PL196665B1 - Preparat o kontrolowanym uwalnianiu zawierający klarytromycynę i sposób jego wytwarzania - Google Patents

Preparat o kontrolowanym uwalnianiu zawierający klarytromycynę i sposób jego wytwarzania

Info

Publication number
PL196665B1
PL196665B1 PL350419A PL35041900A PL196665B1 PL 196665 B1 PL196665 B1 PL 196665B1 PL 350419 A PL350419 A PL 350419A PL 35041900 A PL35041900 A PL 35041900A PL 196665 B1 PL196665 B1 PL 196665B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
controlled release
release pharmaceutical
pharmaceutical formulation
formulation according
tablet
Prior art date
Application number
PL350419A
Other languages
English (en)
Other versions
PL350419A1 (en
Inventor
Temeljotov Darja Fercej
Milojka Mohar
Mateja Salobir
Ljubomira Barbara Rebic
Marko Opresnik
Original Assignee
Lek Tovarna Farmacevtskih
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lek Tovarna Farmacevtskih filed Critical Lek Tovarna Farmacevtskih
Publication of PL350419A1 publication Critical patent/PL350419A1/xx
Publication of PL196665B1 publication Critical patent/PL196665B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

1. Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu do podawania doustnie jednorazowo w ci agu dnia zawieraj acy klarytromycyn e, znamienny tym, ze zawiera mieszanin e sk ladnika t lusz- czowego i hydrofilowego, gdzie sk ladnik t luszczowy mo ze by c wybrany z grupy obejmuj acej triglicery- dy wy zszych nasyconych kwasów t luszczowych, uwodornione oleje i wosk karnauba, za s sk ladnik hydrofilowy mo ze by c wybrany z grupy obejmuj acej alkilo-podstawione etery celulozy, alkohole t lusz- czowe, polisacharydy i adsorbenty o du zej powierzchni w lasciwej. 13. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu, okre slone- go w zastrz. 1, znamienny tym, ze obejmuje homogeniczne zmieszanie, przesianie i bezpo srednie sprasowanie sk ladników do postaci tabletki bez zastosowania rozpuszczalników. PL PL PL PL

Description

RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 350419 (11) 196665 (13) B1
(22) Data zgłoszenia: 17.02.2000 (51) Int.Cl. A61K 31/7048 (2006.01)
(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: A61K 9/22 (2006.01)
'F’ 17.02.2000, PCT/SI00/00002 A61P 31/04 (2006.01)
Urząd Patentowy (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
Rzeczypospolitej Polskiej 24.08.2000, WO00/48607 PCT Gazette nr 34/00
Preparat o kontrolowanym uwalnianiu zawierający klarytromycynę i sposób jego wytwarzania (73) Uprawniony z patentu:
LEK, TOVARNA FARMACEVTSKIH IN KEMICNIH IZDELKOV, D.D.,Ljubljana,SI (30) Pierwszeństwo:
19.02.1999,SI,P-9900039 (72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono:
16.12.2002 BUP 26/02 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
Darja Fercej Temeljotov,Ljubljana,SI Milojka Mohar,Domżale,SI Mateja Salobir,Ljubljana,SI Ljubomira Barbara Rebic,Ljubljana,SI Marko Opresnik,Ljubljana,SI
31.01.2008 WUP 01/08 (74) Pełnomocnik:
Sławomira Łazewska,
Łazewska i Łazewski Sp.j.
(57) 1. Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu do podawania doustnie jednorazowo w ciągu dnia zawierający klarytromycynę, znamienny tym, ż e zawiera mieszaninę składnika tłuszczowego i hydrofilowego, gdzie składnik tłuszczowy może być wybrany z grupy obejmującej triglicerydy wyższych nasyconych kwasów tłuszczowych, uwodornione oleje i wosk karnauba, zaś składnik hydrofilowy może być wybrany z grupy obejmującej alkilo-podstawione etery celulozy, alkohole tłuszczowe, polisacharydy i adsorbenty o dużej powierzchni właściwej.
13. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu, określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje homogeniczne zmieszanie, przesianie i bezpośrednie sprasowanie składników do postaci tabletki bez zastosowania rozpuszczalników.
PL 196 665 B1
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy nowego preparatu o kontrolowanym uwalnianiu do podawania doustnego, zawierającego klarytromycynę, sposobu jego wytwarzania oraz zastosowania tego preparatu jako leku.
Klarytromycyna jest słabo alkalicznym, praktycznie nierozpuszczalnym w wodzie i wrażliwym na kwas antybiotykiem makrolidowym. Jej rozpuszczalność obniża się wraz z wzrostem temperatury i wzrostem pH. Dzienna dawka wynosząca do 500 mg musi być umieszczona w stosunkowo małej matrycy, ponieważ tabletka nie może być zbyt duża do przełknięcia, więc pozostaje stosunkowo niewiele miejsca na optymalizację biofarmaceutycznych i fizyko-technologicznych właściwości preparatu. W konsekwencji, przy wytwarzaniu tabletki o 24-godzinnym działaniu występuje problem zastosowania wysokiej dawki słabo rozpuszczalnej substancji aktywnej przy jednoczesnej potrzebie zapewnienia powtarzalnego i niezależnego od pH uwalniania klarytromycyny, zgodnie z konkretnym, optymalnym planem czasowym.
Handlowo dostępny doustny preparat zawierający klarytromycynę o przedłużonym czasie uwalniania zawiera matrycę alginianową, znaną z wysokiej zależności uwalniania substancji aktywnej od pH. Sposób jego wytwarzania obejmuje czasochłonne i kosztowne procesy granulowania na mokro, suszenia i przesiewania. Często również wykazują one niepowtarzalne profile rozpuszczania między różnymi seriami i zmniejszanie szybkości rozpuszczania związane ze starzeniem się preparatu.
Klarytromycyna jest półsyntetycznym antybiotykiem wytwarzanym przez metylowanie erytromycyny w pozycji C6 laktonu. Jej syntezę opisano w amerykańskich dokumentach patentowych nr 4,331,803 i 4,672,109. Działa ona na bakterie Gram-dodatnie i jest stosowana klinicznie dzięki jej szerokiej aktywności przeciwbakteryjnej. W sprzedaży występuje w postaci tabletek lakierowanych, zawiesin i tabletek o przedłużonym uwalnianiu.
Różne preparaty doustne, zawierające klarytromycynę opisano również w poniższych publikacjach.
Japoński opis patentowy nr 85/163,823 przedstawia lek doustny zawierający klarytromycynę i kwas cytrynowy podwyższający absorbowanie antybiotyku w przewodzie trawiennym, środki rozsadzające, nośniki i środki smarne.
Wycofane, europejskie zgłoszenie patentowe nr 277,042 przedstawia doustny preparat farmaceutyczny o ulepszonym smaku, zawierający powłokę ze specjalnych polimerów (zwłaszcza dietylo-aminooctanu poliwinyloacetalu - AEA) rozpuszczalny w soku żołądkowym, zawierający cząstki o średnim rozmiarze poniżej 60 μm.
Amerykański opis patentowy nr 4,808,411 ujawnia preparat zawierający klarytromycynę lub jej pochodne i karbomer, ewentualnie w postaci cząsteczek kompleksu jonowego, powleczony polimerem, gdzie cząsteczki mogą być obecne w postaci zawiesiny w nośniku ciekłym.
Japoński opis patentowy nr 89/42625 przedstawia preparat stanowiący pokryte powłoką mikrogranulki leku o działaniu ciągłym, zawierający klarytromycynę oraz AEA i wodę.
Europejskie zgłoszenie patentowe nr 302,370 i międzynarodowe zgłoszenie patentowe 0 90/08537 przedstawiają ulepszone preparaty doustne (oleiste roztwory, zawiesiny, emulsje) erytromycyny i jej pochodnych, którymi napełnia się miękkie kapsułki żelatynowe z N-metylopirolidonu.
Europejski opis patentowy nr 420,992 ujawnia sposób wytwarzania doustnego preparatu o zamaskowanym smaku, obejmujący rozpylanie zawiesiny leku do zimnego roztworu wodnego AEA.
Amerykański opis patentowy nr 5,017,383 przestawia sposób wytwarzania dokładnie powlekanego preparatu farmaceutycznego, obejmujący mieszanie zamrożonych cząsteczek czynnika ciekłego z lekiem i powłoką w postaci drobnego proszku, przylegającego do powierzchni cząsteczek.
Amerykańskie opisy patentowe nr 5,599,556 i 5,609,909 przedstawiają maskowanie smaku kapsułkowanych cząstek klarytromycyny za pomocą powłoki z prolaminy przed wytwarzaniem zawiesiny.
Międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr WO 96/34628 opisuje preparat o zamaskowanym smaku do podawania doustnego (zwłaszcza bezwodny syrop), zawierający lek o nieprzyjemnym smaku, polimer o dużej masie cząsteczkowej, rozpuszczalny w żołądku (korzystnie AEA lub Eudragit E) oraz monogliceryd o niskiej temperaturze topnienia (korzystnie monostearyniam glicerylu) w trwałej postaci β-krystalicznej (przeniesionej z meta-trwałej postaci α za pomocą wytrząsania w podwyższonej temperaturze) i sposób maskowania smaku.
Międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr WO 97/16174 ujawnia sposób granulowania wodnego makrolidowego antybiotyku z karbomerem (polimerem akrylowym).
PL 196 665 B1
Amerykański opis patentowy nr 5,705,190 przedstawia stały doustny preparat o kontrolowanym uwalnianiu, zawierający lek słabo rozpuszczalny w wodzie, rozpuszczalną w wodzie sól alginianową, kompleksową sól kwasu alginowego z kationem metalu i organiczny kwas karboksylowy ułatwiający rozpuszczanie leku.
Amerykański opis patentowy nr 5,707,646 przedstawia preparat do podawania doustnie (zwłaszcza bezwodny syrop), zawierający lek o nieprzyjemnym smaku, funkcjonalny polimer (korzystnie AEA i/lub Eudragit E) w substancji o temperaturze topnienia 40-120°C, alkohol cukrowy (np. sorbit) i tlenek zasadowy (korzystnie MgO).
Międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr WO 98/46239 opisuje preparat farmaceutyczny o przedł u ż onym dział aniu zawierający pochodną erytromycyny i hydrofilowy, rozpuszczalny w wodzie polimer, który podany doustnie wykazuje ulepszony profil smaku i mniej ubocznych skutków żołądkowo-jelitowych, w porównaniu ze zwykle stosowanym preparatem, zaś technologia wytwarzania obejmuje procesy granulowania mokrego, suszenia, przesiewania i mielenia.
Międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr WO 95/22319 ujawnia sposób otrzymywania preparatów farmaceutycznych w postaci drobnych cząstek, na drodze wytłaczania i sferonizacji. Dokument ten nie ujawnia matrycy tłuszczowo/hydrofilowej, przeznaczonej do bezpośredniego przetwarzania w tabletki o kontrolowanym uwalnianiu. Choć wś ród skł adników otrzymywanego preparatu znajduje się składniki stosowane w przedmiotowym preparacie, to stosowane są one zupełnie w innym celu, np. behenian glicerydu nie jest stosowany jako składnik tłuszczowy, ale jako składnik ułatwiający wytłaczanie. Preparat opisywany w WO 95/22319 nie jest sam w sobie preparatem o kontrolowanym uwalnianiu, a jedynym sugerowanym sposobem, dzięki któremu można taki rodzaj uwalniania uzyskać jest powlekanie odpowiednią warstwą.
Tak wiec, w dokumentach patentowych i innej literaturze z tej dziedziny można znaleźć wiele publikacji opisujących kompozycje i wytwarzanie różnych preparatów zawierających klarytromycynę, ale brak jest źródła literaturowego opisującego prosty sposób wytwarzania preparatu klarytromycyny o kontrolowanym uwalnianiu, umoż liwiającego wybrany i niezależny od pH profil uwalniania substancji aktywnej w ciągu 24 godzin.
Tak więc, obecny wynalazek opiera się na potrzebie wynalezienia prostego, skutecznego i niezależnego od pH preparatu, który powtarzalnie uwalnia klarytromycynę w ciągu 24 godzin, tym samym minimalizując subiektywne wpływy na każdego pojedynczego pacjenta. Szybkość uwalniania zapewnia optymalne stężenia substancji aktywnej we krwi dla osiągnięcia efektów terapeutycznych w ciągu dłuższego okresu czasu.
Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu do podawania doustnie jednorazowo w ciągu dnia zawierający klarytromycynę.
Istotą wynalazku jest to, że preparat zawiera mieszaninę składnika tłuszczowego i hydrofilowego, gdzie składnik tłuszczowy może być wybrany z grupy obejmującej triglicerydy wyższych nasyconych kwasów tłuszczowych, uwodornione oleje i wosk karnauba, zaś składnik hydrofilowy może być wybrany z grupy obejmującej alkilo-podstawione etery celulozy, alkohole tłuszczowe, polisacharydy i adsorbenty o du żej powierzchni właściwej.
Korzystnie, preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku dodatkowo zawiera środek powierzchniowo czynny.
Korzystnie, preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku dodatkowo zawiera modulator pH.
Korzystnie, preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku dodatkowo zawiera inne farmaceutycznie dopuszczalne domieszki.
Korzystnie, składnik tłuszczowy zawiera behenian glicerylowy. Korzystnie, składnik hydrofilowy zawiera hydroksypropylometylocelulozę o lepkości równej co najwyżej 0,04 Pa-s i Mn równej co najwyżej 20000.
W innym korzystnym wariancie, hydroksypropylometyloceluloza ma lepkość około 0,015 Pas.
Korzystnie, środek powierzchniowo czynny zawiera dioktylosulfobursztynian sodowy. Korzystnie, modulatorem pH jest bufor fosforanowy.
Korzystnie, preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku ma postać tabletki.
Korzystnie, tabletka jest powlekana.
W innym korzystnym wariancie, tabletka ma powłokę odporną na kwas.
PL 196 665 B1
Przedmiotem wynalazku jest również z sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku.
Istotą wynalazku jest to, że sposób obejmuje homogeniczne zmieszanie, przesianie i bezpośrednie sprasowanie składników do postaci tabletki bez zastosowania rozpuszczalników.
Przedmiotem wynalazku jest również preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku, do zastosowania jako lek do leczenia i zapobiegania infekcjom bakteryjnym.
Nowa matryca do kontrolowanego uwalniania klarytromycyny według wynalazku, obejmuje mieszaninę, rozpuszczalnego składnika tłuszczowego, będącego głównym nośnikiem zapewniającym ciągłe uwalnianie i składnika hydrofilowego, który w środowiskach wodnych pęcznieje, żeluje się lub gęstnieje tworząc lepką powierzchnię przez którą dyfunduje rozpuszczona substancja aktywna, wpływając w ten sposób na strukturę i konsystencję całej matrycy.
Składnik nawilżający stanowiący, środek powierzchniowo czynny, będący dodatkowym składnikiem wspomnianej matrycy, zmiękcza matrycę, wiąże razem oba typy komponentów i przyczynia się do łatwiejszego rozpuszczania substancji aktywnej. Wynikiem jest układ matrycy, który za pomocą mieszanego mechanizmu erozji i dyfuzji tabletki, uwalnia rozpuszczoną substancję aktywną przez warstwę lepką.
Dla dodatkowego wpływania na profil uwalniania substancji aktywnej, do matrycy można ewentualnie dodać modulator pH, którym jest substancja alkaliczna, przykładowo bufor fosforanowy, wpływający na część uwalnianej substancji aktywnej w żołądku w stosunku do jelita lub zmniejszając wpływ bieżącego poziomu kwasowości w każdej poszczególnej części układu pokarmowego.
Wśród składników tłuszczowych, które mogą być stosowane zgodnie z wynalazkiem odpowiednie są triglicerydy wyższych nasyconych kwasów tłuszczowych, takich jak kwas palmitynowy, kwas stearynowy i kwas behenowy, korzystnie kwas behenowy, uwodornione oleje (przykładowo oleje jadalne lub olej rycynowy), wosk karnauba i tym podobne. Zawartość składnika tłuszczowego matrycy wynosi do około 10-36% masy tabletki.
Behenian glicerylu jest substancją lipidową, najczęściej stosowaną jako środek smarny, który posiada dodatkową korzystną właściwość polegającą na tym, że w wyższych stężeniach podtrzymuje uwalnianie substancji aktywnych. Chemicznie jest on mieszaniną glicerylowych estrów kwasu behenowego/dokozanowego (C22) o niskiej zawartości monobehenianu i temperaturze topnienia 69-74°C.
Jako składnik hydrofilowy wybiera się substancje które podwyższają lepkość mikrośrodowiska, tworzą zawiesiny, stabilizują bieżącą warstwę lepką i mogą również być zdolne do zmiękczania składników tłuszczowych matrycy. Odpowiednimi substancjami są alkilopodstawione etery celulozy, korzystnie hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), korzystniej HPMC o niskiej lepkości, alkohole tłuszczowe (np. cetylowy, stearylowy, cetostearylowy), polisacharydy (np. żywica ksantanowa, żywica guarowa, guma arabska), adsorbenty o dużej powierzchni właściwej (np. Mg-Al-krzemiany), itp. Zawartość składnika hydrofilowego w matrycy wynosi do około 5-18% masy tabletki.
HPMC jest eterem celulozy, zwykle stosowanym do podwyższania lepkości środowiska, lecz jednocześnie wpływa ona także na szybkość uwalniania substancji aktywnej.
Stosowano HPMC o niskiej lepkości, wykazujące lepkość (nominalnie dla 2% wodnego roztworu w temperaturze 20°C) równą do około 0,04 Pa-s i Mn do około 20000 (określoną metodą ciśnień osmotycznych).
Stwierdzono, że dzięki połączeniu behenianu glicerydu i HPMC uzyskano wyjątkowo skuteczną matrycę do podtrzymywania i kontrolowania uwalniania substancji aktywnej, ponieważ w kontakcie z wodnym środowiskiem (także w żołądku) pęcznieje i przez to rozluźnia strukturę lipidu (behenianu glicerylu) i umożliwia uwalnianie klarytromycyny przez dyfuzję poprzez lepką warstwę przy jednoczesnej erozji matrycy, np. tabletki. Stosunek między składnikami lipofilowym i hydrofilowym może wynosić od 2:1 do 10:1.
Wśród środków powierzchniowo czynnych można stosować środki anionowe, przykładowo dokuzan sodu (dioktylosulfobursztynian sodu), laurylo-siarczan sodu i środki niejonowe. Zawartość tych środków wynosi do około 0,5-3% masy tabletki.
Dioktylosulfobursztynian sodu jest anionowym środkiem powierzchniowo czynnym, który w danej kombinacji przyczynia się do bardziej jednolitego zwilżania struktury lipidu, co ułatwia hydratację i pęcznienie matrycy, oraz umożliwia powtarzalną dyfuzję klarytromycyny z matrycy.
PL 196 665 B1
Tabletki z klarytromycyną mogą także być lakierowane, przykładowo zawiesiną na bazie mieszaniny HPMC i hydroksypropylocelulozy (HPC), zgodnie z konwencjonalnym sposobem, lub też profil uwalniania klarytromycyny moduluje się przez stosowanie powłoki odpornej na kwas, takiej jak HPMC-ftalan.
Doskonałą właściwością preparatu według obecnego wynalazku w porównaniu ze stanem techniki jest prosta technologia wytwarzania, ponieważ wszystkie składniki są w temperaturze pokojowej homogenizowane razem, przesiewane i bezpośrednio prasowane w tabletki, dlatego nie potrzeba wody ani innych rozpuszczalników.
Ważną korzyścią technologiczną preparatu według wynalazku jest także fakt, iż nie są potrzebne dodatkowe środki smarne, ponieważ behenian glicerylu sam jako nośnik kontroli uwalniania, ma dobre właściwości smarowania.
Szybkości rozpuszczania klarytromycyny in vitro z dwóch próbek matryc o kontrolowanym uwalnianiu w ciągu 24 godzin mierzono w temperaturze 37°C, w czasie pierwszej godziny przy pH = 3.0, a w czasie następnych 23 godzin przy pH = 6,8. Pokazane są one na fig. 1 i 2.
Wynalazek jest objaśniony, za pomocą następujących przykładów.
P r z y k ł a d 1
Skład jednej tabletki:
klarytromycyna 500 mg behenian glicerylu (Compritol 888) 350 mg HPMC (E50-LV P) 150 mg laktoza 150 mg
Test rozpuszczania:
Profil rozpuszczania pokazano na fig. 1.
P r z y k ł a d 2
Skład był taki sam jak w przykładzie 1, tylko zamiast 34,5 g laktozy zastosowano tę samą ilość dioktylosulfobursztynianu sodu.
P r z y k ł a d 3 Skład jednej tabletki:
klarytromycyna 500 mg
behenian glicerylu (Compritol 888) 350 mg
HPMC (E50-LV P) 150 mg
laktoza 131,905 mg
NaH2PO4 49,538 mg
Na2HPO4 2,607 mg
Dioktylosulfobursztynian sodu 5,95 mg
Test rozpuszczania:
Profil rozpuszczania pokazano na fig. 2.
P r z y k ł a d 4
Skład jednej tabletki:
Klarytromycyna 500 mg
behenian glicerylu (Compritol 888) 350 mg
HPMC (El 5-LV P) 150 mg
poliwinylopirolidon (K 25) 60 mg
celuloza mikrokrystaliczna 40 mg
kwas stearynowy 15 mg
SiO2 (Aerosil 200) 5 mg
talk 5 mg
stearynian wapnia 25 mg
P r z y k ł a d 5
Skład jednej tabletki:
klarytromycyna 500 mg
behenian glicerylu (Compritol 888) 350 mg
HPMC (E50-LV P) 150 mg
poliwinylopirolidon (K 25) 60 mg
celuloza mikrokrystaliczna 40 mg
kwas stearynowy 15 mg
PL 196 665 B1
SiO2 (Aerosil 200) 5 mg talk 5 mg stearynian wapnia 25 mg
P r z y k ł a d 6
Skład był taki sam jak w przykładach 1-5, z tym, że zastosowano także powłokę odporną na kwas, o następującym składzie:
HPMC-ftalan 28,75 mg cytrynian trietylu 2,875 mg żółty barwnik (tlenek żelaza) 0,822 mg TiO2 0,514 mg talk 4,039 mg

Claims (14)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu do podawania doustnie jednorazowo w cią gu dnia zawierający klarytromycynę, znamienny tym, że zawiera mieszaninę składnika tłuszczowego i hydrofilowego, gdzie składnik tłuszczowy może być wybrany z grupy obejmującej triglicerydy wyższych nasyconych kwasów tłuszczowych, uwodornione oleje i wosk karnauba, zaś składnik hydrofilowy może być wybrany z grupy obejmującej alkilo-podstawione etery celulozy, alkohole tłuszczowe, polisacharydy i adsorbenty o dużej powierzchni właściwej.
  2. 2. Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienny tym, że dodatkowo zawiera środek powierzchniowo czynny.
  3. 3. Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienny tym, że dodatkowo zawiera modulator pH.
  4. 4. Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienny tym, że dodatkowo zawiera inne farmaceutycznie dopuszczalne domieszki.
  5. 5. Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienny tym, że składnik tłuszczowy zawiera behenian glicerylowy.
  6. 6. Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienny tym, że składnik hydrofitowy zawiera hydroksypropylometylocelulozę o lepkości równej co najwyżej 0,04 Pa-s i Mn równej co najwyżej 20000.
  7. 7. Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu według zastrz. 6, znamienny tym, że hydroksypropylometyloceluloza ma lepkość około 0,015 Pa-s.
  8. 8. Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu według zastrz. 2, znamienny tym, że środek powierzchniowo czynny zawiera dioktylosulfobursztynian sodowy.
  9. 9. Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu według zastrz. 3, znamienny tym, że modulatorem pH jest bufor fosforanowy.
  10. 10. Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienny tym, że ma postać tabletki.
  11. 11. Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu według zastrz. 10, znamienny tym, że tabletka jest powlekana.
  12. 12. Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu według zastrz. 10, znamienny tym, że tabletka ma powłokę odporną na kwas.
  13. 13. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu, określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje homogeniczne zmieszanie, przesianie i bezpośrednie sprasowanie składników do postaci tabletki bez zastosowania rozpuszczalników.
  14. 14. Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu określony w zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 9, albo 10, albo 11, albo 12, do zastosowania jako lek do leczenia i zapobiegania infekcjom bakteryjnym.
PL350419A 1999-02-19 2000-02-17 Preparat o kontrolowanym uwalnianiu zawierający klarytromycynę i sposób jego wytwarzania PL196665B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9900039A SI20150A (sl) 1999-02-19 1999-02-19 Direktno stisljivi matriks za nadzorovano sproščanje celodnevne doze klaritromicina
PCT/SI2000/000002 WO2000048607A1 (en) 1999-02-19 2000-02-17 Directly compressible matrix for controlled release of single daily doses of clarithromycin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL350419A1 PL350419A1 (en) 2002-12-16
PL196665B1 true PL196665B1 (pl) 2008-01-31

Family

ID=20432410

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL350419A PL196665B1 (pl) 1999-02-19 2000-02-17 Preparat o kontrolowanym uwalnianiu zawierający klarytromycynę i sposób jego wytwarzania

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1150686B1 (pl)
AT (1) ATE286736T1 (pl)
AU (1) AU776912B2 (pl)
BG (1) BG65324B1 (pl)
CY (1) CY1107454T1 (pl)
CZ (1) CZ302781B6 (pl)
DE (1) DE60017361T2 (pl)
DK (1) DK1150686T3 (pl)
EE (1) EE05422B1 (pl)
ES (1) ES2235834T3 (pl)
HR (1) HRP20010684B1 (pl)
HU (1) HUP0105481A3 (pl)
PL (1) PL196665B1 (pl)
PT (1) PT1150686E (pl)
RS (1) RS50298B (pl)
RU (1) RU2237480C2 (pl)
SI (2) SI20150A (pl)
SK (1) SK287525B6 (pl)
TR (1) TR200102396T2 (pl)
UA (1) UA74778C2 (pl)
WO (1) WO2000048607A1 (pl)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR200000054A2 (tr) * 2000-01-05 2001-08-21 Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. Anoni̇m Şi̇rketi̇ Klaritromisin içeren sürekli salım sağlayan tablet formülasyonları.
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US6565882B2 (en) 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
IN192748B (pl) * 2000-08-29 2004-05-15 Ranbaxy Lab Ltd
US20020068078A1 (en) 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
US6541014B2 (en) 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
US6673369B2 (en) 2001-08-29 2004-01-06 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release formulation
US6642276B2 (en) * 2001-10-01 2003-11-04 M/S Ind-Swift Limited Controlled release macrolide pharmaceutical formulations
SE0103369D0 (sv) * 2001-10-09 2001-10-09 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation
EP1443910A1 (en) 2001-11-02 2004-08-11 Wockhardt Limited Controlled release compositions for macrolide antimicrobial agents
BR0308989A (pt) * 2002-04-03 2005-01-04 Ranbaxy Lab Ltd Formulações de claritromicina com biodisponibilidade aperfeiçoada e processo de preparação das mesmas
US20060083759A1 (en) * 2002-07-17 2006-04-20 Aleksander Resman Stabilization of the profile of release of active substances from a formulation
US20050232995A1 (en) 2002-07-29 2005-10-20 Yam Nyomi V Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone
EP1534238A1 (en) * 2002-07-29 2005-06-01 ALZA Corporation Formulations and dosage forms for controlled delivery of topiramate
AU2004264356B2 (en) 2003-08-12 2011-01-27 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005023221A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 Ranbaxy Laboratories Limited Clarithromycin formulations having improved biovailability
RU2268051C2 (ru) * 2003-12-15 2006-01-20 Закрытое акционерное общество "Фармацевтическое предприятие "Оболенское" Лекарственная форма, обладающая бактериостатическим действием, и способ ее изготовления
US7943585B2 (en) * 2003-12-22 2011-05-17 Sandoz, Inc. Extended release antibiotic composition
EP1732518A1 (en) * 2004-03-24 2006-12-20 Lupin Ltd. Clarithromycin extended release formulation
EP2283824B1 (en) 2009-07-30 2017-04-19 Special Products Line S.p.A. Compositions and formulations based on swellable matrices for sustained release of poorly soluble drugs such as clarithromycin

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4331803A (en) * 1980-06-04 1982-05-25 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel erythromycin compounds
JPS60163823A (ja) * 1984-02-03 1985-08-26 Taisho Pharmaceut Co Ltd 経口投与製剤
JPS60214796A (ja) * 1984-04-06 1985-10-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd ６−０−メチルエリスロマイシン類の製法
JPS63188621A (ja) * 1987-01-30 1988-08-04 Taisho Pharmaceut Co Ltd 矯味経口製剤
US4808411A (en) * 1987-06-05 1989-02-28 Abbott Laboratories Antibiotic-polymer compositions
IL87219A0 (en) * 1987-08-07 1988-12-30 Abbott Lab Erythromycin formulations for oral administration
JP2553882B2 (ja) * 1987-08-08 1996-11-13 富士写真光機株式会社 走査結像光学系
US5599556A (en) * 1991-12-31 1997-02-04 Abbott Laboratories Prolamine coatings for taste masking
DE69530973T2 (de) * 1994-02-16 2004-05-19 Abbott Laboratories, Abbott Park Verfahren zur herstellung feinteiliger pharmazeutischer formulierungen

Also Published As

Publication number Publication date
TR200102396T2 (tr) 2002-01-21
SK11972001A3 (sk) 2002-02-05
HRP20010684A2 (en) 2002-10-31
EE200100433A (et) 2002-12-16
ATE286736T1 (de) 2005-01-15
HRP20010684B1 (hr) 2011-01-31
BG105914A (bg) 2002-05-31
CZ302781B6 (cs) 2011-11-02
AU2704900A (en) 2000-09-04
EP1150686B1 (en) 2005-01-12
PT1150686E (pt) 2005-05-31
UA74778C2 (en) 2006-02-15
SK287525B6 (sk) 2011-01-04
ES2235834T3 (es) 2005-07-16
RU2237480C2 (ru) 2004-10-10
EE05422B1 (et) 2011-06-15
SI20150A (sl) 2000-08-31
AU776912B2 (en) 2004-09-23
DE60017361T2 (de) 2005-12-22
CY1107454T1 (el) 2012-12-19
PL350419A1 (en) 2002-12-16
HUP0105481A2 (hu) 2002-05-29
HUP0105481A3 (en) 2003-04-28
CZ20012964A3 (cs) 2002-01-16
DK1150686T3 (da) 2005-04-04
DE60017361D1 (de) 2005-02-17
EP1150686A1 (en) 2001-11-07
RS50298B (sr) 2009-09-08
WO2000048607A1 (en) 2000-08-24
SI1150686T1 (en) 2005-06-30
BG65324B1 (bg) 2008-02-29
YU59201A (sh) 2004-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2237480C2 (ru) Непосредственно прессуемая матрица для регулируемого высвобождения однократных ежедневных доз кларитромицина
KR880001090B1 (ko) 디피리다몰의 경구용 제형의 제조방법
ES2606463T3 (es) Combinación de formas de dosificación de levodopa/carbidopa de liberación inmediata y liberación controlada
US20110129539A1 (en) Oral pharmaceutical formulation in the form of an aqueous suspension of microcapsules for modified release of amoxicillin
JP2002080398A (ja) ｐＨに依存する多相的な放出を伴う経口用の固体の薬学的組成物
KR20080059409A (ko) 즉시방출형 및/또는 조절방출형 특성을 가진 약제학적 제형
EP0605174A1 (en) Delayed, Sustained-release pharmaceutical preparation
AU2015326392B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising alpelisib
CA2717456A1 (en) Modified release pharmaceutical compositions comprising mycophenolate and processes thereof
MX2011007399A (es) Suspension farmaceutica de liberacion doble.
RS59201B1 (sr) Jedinjenja koja sadrže amlodipin i bisoprolol
DE102005042875A1 (de) Schnell freisetzende Darreichungsformen für Antibiotika
AU2008346118A1 (en) Coated extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
JP3466921B2 (ja) 味マスキング医薬製剤
JPH10324643A (ja) 消化管粘膜付着性抗ヘリコバクター・ピロリ組成物
JP4287948B2 (ja) 消化管粘膜付着性抗ヘリコバクター・ピロリ組成物
SI21300A (sl) Farmacevtske formulacije z alginati
EP3470065B1 (en) Sustained-release preparation composition for animals
HK40084155A (en) Pharmaceutical compositions comprising alpelisib
JPWO2001070221A1 (ja) 放出制御型経口投与製剤