PL196314B1 - Sposób wytwarzania benzenosulfonianu amlodypiny - Google Patents

Abstract

Sposób wytwarzania benzenosulfonianu amlodypiny o wzorze 3, w reakcji amlodypiny z solą kwasu benzenosulfonowego, w środowisku alkoholowym lub alkoholowo-wodnym, znamienny tym, że amlodypinę poddaje się reakcji z solą kwasu benzenosulfonowego o wzorze ogólnym 2, gdzie R1, R2, R3 oznaczają podstawniki alkilowe, cykloalkilowe lub izoalkilowe takie same lub różne, zawierające 1-12 atomów węgla lub podstawnik benzylowy albo jeden z podstawników jest fenylem, przy czym ewentualnie dwa lub trzy z podstawników alkilowych lub izoalkilowych stanowią układ cykliczny lub bicykliczny, alifatyczny lub aromatyczny, przy czym ten układ może zawierać tlen lub azot jako dodatkowy heteroatom, a ponadto układ heterocykliczny ewentualnie może zawierać od jednego do trzech podstawników alkilowych C1-C3, przy czym sól kwasu benzenosulfonowego stosuje się w stosunku 1-1,15 mola dla mono-soli lub 0,5-0,65 mola dla di-soli na 1 mol amlodypiny, a proces PL prowadzi się w temperaturze 10-70°C.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania benzenosulfonianu amlodypiny, tzn. benzenosulfonianu 2-(2-aminoetylo)-4-(2-chlorofenylo)-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dihydropirydyny o wzorze 3.

Amlodypina (wzór nr 1) jest pochodną dihydropirydyny zaliczaną do grupy leków antagonistów wapnia, według jednych drugiej, według innych trzeciej generacji. Antagoniści wapnia blokują podjednostkę C1 wapniowych kanałów L (long activating) obecnych w błonach komórek mięśni gładkich, szkieletowych i mięśnia sercowego. Druga generacja pochodnych dihydropirydyny oznacza się większą niż nifedypina selektywnością wobec mięśniówki naczyń, mniejszym działaniem inotropowym i dłuższym okresem półtrwania. Działanie amlodypiny narasta powoli i utrzymuje się bardzo długo, zaś powinowactwo do miejsc wiązania w kanale wapniowym typu Ljest bardzo duże, przeto spełnia warunki przynależności do trzeciej generacji, tj. 1) specyficzność tkankowa, 2) powolna kinetyka wiązania i odłączania od receptora i 3) korzystne właściwości farmakokinetyczne.

Amlodypina rozszerza przede wszystkim obwodowe tętniczki oporowe i powoduje znaczne zmniejszenie naczyniowego oporu obwodowego. Powoduje to efekt hipotensyjny. Równocześnie lek rozszerza tętnice wieńcowe i zmniejsza opór naczyniowy wieńcowy. Wieńcowy przepływ krwi istotnie zwiększa się, zaś zużycie tlenu ulega zmniejszeniu.

W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że amlodypina powoduje cofanie się przerostu lewej komory, a przecież przerost lewej komory i warstwy mięśniowej naczyń z zaburzeniem stosunku grubości tej warstwy do światła naczynia jest poważnym następstwem nadciśnienia tętniczego.

Poprzez hamowanie przeciążenia wapniem kardiomiocytów, zwiększony przepływ wieńcowy, zmniejszenie „afterload” i obniżenie zapotrzebowania na tlen oraz zmianę funkcji metabolicznej z lipolizy na metabolizm węglowodanowy amlodypina ma ochronny wpływ na serce. Stwierdzono, że ma wpływ na zmniejszenie obszaru zawału serca, opóźnienie migotania komór i zmniejszenie utraty nukleotydów adeninowych w niedokrwionym sercu. Amlodypina hamuje aktywację płytek krwi, m.in. poprzez zmniejszenie gromadzenia lipidów w ścianie naczynia i poprawę funkcji śródbłonka. W dawce 10 mg powoduje znaczące zmniejszenie agregacji płytek, wzbudzonej przez kolagen lub ADP.

Amlodypina poprzez hamowanie migracji mięśni gładkich naczynia, hamowanie mitogennej aktywności czynników wzrostowych (PDGF) i proliferacji komórek mięśniowych, zmniejszenie syntezy macieży i kolagenu, hamowanie agregacji płytek wywiera znaczące działanie przeciwmiażdżycowe. Amlodypina wywiera też ochronny wpływ na nerki poprzez lekkie działanie sodopędne, rozszerzenie tętnic nerkowych, poprawę filtracji kłębuszkowej i hamowanie proliferacji komórek mezangialnych nerek.

Jakkolwiek amlodypina jest biologicznie aktywna w formie wolnej zasady, to jednak ze względów praktycznych lepiej jest stosować ją w postaci farmakologicznie dopuszczalnych soli z kwasami. W europejskim zgłoszeniu patentowym nr 89 167 opisano szereg farmaceutycznie dopuszczalnych soli amlodypiny, takich jak: chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, fosforan, octan, maleinian, winian i inne. Jako szczególnie korzystny wyróżniono maleinian.

Benzenosulfonian amlodypiny charakteryzuje się takimi właściwościami, które wybitnie predestynują go jako sól farmakologicznie dostępną. Jest znacznie trwalszy niż inne sole amlodypiny i to zarówno w stanie stałym, jak i w roztworach, jest wystarczająco dobrze rozpuszczalny w wodzie i w odróżnieniuod innych soli amlodypiny, niehigroskopijny. pH nasyconego roztworu wodnego (4,6 mg/ml) wynosi 6,6,a wiec jest bardzo bliskie pH krwi -7,4. Właściwości mechaniczne powodują, że sól ta daje się bardzo łatwo tabletkować, nie przywiera w czasie tabletkowania do sztancy dając dobre jakościowo, gładkie tabletki.

W polskim opisie patentowym nr 149 532 opisano sposób wytwarzania benzenosulfonianu amlodypiny polegający na przeprowadzeniu reakcji amlodypiny z kwasem benzenosulfonowym w roztworze alkoholowym bądź też alternatywnie w wyniku reakcji benzenosulfonianu amonowego z amlodypina również w alkoholu.

W opisanej metodzie amlodypinę, a więc substrat złożony, wrażliwy na działanie szeregu aktywnych odczynników, a szczególnie czynników o wysokim pH (silnie zasadowych) czy też niskim pH (silnie kwaśnych), poddaje się reakcji z bardzo silnym kwasem, tzn. kwasem benzenosulfonowym. Alternatywne rozwiązanie powoduje powstawanie w reakcji gazowego amoniaku, a więc toksycznego gazu, który trzeba pochłaniać i uniemożliwiać mu reakcję następcze z amlodypiną.

PL 196 314 B1

Otrzymany w ten sposób benzenosulfonian amlodypiny został zastosowany jako powszechnie przyjęta forma podawania amlodypiny jako leku, zarówno w postaci tabletek, jak też sterylnych roztworów wodnych.

W polskim opisie patentowym nr 173 645 opisano sposób otrzymywania benzenosulfonianu amlodypiny polegający na reakcji amlodypiny z zabezpieczoną rodnikiem trytylowym grupą aminową z kwasem benzenosulfonowym, w metanolu lub mieszaninie metanolu z wodą.

W europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP 0902 016 opisano podobny sposób otrzymywania benzenosulfonianu amlodypiny. Reakcji z kwasem benzenosulfonowym poddaje się amlodypinę, przy czym grupa aminowa jest zabezpieczona układem urotropiny.

Opisane powyżej dwie metody otrzymywania benzenosulfonianu amlodypiny polegają na odbezpieczaniu grupy aminowej amlodypiny w wyniku działania silnym kwasem benzenosulfonowym na jej pochodną. Są to bardzo drastyczne warunki reakcyjne, które pozwalają wprawdzie na otrzymanie benzenosulfonianu amlodypiny z pochodnej i oddzielenie jej od innych reagentów, jednak powodują konieczność dodatkowego oczyszczania tak uzyskanego produktu, aby nadawał się do celów leczniczych.

W polskim zgłoszeniu patentowym nr 325 757 opisano metodę przekształcenia wybranych soli amlodypiny z kwasami nieorganicznymi i organicznymi w benzenosulfonian amlodypiny poprzez działanie na powyższe sole benzenosulfonianem metalu alkalicznego w środowisku wodno-alkoholowym lub alkoholowym. Metoda ta wymaga jednak otrzymania jakiejś soli amlodypiny, a dopiero tę można przekształcić w benzenosulfonian.

Omówione powyżej zagrożenia i niedogodności eliminuje w znacznym stopniu sposób według wynalazku.

Sposobem według wynalazku amlodypinę, wolną zasadę w środowisku alkoholu takiego jak metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol lub izobutanol lub ich mieszaniny, ewentualnie ich mieszaniny z wodą poddaje się reakcji, w temperaturze 10-70°C, z mono-solą lub di-solą organiczną kwasu benzenosulfonowego o wzorze ogólnym nr 2, gdzie R1, R2, i R3 oznaczają podstawniki alkilowe, cykloalkilowe lub izoalkilowe, takie same lub różne, zawierające 1-12 atomów węgla lub podstawnik benzylowy, albo jeden z podstawników jest fenylem. Ewentualnie dwa lub trzy z podstawników alkilowych lub izoalkilowych stanowią układ cykliczny lub bicykliczny, alifatyczny lub aromatyczny, przy czym ten układ może zawierać tlen lub azot jako dodatkowy heteroatom. Dodatkowo układy heterocykliczne mogą zawierać od jednego do trzech podstawników alkilowych C1-C3. Sól kwasu benzenosulfonowego stosuje się korzystnie w stosunku 1-1,15 mola dla mono-soli lub 0,5-0,65 mola dla di-soli na mol amlodypiny. Całość miesza się przez 10-90 minut, oddziela otrzymany benzenosulfonian amlodypiny, przemywa otrzymany osad stosowanym rozpuszczalnikiem, a następnie wodą i ponownie rozpuszczalnikiem. Osad suszy się w temperaturze do 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymany produkt nie zawiera zanieczyszczeń charakterystycznych dla benzenosulfonianu amlodypiny otrzymywanego w tradycyjny sposób.

Jako sól kwasu benzenosulfonowego szczególnie korzystnie jest stosować sól z pirydyną lub trietyloaminą, a jako rozpuszczalnik izopropanol.

Stosowanie soli kwasu benzenosulfonowego z diaminami powoduje dodatkowy efekt w postaci zmniejszenia ilości aminy przy zachowaniu bardzo łagodnych warunków reakcji.

Opisana tu metoda prowadzona jest w wyjątkowo łagodnych warunkach, nie stosuje się silnych kwasów, a powstająca jako produkt uboczny trzeciorzędowa amina jest związkiem obojętnym zarówno wobec amlodypiny, jak i jej soli.

Powstająca w reakcji wolna zasada może być skutecznie i wydajnie regenerowana poprzez przepuszczenie przesączu (po oddzieleniu benzenosulfonianu), przez kolumnę z żywicą jonowymienną w postaci „kwaśnej”. Takie postępowanie znacznie obniża koszt całego procesu, jak również czyni go przyjaznym dla środowiska.

Przedmiot wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładach stosowania.

Przykład 1

W 100 ml izopropanolu zawieszono 50 g benzenosulfonianu pirydyny i mieszając dodano jednorazowo przesączony roztwór 81,4 g amlodypiny w 82 ml izopropanolu. Mieszanina ogrzała się i osad uległ rozpuszczeniu. Ogrzewano jeszcze przez 30 minut w temperaturze 55°C, a następnie pozwolono na wychłodzenie do temperatury pokojowej. Odsączono bezbarwny osad benzenosulfonianu amlodypiny i przemyto go trzykrotnie po 30 ml zimnego (10°C) izopropanolu, a następnie trzykrotnie po 50 ml wody i na koniec jeszcze raz 30 ml izopropanolu. Otrzymany osad suszono w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem (30 mm Hg) przez 4 godziny uzyskując 97 g benzenosulfonianu

PL 196 314 B1 amlodypiny o tt. = 203-204°C. Przesącze izopropanolowe zagęszczono do 50% objętości i schłodzono do temperatury 0°C, oddzielono powstałe kryształy i przemywano tak jak produkt główny. Uzyskano dodatkowo 6 g produktu. Sumaryczna wydajność 91%.

P r z y k ł a d 2

Do 28,5 g benzenosulfonianu trietyloaminy w 60 ml etanolu dodano w temperaturze pokojowej, w jednej porcji, przesączony roztwór 40,7 amlodypiny w 82 ml etanolu. Roztwór samorzutnie ogrzał się, a osad rozpuścił. Ogrzewano w temperaturze 50°C przez 30 minut, po czym schłodzono do 20°C i tak trzymano przez 2 godziny. Otrzymany benzenosulfonian amlodypiny oddzielono na lejku filtracyjnym, odciśnięto i przemyto trzykrotnie po 25 ml ochłodzonego do 10°C etanolu, następnie trzy razy po 50 ml wody destylowanej i ponownie ochłodzonym etanolem. Otrzymany osad suszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 43 g produktu o t.t. = 202,5-203,5°C. Z przesączy etanolowych uzyskano dodatkowo 5 g produktu. Sumaryczna wydajność reakcji 85%.

P r z y k ł a d 3

Do 15 g benzenosulfonianu N-etylomorfoliny w metanolu dodano roztwór 20,3 g amlodypiny w 40 ml metanolu, a następnie całość ogrzewano przez 45 minut w temperaturze 50°C. Całość chłodzono do 10°C i otrzymany osad oddzielono, przemyto kilkakrotnie zimnym (0°C) metanolem zużywając w sumie 45 ml rozpuszczalnika. Po wstępnym przesuszeniu na lejku powietrzem, przemyto kilkakrotnie wodą aż do zaniku obecności N-etylomorfoliny w przesączu, poczym przemyto ponownie metanolem. Otrzymany osad suszono w suszarce próżniowej w temperaturze 45°C. Z przesączy metanolowych przez zagęszczenie i schłodzenie wydzielono dodatkowo 3 g produktu, który przemywano i suszono tak samo jak główną część produktu. Sumaryczna wydajność benzenosulfonianu amlodypiny o t.t. = 203-204°C wyniosła 77%.

P r z y k ł a d 4

Do zawiesiny 10,8 dibenzenosulfonianu N,N,N,N-tetrametyloetylenodiaminy w 30 ml metanolu dodano jednorazowo przesączony roztwór 20,3 g amlodypiny w 30 ml metanolu. Całość ogrzewano przez 60 minut w temperaturze 50°C, po czym schłodzono do temperatury 10°C, odsączono otrzymany osad, przemyto metanolem (3 razy), wodą (3 razy) i ponownie metanolem i następnie suszono w suszarce próżniowej w temperaturze 40°C. Otrzymano z wydajnością 86% benzenosulfonian amlodypiny o t.t. = 203-204°C.

P r z y k ł a d 5

Postępując jak w przykładzie 1 wychodząc z 30,7 g benzenosulfonianu kolidyny i 40,7 g amlodypiny otrzymano z wydajnością 89% benzenosulfonian amlodypiny ot.t. = 202-203°C.

P r z y k ł a d 6

Postępując jak w przykładzie 2 wychodząc z benzenosulfonioanu dietyloisopropyloaminy i amlodypiny z wydajnością 88% otrzymano benzenosulfonian amlodypiny o t.t. = 203-204°C.

P r z y k ł a d 7

Postępując jak w przykładzie 1 wychodząc z benzenosufonianu 1,2,2,6,6-pentametylopiperydyny i amlodypiny uzyskano z wydajnością 93% benzenosulfonian amlodypiny o t.t. = 202°C.

P r z y k ł a d 8

Postępując jak w przykładzie nr 4 wychodząc z dibenzenosulfonianu N,N-dimetylopiperazyny i amlodypiny otrzymano z wydajnością 89% benzenosulfonian amlodypiny o tt= 202.5-203°C.

P r z y k ł a d 9

Postępując jak w przykładzie nr 2 wychodząc z benzenosulfonianu tributyloaminy i amlodypiny stosując jako rozpuszczalnik butanol uzyskano z wydajnością 79% benzenosulfonian amlodypiny o t.t. = 202-202,5°C.

P r z y k ł a d 10

Postępując jak w przykładzie 3 wychodząc z benzylodimetyloaminy otrzymano z wydajnością 86% benzenosulfonian amlodypiny o t.t. = 202-203.5°C.

P r z y k ł a d 11

Postępując jak w przykładzie 4 wychodząc z dibenzenosulfonianu 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu i amlodypiny otrzymano z wydajnością 90% benzenosulfonian amlodypiny o t.t. = 202-203°C.

P r z y k ł a d 12

Postępując jak w przykładzie 2 wychodząc z benzenosulfonianu dimetyloheksyloaminy i amlodypiny uzyskano z wydajnością 87% benzenosulfonian amlodypiny o t.t. = 202-202,5°C.

PL 196 314 B1

Przykład 13

Postępując jak w przykładzie 1 wychodząc z benzenosulfonianu N,N-dietyloaniliny oraz amlodypiny z wydajnością 82% uzyskano benzenosulfonian amlodypiny o t.t. = 202-203°C.

Przykład 14

Postępując jak przykładzie 1 wychodząc z benzenosulfonianu 4-metylopirydyny i amlodypiny uzyskano z wydajnością 92% benzenosulfonian amlodypiny o t.t. = 203-204°C.

Claims (4)

1. Sposób wytwarzania benzenosulfonianu amlodypiny o wzorze 3, w reakcji amlodypiny z solą kwasu benzenosulfonowego, w środowisku alkoholowym lub alkoholowo-wodnym, znamienny tym, że amlodypinę poddaje się reakcji z solą kwasu benzenosulfonowego o wzorze ogólnym 2, gdzie R1, R2, R3 oznaczają podstawniki alkilowe, cykloalkilowe lub izoalkilowe takie same lub różne, zawierające 1-12 atomów węgla lub podstawnik benzylowy albo jeden z podstawników jest fenylem, przy czym ewentualnie dwa lub trzy z podstawników alkilowych lub izoalkilowych stanowią układ cykliczny lub bicykliczny, alifatyczny lub aromatyczny, przy czym ten układ może zawierać tlen lub azot jako dodatkowy heteroatom, a ponadto układ heterocykliczny ewentualnie może zawierać od jednego do trzech podstawników alkilowych C1-C3, przy czym sól kwasu benzenosulfonowego stosuje się w stosunku 1-1,15 mola dla mono-soli lub 0,5-0,65 mola dla di-soli na 1 mol amlodypiny, a proces prowadzi się w temperaturze 10-70°C.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako sól kwasu benzenosulfonowego stosuje się di-sól z diaminą o wzorze ogólnym 4, gdzie R4, R5 oznaczają takie same lub różne podstawniki alkilowe o 1-6 atomach węgla, ewentualnie stanowią część układu heterocyklicznego, zaś R6 jest łańcuchem węglowym o 2-12 atomów węgla lub też R6 stanowi razem z R4 elementy układu heterocyklicznego, ewentualnie razem z R5 stanowią elementy układu diazabicyklicznego.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środowisko alkoholowe stosuje się metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, izobutanol lub ich mieszaniny lub z ewentualnym dodatkiem do 10% wody.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako sól stosuje się benzenosulfonian pirydyny lub trietyloaminy, a jako rozpuszczalnik izopropanol.