ті сполуки Крім того, сполуки формули (І) можна отрима- формули (ІІ-а), де -А-В-означає бівалентний ради- ти шляхом перетворення сполук формули () в кал формули (а-3), де кожний атом водню може кожну іншу згідно із відомими реакціями групового незалежно бути заміщено на Сі-валкіл, гало, гідро- перетворення. , ксигрупу або Сі-валкілокси. Далі цікавою групою Сполуки формули () можна перетворити у ві- сполук є ті сполуки формули (11-а), де 7. є бівале- дповідні М-оксидні форми та за відомими методи- нтним радикалом формули (0-1), а п дорівнює 1. ками перетворення трьохвалентного азоту у його

Сполуки (І) можна отримати шляхом звільнен- М-оксидну форму. Вказану М- окислювальну реас ня від захисту проміжних сполук формули (І), де Р цію можна взагалі виконати проведенням реакції є захисною групою, наприклад, бензилом, або ти- вихідної речовини за формулою () із Відповідним ми захисними групами, які згадуються в розділі 7 органічним або неорганічним пероксидом. Відпові- дні неорганічні пероксиди включають, наприклад,

перекис водню, пероксиди лужних або лужнозе- тності відповідної основи. Відповідними розчинни- мельних металів, наприклад, пероксид натрію або ками є, наприклад, ароматичні вуглеводні, такі як калію; відповідні органічні пероксиди можуть міс- метилбензол, диметилбензол; ефіри, наприклад, тити надкислоти, такі як, наприклад, бензолкарбо- 1,2-диметоксиетан; метиленхлорид та подібні роз- надкислота або гало заміщена бензолкарбонадки- чинники. Віповідними основами є, наприклад, кар- слота, наприклад, З-хлорбензолкарбонадкислота, бонати лужних або лужно-земельних металів, во- пероксоалканойні кислоти, наприклад, пероксоц- дневі карбонати, гідроксиди, або органічні основи, това кислота, алкілгідропероксиди, наприклад, такі як М,М-диетилетанамін, М-(1-метилетил)-2- гідропероксид т-бутилу. Відповідними розчинника- пропанамін та подібні. Сполуки формули (І-6-2) ми є, наприклад, вода, нижчі спирти, наприклад, гідролізують в кислому або основному середовищі етанол та подібні, вуглеводні, наприклад, толуол, за звичайними методиками. Наприклад, можна кетони, наприклад, 2-бутанон, галогеновані вугле- використовувати концентровані кислоти, такі як водні, наприклад, дихлорметан, та суміш цих роз- бромистоводнева, хлористоводнева кислоти або чинників. сірчана кислота, або альтернативно основи, такі як

Сполуки формули (І), де Г. не є воднем, і нада- гідроксиди лужних та лужно-земельних металів у ний Га, а вказані сполуки, надані формулою (1-5), воді, алканол або його суміш з водою. Відповідни- можна отримати, проводячи реакцію сполук фор- ми алканолами є метанол, етанол, 2-пропанол та мули (І), де Г є воднем і вказані сполуки надані подібні. Для прискорення реакції бажано нагріти формулою (1-е), із реагентом формули І а-МУ1 (ІМ), рекційну суміш, зокрема до температури кипіння. де М/ї є відповідною залишковою групою, напри- Крім того, сполуки формули (І-6-2) можна отрима- клад, атомом гало, а саме, атомом хлору, або ме- ти, проводячи реакцію сполук формули (1-е) із зилатом, тозилатом, трифторметансульфонатом. реагентом формули (М) в присутності відповідної основи, наприклад, М,М-диетилетанаміну, в реак- г г ційно інертному розчиннику, наприклад, метилен- і ! и ' хлориді, або проводячи реакцію сполук формули «сире . щк мен (1-е) з реагентом формули (М), наприклад, т- п-й Х Я «І ц- ; , бутилоксиангідридом, у відповідному розчиннику,

Кі М такому як, наприклад, метиленхлорид.

Ко» (ІМ) Ко» і іс в! іо В ше Ох 7 т

А В А В

0 цим (м) ОО

Вказану реакцію можна зручно провести в ре- - / ----..1571 /й акційно-інертному "розчиннику, такому як, напри- Ко ого ато (М) Ко клад, ароматичний вуглеводень, алканол, кетон, (о) ; ' (-р-2) ; п ефір, диполярний апротонний розчинник, галоге- в в нований вуглеводень або суміш цих розчинників.

Крім того, для відбору кислоти, що звільняється Сполуки формули (1-5), де Р" або Р! та Р? є підчас реакції, можна додавати відповідну основу, гідрокси метилом, причому вказані сполуки, надані наприклад, карбонат лужних або лужно-земельних формулою (1-р-3) та (І-0-4), можна отримати, про- металів, карбонат водорода, алкоксид, гідрид, водячи реакцію сполук формули (І), де 1. - це Га та амід, гідроксид або оксид, або органічну основу, В! та Р: є воднем, причому вказані сполуки надані наприклад, амін. В деяких випадках можна дода- формулою (1-р-5), із формальдегідом при необхід- вати сіль йодистоводневої кислоти, переважно ності в присутності суміші відповідної карбонової йодид лужних металів. Швидкість реакції можна кислоти із карбоксилатом, наприклад, суміші оцто- збільшити за допомогою незначного підвищення вої кислоти і ацетату натрію та подібних. Для при- температури та перемішування. Сполуки формули скорення реакції бажано нагріти реакційну суміш (1-5), де 3 при необхідності заміщують Січ. до температури кипіння. валкілом, причому І з надано Ії та сполуками фо- Потім отримані таким чином сполуки формули рмули (І-6-1), можна перетворити в сполуки фор- (1-6-3) та (І-Ю-4) можна окислити відповідним аль- мули (1-е) деалкілуванням та наступним карбоні- дегідом, наданим формулою (І-р0-6) та (І-Б-7) або люванням сполук формули (І-6-1) реагентом відповідною карбоновою кислотою, наданою фор- формули (М), де УМ є відповідною залишковою мулою (І-р-8) та (І-Б6-9), проводячи реакцію із від- групою, наприклад, атомом гало гину хлору, та І 22 повідним реагентом, таким як, наприклад, оксид є Сі-валкілоксикарбонілом, при цьому утворюються марганцю ІМ, відповідно, із нітратом срібла. сполуки формули (І-р-2), які наступно гідролізують. Сполуки формул (І-р-8) та (І-б-9), причому сполуки надані формулами (1-6-10) та (1-6-11), т їх | г можна далі перетворити у відповідний амід шля- кв пд я хом проведення реакції із відповідним карбодиімі- що нта у ДО ут дом, наприклад, 1-"З-диметиламінопропіл)-3-

ГХ, КИ Ко» Кен етилкарбодиіїмідом в присутності аміаку та відпо- б 2) баосю відного каталізатору, наприклад, М,М- диметиламінопіридину, в реакційно інертному роз-

Реакцію з реагентом (М) зручно проводять пе- чиннику, наприклад метиленхлориді. ремішуванням та нагріванням вихідного матеріалу з реагентом у відповідному розчиннику та в прису-

тя жк ак жк г под щи ие чи чия ї М осоаякіло 0 Сид» Бо

ЦСпи дея кс Маяк кидок (сну -- НО-0-сиу-С-о- сов аякія ОО шт щ р тен нн У й У нт х й -0 та -7ХУ лий У Й ай 6 і ва м і

Ше вано ий ен ПН) ще пеню ве я в (вна) м

Пи роби о с-о-сівайкіл вкосете фомююнив 5 па Я: лу дев сла г | Сполуки формули (1-0-14) можна потім гідро- -кА У лізувати в сполуки формули (1-5), де В! є карбок-

Ов же сиетенілом в присутності кислоти або основи у вві тот) їх І випадку, коли Га є Сі-валкілом, або в присутності ; І |Дснннн основи, якщо Га є Сі-валкілоксикарбонілом. уровня що Сполука формули (1-5), Із заміщують етилом, п г причому вказаний Іа є Іаз-СНо-СНо-, та вказані крає дені кре, днк сполуки формули (1-6-15) можна отримати, прово- - Ай Ай дячи реакцію сполуки формули (1 -е) з реагентом пев і чит вверх, фе формули (М) в присутності відповідної основи, й | тво, наприклад, бікарбонату натрію або триетиламіну у . і | відповідному реакційному розчиннику, наприклад, ' 3 М,М-диметилформаміду або відповідному алкано- г ЩІ У лі, наприклад метанолі. х КЕ і он, Шон ол, - у т п ше ак пе не А В А В

Ше воно Іа СНеСН а -щ ЙО МауОнисну-И й лк м) Її

Сполуки формули (І), де! є Га, В' або Е! та В? соте оте є гало, причому вказані сполуки, надані формулою що в (І-6-12) та (1-6-13), можна отримати шляхом гало- (о (Б15) генування формули (І-6-5) відповідним галогено- ваним реагентом у реакційно інертному розчинни- Сполуки формули (1-е) можна також перетво- ку. рити в сполуки формули (1-р-15), де Газ є гідрокси, причому вказані сполуки надані формулою (1-р-15- т Як т 1), проводячи реакцію з оксидом етилену в прису- в м ! тності відповідної основи, наприклад, триетиламі- и б» я в рн «слу ну у відповідному реакційному розчиннику, такому ту ч у ОТ ія як алканол, наприклад, метанол. (55 а (2) КА ню (3 КИ» їх гало

Відповідним галогенованим реагентом у ви- що наст--св, в щевказаній реакції є, наприклад, М-галогенований -к о НОсНАСНЬВ АК амід, наприклад, М-бромсукцінамід. Відповідним у о реакційно-інертним розчинником для вказаної реа- (нс) Со (6-15-1) и кції галогенування є, наприклад, М,М- ГУ ю диметилформамід, М,М-диметилацетамід, мети- ленхлорид та подібні. Іншим відповідним галоге- Сполуки формули (І), де 7 - це бівалентний нувальним реагентом є, наприклад, трибромид радикал формули -СН»-СНОН-(р-3), причому вка- тетрабутиламонію в присутності відповідної осно- зані сполуки надані формулою (1-4), можна отри- ви, наприклад, карбонату натрію, у відповідному мати, відновлюючи сполуку формули (1-а) в при- розчиннику, наприклад, суміші з водою З-метил-2- сутності відновлювального реагенту, наприклад, бутанону або дихлорметану. боргідриду натрію, в присутності реакційно інерт-

Сполуки формули (І-6-12) можна перетворити ного розчинника, наприклад, метанолу та подіб- в сполуку формули (І-6-10) проведенням реакції із них.

СисСМ в присутності відповідного розчинника, на- приклад, суміші М,М-диметилформамиду з водою. т "

Сполуки формули (1-5), де В є (с. кв | кв валкілоксикарбонілетенілом, причому вказані спо- (Сира З відновлення уже фата ни луки надані формулою (1-6-14), можна отримати, я Омвя 8-х - й проводячи реакцію сполуки формули (І-0-6) з реа- у мА сн Кі х й гентом формули (МІЇ) в присутності основи, напри- (в) и . (а) на клад, піперідину, піридину та подібних. в є

Сполуки формули (І), де 7 є бівалентним ра-

дикалом формули -СН2-С(-М-ОН)-(р-6), причому Проміжні сполуки формули (ІП-а), де В' є вказані сполуки надані формулою (І-е), можна СнгМнНо(-С)Мг та В: є воднем, причому проміжні отримати, проводячи реакцію сполуки формули (1- сполуки надані формулою (1ІІ-4), можна отримати, а) із гідроксиламіном або його сіллю, наприклад, проводячи реакцію проміжних сполук формули (1І- сіллю гідрохлориду, в реакційно інертному розчин- Бр) із ізоціанатом калію у відповідній кислоті, напри- нику, наприклад, піридину та подібних. клад, хлористоводневій кислоті. м Гл ж т хв В А В в (срдеу, /нен мно саун г - с мс; м М ких КИ (і-5) КА есть КАХ (в) ; (в) : (п-а) сив ми

В Кк о

Сполуки формули (І), де 2 є бівалентним ра- Проміжні сполуки формули (ІІ-Б) можна також дикалом формули -«СН-ОН-(р-2), причому вказані перетворити в проміжні сполуки формули (ІІ-а), де сполуки надані формулою (1-ї), можна отримати, В' є -СНеМНС(-О)С:валкіл та В? є воднем, при- проводячи реакцію сполуки формули (1-а) в при- чому вказані проміжні сполуки надані формулою сутності кислоти, наприклад, метансульфонової (П-е), шляхом проведення реакції з реагентом фо- кислоти та подібних. рмули (ІХ), де М/з є відповідною залишковою гру- пою, наприклад, атомом гало, наприклад, атомом /ї ла хлору, в присутності відповідної основи, напри- хв кв клад, М,М-діетилетанаміну, в реакційно інертному

ССндиту ренти ж уд розчиннику, наприклад, метиленхлориді. ш-к пе - ТЛ і-ї Ії

ОС в: їх ие (9 ит СУ ; А в (а) 2 (Снід з-- Сідіалкіл «синь в: Кк У ДЕД жо у й (вв) Я осві -нні т пін) М оне-нитуетенння

Сполуки формули (1-5), де а є Сі-валкілом, о заміщеним Сі-валкілокси карбонілом або

С|.балкілоксикарбонілМе1-, можна перетворити у Проміжні сполуки формули (ІІ-б) можна також сполуки формули (1-Б), де Га є Сі-валкілом або перетворити в проміжні сполуки формули (ІІ-а), де

Сі-валкілом, проводячи реакцію гідролізу, як опи- В? є - СНМНОІ(тО)Сі-валкіл та В? є воднем, при- сано вище при отриманні сполук формули (І-е). В чому вказані проміжні сполуки надані формулою попередніх та наступних етапах отримання реак- (1-7, шляхом проведення реакції з реагентом фо- ційну суміш обробляють за наступними відомими рмули (Х), де УМ. є відповідною залишковою гру- способами та продукт реакції виділяють і при не- пою, наприклад, атомом гало, наприклад, атомом обхідності далі очищають. хлору, в присутності відповідної основи, напри-

Як описано вище, проміжні сполуки формули клад, М,М-діетилетанаміну, в реакційно інертному (ІЇ) можна виділити в імідазольній частці, причому розчиннику, наприклад, метиленхлориді. сполуки надані формулою (ІІ-а) перед звільненням від захисту. їх т

Введення Р! або Р! та Рг, де В! та В? є гідрок- п й спри Мн симетилом, формилом, карбоксилом або амідом, в 0 мо ши у , сполуку формули (ІЇ) можна виконати як описано г о Яні оролина вище для отримання сполуки формули (1-р-3), (1-6- сум «а ї 4), (1-6-6), (1-6-7), (І1-6-8), (1-6-9), (І-Б6-10), (1-6-11). їв)

Проміжні сполуки формули (ІІ-а), де РЕ! є амі- нометилом та В! є воднем, причому вказані про- Проміжні сполуки формули (ІЇ) можна також міжні сполуки надані формулою (1І-Б), можна галогенувати за методикою, описаною для випад- отримати, проводячи реакцію проміжної сполуки ку отримання сполук формули (1-6-12) та (І-Б-13), (ПІ-с) із воднем та сумішшю метанолу та аміаку в що приводить до отримання проміжних сполук присутності відповідного каталізатора, наприклад, формули (11-49) та (11-Н). родію на алюмінії, в присутності каталітичної отру- ти, наприклад, розчину тіофену. цу 7 ср ит В

М ян ря (й-с) і г с-и М (нь) од

Ми,

сп ИЙ с спад У Вказана реакція зручно виконується в реакцій- с. пан ок х но інертному розчиннику, такому як, наприклад, у ж Й тетрагідрофуран, в присутності відповідної основи,

Фо шо) о ану о» такої як диізопропіламід та бутиллітій. пе Проміжна сполука формули (І), де 2 є бівале- нтним радикалом формули (СНвз)р-(Б-1) або -СНе-

С г О-(р-4), причому 2 - це 2», а вказані проміжні спо- ух віче шо ш-- луки надані формулою (1-7), можна отримати та- и; ! у кож шляхом реакції трициклічної частки формули «9 КИ нь Фін) от (ХІМ) із реагентом формули (ХМ), де Му є відповід- м; ною залишковою групою, наприклад, атомом гало, наприклад, атомом хлору, під атмосферою реак- ційно інертного розчинника такого як, тетрагідро-

Проміжні сполуки формули (ІІ-д) та (ІІ-й) мож- фуран в присутності відповідної основи такої як, на перетворити в проміжні сполуки формули (11-ї) наприклад, диізопропіамін літію та бутил літію. та (11-Ї), проводячи реакцію в атмосфері аміаку та Проміжні сполуки формули (ІІ-1) при необхідності монокарбоксиду при підвищених температурах в можна дериватизувати в імідазольній частці, що присутності відповідного каталізатора, наприклад, приводить до отримання проміжної сполуки фор- оцтової кислоти, солі паладію, та відповідного лі- мули (ІІ-а-2) за методикою, описаною при отри- ганда, наприклад, 1,3-бісідіфенілфосфіно)- манні сполук формули (1-р-3), (І-6-4), (І-6-6) до (І-б- пропану, в реакційно-інертному розчиннику, на- 11) та проміжних сполук формули (1І-р) та (11-)). приклад, тетрагідрофурані.

В наступних розділах описано декілька спосо- У І ту '" бів отримання вихідних речовин для отримання В В в си в вищеназваних сполук. -х хо, ух щ- їх

А А Сну СНУ

Проміжна сполука формули (ІІ), де 2 є бівале- со! У нтним радикалом формули -СНрь-(р-1), причому 2 - шо КА Ко це 71, а вказані проміжні сполуки надані формулою й т але (ПІ-кК), можна отримати шляхом циклізації спирту шо формули (Хі). Проміжні сполуки формули (І-ю) при Проміжні сполуки формули (ХІМ) можна отри- необхідності можна дериватизувати в імідазольній мати шляхом циклізації проміжної сполуки форму- частці, що приводить до отримання проміжної ли (ХМ) за методикою, описаною для отримання сполуки формули (ІІ-а-1) за методикою, описаною проміжних сполук формули (ІІ-ю). при отриманні сполук формули (1-6-3), (І1-6-4), (І-б- б) до (І-Б6-11) та проміжних сполук формули (1-5) та Ж" с. (П-р. В тем чен циклізація хм

Ст 1 / В-В8888ИОИОИО-Н (ІМ) т х її с (З що йде " КСПдичу нен (Спи Ук й ШИ о --- що, -- х у Проміжні сполуки формули (ХМ) можна отри- хо її аю СА паз Ху мати шляхом відновлення із відповідних альдегі- вк дів, причому проміжні сполуки надані формулою й (ХМІ).

Вказану реакцію циклізації зручно проводять шляхом обробки проміжних сполук формули (ХІ) із й відповідною кислотою, отримуючи при цьому реак- ЩІ тивну проміжну сполуку, яка циклізує до проміжної В Х відновлення сполуки формули (ІІ-к) . Відповідними кислотами є, С | щи -- й 6 565 5 5 5:63 - (ХМ) наприклад, сильні кислоти, наприклад, метансу- А шк льфонова, трифтороцтова кислоти, та, зокрема, СМ) системи надкислот, наприклад, трифторметансу- льфонова кислота або кислоти Левіса, наприклад, Вказане відновлення можна провести у відпо-

АїІСіз або 5псСіч«. Очевидно, тільки ті сполуки фор- відному розчиннику такому як, наприклад, мета- мули ІЇ, де Р є стійким в даних умовах реакції, мо- нол, в присутності віповідного відновлювального жна отримати згідно із вище описаною реакцією. агенту, наприклад, боргідриду натрію.

Проміжні сполуки формули (ХІ) можна отрима- Проміжні сполуки формули (ХМ!) можна також ти, проводячи реакцію імідазольної похідної фор- отримати шляхом проведення реакції проміжних мули (ХІЇ) із кетоном формули (ХІІ). сполук формули (ХМІІІ) із 3896-ним розчином фор- мальдегіду під тиском. со (СН)

С що й - ов (х1) (хі)

. наприклад, каталітичною гідрогенізацією в присут-

В ра формальдегід ності водню та відповідного каталізатора в реак-

Стр М сен - Я « 6-00 (ХМ ційно інертному розчиннику. Відповідним каталіза- т тором у вищеназваній реакції є, наприклад, (ХМ платиноване вугілля, паладій на вуглеці та подібні.

Відповідним реакційно інертним розчинником для

Альтернативно трициклічні частки формули вказаної реакції є, наприклад, спирт такий як, ме-

ХІМ), де 7 є бівалентним радикалом Формули - танол, етанол, 2- пропанол та подібні, естер, на-

Сн причому 7 - це 23, а вказані трициклічні част- приклад, етилацетат та подібні, кислота, напри: ши , клад, оцтова кислота, та подібні. ки надані формулою (ХІМ-а), можна також отрима- Проміжні формули (ХХІ) можна отримати ти плочатку цикловацєю ри чому Проміжні шляхом утворення імідазолу формули (ХХІ) в

Шк ' кислоті, наприклад, хлористоводневій. сполуки надані формулою (ХМІІ-а), шляхом оброб- ки вказаних проміжних сполук відповідною кисло- тою, наприклад, трифтороцтовою кислотою, що С приводить до отримання проміжної сполуки (ХІХ) з си я ши наступним її відновленням в присутності відповід- - " 4 чи ного відновлювального агенту. о "То " (хх) їн / г (ххц)

Ж циклізація В відновлення --

Стрес ----Ш чо ни 5 Проміжні сполуки формули (ХХІ) можна й оміз, й 9 свзсоо У Ко! отримати, проводячи реакцію проміжної сполуки сю ам) формули (ХХІМ) із 2,2-диметоксиетиламіном в ре- акційно інертному розчиннику, такому як, напри-

Вказану реакцію відновлення можна виконува- клад, М,М-диметилформамід та подібні. ти в присутності водню та відповідного каталізато- ра в реакційно інертному розчиннику. Відповідним ве о- каталізатором у вищеназваній реакції є, напри- (З ни Ту клад, платинове вугілля, паладій на вуглеці та «спо ї са о-- подібні. Відповідним реакційно інертним розчинни- --к х пт (ХХІ) ком для цієї реакції є, наприклад, спирт, напри- м клад, метанол, етанол, 2-пропанол та подібні, ес- хм тер, наприклад, етилацетат та подібні, кислота, наприклад, оцтова, та подібні. ше

Проміжні сполуки формули (ІІ) можна отрима- Проміжні сполуки формули (ХХІМ) можна ти проводячи реакцію проміжної сполуки формули отримати, проводячи реакцію проміжної сполуки (ХХ) із реагентом формули (ХХІ), де МУє є відповід- формули (ХХУ) із тіонилхлоридом. ною залишковою групою, наприклад, атомом гало, наприклад, атомом хлору, в присутності відповід- (з ної основи, наприклад гідриду натрію в реакційно хо вось інертному розчиннику такому як, М,М- (Сн диметилформамид та подібні. -к ц пт ОХхМ, н (з (хх)

А й Ії ' о

Сак Сай Св алкіл-О--С-- СУМ Проміжні сполуки формули (ХХМ) можна отри- т зе -И-------- фК(М) мати шляхом заміщення проміжної сполуки фор- "осв ох) мули (ХХМІ), бензиламіном в присутності відповід-

Мн ної основи, наприклад, М,М-діетилетанаміном в реакційно інертному розчиннику, наприклад, мети-

Проміжні сполуки формули (ХХ), де В! та В? є ленхлориді та подібних. воднем, причому проміжні сполуки надані форму- лою (ХХ-а), можна отримати шляхом дебензиляції проміжних сполук формули (ХХІЇ). (з же ж " / --- 335 0 0Ц(ІМХМ)

А дебензиляція І-ї ; сив м ке З--Ш2Ш2ШН-- хха ї (ХМ)

ОІВ се; ! не ! ! й Чисті стереохімічно ізомерні форми сполук

І Щ формули (І) можна отримати за відомими методи-

способами, такими як селективна кристалізація та монструвати, наприклад, на результатах, отрима- за допомогою хроматографічних методик, напри- них при вивченні повного циклу сну щурів від за- клад, розподілення протитоку, рідинної хроматог- синання до прокидання (Психофармакологія рафії та подібних. (Рзуспорпаптасоїоду), 97, 436-442, (1989)) та ста-

Сполуки формули (І), як було отримано за ви- ну безсоння, застосовуючи спектр енергій ЕЕС у ще описаними способами, є взагалі рацемічними щурів, які прокинулись (Дослідження еону (5івєер сумішами енантіомерів, які можна розділити між Везеагсі) 24А,118, (1995)). собою за відомими процедурами розчинення. Ра- Для сполук цього винаходу також характерна цемічні сполуки формули (І), які Є достатньо осно- відсутність релевантних кардіо-гемодинамічних та вні або кислотні, можна перетворити у відповідну електрофізиологічних ефектів, наприклад, пролон- діастереомерну сольову форму, проводячи реак- гація ОТс. цію із відповідною хіральною кислотою, відповідно Крім того, перевагою деяких сполук цього ви- хіральною основою. Вказані діастереомерні со- находу є те, що вони викликають незначні або зо- льові форми послідовно відділяються, наприклад, всім не викликають метаболічних трансформацій в селективною або фракційною кристалізацією, а печінці тварини або людини, показуючи цим низь- енантіомери вивільнюються з них лугом або кис- кий ризик метаболічних взаємодій. лотою. Альтернативний спосіб відділення енантіо- Іншою цікавою властивістю цих сполук є їх мерних форм сполук формули (І) включає рідинну швидка дія та значна її тривалість. Остання пере- хроматографію, зокрема рідинну хроматографію з вага дає можливість приймати сполуки один раз використанням хіральної стаціонарної фази. Вка- на день. зані чисті стереохімічно ізомерні форми можна Сполуки цього винаходу мають сприятливий також вивести із відповідних чистих стереохімічно фізико-хімічний профіль, особливо в умовах роз- ізомерних форм відповідних вихідних речовин, при чинності та хімічної стійкості. умові, що реакція наступає стереохімічно. Пере- З точки зору їх фізико-хімічних та фармаколо- важно, якщо бажані специфічні стереоізомери, то гічних якостей сполуки формули (І), їх проліки, М- вказану сполуки треба синтезувати за стереоспе- оксиди, адитивні солі, четвертинні аміни та їх сте- цифічними способами отримання сполук. При ви- реохімічно ізомерні форми можна використовувати конанні цих способів переважно застосовують чис- при лікуванні широкого ряду алергічних захворю- ті вихідні речовини. вань, таких як, наприклад, алергічні реніти, алергі-

Ряд проміжних сполук та вихідних речовин є чні кон'юнктивіти, кропивниця, короста, алергічна комерційно існуючими або відомими сполуками, астма та подібні. які можна отримати проведенням звичайних реак- Крім того, з точки зору корисних фізико- цій, широко відомих в цій галузі. Наприклад, отри- хімічних та фармакологічних властивостей при мання 1-(1-феніл-етил)-1Н-імідазол описано в призначені рецептура сполук даного винаходу

МмОо92/22551. може бути складена в безліч фармацевтичних

Сполуки формули (І), їх проліки, М-оксиди, формах . Для отримання антиалергічних компози- адитивні солі, четвертинні аміни та стереохімічно цій цього винаходу ефективна кількість визначеної ізомерні форми володіють корисними фармаколо- сполуки в формі адитивної кислотної або основної гічними властивостями. Зокрема, вони є активни- форми як активний інгредієнт з'єднується у одно- ми антигістамінними агентами, активність яких рідній суміші із фармацевтично прийнятним носі- можна продемонструвати, наприклад, в дослідах єм, який може мати безліч форм в залежності від "Смертельні випадки, індуковані гістаміном у мор- форми препарату, бажаного для введення. Ці фа- ських свинок" (Нізіатіпе-іпдисеа ГІ еїпаїйу іп Сціпеа рмацевтичні композиції переважно мають одинич-

Рід їеві" Агсп. Іпі. Рпаппасодуп. ТНег., 251 . 139- ну дозовану форму, яку призначають орально, 51, 1981), "Захист щурів від сполук 48/80, що ви- парентерально, підшкірно, ректально або цільово кликають смерть" |Рготесіоп ої гаїв їот Сотрошпа для систематичної або для цільової дії. У випадку 48/80 - іпаисей ІГетаїйу, Агсп. Іпї. Рпаптасодуп. оральних рідких фармацевтичних препаратів у

ТНег., 234, 164-176, 1978| та " Алергія до аскаридів вигляді розчинів, суспензій, сиропів, еліксірів та у собак" ІАвсагіз АЙПегдіу іп Оод5, Агсп. Іпі. емульсій, можна застосовувати будь-яке із сере-

РПпапгтасодуп. Тнег., 251, 39-51, 1981 та Огид Оем. довищ, наприклад, воду, гліколі, масла, спирти та

Вез., 8, 95-102,19861. подібні, що стосується оральних твердих фарма-

Деякі проміжні сполуки (11-а) також мають ці- цевтичних препаратів у вигляді порошків, пігулок, каві фармакологічні властивості. капсул та таблеток, наповнювачами можуть бути

Сполуки за цим винаходом мають селективну крохмалі, цукри, каолін, мастила, зв'язувальні аге- зв'язувальну афінність для Ні рецептору, точніше нти, дезінтегрувальні агенти та подібні. Таблетки дуже низьку афінність для рецепторів серотоніну та капсули завдяки простоті їх прийняття є най- 5НТга та 5НТос Це розділення між зв'язувальними більш переважними оральними дозованими фор- афінностями рецепторів Ні та 5НТегс і 5НТгА погано мами, для виготовлення яких застосовують твер- відбивається на сполуках цього винаходу, які сти- дий фармацевтичний носій. У випадку ін'єкційних мулюють апетит та невідповідне зростання ваги, фармацевтичних композицій носій завжди повинен що характерно для деяких інших Ні - антагоністів. містити дистильовану воду, принаймні у значній

Важливими цінними якостями цих сполук є те, кількості, та також інші інгредієнти, такі як семипо- що вони не є снодіючими на рівні терапевтичних лярний розчинник, наприклад, як допоміжний роз- доз, що є подразнюючим ефектом багатьох антигі- чинювач. Приклади носіїв для ін'єкційних розчинів стамінних та антиалергічних сполук. Неседативні включають сольові розчини, розчини глюкози або властивості сполук цього винаходу можна проде- їх суміш. Ін'єкційні розчини, які містіть сполуки зга-

даних формул, також можна виговляти в маслі для ду. тривалої дії. Відповідними маслами для цих цілей Взагалі припускається, що ефективна антиа- є, наприклад, арахісова олія, олія сезаму, олія лергічна кількість становитиме приблизно від насіння бавовни, кукурудзяна олія, сойова олія, 0,001мг/кг до 2мг/кг ваги тіла, та більш переважно синтетичні гліцерольні естери довгого ланцюга О,01мг/кг до 0,5мг/кг ваги тіла. В кожному випадку жирних кислот та суміші цих та інших олій. Для ефективна антиалергічна кількість залежить від отримання ін'єкційних суспензій можна застосову- типу та важкості захворювання, яке лікують, та вати відповідні рідкі носії, суспензійні агенти та визначення лікаря, який призначає лікування цими подібні. В композиціях, відповідних для підшкірно- препаратами. го введення, носій при необхідності містить агент Наступні приклади ілюструють обсяг цього ви- для покращання проникності та відповідний зво- находу. ложувальний агент, при необхідності з'єднаний із Експериментальна частина. відповідними добавками будь-якого походження в Абревіатури, що зустрічаються в подальшому незначних пропорціях, що не викликають будь- описі, означають яких значно шкідливих дій на шкіру. Вказані добав- ТГф - тетрагідрофуран ки можуть полегшити введення в шкіру та / або ДІПЕ -естер диізопропілу отримання бажаних композицій. Ці композиції мо- ДМФф -М,М-диметилформамщ жна вводити різними шляхами, наприклад, за до- ДІПА - диізопропіламін помогою трансдермальних пов'язок, нанесення А. Отримання проміжних сполук проб, змазування мастилом або гелем. У випадку ПРИКЛАД А1. фармацевтичних композицій для ректального вве- А) Суміш ДІПА (1,4мл) у ТГФ (3000мл) перемі- дення можна застосовувати будь-які звичайні на- шували при -70"С під струменем Ме». Потім по пор- повнювачі, при необхідності з'єднані із відповідни- ціях додали бутиллітій 2,5 М у гексані (1,3 моль) ми добавками, наприклад, суспензійними або при температурі нижче - 40"С. Суміш перемішува- зволожувальними агентами. Як відповідні компо- ли при температурі - 70"С протягом 15 хвилин. зиції для цільового призначення ліків, наприклад, Потім по краплях додавали 1-фенілетил-1 Н- креми, гелі, бандажі, лосьйони, шампуні, настойки, імідазол (моль), розчинений у ТГФ, при темпера- пасти, розтирання, мазі, яйцеклітини, порошки, турі нижче - 55"С. Суміш перемішували при тем- інгалації, носові аерозолі, носові краплі та подібні. пературі - 70"С протягом години. Потім по краплях

Напівтверді композиції, такі як, мазі, креми, ге- додавали 1-фенілметил-4-піперідинон (1,2 моль), лі, розтирання та подібні зручні у використанні, розчинений у ТГФ, при температурі нижче - 5576. але вказані композиції можна також застосовувати Суміш перемішували при температурі - 707С про- у вигляді аерозолів, наприклад із таким перенос- тягом години, потім охолодили до кімнатної тем- ним агентом як азот, диоксид вуглецю, фреон, або ператури, перемішували при кімнатній температурі без переносного агенту, наприклад, у вигляді на- протягом ночі та розчинили у воді. Органічний ро- гнітального розприскування або крапель. зчинник випарили. Водний концентрат екстрагува-

Особливо переважно приготувати рецептуру ли СНеСіІ». Органічний шар відділили, осушили згаданих фармацевтичних композицій в дозованій (М9505), відфільтрували та розчинник випарили. формі для спрощування введення та рівномірності Залишок кристалізували із ДІПЕ (1100мл). Осад дозування. Одинична дозована форма, як викори- відфільтрували, промили ДІПЕ та осушили, отри- стано в цьому описі та формулі винаходу, стосу- муючи 271г 4-(1-(2-фенілетил)-1Н-імідазол-2-ил|-1- ється фізично дискретних одиниць, зручних як (фенілметил)-4-піперідинілу (7590) (проміжна спо- одиничні дози, причому кожна одиниця містить лука 1). б) Суміш проміжної сполуки (1) (0,75мл) у попередньо визначену кількість активного інгреді- трифторметансульфоновій кислоті (1500мл) пере- єнту, розрахованого для створення терапевтично- мішали при 65"7С протягом 120 годин, потім осту- го ефекту разом із потрібним фармацевтичним дили, вилили на крижаний шар, алкалізували 50905- носієм. Прикладами таких дозованих форм є таб- ним МаонН та екстрагували СНеСіг. Органічний летки ( з покриттям та без нього), капсули, пігулки, шар відділили, осушили (Мд5О54), відфільтрували пакетики порошку, свічки, яйцеклітини, облатки, та розчинник випарили. Залишок кристалізували із ін'єкційні розчини або суспензії, дози у чайних та ДІПЕ/ЄНЗСМ (99/1) (120бул). Осад відфільтрували столових ложках та їх сегреговані склади. та оосушили, отримуючи 169г 5,6-дигідро-1'-

Цей винахід також стосується способів ліку- (фенілметил)спіро|11 Н-імідазо|2.1-51(3|бензазепін- вання теплокровних тварин, які страждають від 11,4-піперідину)| (6695) (проміжна сполука 2). алергічних захворювань, шляхом призначення цим ПРИКЛАД А2 теплокровним тваринам ефективної антиалергій- 1-(фенілметил)-4-|1-(2-фенілетил)-1 Н- ної кількості сполуки формули (І), пропрепарату, імідазол-2-ил|-4-піперідинол (0,124 моль)та АЇїсСіз

М-оксиду, адитивної солі, четвертинного аміну або (0,31 моль) перемішували в розплавленому стані їх стереохімічно ізомерної форми. при 1207 С протягом години. Суміш охолодили,

Крім того, цей винахід стосується сполук фор- додали АЇїСіз (0,31 моль) та перемішували суміш мули (І), їх пропрепаратів, М-оксидів, адитивних при 120"С протягом години. Суміш вилили на кри- солей, четвертинних амінів або їх стереохімічно жаний шар, алкалізували 50956-ним Маон та екст- ізомерних форм для використання як лікувального рагували СНе2СіІ». Органічний шар осушили засобу і при цьому використання цих сполук для (Ма5054), відфільтрували та випарили. Залишок виробництва медикаментів для лікування тепло- очистили рідинною хроматографією високого тиску кровних тварин, що страждають від алергічних (елюент: СНоСІгСНзОН/Нз) 99/11). Збирали чисту захворювань також входить в обсяг цього винахо- фракцію та розчинник випарили. Залишок перет-

ворили в сіль хлористоводневої кислоти. (1:2) у (Іекв.), каталізатор відфільтрували та фільтрат (С2Н»ф25О, отримуючи 0,91г 1(фенілметил)спіро|(Н- випарили, отримуючи 11г 5,6-дигідро-1"- імідазо|1,2-БІ(З|ізохінолін-10(5|,2- (фенілметил)спіро|11 Н-імідазо(|(2,1-51(3|бензазепін- піперідин|дигідрохлорид.дигідрату (295) (проміжна 11,4-піперідин|-3-метанамін (проміжна сполука 8). сполука 3; температура плавлення 161,27). Частину цієї фракції (1г) очистили колоночною

ПРИКЛАД З хроматографією крізь силікагель (елюєнт:

Суміш проміжної сполуки (2) (0,09) у СНосСі» СНеоСІг/СНЗОН/МН» 95/5). Збирали чисті фракції та (1000мл) охолодили до 0"С. По порціях додавали розчинник випарили. Залишок розчинили у 2- 1-бромо-2,5 піролідиндіон (0,09 моль) протягом пропанолі та перетворили у сіль хлористоводневої години. Органічний шар відокремили, промили кислоти (1:3) 2-пропанолом/НсІ. Суміш кристалізу- водою, осушили, відфільтрували та розчинник вали із ДІПЕ. Осад відфільтрували та осушили, випарили. Залишок очистили колоночною хрома- збираючи О,вг 5,6-дигідро-1"- тографією крізь силікагель (елюент: СН»СІг/СНнзЗОонН (фенілметил)спіро|11 Н-імідазо(|(2,1-51(3|бензазепін- 97,5/5). Збирали чисту фракцію та розчинник ви- 11,4-піперідин|-3-метанамін гідрохлорид (1:3) гід- парили. Залишок перетворили в сіль (Е)-2- рат (11) (проміжна сполука ва). бутандіоєвої кислоти. (1:1). Осад відфільтрували а) Суміш проміжної сполуки (8) (0,0198 моль) у та осушили, отримуючи 17,3г 3-бромо-5,6-дигідро- НОЇ ІМ (5Омл) перемішали при 507"С. КОСМ (0023 1-(фенілметил)спіро(|11 Н-імідазо|2,1- моль) додали по порціях (4х0,5г). Суміш перемі-

БІ(З3|бензазепін-11,4-піперідин(Е)-2-бутендіоат (1:1) шували при 50"С протягом 2 годин, потім остуди- (3695) (проміжна сполука 4). Частину фракції ли, нейтралізували розчином Мансоз та екстрагу- (16,5г) перемістили у НгО, К»СО» та СНеосСі». Суміш вали СНесСі». Органічний шар відділили, промили розділили на шари, водний шар екстрагували водою, осушили та відфільтрували і розчинник

СНеосіІ». Органічний шар осушили (Мд5оО5), відфі- випарили. Залишок очистили колоночною хрома- льтрували та випарили, збираючи 12,9г 3-бромо- тографією крізь силікагель (елюєнт: 5,б-дигідро-1-(фенілметил)спіро(11Н-імідазо(2,1- СНеоСІг/СНЗОН/МН» 95/5). Збирали чисті фракції та

БІ(З3|бензазепін-11,4и-піперідину|)(проміжна сполука розчинник випарили, збираючи 4,3г М-І|(5Б,6- да). дигідро-1-(фенілметил)спіро|11 Н-імідазо|2,1- р) Суміш проміжної сполуки (4а) (0,21 моль) рІ(ЗІбензазепін-11,4"-піперідин|-3- 1,3-пропандиілбісідифенілфосфіні| (2,5г) та оцто- ил|метилІметил|мочевини (проміжна сполука 9). вої кислоти, сіль паладія (2) у ТГФ (567мл) пере- ПРИКЛАД А5 мішали в автоклаві при 15073 протягом 16 годин Суміш проміжної сполуки (8) (0,0295 моль) та під МНз (1батм) та СО (Збатм). Суміш відфільтру- триетиламіну (0,035 моль) у СНеосСі» (140мл) пере- вали та випарили. Залишок очистили рідинною мішали при кімнатній температурі. Потім додали хроматографією високого тиску крізь силікагель по краплях розчин ацетилхлориду (0,03 моль) у (елюент: СН2СіІ2/С2Н5ОН 100/0 протягом 46 хвилин СНеосіг (10мл). Суміш перемішували при кімнатній до 70/30). Збирали чисті фракції та розчинник ви- температурі протягом години та додали у воду. парили, збираючи Збг 5,6-дигідро-1"- Потім додали К»СОз (2г). Суміш екстрагували (фенілметил)спіро|11 Н-імідазо(|2,1-5І(ЗІбензазепін- СНегсСіІ». Органічний шар відділили, промили во- 11,4-піперідин|-З-карбоксаміду (4495) (проміжна дою, осушили та відфільтрували і розчинник випа- сполука 5). рили. Залишок очистили рідинною хроматогра-

ПРИКЛАД 4А фією високого тиску (елюент: СН2СіІг/СнНзОнН 97/3).

А) Суміш проміжної сполуки (2) (0,16 моль) та Збирали чисті фракції та розчинник випарили. Ча- ацетат натрію (45г) у формальдегіді (300г) та оц- стину залишку (1,3г) очистили колоночною хрома- товій кислоті (ЗОмл) перемішали та нагрівали з тографією крізь силікагель (елюент: СН»СІг/СнзОон оберненим холодильником протягом б годин, по- 95/5). Збирали чисті фракції та розчинник випари- тім остудили, вилили на крижаний шар, алкалізу- ли. Залишок перетерли у порошок в ДІПЕ, відфі- вали Маон. Осад відфільтрували та випарили. льтрували та осушили, збираючи М-І((5,б-дигідро-

Залишок очистили колоночною хроматографією 1-(фенілметил)спіро(11 Н-імідазо|2,1- крізь силікагель (елюент: СНеоСіІг/СНзОнН 99/1). рІ(ЗІбензазепін-11,4"-піперідин|-3-

Збирали бажані фракції та розчинник випарили. ил|метиліацетаміду (проміжна сполука 10).

Осад перетерли в порошок у СНЗСМ, відфільтру- ПРИКЛАД Аб вали та осушили, збираючи 13г 5,6-дигідро-1'- Суміш проміжної сполуки (8) (0,012 моль) та (фенілметил)спіро|11 Н-імідазо(|2,1-5І(ЗІбензазепін- триетиламін (0,015 моль) у СНосСі2 (150мл) пере- 11,4-піперідин|-З3-метанолу (проміжна сполука б). мішували при 0"С під струменем М. Додали по р) Суміш проміжної сполуки (6) (0,032 моль) та краплях хлорид метансульфонілу (0,013 моль).

Мпо» (65г) у хлороформі (250мл) перемішали та Суміш перемішували протягом 2 годин. Додали кип'ятили протягом 2 годин потім остудили та фі- воду та суміш екстрагували СНесСі». Органічний льтрували крізь декаліт та фільтрат випарили, шар відділили, промили водою, осушили та відфі- збираючи 11г 5,6-дигідро-1- льтрували і розчинник випарили. Залишок очисти- (фенілметил)спіро|11 Н-імідазо(|2,1-5І(ЗІбензазепін- ли колоночною хроматографією крізь силікагель 11,4и-піперідин|-3-карбоксальдегіду (проміжна спо- (елюент: СНоСІг/СНЗОН 98/2). Збирали чисті фра- лука 7). кції та розчинник випарили, збираючи 2,1г М-|((5,6- с) Суміш проміжної сполуки (7) (0,0296 моль) у дигідро-1-(фенілметил)спіро|11 Н-імідазо|2,1-

СНзОнН/МНз (500мл) гідрогенізували при 507С із рІ(ЗІбензазепін-11,4"-піперідин|-3-

АМП/АЇ2Оз 595 (2г) як каталізатором в присутності ил|метил|Іметансульфонаміду (проміжна сполука розчину тіофену (2мл). Після поглинання Но 11).

ПРИКЛАД А7 метил-4-феніл-4-піперідиніл-1Н-імідазол-1-ацетату а) 1-Метил-4-феніл-4-піперідинкарбоніл хло- (8895) (проміжна сполука 17). рид (0,49 моль) додали порціонно при кімнатній ПРИКЛАД АВ температурі підчас перемішування суміші бен- а) Реакція під атмосферою Мг. Суміш ДІПА золметанаміну (0,49 моль) та триетил аміну (1,223 (0,455 моль) у ТГФ (500мл) перемішували при - моль) у СНоСі» (2500мл). Суміш перемішували при 7876. По краплях додали бутиллітій, 2,5М/гексан кімнатній температурі протягом години К»СОз (0,390 моль) при - 40"С. Суміш перемішували про- (150г) та додали воду. Суміш перемішали та роз- тягом 15 хвилин, потім знов охолодили до -7870. ділили на шари. Водний шар екстрагували СНосСі» Розчин 1-(4-фенілбутил)-1Н-імідазол, отримували

Комбінований шар осушили (Мд5О5), відфільтру- за методикою, описаною у "9. Спет. 5ос, Регкіп вали та розчинник випарили, отримуючи 144г 1- Тгапв., 1 (1975), 17, 1670-1671), (0,325 моль ) у метил-4-феніл-М-(фенілметил)-4- ТГФ (З50мл) додали по краплях при -607С. Суміш піперідинкарбоксаміду (9595) (проміжна сполука перемішували протягом 1 години, потім знов охо- 12). лодили до -78"С. Цю суміш додали по краплях до б) Суміш проміжної сполуки (12) (0,47 моль) у суміші М,М-диметилформамид (0,390 моль, сухий, тіонілхлориді (750мл) перемішали та нагрівали з п.а.) у ТГФ (500мл), знов перемішували протягом оберненим холодильником протягом 1 години. години при -78"С, потім залишали нагрітись до

Розчинник випарили. Додали двічі толуол та випа- кімнатної температури при перемішуванні протя- рили знову, отримуючи 190г моногідрохлориду М- гом ночі. Потім додали насичений водний розчин (хлор(1-метил-4-феніл-4-піперідиніл)- МНАСІ (400мл) та цю суміш екстрагували за допо- метиленІібензолметанаміну (10095) (проміжна спо- могою ТГФ. Відокремлений органічний шар осу- лука 13). шили, відфільтрували та розчинник випарили, с) Суміш проміжної сполуки (13) (0,47 моль) у отримуючи 74,2г 1-(фенілбутил)-1Н-імідазол-2-

ДМФф (750мл) охолодили у крижаній ванні. Додали карбоксаміду (проміжна сполука 18). по краплях 2,2-диметоксиетанамін (0,54 моль), р) Суміш проміжної сполуки (18) у (0,325 моль) розчинений у ДМФ. Суміш перемішували при кім- у метанолі (1400мл) перемішували при кімнатній натній температурі протягом ночі. Розчинник випа- температурі. Мавна (0,650 моль) додали по порці- рили, отримуючи 210г дигідрохлориду М-(2,2- ям та реакційну суміш перемішували протягом 2 диметоксиетил)-1-метил-4-феніл-М'-(фенілметил)- годин при кімнатній температурі. Розчинник випа- 4-піперідиніл)-карбоксімідаміду (10095) (проміжна рили. Залишок перемістили у воду та суміш екст- сполука 14). рагували СНосСіІ». Відокремлений органічний шар а) Суміш проміжної сполуки (14) (0,47 моль) у осушили, відфільтрували та розчинник випарили.

НСІ 6М (1500мл) перемішували до отримання не- Залишок очистили колоночною хроматографією прозорого розчину, потім промили СНесіг (900мл), крізь силікагель (елюент: СНеСіІг/СНнзОнН 100/0, перемішували при 807С протягом 1 години, охоло- 99/1, 97/3, 96/4, 95/5 та 93/7). Збирали бажані фра- дили, алкалізували 50956-ним Маон та екстрагува- кції та розчинник випарили, отримуючи 49,5г 1-(4- ли СНосСі». Органічний шар відокремили, осушили фенілбутил)-1Н-імідазол-2-метанол ацетату (6695) (М95054), відфільтрували та випарили. Залишок (проміжна сполука 19). кристалізували із СНЗСМ. Осад відфільтрували та с) Суміш проміжної сполуки (19) (0,417 моль) у осушили, отримуючи 38,3г 1-метил-4-феніл-4-|1- метансульфоновій кислоті (96Омл) перемішували (фенілметил)-1Н-імідазол-2-ил|піперідину (2595) при 120" С протягом 40 годин. Суміш охолодили, (проміжна сполука 15). вилили на крижаний шар алкалізували 5095-ним е) суміш проміжної сполуки (15) (0,195 моль) у МНАОН. Органічний шар відділили, осушили, від- метанолі (З5О0мл) гідрогенізували при кімнатній фільтрували та розчинник випарили. Цю фракцію температурі протягом 18 годин 1095-ним паладієм очистили рідинною хроматографією високого тиску на вуглеці (Зг) як каталізатором. Після поглинання крізь силікагель (елюент: СНоСіІг/СнНзОнН 97/3).

Нг (Ікв) каталізатор відфільтрували та фільтрат Збирали чисту фракцію та розчинник випарили. випарили. Залишок кристалізували із СНЗСМ. Осад Залишок кристалізували із ДІПЕ. Осад відфільтру- відфільтрували та осушили, отримуючи 42,3г 4- вали та осушили, отримуючи 15,7г 6,7,8,13- (1Н-імідазол-2-ил)-1-метил-4-фенілпіперідину тетрагідро-5Н-імідазо(2,1-01(3|бензазоніну (18905) (9095) (проміжна сполука 16). (проміжна сполука 20).

У Суміш гідриду натрію 6095 (0,232 моль) у а) Суміш ДІПА (1,151мл) у ТГФ (65О0мл) пере-

ДМФ (150мл) перемішували при кімнатній темпе- мішували при -78"С під струменем М2. Потім по ратурі. Додали по краплях проміжну сполуку (16) порціях додали бутиллітій 2,5М у гексані (0,144 (0,145 моль), розчинену у ДМФ (400мл). Суміш моль) при температурі нижче - 40"С. Суміш пере- перемішували при кімнатній температурі протягом мішували при температурі -78 С протягом 15 хви- 1 години. Додали по краплях 2-хлорацетат метилу лин. Потім по краплях додавали проміжну сполуку (0,232 моль), розчинений у ДМФ (400мл).Суміш (20) (0,072 моль) у невелику кількість ТГФ, при перемішали при кімнатній температурі протягом температурі нижче - 557"С. Суміш перемішували хвилин, вилили у розчин Мансо»з (20г) у воду при температурі - 78"С протягом години. Потім по (2000мл) та екстрагували СНесСі». Органічний шар краплях додавали гідрохлорид М,М-біс(2- відділили, осушили (Мд5О»4), відфільтрували та хлоретил)бензолметанаміну (1,2 моль), розчине- випарили. Залишок очистили колоночною хрома- ний у ТГФ, при температурі нижче - 50"С. Суміш тографією крізь силікагель (елюент: перемішували при температурі - 78"С протягом

СНоСІг/СНЗОН/МН:» 95/5). Збирали чисті фракції та години, потім нагріли до кімнатної температури розчинник випарили, збираючи 40,1г метил 2-(1- протягом ночі та розчинили у воді. Органічний ро-

зчинник випарили. Водний концентрат екстрагува- Забнші ли СНесСі». Органічний шар відділили, осушили, Є відфільтрували та розчинник випарили. Цю фрак- я «их Хей цію очистили колоночною хроматографією крізь Є Мен ХО У силікагель (елюент: СНоСІ/СНЗОН 100/0, 99/1, яв бут 98/3, 96/4, 94/6 та 92/8). Збирали бажані фракції та Коожнню Що розчинник випарили, отримуючи 5,6,7,8- шини ни нн тетрагідро-1-(фенілметил)спіро(1З3Н-імідазої(2,1- рядем. | щрнкж

БІ(зІбензазепін-13,4"-піперідину) (проміжна сполука іевжн| ШО І | і 21) ЕЙ СТАВТЕ тт ревеню

ПРИКЛАД дО Мо іа, Їн Генеснеснеси. і

Суміш 5,10-дигідро-імідазо|1,2-бІ|ізохінолін-7,8- ота | річок в уонесаннов. діол, отримана згідно із методикою, описаною в реофрав реак в реназнснесн. і прикладі АВ с, (0,155), хлориду фенілтриметила- й ГА і уховох ІВ реканнтоєну : монію (0,31 моль) та К»аСОз (0,68 моль) у ДМФ шо ин риє : (400мл) перемішували при 902С протягом 20 го- А ученах я овен дин, охолодили, вилили у воду та відфільтрували » ле | ! ен Гн рин 0 крізь декаліт. Фільтрат розділили на шари. Органі- кон ін св чний шар промили водою, осушили (МоЗО»), від- з Ав ясних в і енесонопесв. : фільтрували та випарили. Залишок очистили ко- й ках п донох ішьон і неененесян ! лоночною хроматографією крізь силікагель тією | оясюю оон І ененовон ! (елюент: снсі/СснзЗОон 1000 до 97/3). Збирали ії іс оріхеюм існуче | енеовенен. ! чисті фракції та розчинник випарили, збираючи Зг їмо де Сроясндм о свою | спестснеси. ! 5,10-дигідро-7,8-диметоксиімідазо|1,2-б|ізохіноліну Пон ньо ну (8,496) (проміжна сполука 22). 9 Ада 1 |-(СНоу- | СЕЬМНО-омн» «сНнеСН-Ссн-сН-

ПРИКЛ АД А10 5 АЗЬ 1|-(СНом)- | Се-О)МНО «кснесн-снесн-

Суміш проміжної (31) (див. Таблицю 1), отри- мосуАва 1 |Сною ун зоноснсНнесн. ману згідно із методикою, описаною в прикладі АВ ПоуА6 "уббнаю зсюкнвоюн; |енснонн 4, (001 моль) в 4895-ному розчині НВг (б0мл), пе- з ім рен дн сн-соснусоснисн. ремішували та нагрівали із оберненим холодиль- ником протягом 2 годин. Розчинник випарили За- В. Отримання кінцевих сполук лишок перенесли у невелику кількість води. Суміш ПРИКЛАД ВІ (підготовчий приклад) алкалізували КСоз та екстрагували: Суміш проміжних сполук (20,02 моль) у ме-

СНеСІг/СНЗОН. Органічний шар відокремили, осу- танолі (150мл) гідрогенізували із 10956-ним паладі- шили, відфільтрували та розчинник випарили, єм на вуглеці (2г) як каталізатором при 5072 про- збираючи 43 5,5-дигідро-1"- тягом 18 годин. Після введення Не (Текв.,, (фенілметил)спіро|11Н-імідазо|2,1-51(3|бензазепін- каталізатор відфільтрували та фільтрат випарили, 11,4-піперідині|-8,9-діолу (10095) (проміжна сполука отримуючи 5,6б-дигідроспіро|11Н-імідазо(2,1- 23). вІ(ЗІбензазепін-11,4"-піперідину| (сполука 6, не

ПРИКЛАД А11 заявлена).

Суміш сполуки (22) (0,0117 моль) та триетил Цю фракцію перетворили у сіль хлористовод- амін (0,0421 моль) у толуолі (100мл) перемішали невої кислоти (1:11) у СНізСМ, отримуючи 5г 5,6- та нагрівали з оберненим холодильником. Карбо- дигідроспіро| 11 Н-імідазо(2,1-Б1(3|бензазепін-11,4- нохлоридат етилу (0,0702 моль) додали по крап- піперідин|моногідрохлориду (8695) (сполука ба: не лях при температурі кипіння. Суміш перемішали та заявлена). Отриману таким шляхом фракцію мож- кип'ятили протягом години, охолодили, залили у на перетворити у сіль (Е)-2-бутандіоєвої кислоти. воду та К2СОЗ (15г) та розділили на шари. Водний а) Суміш сполуки (6) (01 моль) та М,М- шар екстрагували СНоСіІ» Комбінований шар осу- діетилетанаміну (0,13 моль) у СН2СІ2 (З00мл) пе- шили (М950О5), відфільтрували та розчинник випа- ремішували при температурі нижче 10"С. Потім по рили. Збирали чисті фракції та розчинник випари- краплях додавали карбонохлоридат етилу (0,12 ли. Залишок прокип'ятили у ДІПЕ. Осад моль) при цій же температурі. Суміші дали нагрі- відфільтрували та осушили, збираючи 2,4г карбо- тись до кімнатної температури та потім перемішу- нату 1"-(етоксикарбоніл)спіро|11 Н-імідазої(2,1- вали при кімнатній температурі протягом години.

БІ(ЗІбензазепін-11,4"-піперідин)-б-ил|еєтилу (3396) Потім додали воду та КгСОз (10г). Суміш розділи- (проміжна сполука 24). В таблиці 1 надано перелік ли на два шари. Водний шар екстрагували СНеСі». проміжних сполук, які були отримані, згідно із од- Комбінований органічний шар осушили (М9509х), ним із вищеописаних прикладів. відфільтрували та розчинник випарили, отримую- чи 35,4г 5,6-дигідроспіро!11Н-імідазої(2,1-

БІ(З3|бензазепін-11,4и-піперідин|-1-карбоксилату етилу. (10095) (сполука 4).

Б) Суміш сполуки (4) (0,1 моль), ацетату на- трію (0,3 моль) та оцтової кислоти (0,258 моль) у

Звос-ному розчині формальдегіду (165 моль) пе- ремішували та нагрівали з оберненим холодиль- ником протягом 10 годин. Суміш вилили на крижа- ний шар та розчин Маон та екстрагували СНеосі».

Органічний шар відділили, осушили (Ма5Оз), від- лишок очистили в скляному фільтрі крізь силіка- фільтрували та розчинник випарили. Залишок гель (елюент: СНгСІг/СНзОН 90/10). Збирали чисті очистили колоночною хроматографією крізь силі- фракції та випарили. Залишок перетворили у сіль кагель (елюент: СНеСіг/етанол 95/5 та 90/10). Зби- хлористоводневої кислоти (1:2) у 2-пропанолі. рали чисті фракції та розчинник випарили, отри- Отримали: 4,26г 1'-І3-(4-фторфенокси)пропіл| 5,6- муючи 16,5г 5,6-дигідро-3- дигідроспіро(імідазої|2,1-51(3|бензазепін-11-11НЦІ24- (гідроксиметил)спіро(11 Н-імідазо(2,1- піперідин|Їциклогексилсульфамату (1:2) (3795) тем-

БІ(З3|бензазепін-11,4и-піперідин|-1--карбоксилату пература плавлення 1807С (сполука 71). етилу (46905) (сполука 5). с) Суміш 1-хлоро-3-метил 2-бутан (0,02 моль), с) Суміш сполуки (5) (0,046 моль) та гідроксиду 5,6-дигідроспіро|11Н-імідазої|2,1-51(3|бензазепін- калію (0,46 моль) у 2-пропанолі (13Омл) перемішу- 11,4-піперідину)| (0,015 моль), МагСОз (0,015 моль) вали та нагрівали з оберненим холодильником та КІ (0,015 моль) у М,М-диметилацетаміді (150мл) протягом 7 годин. Розчинник випарили. Залишок перемішували при кімнатній температурі протягом перенесли у воду та екстрагували СНеосСі». Органі- ночі. Суміш відфільтрували крізь декаліт та випа- чний шар відділили, осушили (Мд504), відфільт- рили. Залишок перенесли у СНеоСіг/вода 95/5. рували та розчинник випарили, отримуючи 11,5г Осад відфільтрували та осушили. Вихід: 0,86г 5,6- 5,6-дигідроспіро|11 Н-імідазої|2,1-51(3|бензазепін- дигідро-1-(З-метил-2-бутеніл)спіро(імідазо|2,1- 11,4-піперідин|-3-метанолу (8895) (сполука 18). БІ(зІбензазепін-11-11НЦ|4-

Частину цієї фракції (1г) розчинили у СНоСіг» та піперідин|моногідройодиду (12,7905); температура перетворили у сіль (Е)-2-бутандіоєвої кислоти плавлення 255,4"С (сполука 74). (2:11). Осад відфільтрували та осушили, отримуючи а) Суміш 1-(2-брометил)-4-етил-1,4-дигідро-

О,бг сіль (Е)-2-бутандіоєвої кислоти 5,6- 5Н-тетразол-5-он (0,012 моль), 5,6- дигідроспіро| 11 Н-імідазої(2,1-Б1(3|бензазепін-11,4- дигідроспіро|(11 Н-імідазої(2,1-51(3|бензазепін-11,4- піперідин|-З-метанолу (2:1) (сполука 18а). піперідину)| (0,01 моль), МагбОз (0,01 моль) та КІ

ПРИКЛАД ВЗ (1Омг) у 4-метил-2-пентаноні (200мл) перемішали

Суміш сполуки (6) (0,01 моль) та (СНгО)и, та нагрівали з оберненим холодильником протя- (0,066 моль) у метанолі (150мл) та 495-ному роз- гом 18 годин. Суміш перенесли у воду . Суміш ро- чині тіофену (мл) гідрогенізували 10956-ним пала- зділили та водний шар екстрагували З-метил-2- дієм на вуглеці (1г) як каталізатором при 5026. бутаноном, осушили (Мд5О»), відфільтрували та

Після введення На(Текв.) каталізатор відфільтру- випарили. Залишок очистили в скляному фільтрі вали та фільтрат випарили. Залишок перенесли у крізь силікагель (елюент: СЦОСЛ/СНзОнН 95/5 до

НгО/К2СОз/МНаОН та перемішали. Суміш екстра- 93/7). Збирали чисті фракції та випарили. Залишок гували СНесСі2, осушили, відфільтрували та випа- перетворили у сіль хлористоводневої кислоти (1:2) рили. Залишок перетворили у сіль циклогексансу- у СгН5ОНн. Вихід: 2,63г 1-(2-(5,6-дигідроспіро| 11 Н- льфамової кислоти (1:2) у 2-пропанолі та двічі імідазої2,1-51(3|бензазепін-11,4"-піперідині-1"- рекристалізували із 2-пропанолу, отримуючи 2,44г ил)етил|-4-етил1 4-дигідро-5Н-тетразол-5-он дигі- 6,11-дигідро-1-метилеспіро|5Н-імідазої(2,1- дрохлориду (5695); теапература плавлення 230"7С

БІ(ЗІ|бензазепін-11,4- (сполука 75); піперідин|Їциклогексилсульфамату (1:2) (4095) е) Суміш хлорацетонітрилу (0,11 моль) 5,6- (сполука 1). дигідроспіро(11 Н-імідазо(2,151(З|бензазепін-11,4-

ПРИКЛАД ВА піперідину| (0,1 моль) та М,М-диетилетанаміну (0,12 а) Суміш 1-бромбутану (0,012 моль), сполуки моль) у ДМФ (400мл) перемішували при кімнатній (6) (0,01 моль), МагСОз (0,02 моль) та йодид калію температурі протягом 48 годин. Суміш перенесли (декілька кристалів) у 2-бутаноні (200мл) перемі- у воду, розділили та екстрагували СНесСі». Органі- шували та нагрівали з оберненим холодильником чний шар відділили, осушили (Ма5О»5), відфільт- протягом ночі. Суміш випарили, залишок перенес- рували та випарили. Залишок очистили в скляно- ли у воду та екстрагували СНесСі». Органічний шар му фільтрі крізь силікагель (елюент: СНоСІг/СснзОон відділили, осушили, відфільтрували та випарили. 96/4). Збирали чисті фракції та випарили. Залишок

Залишок очистили колоночною хроматографією кристалізували із СНзСМ. Вихід: 18,5г 5,6- крізь силікагель (елюент: СНеСІг/СНзЗОнН/МНз дигідроспіро(імідазо(2,1Б1(3|бензазепін-11-11 ННЦ - 95/5).). Збирали чисті фракції та випарили. Зали- піперідин|-1-ацетонітрилу (6395); температура шок перетворили у сіль хлористоводневої кислоти плавлення 152,67С (сполука 76). (1:2) у 2-пропанолі. Осад відфільтрували та осу- ПРИКЛАД В5 шили, збираючи 0,7г гемігідрату дигідрохлориду Біс(1,1-диметилетил)дікарбонат (0,095 моль) 1-бутил-5,6-дигідроспіро(імідазо|2,1- розчинили в невеликій кількості СНоСі», додали по

БІ(З3|бензазепін-|(11 НІ 4"-піперідину| (1895) (сполука краплях у суміш сполуки (6) (0,079 моль) під час

З). перемішування у СНеСіІ» (250мл). Суміш перемі- р) Суміш 1-(З-хлоропропокси)-4-фторбензолу шували при кімнатній температурі протягом тижня, (0,018 моль), 5,6-дигідроспіро|11 Н-імідазо|2,1- потім промили водою, осушили та розчинник ви-

БІ(З3|бензазепін-11,4и-піперідину| (0,015 моль), парили. Додали толуол та знов випарили. Зали-

Маг2бОз (0,015 моль) та КІ (10мг) у 4-метил-2- шок перемішали в ДІПЕ. Осад відфільтрували та пентаноні (200мл) перемішали та нагрівали з обе- фільтрат випарили. Цю фракцію очистили крізь рненим хорлодильником протягом 18 годин. Суміш силікагель в скляному фільтрі (елюент: перенесли у воду розділили та водний шар екст- СНеСІг/СНЗОН 100/0, 99/1, 98/2 та 96/4). Збирали рагували СНеСі2. Органічний шар відділили, осу- чисті фракції та розчинник випарили. Залишок шили (Мд5О»4), відфільтрували та випарили. За- перемішали у гексані . Осад відфільтрували та осушили, отримуючи 15,05г 1,2-диметилетил 1,1- с) Суміш сполуки (13) (0,056 моль) у Ммаон ІМ диметилетил 5,6,-дигідроспіро| 11 Н-імідазо(2,1- (100мл), НгО (250мл) та ТГФ (250мл) перемішува-

БІ(З3|бензазепін-11,4и-піперідин|-1--карбоксилату ли при кімнатній температурі протягом 18 годин. (54965) (сполука 7); Органічний розчинник випарили. Водний концент-

ПРИКЛАД Вб рат нейтралізували НС ІМ (100мл) та екстрагували а) Суміш метансульфонату тетрагідро-2- СНагСіІ». Органічний шар відокремили, осушили фуранметанолу (0,01 моль), сполуку 6 (0,01 моль) (М9505), відфільтрували та розчинник випарили. та МажбОз (0,02 моль) у 4-метил-2-пентаноні Частину цієї фракції (2г) кристалізували із СНзЗСМ. (150мл) перемішували та нагрівали з оберненим Осад відфільтрували та осушили, отримуючи 1,16г холодильником протягом ночі. Реакційну суміш 1-(1,1-диметилетокси)-карбоніл|-5,6- відфільтрували крізь декаліт. Фільтрат випарили. дигідроспіро|(11 Н-імідазої(2,1-51(3|бензазепін-11,4-

Залишок очистили колоночною хроматографією піперідин|-З-карбонової кислоти (сполука 14). крізь силікагель (елюент: СНгСіІг/СНзОН/МНз 95/5). а) Суміш сполуки (14) (0,04 моль) та М,М-

Збирали чисті фракції та розчинник випарили. За- диметил-4-пирідинаміну (0,04 моль) у СНеосСі» лишок розчинили у 2-пропаноні та перетворили у (З0О0мл) перемішували до повного розчинення. сіль циклогексансульфамової кислоти (1:2). Осад Додали М,М-діетил-етанамін (0,05 моль). Потім відфільтрували та осушили, збираючи 1,48г моно- додали по порціях моногідрохлорид /--М'- гідрату 5,6-дигідро-1-Ктетрагідро-2- (етилкарбонімідойл)-"Медиметил-1,3- фураніл)метиліспіро|імідазо(2,1-51(3Ібензазепін- пропандіаміну. Суміш перемішували при кімнатній 11-П1 НІ -піперідин| циклогексилсульфамату (1:2) температурі протягом 30 хвилин. Додали М,М- (20,795); температура плавлення 120,2"С (сполука діетилетанамін (0,06 моль) а потім МНАСІ (0,05 72). моль) порціонно. Суміш перемішували при кімнат-

Б) Суміш сполуки 6 (0,02 моль) та 2- ній температурі протягом ночі, залили у воду та тіофенкарбоксальдегіду (0,053 моль) у метанолі розділили на шари. Водний шар екстрагували (З0Омл) гідрогенізували Капеу Міскеї! (2г) як каталі- СНесСіІ». Комбінований органічний шар осушили затором. Після введення Не (1екв.) каталізатор (Ма5054), відфільтрували та випарили. Залишок відфільтрували та фільтрат випарили. Залишок очистили колоночною хроматографією крізь силі- очистили колоночною хроматографією крізь силі- кагель (елюент: СНоСіІг/СНзОН 97,5/2,5). Збирали кагель (елюент: СНоСіІг/СНзОнН 95/5). Збирали чис- чисті фракції та розчинник випарили. Залишок ті фракції та випарили. Залишок перетворили у кристалізували із СНЗСМ. Осад відфільтрували та сіль циклогексансульфамової кислоти (1:1) у 2- осушили, отримуючи 9,5г 1,1-диметилетил 3- пропаноні. Осад відфільтрували та осушили. За- (амінокарбоніл)-5,6-дигідроспіро|(11Н-імідазо|2,1- лишок рекристалізували із 2-пропанолу Осад від- БІ(З3|бензазепін-11,4и-піперідин|-1-карбоксилату фільтрували та осушили, збираючи 0,72г циклоге- (6095) (сполука 16). ксилсульфамату 5,6-дигідро-1-(2-тієніл- е) Суміш сполуки (16) (0,023 моль) у НС/2- метил)спіро(імідазої(2,1-БІ (ЗІбензазепін-11-И11 НІ - пропанолі (25мл) та метанолі (100мл) перемішали піперідину)|(1:1) (6,695); температура плавлення та нагрівали з оберненим холодильником протя- 211,17С (сполука 73). гом 90 хвилин та потім охолодили. Осад відфільт-

ПРИКЛАД В7 рували та осушили, отримуючи 8г дигідрохлориду а) Суміш сполуки (9) (0,155 моль), отриману за 5,6-дигідросніро|11Н-імідазої|2,1-Б1(3|бензазепін- методикою, описаною в прикладі В2б, та МпО» 11,4-піперідин|-З-карбоксиаміду (9495) (сполука (300г) у хлороформі (1200мл) перемішували та 17). Осад можна також перетворити у сіль (Е)-2- нагрівали з оберненим холодильником протягом бутандіойпої кислоти. 90 хвилин. Суміш відфільтрували крізь декаліт та фільтрат випарили. Частину цієї фракції (1г) крис- талізували із СНзЗСМ. Осад відфільтрували та осу- К Н шили, отримуючи 0,5г 1,1-диметилетил-3-формил- тр СУ 5,6-дигідроспіро(імідазо(2,1-51(3|бензазепін-11,4"- У Отримання о сполуки 61 піперідин|-1"-карбоксилату (сполука 12). Суміш сполуки (17) (0,0135 моль) та Мансоз

Б) Суміш сполуки (12) (0,134 моль), Масм (0,0271 моль) у ТГФ (100мл) та етанолі (50мл) пе- (0,705 моль) та МпОг» (233г) у метанолі (2500мл) ремішували та нагрівали з оберненим холодиль- перемішували при кімнатній температурі. Додали ником протягом 10 хвилин. Додали 2-пропаноат по краплях оцтову кислоту (45,5мл) . Суміш пере- метилу (0,0149 моль ). Суміш перемішали та на- мішували та нагрівали з оберненим холодильни- грівали із оберненим холодильником протягом З ком протягом 20 годин. Суміш відфільтрували годин, та потім остудили. Розчинник випарили під крізь декаліт та фільтрат випарили. Залишок пе- зниженим тиском. Залишок поділили між НО та ренесли у воду, СНоСі» та КаСОз. Суміш розділили СНеСІ» Органічний шар відокремили та осушили на два шари. Водний шар екстрагували СНеСі». (М9505), відфільтрували та розчинник випарили.

Комбінований органічний шар осушили (МозО»), Залишок очистили колоночною хроматографією відфільтрували та розчинник випарили. Залишок крізь силікагель (елюєнт: СН2гСіІг/СНзЗОН/МНз 95/5 очистили колоночною хроматографією крізь силі- до 90/10). Збирали чисті фракції та розчинник ви- кагель (елюент: СНаСіІг/СНЗОН 97/3). Збирали чис- парили. Залишок очистили знову колоночною хро- ті фракції та розчинник випарили, отримуючи 47,7г матографією крізь силікагель (елюєнт: метил (1,1-диметилетил) з5,6- СНеСІг/СНЗОН/МНІ 99/1 до 97/3). Збирали чисті дигідроспіро(імідазо(2,1-БІ(З|бензазепін-11,2- фракції та розчинник випарили. Залишок нагрівали піперідин|-3,1-дикарбоксилату (8795) (сполука 13). з оберненим холодильником у СНзОН/дієтиовому ефірі 2:8 (з утворенням осаду). Осад відфільтру- Зібрали дві фракції та їх розчинники випарили. вали та промили диетильним ефіром та сушили Бажані фракції знову очистили колоночною хрома- під вакуумом при 40"С протягом ночі. Вихід: 2,27г тографією крізь силікагель (елюент: сполуки 61. СНагсСІг/СнНзЗОнН/МНзІ 99/1 до 95/5). Чисті фракції 9) М,М-діетилетанамін (0,0081 моль) додали збирали та розчинник випарили. Вихід 0, 18г спо- при кімнатній температурі до суспензії сполуки 17 луки 65. (0,004 моль) у метанолі (100мл). Суміш остудили до 0"С. Оксіран барботували крізь суміш протягом 3 45 хвилин. Суміш залишили нагрітися до кімнатної ш температури та потім перемішали при кімнатній к) Отримання аа Кору Сполуки температурі протягом 30 хвилин. Розчинник випа- 66 рили під зниженим тиском. Залишок очистили ко- Суміш ізобутил (2-хлоретил)карбамоату (0,008 лоночною хроматографією крізь силікагель (елю- моль) дигідрохлориду 5,6-дипдроспіро| 11 Н- єнт:. СНеСіг/СНзОН/МНз 97/3 до 95/5). Збирали імідазо(2,1-51(З|бензазепін-11,4--піперідин|-3- чисті фракції та розчинник випарили. Залишок карбоксиаміду (0,004 моль), 4-метил-2-пентанону кристалізували ізу СНЗОН/СНеСІ» 174. Осад відфі- (5Омл), МагСОз (0,020 моль) та йодид калію ( ката- льтрували та осушили. Вихід: 0,25г 6,11-дигідро- літичну кількість) перемішували та нагрівали з 1(2-тідроксиетеніл)спіро|зН-імідазо(2,1- оберненим холодильником (масляна ванна:

БІ(3Ібензазепін-11,4"-піперідин|-3-карбоксаміду 1302С) протягом ночі. Розчинник випарили (ваку- (1895) (сполука 62). ум, 602С). Додали воду та СНеСІг//СНзОН 90/10.

Органічний шар розділили та осушили (Мд5Оа), відфільтрували та розчинник випарили. Залишок о о очистили колоночною хроматографією крізь силі- ні, Ми, кагель (елюент: СНгСіІг/СНзЗОН/МНз 95/5). Збирали пП)Отримання ! Сполуки 63 бажані фракції та розчинник випарили. Вихід 1,5г

М,М-діетилетанамін (0,0113 моль) додали при сполуки 66 (85,4 96) кімнатній температурі до суспензії сполуки 17 ; І (0,0054 моль) у метанолі (100мл). Через 5 хвилин оксіран барботували крізь суміш при 0"С протягом її години. Розчинник випарили. Залишок суснензу- 1) пли ут, сполука 67 вали у т-бутанолі (200мл). Додали хлорацетат Суміш сполуки 66 (0,00227 моль) та НСІ/2- метилу та М,М-діетилетанамін (0,0054 моль). Су- нронанолу (Змл) у 2-пропанолі (ЗОмл) перемішу- міш перемішали та нагрівали із оберненим холо- вали при 802С (масляна ванна). Розчинник випа- дильником протягом 48 юдин. Розчинник випарили рили (вакуум, 402С). Додали 2-нронанол та випа- та залишок очистили колоночною хроматографією рили (25). Додали етанол, потім випарили. крізь силікагель (елюент: СНоСіІг/СНзОнН/МНз 98/2 Залишок перемішали у киплячому етанолі (50мл) до 95/5). Зібрали дві фракції та розчинник випари- потім відфільтрували крізь скляний фільтр РА та ли. Фракцію 1 кристалізували із СНЗОН/СНЗІСМ 1:3. продукт осушили під струменем М». Вихід: 0,254г

Осад відфільтрували та сушили. Залишок очис- (24,095). Фільтрат перемішали протягом З годин, тили колоночною хроматографією крізь силікагель Не : пт й (еєлюент: СН»СІг/СНЗОН/МНз 97/3 до 95/5). Зібрали охолоджуючи в КрИЖаНИ, вата осушили (вакуй чисті фракції та розчинник випарили. Вихід: 0,46г 602С, З години). Вихід: 0,304г (28,796). Фільтрат сполуки 63. Її) М,М-діетилетанамін (0,0271 моль) випарили. Залишок осушили (протягом тижня під додали при кімнатній температурі до суспензії струменем М»2) Загальний вихід: 70,495 сполуки 67. сполуки 17 (0,0129 моль) та етильного а- т) Хлорформат метилу (0,0036 моль) додали метиленбензолацетату (0,0140 моль) У. дмФ при кімнатній температурі до суспензії сполуки (17) (100О0мл). Суміш перемішували при кімнатній тем- (0,0032 моль) у СНоСІ» (100мл). Суміш М,М-діетил- пературі протягом вихідних днів. Розчинник випа- етанаміну (0,0097 моль) додали по краплях у рили. Залишок екстрагували СНоСіг/НгО. Суміш СНеСІ». Суміш перемішували при кімнатній темпе- розділили на шари. Осад в органічному шарі від- ратурі протягом вихідних днів. Розчинник випари- фільтрували. Вихід: 2,6г етил З-(амінокарбоніл)- ли. Залишок очистили колоночною хроматогра- 611 -дигідро-о-фенілспірої5Н-імідазо(2,1- фією крізь силікагель (елюент: СНеСІг/СНЗОН 99/1

БІ(зІбензазепін-11,4 -нінерідин|-1-пропаноат моно- до 98/1). Збирали чисті фракції та розчинник випа- гідрохлориду (сполука 654); рили. Залишок кристалізували із СНЗСМ. Осад відфільтрували та осушили, отримуючи 0,68г 3- в (амінокарбоніл)-6,11-дигідроспіро(5Н-імідазо|2,1- ні рт іа БІ(З3|бензазепін-11,4"-піперідиніІ-1-карбоксилагу ) Отримання о " сполука 65 (6095) (сполука 79). п) Суміш сполуки (17) (0,005

Суміш сполуки 17 (0,0027 моль), 1-(3- моль), КОАс (2г) та параформальдегіду (0,5г) у хлоропропіл)-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол-2-он метанолі (100мл) гідрогенізували 1095-ним паладі- (0,003 моль), МагСОз (0,0027 моль) та йодид калію єм на вуглеці (0,5г) як каталізатором в присутності (декілька кристалів) у СНЗСМ (100мл) перемішува- розчину тіофену (мл). Після введення 905 (1екв.), ли та нагрівали з оберненим холодильником про- каталізатор відфільтрували та фільтрат випарили. тягом 48 годин. Розчинник випарили, Залишок Залишок очистили колоночною хроматографією очистили колоночною хроматографією крізь силі- крізь силікагель (елюент: СН»СІг/СНзОН/МНз 97/3). кагель (елюент: СНеаСіІг/СНзОН/МНз 99/1 до 95/5). Збирали чисті фракції та розчинник випарили. Цю фракцію очистили колоночною хроматографією БІ(З3|бензазепін-11,4и-піперідин|-1-карбоксилату крізь силікагель (елюент: СНегСіІг/СНзОн/МНз 97/3 (9395) (сполука 19). до 95/5). Збирали чисті фракції та розчинник випа- ПРИКЛАД В 10 рили. Вихід: 0,43г 6,11-дигідро-1'--метилспіро|5Н- а) СНоСіг додали до 1,1-диметилетил 5,6,- імідазо(2,1-Б1(3|бензазепін-11,4"-піперідин(|-3- дигідроспіро(11 Н-імідазо(2,1-51(3|бензазепін-11,4- карбоксамід моногідрату (2895) (сполука 80). піперідинІ-Гкарбоксилату (сполука 7) у метанолі

ПРИКЛАД ВВ (0,0582 моль). Додали воду (5д8мл) та МагСОз а) Розчин сполуки (7) (1,63 моль) у СНосСіг (0,0582 моль) до відокремленого органічного шару (7500мл) охолодили до 0"С під струменем М». По та суміш охолодили до 0-5 С (розчин 1). порціях додали 1-Бромо-2,5-піролідиндіону (29г в Вго (0,0565 моль) додали до розчину бромиду кожній). Потім додали 950).( ЗоОмл). Суміш перемі- тетрабутиламонію (0,0565 моль) та СНеосСі» (29мл). шували протягом ночі. Органічний шар відокреми- Суміш перемішували протягом 25 хвилин при 15- ли, осушили, відфільтрували та розчинник випа- 25"С та додавали у розчин 1 протягом години. рили. Цю фракцію очистили рідинною Після перемішування протягом 1 години при 207С хроматографією високого тиску крізь силікагель додали воду (58мл). Потім випарили відокремле- (елюент: СНоСіІг/СНзОнН 100/0, 98/2, 90/10 та ний органічний шар. Додали З-метил-2-бутанон 100/0). Збирали чисті фракції та розчинник випа- (87мл) та воду (29мл) у маслянистий залишок та рили, отримуючи 189г 1,1-диметил-етил 2,3- цю суміш нагріли до 80"С. Відокремлений органіч- дибромо-5,6-дигідроспіро|11 Н-імідазо|2,1- ний шар промили водою (29мл) при 80"С. Із орга-

БІ(З3|бензазепін-11,4и-піперідин|-1--карбоксилату нічного шару готували азеотроп до 11670. 3- (2795) (сполука 48). Аналогічно можна отримати 3- Метил-2-бутанон (40,7мл) дистилювали та продукт монобромний аналог (сполука 60; Приклад В 10а) кристалізували протягом 2 годин при 507С. Крис- р) Суміш сполуки (48) (0,02 моль), оцтової ки- талізований продукт відфільтрували, промили 3- слоти, солі паладію (2-5) (0153) та 1,3- метил-2-бутаноном та осушили (вакуум, 50"). пропандиілбісідифенілфосфін| (0,55) у тгф Вихід: 13,03г 1,1-диметилетил З3-бромо-5,6- (15Омл) перемішували в автоклаві при 1507 про- дигідроспіро|(11 Н-імідазої(2,1-51(3|бензазепін-11,4- тягом 16 годин під тиском вуглекислого газу піперідині-1-карбоксилату (51,895) (сполука 60). (Зобар) та газоподібного МНз (1батм). Суміш охо- Б) Суміш сполуки (60) (0,257 моль), ДМФ, ЦО лодили, відфільтрували та фільтрат випарили. Цю (2бмл) та СиСМ (1,287 моль) нагріли до 1327С, фракцію очистили крізь скляний фільтр із силіка- нагрівали протягом 17 годин та потім остудили до гелем (елюент: СНоСіІг/СНзОН 95/5). Збирали чисті кімнатної температури. Суміш вилили у 205бмл фракції та розчинник випарили. Залишок кристалі- НгО та перемішували протягом 2 годин. Осад від- зували із СНз3СМ. Осад відфільтрували та осуши- фільтрували, промили двічі водою (149мл) та осу- ли, отримуючи 1,1-диметилетил 2,3- шили, (вакуум, 100"С). Результуючий осад нагрі- біс(амінокарбоніл)-5,6-дигідроспіро|(11 Н- вали з оберненим холодильником у З3-метил-2- імідазо(2,1-Б1(3|бензазенін-11,4-піперідині-1"- бутаноні (772мл) протягом 30 хвилин та наступно карбоксилату (сполука 49). охолодили реакційну суміш до 50"С та відфільтру-

ПРИКЛАД ВО вали. Додали МНАОН (129мл) до фільтрату при

Пероксид дибензойлу (0,5г) додали під час 50"С та перемішували протягом 30 хвилин. Шар 3- змішування до суміші сполуки (7) (0,039 моль) у метил-2-бутанону відокремили та промили МНАОН

СНесі» (210мл). Потім у невелику кількість СНе2Сі2 (129мл), як описано вище. Цю процедуру повто- по краплях додали 1-хлоро-2,5-піролідиндіон рювали 5 разів. Шар 3-метил-2-бутанону відокре- (0,078 моль). Суміш перемішували при кімнатній мили знову та готували азеотроп протягом 30 хви- температурі протягом ночі. Розчинник випарили. лин та частково випарили. Результуючу суміш

Додали воду та суміш екстрагували СНеосСі». Орга- кристалізували та осад відфільтрували, промили нічний шар відокремили, осушили, відфільтрували З-метил-2-бутаноном (7,7мл) та осушили (вакуум, та розчинник випарили. Залишок очистили крізь 50270). Вихід 52,4г 1,1-диметилетил 3- скляний фільтр із силікагелем (елюент: (амінокарбоніл)-5,6-дигідроспіро|(11Н-імідазо|2,1-

СНеСІг/СНЗОН 100/0, 99/1, 98/2, 96/4 та 94/6). Зби- рІ(ЗІбензазепін-11,4-піперідин|-1-карбоксилату рали чисті фракції та розчинник випарили. Деякі (5395) (сполука 16). вихідні матеріали (7,5г; 0,02 моль) рекуперували . ПРИКЛАД ВИ

Знов провели реакцію. Додали пероксид дибен- а) Суміш проміжної сполуки (18) (0,152 моль) у зойлу (0,5г) підчас перемішування суміші сполуки трифторметансульфоновій кислоті (50О0мл) пере- (7) (0,02 моль) у СНосі» (210мл). Потім у невелику мішували при 1587"С протягом 80 годин. Суміш кількість СНоСі» по краплях додали 1-хлоро-2,5- охолодили, вилили на крижаний шар та КгСО»з піролідиндіон (0,078 моль). Суміш перемішували (800г) та екстрагували СНоСі». Органічний шар при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин- відокремили та осушили (Ма50»), відфільтрували ник випарили. Додали воду та суміш екстрагували та розчинник випарили частково до 100мл при

СНа2сСіІ». Органічний шар відокремили, осушили, витримуванні температури нижче 40"С. Концент- відфільтрували та розчинник випарили. Залишок рат очистили одразу ж колоночною хроматогра- очистили крізь скляний фільтр із силікагелем фією крізь силікагель (елюент: СНгСІг/СНзОН/МНз (елюент: СНеоСіг/СНзЗОнН 100/0), 99/1та 98,5/1,5). ) 95/5). Збирали чисті фракції та розчинник випа-

Збирали чисті фракції та розчинник випарили. За- рили, отримуючи 18,1г 1,1-метил-спіро|/11 Н- лишок комбінували із залишком, отриманим із імідазої2,1-51(3|бензазепін-11,4"-піперідин|-6(5Н)- першої реакції, отримуючи 14г 1,1-диметилетил 3- он (4295) (сполука 22). Частину цієї фракції (1,5г) хлоро-5,6-дигідроспіро| 11 Н-імідазо|2,1- розчинили в етанолі та перетворили в сіль (Е)-2-

бутандіойної кислоти (2:3). Осад відфільтрували та осушили, відфільтрували та розчинник випари- та осушили, отримуючи 1,92г солі 1- ли, отримуючи 4 Аг 5,6-дигідро-2,3- метилепіро(11Н-імідазої(2,1-Б1(3|бензазепін-11,4- біс(метоксиметил)спіро(11 Н-імідазої|2,1- піперідинІ-6(5Н)-он(Е)-2-бутандіойної кислоти (2:3 БІ(З3|бензазепін-11,4и-піперідину| (10095) (сполука (сполука 22а). 31).

Б) Суміш проміжної сполуки (24) (0,041 моль) ПРИКЛАД В13 перемішували у 4895-ному розчині НВг (250мл) та а) Суміш 5,6-дигідроспіро(імідазо|2,1- нагрівали з оберненим холодильником протягом 4 БІ(З3І|бензазепін-11-111НІ4-піперідині-1"- годин. Суміш охолодили, вилили на крижаний шар ацетонітрилу (сполука 76) (0,055 моль) у та К»оСОз та екстрагували СНеосСі». Органічний шар МНз/СНзОнН (500мл) гідрогенізували Капеу Міскеї! відокремили та осушили (Ма5О5), відфільтрували (2г) як каталізатором при кімнатній температурі. та розчинник випарили, отримуючи 10,4г спі- Після введення Не (2екв.) каталізатор відфільтру- ро! 11 Н-імідазо|2,1-5І(ЗІбензазепін-11,4"-піперідині- вали та фільтрат випарили.. Вихід: 20,9г 5,6- 6(5Н)-ону (9595) (сполука 23). Частину цієї фракції дигідроспіро(імідазої2,1-51(3|бензазепін-11-МИ11 НІ - (0,9г) розчинили в етанолі та перетворили в сіль піперідин|-1-етанамін 2-пропанолат (2:1). тригід- (Е)-2-бутандіойної кислоти (2:3) . Осад відфільтру- рохлорид.сескігідрату; температура плавлення вали та осушили, отримуючи 0,78г солі спіро!11 Н- 245,97С (сполука 77). імідазої2,1-Б1(3|бензазепін-11,4"-піперідин|-6(5Н)- р) Суміш 2-хлорпіримідину (0,012 моль), 5,6- оН(Е)-2-бутандіойної кислоти (2:3) (сполука 23а). дигідроспіро(імідазої2,1-51(3|бензазепін-11-МИ11 НІ - с) Суміш сполуки (23) (0,01 моль) у метанолі піперідину|-Г-етанаміну (0,01 моль) та МаСО»з (З0Омл) перемішували у крижаній ванні. Додавали (0,02 моль) у 4-метил-2-пентаноні (200мл) перемі- мавная(0,02 моль) кожні 15 хвилин. Суміш перемі- шували та нагрівали з оберненим холодильником шували в крижаній ванні протягом години. Розчин- протягом 48 годин. Реакційну суміш відфільтрува- ник випарили при температурі нижче 40"С. Зали- ли крізь декаліт. Фільтрат випарили. Залишок очи- шок перенесли у воду та суміш екстрагували стили колоночною хроматографією крізь силіка-

СНоСІг/СнНзОН 90/10 Органічний шар відокремили гель (елюєнт: СНаСіІг/СНзОН/МН»з) 95/5). Збирали та осушили (Ма50»), відфільтрували та розчинник чисті фракції та розчинник випарили. Залишок випарили, отримуючи 2г 5,6б-дигідроспіро| 11 Н- розчинили у 2-пропанолі та перетворили у сіль імідазо(2,1-Б1(3|бензазепін-11,4"-піперідин|-б-олу хлористоводневої кислоти (1:3). Осад відфільтру- (7595) (сполука 26). вали та осушили. Вихід: 0,94г 5,6-дигідро-М-2- а) Суміш сполуки (26) (0,0075 моль) у метан- піримідиніл-спіро(імідазо(2,1-01(3|бензазепін-11- сульфоновій кислоті (5Омл) перемішували при МИТНІ. -піперідину|-1-етанамін тригідрохлорид кімнатній температурі протягом 40 хвилин. Суміш моногідрат. 2-пропанолату (1:1). (16,795) (сполука вилили на крижаний шар, алкалізували 5095-ним 78). розчином Маон та екстрагували СНеосСіг Органіч- с) З-хлоро-6-(З-метил-1,2,4-тіадіазол-Б- ний шар відокремили та осушили (Мд5оО»4), відфі- ил)піридину (0,01 моль) та 5,6- льтрували та розчинник випарили, отримуючи 2г дигідроспіро(імідазої2,1-51(3|бензазепін-11-МИ11 НІ - спіро(11 Н-імідазо(2,1-51(З|бензазепін-11,4- піперідин|-1-етанаміну (0,01 моль) перемішували піперідині (10095) (сполука 27). Частину цієї фрак- при 1407С протягом 2 годин. Суміш охолодили та ції (0,3г) розчинили в етанолі та перетворили в очистили колоночною хроматографією крізь силі- сіль (Е)-2-бутандіойної кислоти (1:1). Осад відфі- кагель (елюєнт: СНгСІг/СНзЗОН/МН») 95/5). Збирали льтрували та осушили, отримуючи 0,26г солі спі- чисті фракції та випарили. Залишок перетворили у ро! 11 Н-імідазо|2,1-5І(ЗІбензазепін-11,4"-піперідині- сіль хлористоводневої кислоти (1:3) у 2- пропанолі (Е)-2-бутандіойної кислоти (1:1) (сполука 27а). та осушили. Вихід: 2,22г 2-Ц2-(5,6-

ПРИКЛАД В12 дигідроспіро(імідазої(2,1-б1(3|бензазепін-11-11НЦІ24-

Суміш сполуки (24) (0,0128 моль) у Н2бОХ4 піперідині|-1-ил)етил|аміно|-4(1Н)- (5мл) та метанолі (100мл) перемішували та нагрі- піримідинон.тригідрохлорид. 2-пропанолату (1:1). вали з оберненим холодильником протягом суботи сескігідрат . (36,695) (сполука 68). та неділі. Розчинник випарили . Залишок перенес- В наступних таблицях надано перелік сполук ли у воду. Суміш алкалізували розчином Маон та формули (І), як було отримано за одним із прикла- екстрагували СНгоСіІ2 Органічний шар відокремили дів (МеПр)

Таблиця 4

Таблиця 2 -к / М

А, в «р Усоост

І-й р

В В. ТИ і 1 |в3 н чн СНУ (Оитин18289Є 4 | Ва НІ ЛІ сеОЮСНСН; | - - |в» сон й сеоюсЬсів | - з |в «Сп и и (бур тіня 238,67 6 ві н н п Й 22 | ви | 1) -сеоюєсни | сі - ва | ВІ н н н Ота 218.5 22а | Віта) 1І-сс-осНни | Н сн бу- 7 1в5 н н сеоюссніз | - 23 |ви15| 1)-сеосни | Н н - 9 |вВаь спон н сеоюС(СН»)з - 23а| В11Ь| 1) сен | М фу - юю |в о |сСІБОН стон о |сеОЮССН») з | - 25 |ВІ СП; н "и и 12 | Вта сеОН н СеЕООСССН») з | - 25а| ВІ -Сн.- н и (3у- 13 1вть 0 |сеОюсН, и СЕОЮС(СН») з | - 26 | вВисі1|-снон-снА | Й чн - 14 | Втс сеоюн н СЕеЕОЮСССН) з | - 21 | вп 1 -спеСН- н н - | те сеОюСН, н н - 21а| Ва) 1|-СНеСН- и н - 15а | В7е сеоюси, її и ох- 28 | ВІ «сп- н н - 18 | Вос!в7е| СОН н М - 33 | ВІ -0-сн»- н н - і8а| Вс ШОСЬ синя М нин а зза| ВІ -о-СН- н н ах- 19 | 89 сі н СОН») з | - 36 | 85 «СН». и сеФОС(СІ)з С |- |Вле |сі н н ви- 37 1 взь | н «СН стюн | сеоюс(с)з |- 24 | Ве сон сон ін - зв | ве «си снюніп .

У ві? СНюСН; спос; |П - 42 |Ві «СНІ н н - |ВІ спчнес-остві й и - во | в3 сні н ст Твя, 11929С 39 |Ві 00 |снжногомчн н н 7 во | віда | ц| «Снор- Ве -«сеоюссні |- 43 |ВІ сп.чнося | и - ав | Вва ВІ Ве СсеОЮС(СН»)з | - 49 |ввь | сем сем | СОН») | - (3) (Е)-2-бутандіоат (11); (5) хлористоводнева зі |В |сСпосНь своп о |н - кислота (1:1); (6) (Е)-2-бутандіоат (2:3) 52 | Вте спон спос и - 53 | Ве сеоМмн; сеожмн | н сх- Таблиця 5 (1) циклогексилсульфамат (1:2); хлористовод- нева кислота (1:2); (3) (Е)-2-бутандіоат (1:1); (4) (Е)-2-бутандіоат (2:1) 1--

Таблиця З уко їх МА рев в о -Ог

М

А, 6бі |В «СНУ сСООСН) (7 62 | В76 -сп)юон - ---- СТЬ о в іві |нН -снесеСНеСН- бр- 11 |ві |в -СНеСНА-СНеСС В- - 64 (Бі 45) 21 |ві |н «СНеУСОП)СНасН- - 29 |ві |п -ДОониСНаСН-СИ- - па: зо |ві |ц -снесн-СОп)есИ- - 65 | ві Со у-о ГО з2 |Ві |Н -снАС(ОСНІ)СОСНуесн. | - Й 32а3| ВІ нн «НАСОСНІ С(ОСНІСН- | (6);- ев | В7к «СНІ МИ-С(СФОС(СТ) | - змов |. сови о |споємь е е з шоз с 3. З. -1- а й | Вте | СІ -снерОСсНІ)С(оСсІ)есН- | - 16. |вталом «(ОЮС(СВ» й 45 б 5а | Вас | п -СНесн-5- - 17 | Вте и (9); тал 215. |Вві |но 0/0 |-снесплксину- - і 41 |ві п - н -5-СНеСІ- 79 | Втт -Ф(-ООСН, - 58 |ВІі2 |-СН.Оо-сНі| «СНеСНосНнеСН.- 80 | В7п -С1з Ох: (3) (Е)-2-бутандіоат (1:1); (5) хлористоводнева (2) хлористоводнева кислота (1:2); (5) хлорис- кислота (1:1); (6) (Е)-2-бутандіоат (2:3) товоднева кислота (11); (7) моногідрат; (8) хлори- стоводнева кислота (1:1) (1:3) моногідрат

Таблиця б и я ка во | вай ср (9 тля 2604С; знов, пут со пт тпоЇвеь | 90 У оче ох тм: 7711717780 | 063 424 т» | Вбх сут (10); тпл 120.29С; р. Приклади композицій я Наступні рецептури є прикладом типових фа- тв (У (пут зС рмацевтичних композицій, зручних для системати- та | вас А (азу; тил 255.4 чного та цільового призначення теплокровним ох тваринам згідно із цим винаходом. 75 | ва | ню. и и 10), тал 2309 "Активний інгредієнт" (А.І), як використано в 7 усіх прикладах, що стосуються сполуки формули 76 | Вас | «СПАСМ «ТплІ52,6С (І), проліків, адитивних солей, М-оксиду, четвер- 77 | ВІЗа| «СИП»2»-М, (ЗХ тил 245.90 тинного аміну або її стереохімічно ізомерних о. тор оральні краплі 78 | візь С ит Ї алутод. зібес ПРИКЛАД О1:оральні краплі р 500г А. розчинили у О Бл 2- пор гідроксипропанової кислоти та 1,5л поліетиленглі- 68 | ВІЗе І 4153; Тлл 261.3" колю при температурі 60-80"С. Після охолодження г до 30-40"С додали З5л поліетилен гліколю та су- міш ретельно перемішали. Потім додали розчин (1) циклогексилсульфамат (1:2); (2) хлористо- 1750г натрієвого сахарину У 2,5л дистильованої воднева кислота (1:2); (9) хлористоводнева кисло- води та при перемішуванні додали 25 какао по- та (1:3) гідрат (21) етанолат (2:1); (10) циклогекси- рошку та поліетилен гліколь пропорційно об'єму . : ех. 50л, при умові що оральні краплі містять 1О0мг/мл лсульфамат (12) гідрат (1:2); (11) в й а, циклогексилсульфамат (1:1); (12) йодистоводнева А. Результуючий розчин заповнюють у відповідні кислота (1:1); (13) хлористоводнева кислота (1:3) контейнери. й й гідрат (2:3) 2-пропанолат (2:1); (14) хлористовод- ПРИКЛАД 02: Оральні розчини. нева кислота (1:3) гідрат (1:11) пропанолат (1:1); . Зг 40 гідроксибензоату метилу та г 4- (15) хлористоводнева кислота (1:3) гідрат (2:3) гідробензоату пропілу розчинили у 4л киплячої пропанолат (1:13 дистильованої води. У Зл цього розчину розчинили перші 10г 2,3-дигідроксибутандіойної кислоти та

Таблиця 7 потім 20г А.І. Останній розчин з'єднують із залиш- ком попереднього розчину та додають туди 12л

С 1,2,3-пропантріолу та Зл 7095 розчину сорбіту. 40г жк Натрієвого сахарину розчиняють у 0,5л води та т / Ка додають 2мл малинової есенції та 2мл есенції

Ки агруса. Останній розчин з'єднують із попереднім, додають воду пропорційно об'єму 20л, при умові, що оральна композиція містить 5мг А.І. в кожній чайній ложці (5мл). Результуючу суміш заповнили «ери Ще М 1111000 Увідповідніконтейнери, 4 |в | спон Ін сн-сосну)-соспуесн- | сосні | - ПРИКЛАД 03: капсули 44 |во |«Сну» |СІ нес(оснусостуесН. | С«ОЮС(СН») з 7| - 20г А.І., бг лаурил сульфату натрію, 56г крох-

За|Вт|чСном |С1 / уСН-СюстуСосСНнуєСЬ ГОБОЮССНЮ» | Ох - малю, 56г лактози, 0,8г колоїдного діоксиду крем- яв рфель|Снок ро уснесосту соснуєсн. | сеоюєсно» 1 нію та 1,2г стеарату магнію ретельно змішали ра- повер рн роюстудотьн и у зом. Результуючу суміш послідовно заповнили у 4та| ВІ | СП» н снесосну-сосну-сН | Н (х- . . 56 |воіснесноЇ но |Існеснв- н - 1000 відповідних твердих желатинових капсул, 5ва | вас | снесн. | Н сНнест5- н в) кожна з яких містить 20мг А.І.

ПРИКЛАД РА: Таблетки із плівковим покриттям (3) (Е)-2-бутандіоат (11) Отримання серцевини таблетки

С Фармакологічні приклади Суміш 100г А.1., 570 лактози та 200г крохмалю

В нижчеподаній таблиці перелічені значення ретельно перемішали та потім зволожили розчи-

ЕОво (мг/кг) в досліді "Захист щурів від сполук ном 5г додецил сульфату натрію та 10г полівініл- 48/80, що викликають смерть" піролидону (КоїПдоп-К 905) приблизно в 200мл води. Вологу порошкову суміш просіяли, осушили 150мл дихлорметану. Потім додали 75мл дихлор- та знов просіяли. Потім додали 100г мікрокриста- метану та 2,5мл 1,2,3-пропантріолу. 10г поліети- лічної целюлози (Амісеф та 15г гідрогенованої ро- лен гліколю розплавили та розчинили у 75мл дих- слинної олії (біегоїехФ). Всю цю масу ретельно лорметану. Останній розчин додали у попередній перемішали та стискали у таблетки, отримуючи та потім додали 2,5г октадеканоату магнію, 5г по- 10000 таблеток із вмістом кожної 10мг активного лівінілпіролідону та ЗОмл концентрованої кольоро- інгредієнту. вої суспензії (Оразргау К-1-21096)) та всю цю масу

Нанесення покриття гомогенізували. Серцевини таблеток покрили

До розчину 10г метилцелюлози (Меїпосе! 60 отриманою таким чином сумішшю в пристрої для

НаФ) у 75мл денатуратного етанолу додали роз- нанесення покриття. чин 5г етилцелюлози (Е(ШосеІ! 22 сантипуазФ) у

Комп'ютерна верстка О. Воробей Підписне Тираж 26 прим.

Міністерство освіти і науки України

Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна

ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601