PL196854B1 - Sposób syntezy kwasu 1-(aminometylo)cykloheksylooctowego - Google Patents
Sposób syntezy kwasu 1-(aminometylo)cykloheksylooctowegoInfo
- Publication number
- PL196854B1 PL196854B1 PL348461A PL34846199A PL196854B1 PL 196854 B1 PL196854 B1 PL 196854B1 PL 348461 A PL348461 A PL 348461A PL 34846199 A PL34846199 A PL 34846199A PL 196854 B1 PL196854 B1 PL 196854B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acetic acid
- general formula
- cyclohexyl
- formula
- cyclohexylidene
- Prior art date
Links
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 21
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- UKYISVNNIPKTNG-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylideneacetic acid Chemical compound OC(=O)C=C1CCCCC1 UKYISVNNIPKTNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- KTVHUWOVEOQHPU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(nitromethyl)cyclohexyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(C[N+]([O-])=O)CCCCC1 KTVHUWOVEOQHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- -1 benzyl halide Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- JCCOEMBKLSKROY-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[1-(nitromethyl)cyclohexyl]acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CC1(C[N+](=O)[O-])CCCCC1 JCCOEMBKLSKROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 24
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 abstract 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XBUDZAQEMFGLEU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)cyclohexyl]acetic acid;hydron;chloride Chemical class Cl.OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 XBUDZAQEMFGLEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMUUHUOCTVAKGE-SOFGYWHQSA-N (Z)-2-(1-cyanocyclohexyl)but-2-enedioic acid Chemical class C(#N)C1(CCCCC1)/C(=C/C(=O)O)/C(=O)O RMUUHUOCTVAKGE-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- PSJGLGWUXBWXHH-BTJKTKAUSA-N (Z)-but-2-enedioic acid cyclohexanecarbonitrile Chemical class N#CC1CCCCC1.OC(=O)\C=C/C(O)=O PSJGLGWUXBWXHH-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- JAWPQJDOQPSNIQ-UHFFFAOYSA-N 2-Azaspiro[4.5]decan-3-one Chemical class C1NC(=O)CC21CCCCC2 JAWPQJDOQPSNIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILNSHVZICJJMLE-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-3-nitropropanoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)CC(C(=O)O)C1CCCCC1 ILNSHVZICJJMLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVQMPWOLBFKUMM-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylacetic acid Chemical class CCOP(=O)(CC(O)=O)OCC DVQMPWOLBFKUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003148 4 aminobutyric acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N Azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZPHMHWZOMBHXDM-UHFFFAOYSA-N [1-(nitromethyl)cyclohexyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1(C[N+]([O-])=O)CCCCC1 ZPHMHWZOMBHXDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- PYFQWDMBAIDELB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-(nitromethyl)cyclohexyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1(C[N+]([O-])=O)CCCCC1 PYFQWDMBAIDELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/50—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C205/51—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
1. Sposób syntezy kwasu 1-(aminometylo)cyklohe- ksylo-octowego oraz jego farmaceutycznie tolerowanej soli, znamienny tym, ze obejmuje: a) przekszta lcenie alkilowych estrów kwasu cyklohek- sylideno-octowego o ogólnym wzorze (VI), w którym R 2 oznacza alkilow a grup e C 1 -C 4 , w alkilowe estry kwasu 1-(nitro- metylo)cykloheksylo-octowego o ogólnym wzorze (V), w któ- rym znaczenie R 2 jest zdefiniowane powy zej, z u zyciem nitrometanu w obecno sci zasady, hydroliz e z u zyciem wodnego metanolowego roztworu wodorotlenku potasu i uwodornienie wytworzonego kwasu 1-(nitrometylo)cyklohe- ksylo-octowego o wzorze (IIa) w obecno sci katalizatora, a w okre slonym przypadku przekszta lcenie wytworzonego zwi azku w farmaceutycznie tolerowan a sól, albo b) hydroliz e alkilowych estrów kwasu cykloheksylideno- -octowego o ogólnym wzorze (VI), w którym R 2 oznacza alkilow a grup e C 1 -C 4 , do kwasu cykloheksylideno-octowego o wzorze (IV) z u zyciem wodnego metanolowego roztworu wodorotlenku potasu, reakcj e wytworzonego kwasu o wzorze (IV) z reagentem o ogólnym wzorze R 1 -X, w którym R 1 oznacza grup e benzylow a, grup e dwufenylometylow a albo w okre slonych przypadkach ich pochodne podstawione alkilem lub grup a alkoksylow a C 1 -C 4 w pier scieniu aroma- tycznym, a X oznacza atom halogenu, aby wytworzy c po srednie pochodne kwasu cykloheksylideno-octowego o ogólnym wzorze (III), w którym R 1 oznacza to samo, co okre slono wy zej, ……………………………………………….. PL PL PL PL PL
Description
| RZECZPOSPOLITA POLSKA | (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 348461 | (11) 196854 (13) B1 |
| (22) Data zgłoszenia: 23.12.1999 | (51) Int.Cl. C07C 227/04 (2006.01) | |
| (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 23.12.1999, PCT/HU99/00102 | C07C 229/28 (2006.01) | |
| Urząd Patentowy | (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: | |
| Rzeczypospolitej Polskiej | 06.07.2000, WO00/39074 PCT Gazette nr 27/00 |
(54)
Sposób syntezy kwasu 1-(aminometylo)cykloheksylooctowego
| (30) Pierwszeństwo: 29.12.1998,HU,P9803034 | (73) Uprawniony z patentu: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT., Budapeszt,HU |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 20.05.2002 BUP 11/02 | (72) Twórca(y) wynalazku: Tibor Gizur,Budapeszt,HU Zoltanne Lengyel,Budapeszt,HU Krisztina Szalai,Budapeszt,HU |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 29.02.2008 WUP 02/08 | (74) Pełnomocnik: Jan Wierzchoń, JAN WIERZCHOŃ & PARTNERZY, BIURO PATENTÓW I ZNAKÓW TOWAROWYCH S.C. |
(57) 1. Sposób syntezy kwasu 1-(aminometylo)cykloheksylo-octowego oraz jego farmaceutycznie tolerowanej soli, znamienny tym, że obejmuje:
a) przekształcenie alkilowych estrów kwasu cykloheksylideno-octowego o ogólnym wzorze (VI), w którym R2 oznacza alkilową grupę C1-C4, w alkilowe estry kwasu 1-(nitrometylo)cykloheksylo-octowego o ogólnym wzorze (V), w którym znaczenie R2 jest zdefiniowane powyżej, z użyciem nitrometanu w obecności zasady, hydrolizę z użyciem wodnego metanolowego roztworu wodorotlenku potasu i uwodornienie wytworzonego kwasu 1-(nitrometylo)cykloheksylo-octowego o wzorze (IIa) w obecności katalizatora, a w określonym przypadku przekształcenie wytworzonego związku w farmaceutycznie tolerowaną sól, albo
b) hydrolizę alkilowych estrów kwasu cykloheksylideno-octowego o ogólnym wzorze (VI), w którym R2 oznacza alkilową grupę C1-C4, do kwasu cykloheksylideno-octowego o wzorze (IV) z użyciem wodnego metanolowego roztworu wodorotlenku potasu, reakcję wytworzonego kwasu o wzorze (IV) z reagentem o ogólnym wzorze R1-X, w którym R1 oznacza grupę benzylową, grupę dwufenylometylową albo w okreś lonych przypadkach ich pochodne podstawione alkilem lub grupą alkoksylową C1-C4 w pierścieniu aromatycznym, a X oznacza atom halogenu, aby wytworzyć pośrednie pochodne kwasu cykloheksylideno-octowego o ogólnym wzorze (III), w którym R1 oznacza to samo, co określono wyżej,........................................................
PL 196 854 B1
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowego sposobu syntezy kwasu 1-(aminometylo)cykloheksylo-octowego o wzorze (l) poprzez nowe związki pośrednie, pochodne kwasu 1-(nitrometylo)cykloheksylo-octowego o ogólnym wzorze (II), w których R oznacza wodór, grupę benzylową, grupę dwufenylometylową, albo ich pochodne podstawione alkilem C1-C4 lub grupą alkoksylową w pierścieniu aromatycznym.
Kwas 1-(aminometylo)cykloheksylo-octowy o wzorze (l), znany skądinąd jako gabapentyna, jest czynnym składnikiem leku, będącego antagonistą GABA. Z literatury znany jest szereg sposobów syntezy tego związku.
W najbardziej znanych sposobach zwią zek poś redni poddaje się hydrolizie kwaśnej i gabapentynę wytwarza się z utworzonej w ten sposób chlorowodorkowej soli gabapentyny z zastosowaniem żywicy jonowymiennej. Sposób taki opisano w niemieckim patencie nr DE 2 460 891, w którym bezwodnik kwasu 1,1-cykloheksylodioctowego przekształca się w kwas hydroksamowy, a ten ostatni przekształca się przez rozkład Lossena w chlorowodorkową sól produktu. Patent U.S. nr 4 024 175 przedstawia sposób, w którym ten sam bezwodnik kwasu 1,1-cykloheksylodioctowego stosuje się jako materiał wyjściowy. Bezwodnik ten najpierw przekształca się w sól monometylowego estru, a następnie z niej otrzymuje się monoazydek monokwasu. Z tego ostatniego wytwarza się chlorowodorek gabapentyny przez rozkład Curtiusa.
Podobnie chlorowodorek gabapentyny powstaje według sposobu postępowania, opisanego w europejskim patencie nr EP 414 274. Według tego wynalazku alkilowy ester kwasu 1-(nitrometylo)octowego przekształca się w pochodną 2-aza-spiro[4,5]dekan-3-onu przez katalityczne uwodornienie. Chlorowodorek gabapentyny otrzymuje się z tej ostatniej pochodnej laktamowej przez ogrzewanie do wrzenia z kwasem solnym i gabapentynę wydziela się przez zastosowanie żywicy jonowymiennej.
Wady wyżej wymienionych sposobów postępowania są następujące. Gabapentynę otrzymuje się w postaci soli chlorowodorkowej, a samą gabapentyn ę moż na wydzielać jedynie z zastosowaniem pracochłonnej i kosztownej metody jonowymiennej. Unikanie niepożądanych ubocznych reakcji powstawania laktamów również wymaga pracochłonnych i kosztownych technik. Dalszą wadą tych sposobów postępowania jest stosowanie niebezpiecznych reagentów, np. cyjanku potasu, azydku sodu, oraz drogich urządzeń ciśnieniowych.
Sposób postępowania, przedstawiony w europejskim patencie nr EP 414 275, unika powstawania związków laktamowych oraz chlorowodorku gabapentyny i dzięki temu stosowania kosztownej metody jonowymiennej. Według tego sposobu postępowania pochodne kwasu cyjano-cykloheksano-maleinowego poddaje się hydrolizie z użyciem zasady, dekarboksylacji i w końcu uwodornia się katalitycznie grupę nitrylową. Natomiast patent ten nie przedstawia syntezy pochodnych kwasu cyjano-cykloheksano-maleinowego, która jest wieloetapowym, żmudnym procesem. Ważne jest zauważyć, że synteza tych estrów kwasu maleinowego jest czteroetapowa, wychodząc z cykloheksanonu, toteż synteza gabapentyny jest w sumie siedmioetapowa. Patent ten nie wspomina też o czystości wytwarzanej gabapentyny w przeciwieństwie do innych patentów, które opisują syntezę gabapentyny, np. EP 414 274.
Celem niniejszego wynalazku jest opracowanie oszczędnego, możliwego do zastosowania w przemyś le sposobu syntezy gabapentyny, który usuwa wady wyż ej wymienionych sposobów postę powania i umożliwia prostą syntezę bardzo czystego końcowego produktu o wzorze (l) w niewielu etapach i z dobrą wydajnością.
Synteza gabapentyny sposobem według niniejszego wynalazku jest następująca:
a) alkilowe estry kwasu cykloheksylideno-octowego o ogólnym wzorze (VI), w których R2 oznacza alkilową grupę C1-C4, przekształca się w alkilowe estry kwasu 1-(nitrometylo)cykloheksylo-octowego o ogólnym wzorze (V), w których R2 oznacza to samo, co określono wyżej, z użyciem nitrometanu w obecności zasady, te ostatnie poddaje się hydrolizie z użyciem wodnego metanolowego roztworu wodorotlenku potasu i wytworzony kwas (nitrometylo)cykloheksylo-octowy o wzorze (IIa) poddaje się uwodornieniu w rozpuszczalniku w obecności katalizatora, aby wytworzyć żądany produkt o wzorze (l), albo
PL 196 854 B1
b) alkilowe estry kwasu cykloheksylideno-octowego o ogólnym wzorze (VI), w których R2 oznacza to samo, co określono wyżej, poddaje się hydrolizie z użyciem wodnego metanolowego roztworu wodorotlenku potasu i wytworzony kwas cykloheksylideno-octowy o wzorze (IV) poddaje się reakcji z reagentami o ogólnym wzorze R1-X, w których R1 oznacza grupę benzylową, grupę dwufenylometylową albo w określonym przypadku ich pochodne podstawione alkilem lub grupą alkoksy C1-C4 w pierścieniu aromatycznym, aby wytworzyć odpowiednie pochodne cykloheksylidenokwasu o ogólnym wzorze (III), w których R1 oznacza to samo, co określono wyżej, i te związki pośrednie przekształca się w pochodne kwasu 1-(nitrometylo)cykloheksylo-octowego o ogólnym wzorze (llb), w których R1 oznacza to samo, co określono wyżej, z użyciem nitrometanu, a te ostatnie poddaje się uwodornieniu w rozpuszczalniku w obecnoś ci katalizatora.
Sposób według niniejszego wynalazku zilustrowano na schemacie 1.
Niniejszy wynalazek bazuje na spostrzeżeniu, że redukcja nowych związków o ogólnym wzorze (II) pod ciśnieniem atmosferycznym daje bezpośrednio czysty żądany produkt końcowy.
Niespodziewanie odkryto, że przy stosowaniu związków o ogólnym wzorze (II) jako wyjściowych materiałów w etapie redukcji nie powstają związki laktamowe, natomiast bezpośrednio uzyskuje się bardzo czystą gabapentynę. Było to nie do przewidzenia na podstawie znajomości dotychczasowych sposobów postępowania, ponieważ zdolność związków tego typu do tworzenia laktamów jest znana z literatury (np. EP 414 274).
Alkilowe estry kwasu cykloheksylideno-octowego o ogólnym wzorze (VI), używane jako materiały wyjściowe, można wytwarzać według literatury przez reakcje cykloheksanonu i odpowiednich estrów kwasu dietylofosfono-octowego.
W ostatnim etapie uwodorniania można stosować dowolne katalizatory, które zazwyczaj nadają się do użycia w reakcjach uwodorniania, katalizatory spośród metali rzadkich, np. katalizatory rodowe lub palladowe, nikiel Raneya lub kobaltowe, w określonych przypadkach na nośniku, np. na węglu, korzystnie pallad na węglu aktywowanym, a jeszcze korzystniej, 10% związku poddawanego redukcji.
Uwodornianie można prowadzić w obojętnych organicznych rozpuszczalnikach, korzystnie w alkoholu C1-C4, bardziej korzystnie w metanolu, w temperaturze 10-50°C, pod ciśnieniem 1-20 kPa, korzystnie w pokojowej temperaturze pod ciśnieniem atmosferycznym.
Addycja Michaela nitrometanu do estrów kwasu cykloheksylideno-octowego prowadzi się w obecności zasady, korzystnie wodorotlenku potasu.
PL 196 854 B1
Hydrolizę alkilowych grup estrowych prowadzi się z użyciem zasady, korzystnie wodnego metanolowego roztworu wodorotlenku potasu, w pokojowej temperaturze, a następnie kwas uwalnia się z uż yciem 10% wodnego roztworu diwodorofosforanu(V) potasu.
Po odsączeniu katalizatora produkt wydziela się przez zatężenie przesączu. Produkt wytworzony przez zatężenie z wydajnością 50-70% wykazuje czystość 98-99%.
Zalety tego sposobu postępowania są następujące:
- wytworzony produkt jest bardzo czysty
- liczba etapów reakcji jest mniejsza niż w znanych sposobach postę powania
- nie powstają zwią zki laktamowe, które są bardzo trudne do usuni ę cia
- nie trzeba ani specjalnych urządzeń ciśnieniowych, ani drogich katalizatorów
- końcowy produkt moż na wytwarzać bez stosowania trudnej i skomplikowanej technologii wymiany jonowej
- nie trzeba trujących ani niebezpiecznych materiałów.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1
a) Synteza kwasu 1-(nitrometylo)cykloheksylo-octowego 3
Roztwór 4,3 g (0,02 mol) 1-(nitrometylo)cykloheksylo-octanu metylu w mieszaninie 50 cm3 metanolu i 20 cm3 10% wodnego roztworu wodorotlenku potasu miesza się w pokojowej temperaturze przez 24 godz, a następnie oddestylowuje się metanol w próżni. Wartość pH uzyskanego wodnego roztworu doprowadza się do 7 z użyciem 10% wodnego roztworu diwodorofosforanu(V) potasu. Roztwór ten ekstrahuje się trzykrotnie po 30 cm3 octanu etylu, suszy połączone warstwy organiczne nad siarczanem sodu i zatęża, uzyskując 3,2 g (80%) tytułowego związku w postaci oleju.
b) Synteza kwasu 1-(aminometylo)cykloheksylo-octowego
Roztwór 2,01 g (0,01 mol) kwasu 1-(nitrometylo)cykloheksylo-octowego w 50 cm3 metanolu uwodornia się w obecności 0,2 g palladu na węglu aktywowanym pod ciśnieniem atmosferycznym. Katalizator odsącza się, a przesącz zatęża do 10 cm3. Do pozostałości dodaje się 20 cm3 tetrahydrofuranu i odsącza strącone kryształy i suszy je, uzyskując 1,3 g (80%) tytułowego związku. Temperatura topnienia (t.t): 164-169°C.
P r z y k ł a d 2
Synteza kwasu 1-(aminometylo)cykloheksylooctowego
Roztwór 5 g (0,017 mol) 1-(nitrometylo)cykloheksylo-octanu benzylu w 50 cm3 metanolu dodaje się do mieszaniny 0,5 g uprzednio uwodornionego palladu, 10% na węglu aktywowanym, w 50 cm3 metanolu. Mieszaninę tę uwodornia się w pokojowej temperaturze pod ciśnieniem atmosferycznym aż do zużycia obliczonej ilości wodoru, następnie odsącza się katalizator, zatęża przesącz do około 15 cm3 i dodaje 30 cm3 tetrahydrofuranu w celu strącenia tytułowego związku. Wydajność: 1,5 g (51%). T.t: 168°C.
Claims (9)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób syntezy kwasu 1-(aminometylo)cykloheksylo-octowego oraz jego farmaceutycznie tolerowanej soli, znamienny tym, że obejmuje:a) przekształcenie alkilowych estrów kwasu cykloheksylideno-octowego o ogólnym wzorze (VI), w którym R2 oznacza alkilową grupę C1-C4, w alkilowe estry kwasu 1-(nitrometylo)cykloheksylo-octowego o ogólnym wzorze (V), w którym znaczenie R2 jest zdefiniowane powyżej, z użyciem nitrometanu w obecności zasady, hydrolizę z uż yciem wodnego metanolowego roztworu wodorotlenku potasu i uwodornienie wytworzonego kwasu 1-(nitrometylo)cykloheksylo-octowego o wzorze (IIa) w obecno ś ci katalizatora, a w określonym przypadku przekształcenie wytworzonego związku w farmaceutycznie tolerowaną sól, alboPL 196 854 B1b) hydrolizę alkilowych estrów kwasu cykloheksylideno-octowego o ogólnym wzorze (VI), w którym R2 oznacza alkilową grupę C1-C4, do kwasu cykloheksylideno-octowego o wzorze (IV) z użyciem wodnego metanolowego roztworu wodorotlenku potasu, reakcję wytworzonego kwasu o wzorze (IV) z reagentem o ogólnym wzorze R1-X, w którym R1 oznacza grupę benzylową , grupę dwufenylometylową albo w określonych przypadkach ich pochodne podstawione alkilem lub grupą alkoksylową C1-C4 w pierś cieniu aromatycznym, a X oznacza atom halogenu, aby wytworzyć poś rednie pochodne kwasu cykloheksylideno-octowego o ogólnym wzorze (III), w którym R1 oznacza to samo, co określono wyżej, przekształcenie tego związku pośredniego w pochodną kwasu 1-(nitrometylo)cykloheksylo-octowego o ogólnym wzorze (IIb), w którym znaczenie R1 jest zdefiniowane jak powyżej, oraz uwodornienie tego ostatniego w rozpuszczalniku w obecności katalizatora, a w określonych przypadkach przekształcenie wytworzonego związku w farmaceutycznie tolerowaną sól.
- 2. Sposób b) według zastrz. 1, znamienny tym, że jako reagent o ogólnym wzorze R1-X stosuje się halogenek benzylu.
- 3. Sposób b) według zastrz. 1, znamienny tym, że jako reagent o ogólnym wzorze R1-X stosuje się halogenek dwufenylometylu.
- 4. Sposób według zastrz. 1-3, znamienny tym, że uwodornienie prowadzi się w obojętnym organicznym rozpuszczalniku.
- 5. Sposób według zastrz. 1-3, znamienny tym, że jako katalizator stosuje się pallad na węglu aktywowanym.
- 6. Nowe związki o wzorze (II), w którym R oznacza wodór, grupę benzylową, dwufenylometylową, albo w określonych przypadkach ich pochodne podstawione alkilem lub grupą alkoksylową C1-C4 w pierś cieniu aromatycznym.
- 7. Kwas 1-(nitrometylo)cykloheksylo-octowy.
- 8. 1-(Nitrometylo)cykloheksylo-octan benzylu.
- 9. 1-(Nitrometylo)cykloheksylo-octan dwufenylometylu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9803034A HU225502B1 (en) | 1998-12-29 | 1998-12-29 | Process for producing 1-(amino-metyl)-cyclohexene-acetic-acid and intermediates |
| PCT/HU1999/000102 WO2000039074A1 (en) | 1998-12-29 | 1999-12-23 | Process for the synthesis of 1-(aminomethyl)cyclohexyl-acetic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL348461A1 PL348461A1 (en) | 2002-05-20 |
| PL196854B1 true PL196854B1 (pl) | 2008-02-29 |
Family
ID=89997614
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL348461A PL196854B1 (pl) | 1998-12-29 | 1999-12-23 | Sposób syntezy kwasu 1-(aminometylo)cykloheksylooctowego |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6765114B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002533431A (pl) |
| CN (1) | CN1221525C (pl) |
| AT (1) | ATE250569T1 (pl) |
| AU (1) | AU1996300A (pl) |
| BG (1) | BG65056B1 (pl) |
| CA (1) | CA2349826C (pl) |
| CZ (1) | CZ301922B6 (pl) |
| DE (1) | DE69911646T2 (pl) |
| DK (1) | DK1140793T3 (pl) |
| EA (1) | EA003555B1 (pl) |
| EE (1) | EE04587B1 (pl) |
| ES (1) | ES2207979T3 (pl) |
| HU (1) | HU225502B1 (pl) |
| PL (1) | PL196854B1 (pl) |
| SK (1) | SK287019B6 (pl) |
| UA (1) | UA73108C2 (pl) |
| WO (1) | WO2000039074A1 (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1447684A (zh) * | 2000-06-16 | 2003-10-08 | 特瓦制药工业有限公司 | 具有在可控制范围内的pH值的稳定的加巴喷丁 |
| JP5144656B2 (ja) * | 2006-06-30 | 2013-02-13 | ザック システム エス．ピー．エー． | ガバペンチンの調製プロセス |
| US20110190393A1 (en) * | 2008-06-03 | 2011-08-04 | Generics (Uk) Limited | Novel and efficient method for the synthesis of an amino acid |
| CN104974037B (zh) * | 2014-04-13 | 2019-04-30 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 一种含羧基多羰基姜黄素衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3253039A (en) * | 1962-02-05 | 1966-05-24 | Engelhard Ind Inc | Catalytic hydrogenation of organic nitrocompounds |
| US3594419A (en) * | 1968-04-15 | 1971-07-20 | Gulf Research Development Co | Process for converting nitroparaffins to amines |
| US3766271A (en) * | 1971-03-04 | 1973-10-16 | Texaco Inc | Homogeneous catalysts useful in the reduction of nitroparaffins to amines |
| DE2460891C2 (de) * | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US4894476A (en) * | 1988-05-02 | 1990-01-16 | Warner-Lambert Company | Gabapentin monohydrate and a process for producing the same |
| DE3928182A1 (de) * | 1989-08-25 | 1991-02-28 | Goedecke Ag | Verfahren zur herstellung von gabapentin |
| DE3928183A1 (de) | 1989-08-25 | 1991-02-28 | Goedecke Ag | Lactamfreie cyclische aminosaeuren |
| FI905584A7 (fi) * | 1989-11-16 | 1991-05-17 | Lonza Ag | Menetelmä 1-(aminometyyli)sykloheksaanietikkahapon valmistamiseksi |
| HUP0004310A3 (en) * | 1997-10-27 | 2001-11-28 | Warner Lambert Co | Cyclic amino acids, and derivatives thereof and pharmaceutical compositions comprising the said compounds as active agents |
-
1998
- 1998-12-29 HU HU9803034A patent/HU225502B1/hu not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-12-23 CZ CZ20012070A patent/CZ301922B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 AU AU19963/00A patent/AU1996300A/en not_active Abandoned
- 1999-12-23 DE DE69911646T patent/DE69911646T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-23 EE EEP200100295A patent/EE04587B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 ES ES99963652T patent/ES2207979T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-23 EA EA200100723A patent/EA003555B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 UA UA2001075268A patent/UA73108C2/uk unknown
- 1999-12-23 DK DK99963652T patent/DK1140793T3/da active
- 1999-12-23 AT AT99963652T patent/ATE250569T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 WO PCT/HU1999/000102 patent/WO2000039074A1/en not_active Ceased
- 1999-12-23 CA CA002349826A patent/CA2349826C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-23 US US09/856,517 patent/US6765114B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-23 PL PL348461A patent/PL196854B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 JP JP2000590987A patent/JP2002533431A/ja active Pending
- 1999-12-23 CN CNB998129593A patent/CN1221525C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-23 SK SK937-2001A patent/SK287019B6/sk not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-07 BG BG105491A patent/BG65056B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2207979T3 (es) | 2004-06-01 |
| HUP9803034A2 (hu) | 2001-02-28 |
| UA73108C2 (en) | 2005-06-15 |
| DE69911646T2 (de) | 2004-07-08 |
| BG65056B1 (bg) | 2007-01-31 |
| CN1325378A (zh) | 2001-12-05 |
| WO2000039074A1 (en) | 2000-07-06 |
| CA2349826A1 (en) | 2000-07-06 |
| AU1996300A (en) | 2000-07-31 |
| CZ20012070A3 (cs) | 2001-09-12 |
| EE04587B1 (et) | 2006-02-15 |
| BG105491A (en) | 2001-12-29 |
| CA2349826C (en) | 2009-05-12 |
| HU9803034D0 (en) | 1999-02-01 |
| ATE250569T1 (de) | 2003-10-15 |
| DE69911646D1 (de) | 2003-10-30 |
| EE200100295A (et) | 2002-12-16 |
| CZ301922B6 (cs) | 2010-07-28 |
| DK1140793T3 (da) | 2004-02-02 |
| JP2002533431A (ja) | 2002-10-08 |
| SK9372001A3 (en) | 2002-01-07 |
| EA003555B1 (ru) | 2003-06-26 |
| HU225502B1 (en) | 2007-01-29 |
| SK287019B6 (sk) | 2009-09-07 |
| US6765114B1 (en) | 2004-07-20 |
| PL348461A1 (en) | 2002-05-20 |
| EA200100723A1 (ru) | 2001-12-24 |
| CN1221525C (zh) | 2005-10-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7563931B2 (en) | Process for preparation of phenethylamine derivatives | |
| IL91411A (en) | 2-aza-4(alkoxycarbonyl)-spiro(4,5)decan-3-one and processes for the preparation thereof | |
| PL196854B1 (pl) | Sposób syntezy kwasu 1-(aminometylo)cykloheksylooctowego | |
| US6465689B1 (en) | Stereoselective processes for the preparation of gabapentin analogues | |
| JP3814881B2 (ja) | シクロヘキシルアミノ酸類の製造方法 | |
| HU214942B (hu) | Eljárás N-helyettesített glicin-észterek és glicin, továbbá ezekből indoxil- és indigószármazékok előállítására | |
| EP1140793B1 (en) | Process for the synthesis of 1-(aminomethyl)cyclohexyl-acetic acid | |
| WO2007026373A2 (en) | Process for preparing rivastigmine | |
| US6340773B1 (en) | Preparation of halogenated primary amines | |
| WO2007104359A1 (en) | Synthesis of amines with ytterbium lewis acids | |
| EP1238965B1 (en) | A process for the preparation of 1-(2-dimethylamino-(4-methoxyphenyl)-ethyl)cyclohexanol | |
| US6403843B1 (en) | Process for the preparation of 1-(3,4-dimethoxyphenyl)ethanol | |
| US7750153B2 (en) | Process for the preparation of didanosine using novel intermediates | |
| RU2051906C1 (ru) | 2-аза-4-(алкоксикарбонил)спиро(4,5)декан-3-он и диалкиловый эфир (1-цианоциклогексил)-малоновой кислоты | |
| WO2006035457A1 (en) | A process for the manufacture of venlafaxine and intermediates thereof | |
| TW201341358A (zh) | 製備八氫環戊［ｃ］吡咯之方法 | |
| JPH0853414A (ja) | ４−アミノ−３−ヒドロキシ−フタルイミジンおよびその製造法 | |
| JPH03176463A (ja) | ピロリジノール誘導体およびその製法 | |
| EA009659B1 (ru) | Способ получения иминного промежуточного соединения | |
| JP2000336072A (ja) | Ｎ−アセチルシクロヘキシルグリシン類の製造方法 | |
| JPH09157231A (ja) | ２−アミノベンジルアルコール類の製造方法 | |
| JP2004277326A (ja) | ２−テトラロン類の製造方法 | |
| JP2003212874A (ja) | イソキヌクリジン誘導体の製造方法 | |
| JP2000178239A (ja) | Ｎ−アセチルシクロヘキシルグリシン類の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20101223 |