PL196947B1

PL196947B1 - Sposób wytwarzania estrów sterolowych/stanolowych

Info

Publication number: PL196947B1
Application number: PL331161A
Authority: PL
Inventors: John D. Higgins Iii
Original assignee: Mcneil Ppc Inc
Priority date: 1998-08-25
Filing date: 1999-02-02
Publication date: 2008-02-29
Also published as: KR20000016828A; DE69930798D1; US6184397B1; RU2230750C2; ES2262290T3; EP0982315B1; NZ333817A; PL331161A1; CN1245810A; EP0982315A2; DE69930798T2; CN1137133C; ATE323099T1; PT982315E; RU2220150C2; JP2000072794A; EP0982315A3; DK0982315T3

Abstract

1. Sposób wytwarzania estrów stanolowych/sterolowych, znamienny tym, ze stanol/sterol o wzorze (II) poddaje si e reakcji z kwasem w obecno sci spo zywczego katalizatora kwasowego, z wytworzeniem zasad- niczo odr ebnego, odpowiedniego estru stanolowego/sterolowego o wzorze (I), w którym R 1 oznacza la ncuch w eglowy o 6 - 23 atomach w egla, a R 2 oznacza la ncuch w eglowy o 3 - 15 atomach w egla; przy czym reakcj e prowadzi si e bez rozcie nczania, a jako rozpuszczalnik stosuje si e sto- piony kwas t luszczowy, reakcj e prowadzi si e pod pró zni a, a okre slenie „zasadniczo odr ebny” oznacza, ze po zadany ester dostarcza si e w produkcie reakcji w ilo sci co najmniej 90% wagowo. PL PL PL PL PL PL PL

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 196947 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 331161 ^{(51) Int.Cl.}

C07J 9/00 (2006.01) A61K 31/575 (2006.01) (22) Data zgłoszenia: 02.02.1999 (54)

Sposób wytwarzania estrów sterolowych/stanolowych

(30) Pierwszeństwo:	(73) Uprawniony z patentu: McNeil-PPC, Inc.,Skillman,US
25.08.1998,US,09/139,460
(43) Zgłoszenie ogłoszono:	(72) Twórca(y) wynalazku:
28.02.2000 BUP 05/00	John D. III Higgins,Ft.Washington,US
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:	(74) Pełnomocnik:
29.02.2008 WUP 02/08	Elżbieta Ostrowska, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp.z o.o.

(57) 1. Sposób wytwarzania estrów stanolowych/sterolowych, znamienny tym, że stanol/sterol o wzorze (II)

poddaje się reakcji z kwasem w obecności spożywczego katalizatora kwasowego, z wytworzeniem zasadniczo odrębnego, odpowiedniego estru stanolowego/sterolowego o wzorze (I),

w którym R1 oznacza łańcuch węglowy o 6 - 23 atomach węgla, a R2 oznacza łańcuch węglowy o 3 - 15 atomach węgla; przy czym reakcję prowadzi się bez rozcieńczania, a jako rozpuszczalnik stosuje się stopiony kwas tłuszczowy, reakcję prowadzi się pod próżnią, a określenie „zasadniczo odrębny” oznacza, że pożądany ester dostarcza się w produkcie reakcji w ilości co najmniej 90% wagowo.

PL 196 947 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania estrów sterolowych/stanolowych metodą bardzo wydajnej katalizy kwasowej.

Stwierdzono, że dodatek do pokarmu roślinnych steroli, takich jak β-sitosterol, zmniejsza zawartość cholesterolu w surowicy. Sterole zmniejszają zawartość cholesterolu w surowicy przez przerwanie jelitowej absorpcji znajdującego się w pokarmie cholesterolu w wyniku wyparcia go z miceli kwasów żółciowych. Ostatnio stwierdzono, że nasycona pochodna β-sitosterolu, taka jak β-sitostanol, bardziej wydajnie zmniejsza jelitową absorpcję cholesterolu. Sam sitostanol nie jest prawie wcale absorbowany i dzięki temu po spożyciu zupełnie nie zmienia on stężenia sterolu in vivo w surowicy. Niestety, typowe sterole i stanole są nierozpuszczalne w fazie micelarnej przewodu pokarmowego i mają jedynie ograniczoną rozpuszczalność w olejach i/lub tłuszczach lub w wodzie. Z tego powodu wolne sterole lub stanole same nie są najlepszymi kandydatami do stosowania ich w postaci typowych dodatków farmaceutycznych lub pokarmowych, jako czynników zmniejszających zawartość cholesterolu.

Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,502,045 ujawnia interestryfikację stanoli za pomocą estru kwasu tłuszczowego z oleju jadalnego w celu wytwarzania woskowej mieszaniny estrów sterolowych o lepszej rozpuszczalności tłuszczów. W szczególności, ten opis patentowy ujawnia reakcję interestryfikacji sitostanolu za pomocą oleju jadalnego, takiego jak olej rzepakowy, specyficznie za pomocą katalizowanej alkalicznie reakcji transestryfikacji. Sposób ten jest szeroko stosowany w przemyśle spożywczym. Jednak z punktu widzenia farmaceutycznego takie sposoby transestryfikacji mają pewne wyraźne wady. Przede wszystkim trudno jest kontrolować profil składu produktów estrów sterolowych, ponieważ profil ten zależy od zestawu kwasów tłuszczowych obecnych w oleju jadalnym stosowanym w reakcji.

W innym rozwiązaniu, opis patentowy RFN nr 2035069 ujawnia estryfikację estrów sterolowych do kwasów tłuszczowych za pomocą sposobu nie dotyczącego otrzymywania produktu spożywczego. W szczególności jako reagent stosuje się chlorek tionylu, który podczas reakcji daje gazowy HCl jako produkt uboczny. Takie sposoby nie nadają się do wytwarzania produktów spożywczych i są ogólnie niekorzystne w reakcjach w dużej skali.

Z punktu widzenia farmaceutycznego występuje potrzeba opracowania na skalę przemysłową syntezy odrębnych estrów stanolowych i sterolowych metodą wytwarzania produktów spożywczych. Odrębne związki są korzystniejsze od mieszanin z trzech głównych powodów: 1) lepszej kontroli składu i wymagań jakościowych; 2) możliwości łatwiejszej oceny zależności między strukturą i aktywnością; i 3) kontroli właściwości fizykochemicznych i chemicznych. Te zalety odrębnych estrów stanolowych i sterolowych będą przestawione poniżej.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób bezpośredniej estryfikacji stanoli lub steroli za pomocą kwasów tłuszczowych z wytwarzaniem odrębnych estrów stanolowych i sterolowych. Sposób stanowi syntetyczną drogę wytwarzania w dużej skali produktu spożywczego, który w korzystnej odmianie nie zawiera rozpuszczalników organicznych lub kwasów mineralnych. Sposób ten umożliwia racjonalne projektowanie odrębnych estrów stanolowych i sterolowych o różnych właściwościach fizycznych i biologicznych.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest bezpośrednia estryfikacja stanoli i steroli w wyniku reakcji stanolu i sterolu i kwasu tłuszczowego przy użyciu kwasowego katalizatora spożywczego, β-sitostanol, najkorzystniejszy jako materiał wyjściowy, jest produkowany przemysłowo z β-sitosterolu w wyniku reakcji uwodornienia i jest dostępny w obrocie handlowym z różnych źródeł, między innymi z firmy Henkel Corporation.

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania estrów stanolowych/sterolowych, który według wynalazku polega na tym, że stanol/sterol o wzorze (II)

PL 196 947 B1 poddaje się reakcji kwasem w obecności spożywczego katalizatora kwasowego, z wytworzeniem zasadniczo odrębnego, odpowiedniego estru stanolowego/sterolowego o wzorze (I),

w którym R1 oznacza ła ńcuch węglowy o 6 - 23 atomach węgla, a R2 oznacza łańcuch węglowy o 3 - 15 atomach węgla; przy czym reakcję prowadzi się bez rozcieńczania, a jako rozpuszczalnik stosuje się stopiony kwas tłuszczowy, reakcję prowadzi się pod próżnią, a określenie „zasadniczo odrębny” oznacza, że pożądany ester dostarcza się w produkcie reakcji w ilości co najmniej 90% wagowo.

W sposobie według wynalazku, korzystnie, stosuje się związek o wzorze (II), w którym R1 ma 12 - 21 atomów węgla, a zwłaszcza R1 jest wielonienasyconym łańcuchem węglowym.

W sposobie według wynalazku, korzystnie stosuje się związek o wzorze 2, w którym R2 oznacza

-CH(CH3)-CH2-CH2-CH(nC6H13) -CH(CH3)-CH3.

W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako kwasowy katalizator spożywczy stosuje się NaHSO4.

W sposobie według wynalazku, korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze 100 - 200°C.

W sposobie według wynalazku, korzystnie, odpowiedni ester stanolowy/sterolowy zapewnia się w iloś ci nie mniejszej niż 98% wagowo.

W sposobie według wynalazku, korzystnie, odpowiedni ester stanolowy/sterolowy wyodrę bnia się w całkowicie wodnym środowisku.

Kwasy tłuszczowe poddawane reakcji według niniejszego wynalazku mają wzory CH3-(CH2)n-CO2H, w których n oznacza liczbę całkowitą od 4 do 22. Określenie kwas tłuszczowy jest znane i zrozumiał e dla fachowców; patrz, na przykł ad, publikacja Hawley's Condensed Chemical Dictionary, wydanie 11. Określenie obejmuje same kwasy i sole tych kwasów. Kwasami tłuszczowymi są kwasy nasycone, takie jak kwas stearynowy, masłowy, laurynowy, palmitynowy i tym podobne. W niniejszym wynalazku można stosować także nienasycone kwasy tłuszczowe, włącznie z polinienasyconymi kwasami tłuszczowymi. Jako odpowiednie kwasy tłuszczowe można wymienić następujące kwasy: kwas oleinowy, linolowy, linolenowy, dokozoheksanowy, sprzężony kwas linolowy i tym podobne. Jak ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,554,646, kolumna 1, wiersze 44-48, sprzężonym kwasem linolowym jest kwas 9,11-oktadekadienowy, kwas 10,12-oktadekadienowy i ich mieszaniny. Niniejszy wynalazek obejmuje zarówno kwasy prostołańcuchowe, jak również kwasy rozgałęzione, przy czym korzystne są kwasy prostołańcuchowe.

Estry sterolowe i stanolowe otrzymane sposobem według wynalazku mają wzór ogólny (I), w którym R1 oznacza proste lub rozgałęzione alifatyczne łańcuchy węglowe w zakresie C6-C23, korzystnie C6-C20 i najkorzystniej C12~C18, R2 oznacza proste lub rozgałęzione alifatyczne łańcuchy węglowe w zakresie C3-C15, korzystnie C6-C12 i najkorzystniej grupy C9. Grupa R2 oznacza korzystniej grupę (C1-C12)-alkilową, grupę (C1-C8)-alkoksylową, grupę (C2-C8)-alkenylową, grupę (C2-C8)-alkinylową, grupę (C3-C8)-cykloalkilową, grupę chlorowco(C2-C8)-alkenylową, grupę chlorowco (C2-C8)-alkinylową, w których chlorowiec oznacza chlor, fluor, brom, jod i tym podobne. Grupami alkilowymi są zarówno proste, jak również rozgałęzione grupy atomów węgla. Typowymi grupami alkilowymi są następujące grupy: grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, sec-butylowa, izobutylowa, tertbutylowa, n-pentylowa, neopentylowa, izopentylowa, heksylowa, heptylowa i tym podobne. Grupy alkilowe mogą być grupami chlorowcowanymi za pomocą jednego, dwóch, trzech lub kilku atomów chlorowca.

Określenia grupa alkenylowa i grupa alkinylowa obejmują węglowodory o rozgałęzionym i prostym łańcuchu zawierające co najmniej jedno wiązanie nienasycone.

Nienasycenie przy C5 daje odpowiedni ester sterolowy. Do estryfikacji niniejszym sposobem nadaje się dowolny stanol lub sterol z funkcyjną grupą hydroksylową. Sposobem według niniejszego wynalazku można estryfikować stanole i sterole o wzorze (II).

R2 ma wyżej określone znaczenie.

PL 196 947 B1

Stanolami, które można estryfikować według niniejszego wynalazku, są nie tylko związki β-sitostanolowe, ale także β-sitosterol i cholestanol o wzorze (III).

Sposób ten można stosować także do steroli, takich jak β-sitosterol (nienasycenie przy C₅, jak pokazuje powyższy wzór (I).

Stosunki molowe substancji wyjściowych stosowanych w reakcji estryfikacji, a mianowicie stanolu lub sterolu i kwasu tłuszczowego, stosuje się w ilościach stechiometrycznych. W korzystnej odmianie stosuje się 5 - 10% nadmiaru kwasu tłuszczowego w celu przereagowania całej ilości stanolu. Nadmiar nieprzereagowanego kwasu tłuszczowego można łatwo usunąć podczas przerobu produktu.

Wystarczającą ilością kwasowego katalizatora jest zwykle ilość 1% molowego, w stosunku do ilości reagentów. Zawartość katalizatora można zwiększać lub zmniejszać w celu otrzymania pożądanej szybkości reakcji, jednak w przypadku użycia zbyt dużej ilości katalizatora można otrzymać większą od pożądanej zawartość produktów ubocznych. Jako odpowiednie kwasowe katalizatory można wymienić kwas toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy, wodorofosforan sodu, wodorosiarczan sodowy i tym podobne. Jako katalizator można stosować dowolne źródło kwasowych protonów, jednak silne kwasy mineralne nie są korzystne, ponieważ ich zastosowanie może powodować rozkład nienasyconych kwasów tłuszczowych podczas estryfikacji. Korzystnym katalizatorem jest wodorosiarczan sodowy. Katalizator może mieć postać ciała stałego, cieczy lub gazu. Katalizatory rozpuszczalne w wodzie są bardzo korzystne, ponieważ można je z łatwością usunąć z produktu za pomocą wody.

Jednym z najkorzystniejszych aspektów niniejszego wynalazku jest możliwość wykonywania reakcji bez rozcieńczania, gdy do mieszaniny reakcyjnej nie dodaje się żadnych rozpuszczalników, ponieważ stopiony kwas tłuszczowy działa zarówno jako reagent, jak i jako rozpuszczalnik.

Szczególnie korzystne jest prowadzenie reakcji nierozcieńczonych pod próżnią w celu usunięcia wody z mieszaniny reakcyjnej, dzięki czemu można doprowadzić reakcję do końca i zwiększyć wydajność pożądanego estru.

Reakcję prowadzi się w zakresie temperatury 75 - 200°C. Korzystny zakres wynosi 100 - 175°C, a najkorzystniejszy 140 - 150°C. Czas reakcji można zmieniać w szerokim zakresie, lecz najlepsze wyniki uzyskuje się, jeśli reakcję prowadzi się do końca. Często stosuje się czasy reakcji powyżej 12 godzin, ale nie jest to konieczne. Zaletą niniejszego wynalazku jest duża wydajność estrowego produktu. Niniejszy sposób daje wydajności powyżej 90% i korzystnie powyżej 95%.

Reakcja według niniejszego wynalazku jest dostatecznie łagodna, aby móc wytwarzać estry, których nie można było otrzymać sposobami ujawnionymi według stanu techniki. W szczególności, niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania estrów, które są produktem reakcji kwasu DHA (kwasu cis-4,7,10,13,16,19-dokozaheksenowego) i kwasu CLA (kwasu oktadekadienowego) i określonych powyżej steroli lub stanoli. Te produkty są szczególnie interesujące, ponieważ stwierdzono, że zarówno DHA, jak również CLA ma zdolność obniżania zawartości cholesterolu. Tak więc, związek, który zawiera mieszaninę stanolu lub sterolu z wiszącą estrową grupą funkcyjną, która może być zhydrolizowana, stanowi inny, bardzo pożądany czynnik ograniczający zawartość cholesterolu. Kombinacja tych funkcji byłaby bardzo korzystna, ponieważ stwierdzono, że DHA i CLA obniżają zawartość cholesterolu w ciele według innych mechanizmów niż to czynią produkty sterolowe i stanolowe.

Produkty estrowe z CLA i sterolu lub stanolu przedstawiono wzorem (IV):

oktadekadienolan sterolu lub stanolu; podano powyżej postać 9,11-oktadekadienową, często występuje także izomer 10,12.

PL 196 947 B1

Korzystniejszy jest oktadekadienolan β-sitosterolu o wzorze (V)

Podobnie podano poniżej ester DHA i sterolu lub stanolu o wzorze (VI)

Korzystny jest także dokozaheksenian sterolu lub stanolu, a korzystniej dokozaheksenian β-sitosterolu i dokozaheksenian β-sitostanolu o wzorze (VII)

Związki wytworzone sposobem według wynalazku znajdują zastosowanie w sposobie zmniejszenia zawartości cholesterolu w surowicy przez zastosowanie skutecznej ilości estrów CLA i DHA w celu zmniejszenia zawartości cholesterolu w surowicy. Zwykle ta zawartość wynosi od około 1 do około 20 g/dzień, korzystnie od około 3 do 15 g/dzień i najkorzystniej od około 6 do około 9 g/dzień.

Poniżej opisano dwa sposoby wyodrębnienia estrowego produktu reakcji.

Sposób A: Do wyodrębnienia estru stanolowego można stosować ekstrakcję wodą i rozpuszczalnikiem organicznym. Jako rozpuszczalniki organiczne można wymienić dichlorometan, chloroform lub toluen. Typowy przerób wodno-organiczny zastosowano przez ekstrakcję estru do rozpuszczalnika organicznego i następne wyodrębnienie go po odparowaniu. Mieszaninę reakcyjną na przykład ochłodzono do temperatury pokojowej i następnie dodano CH2Cl2-. Następnie przemywano roztwór kilka razy wodnym NaHCO3. Sole kwasu tłuszczowego są oddzielone do fazy wodnej i mogą być z łatwością usunięte. Pozostałą fazę organiczną zawierającą wyodrębniony ester suszy się następnie nad bezwodnym NaSO4 i odbarwia węglem aktywnym. Przy użyciu do ekstrakcji lekkich, niechlorowanych rozpuszczalników organicznych (na przykład heksanu) obserwuje się powstawanie trwałej emulsji. Czyste estry odzyskiwano w postaci białych ciał stałych lub olejów po usunięciu rozpuszczalnika na obrotowej wyparce i po następnym ochłodzeniu.

Sposób B: W korzystniejszym sposobie wyodrębniano estrowy produkt reakcji tylko przy użyciu wody. Surową mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodnym NaHCO3 o stężeniu 1% i otrzymaną zawiesinę mieszano szybko w ciągu 1 godziny. Czysty ester (wydajność powyżej 95%) przesączono i suszono przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem. Na małej próbce estru wykonano próbę kolorymetryczną na anion siarczanowy, która wykazała, że w produkcie nie pozostał katalizator.

Jakkolwiek oba sposoby dawały estry o identycznej czystości, to wydajność (>96%) była lepsza w sposobie B. Sposób ten jest także bardziej odpowiedni do syntezy w dużej skali, ponieważ daje produkt o dużej czystości i nie stosuje niebezpiecznych rozpuszczalników.

PL 196 947 B1

Niniejszy wynalazek ma kilka zalet w porównaniu z uprzednio opisanymi sposobami. Niniejszy wynalazek daje sposób syntezy zasadniczo odrębnych estrów stanolowych, a nie mieszanin tych estrów stanolowych. Użyte określenie „zasadniczo odrębny” oznacza, że produkt reakcji, czyli pożądany ester ma bardzo dużą zawartość w produkcie reakcji. Zawartość pożądanego estru w produkcie reakcji wynosi co najmniej 90% wagowych, korzystniej co najmniej 98% wagowych a gdy reakcję prowadzi się do końca - co najmniej 99% wagowych. W niniejszym wynalazku można otrzymywać zasadniczo pojedynczy ester stanolowy (sterolowy) zawierający poniżej 0,2% wagowych innych produktów estrowych. Ujawnione uprzednio sposoby transestryfikacji dają mieszaninę produktów - estrów stanolowych. Uprzednio ujawnione sposoby dają na przykład mieszaniny estrów stanolowych zawierające często duże ilości kilku estrów stanolowych (na przykład mieszaninę czterech estrów w stosunku 30, 30, 20, i 20% wagowych). Także dla porównania, uprzednio ujawnione sposoby bezpośredniej estryfikacji stosują niebezpieczne i szkodliwe reagenty.

Niniejszy sposób wytwarzania odrębnych estrów stanolowych i sterolowych ma kilka ważnych zalet w porównaniu z wytwarzaniem mieszanin estrów stanolowych i sterolowych innymi sposobami. Przede wszystkim, możliwe jest w przypadku odrębnych związków zachowanie ostrzejszych wymagań jakościowych (dotyczących na przykład temperatury topnienia, ciężaru właściwego, czystości strukturalnej związków). Wynika to z faktu, że właściwości odrębnych związków mogą być dokładniej kontrolowane niż w przypadku mieszanin. Z tego powodu łatwiej uzyskuje się odpowiednie właściwości i jakość odrębnych estrów w porównaniu z mieszaniną produktów estrowych.

Ponadto, ponieważ niniejszy wynalazek umożliwia syntezę odrębnych estrów stanolowych i sterolowych, to można określić zależności aktywności od struktury w pewnym zakresie długości łańcucha kwasu tłuszczowego. Oznaczanie zależności aktywności od struktury, które ma zasadnicze znaczenie dla racjonalnego opracowania leku, jest możliwe jedynie przy skriningu odrębnych związków.

Ponadto możliwa jest także kontrola ogólnych właściwości fizycznych i fizjologicznych estrów sterolowych i stanolowych, ponieważ właściwości te zależą od użytego kwasu tłuszczowego. Estryfikacja, na przykład za pomocą kwasów nienasyconych (to jest kwasu oleinowego) może prowadzić do niskotopliwych ciał stałych lub nawet do produktów ciekłych, podczas gdy analogi nasyconych kwasów tłuszczowych (to jest kwasu stearynowego) dają zwykle sypkie ciała stałe o wyższej temperaturze topnienia. Ta możliwość znacznego zmieniania właściwości fizycznych wysokotopliwego sterolu jest zupełnie nieoczekiwana. Niniejszy wynalazek umożliwia wybór estru o pożądanych właściwościach fizycznych. Stały, sypki materiał jest pożądany do wytwarzania prasowanych tabletek lub do wprowadzania estrów stanolowych do produktów piekarniczych. Te oleinowe estry stanolowe i sterolowe są korzystnie stosowane do wytwarzania miękkich produktów żelowych lub są wprowadzane do przypraw sałatek lub do jogurtu.

Następujące przykłady dodatkowo ilustrują wynalazek, lecz nie ograniczają wynalazku do podanych przykładów.

P r z y k ł a d y

Stanolowe estry kwasów tłuszczowych według wynalazku wytwarzano sposobem katalizowanej kwasem estryfikacji, jak następuje: 10 mmoli stanolu, 12 mmoli kwasu tłuszczowego i 0,12 mmoli wodorosiarczanu sodowego mieszano bez rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem w ciągu 16 godzin w temperaturze 150°C. Otrzymane produkty estrów stanolowych wyodrębniano przy użyciu albo opisanego powyżej sposobu A (stosując zarówno wodę, jak również rozpuszczalnik organiczny) albo za pomocą sposobu B (wodnego sposobu oddzielania). Gdy sposobem A otrzymywano szkliste produkty, to zamieniano je w sypkie ciała stałe w wyniku ochłodzenia do temperatury poniżej 0°C. Analiza metodą chromatografii gazowej surowego produktu reakcji wykazała, że stopień przereagowania dochodzi do powyżej 95%. Końcowy przerób wykonywano sposobem A lub sposobem B, jak opisano powyżej.

Poniżej zestawiono dane analityczne dla pięciu przedstawicieli estrów stanolowych. Włączono także dane analityczne dla cholestanolu jako dodatkowego związku modelowego.

P r z y k ł a d I

Stearynian β-sitostanolu wytworzono w reakcji β-sitostanolu z kwasem stearynowym. Jako katalizator stosowano NaHSO4 i wyodrębniono stearynian stigmastanolu sposobem A opisanym powyżej.

Uzyskano następujące wyniki analityczne dla wyodrębnionego stearynianu stigmastanolu:

¹HNMR (CDCl3) : (4,60 (kwintet, 1H), 2,19 (t, 8, 2H), 1,88 (d, 12, 1H); IR (cm^-1 KBr) : 1739 (s, C=O), 1454 (m), 1388 (m), 1182 (s), C-O), 725 (m); analiza elementarna dla C47H86O2: obliczono: C 82,55%, H 12,59%, znaleziono: C 82,70%, H 12,50%; temperatura topnienia (DSC): 103 - 105°C.

PL 196 947 B1

P r z y k ł a d II

Stearynian β-sitostanolu wytworzono w reakcji β-sitostanolu z kwasem stearynowym. Jako katalizator stosowano NaHSO4 i wyodrębniono stearynian stigmastanolu sposobem B opisanym powyżej.

¹HNMR (CDCl3) : (4,62, kwintet, 1H), 2,18 (t, 8, 2H), 1,88 (d, 12, 1H); IR (cm^-1 KBr): 1739 (s, C=O), 1467 (m), 1381 (m), 1176 (s), C-O), 718 (m); analiza elementarna dla C47H86O2: obliczono: C 82,55%, H 12,59%, znaleziono: C 82,31%, H 12,63%; temperatura topnienia (DSC): 101 - 104°C; % H2O (Karl Fischer) 0,73%.

P r z y k ł a d III

Palmitynian β-sitostanolu wytworzono w reakcji β-sitostanolu z kwasem palmitynowym. Jako katalizator stosowano NaHSO4 i wyodrębniono stearynian stigmastanolu sposobem A opisanym powyżej.

Uzyskano następujące wyniki analityczne dla wyodrębnionego palmitynianu stigmastanolu:

¹HNMR (CDCl3) : (4,68 (kwintet, 1H), 2, 24 (t, 8, 2H), 1,95 (d, 12, 1H); IR (cm^-1 KBr): 1739 (s, C=O), 1460 (m), 1394 (m), 1176 (s), C-O), 725 (m); analiza elementarna dla C45H82O2: obliczono: C 82,57%, H 12,54%, znaleziono: C 82,59%, H 12,53%; temperatura topnienia (DSC): 102 - 104°C.

P r z y k ł a d IV

Oleinian β-sitostanolu wytworzono w reakcji β-sitostanolu z kwasem oleinowym. Jako katalizator stosowano NaHSO4 i wyodrębniono stearynian stigmastanolu sposobem B opisanym powyżej.

Uzyskano następujące wyniki analityczne:

¹HNMR (CDCl3) : (5,7 (m, 2H), 4,62 (kwintet, 1H), 2,23 (t, 8, 2H); IR (cm^-1, nierozcieńczony): 1739 (s, C=O), 1461 (m), 1387 (m), 1176 (s), C-O), 1010 (m), 718 (m); analiza elementarna dla C47H84O2: obliczono: C 82,80%, H 12,33%, znaleziono: C 82,98%, H 12,36%; temperatura topnienia (DSC): 41 - 44°C.

P r z y k ł a d V

Oleinian cholestanolu wytworzono w reakcji cholestanolu z kwasem oleinowym. Jako katalizator stosowano NaHSO4 i wyodrębniono oleinian cholestanolu sposobem opisanym jako metoda A. Uzyskano następujące wyniki analityczne:

¹HNMR (CDCl3) : (5,30 (m, 2H), 4,65 (kwintet, 1H), 2,22 (t, 8, 2H); IR (cm^-1, nierozcieńczony): 1725 (s, C=O), 1454 (m), 1367 (m), 1168 (s), C-O), 1003 (m), 711 (m); analiza elementarna dla C45H80O2: obliczono: C 82,67%, H 12,25%, znaleziono: C 82,64%, H 12,34%; temperatura topnienia (DSC): 20 - 25°C.

P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y

Reakcja olejku kanola ze stanolem w wyniku transestryfikacji daje mieszaninę produktów o następującym przybliżonym i niepowtarzalnym rozkładzie wagowym:

oleinian stanolu	67%
linolan stanolu	19%
linolenian stanolu	9%
palmitynian stanolu	3%.
P r z y k ł a d VI
Dokozaheksenian β-sitostanolu wytwarza się w reakcji β-sitostanolu z DHA. Jako katalizator

zastosowano NaHSO4 i wyodrębniono dokozaheksenian stigmastanolu za pomocą techniki opisanej jako sposób A.

P r z y k ł a d VII

Dokozaheksenian β-sitostanolu wytwarza się w reakcji β-sitostanolu z DHA. Jako katalizator zastosowano NaHSO4 i wyodrębniono dokozaheksenian stigmastanolu za pomocą techniki opisanej jako sposób B.

P r z y k ł a d VIII

Oktadekadienolan β-sitostanolu wytwarza się w reakcji β-sitostanolu z CLA. Jako katalizator zastosowano NaHSO4 i wyodrębniono oktadekadienolan stigmastanolu za pomocą techniki opisanej jako sposób A.

P r z y k ł a d IX

PL 196 947 B1

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania estrów stanolowych/sterolowych, znamienny tym, że stanol/sterol o wzorze (II) poddaje się reakcji z kwasem w obecności spożywczego katalizatora kwasowego, z wytworzeniem zasadniczo odrębnego, odpowiedniego estru stanolowego/sterolowego o wzorze (I), w którym R1 oznacza łańcuch węglowy o 6 - 23 atomach węgla, a R2 oznacza łańcuch węglowy o 3 - 15 atomach węgla; przy czym reakcję prowadzi się bez rozcieńczania, a jako rozpuszczalnik stosuje się stopiony kwas tłuszczowy, reakcję prowadzi się pod próżnią, a określenie „zasadniczo odrębny” oznacza, że pożądany ester dostarcza się w produkcie reakcji w ilości co najmniej 90% wagowo.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 ma 12 - 21 atomów węgla.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 jest wielonienasyconym łańcuchem węglowym.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R2 oznacza

-CH(CH3)-CH2-CH2-CH(nC6H13)-CH(CH3)-CH3.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako kwasowy katalizator spożywczy stosuje się NaHSO4.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze 100 - 200°C.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że odpowiedni ester stanolowy/sterolowy zapewnia się w ilości nie mniejszej niż 98% wagowo.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że odpowiedni ester stanolowy/sterolowy wyodrębnia się w całkowicie wodnym środowisku.