PL197175B1 - Tabletka do ssania zawierająca ambroksol - Google Patents

Abstract

1. Tabletka do ssania zawieraj aca ambroksol, na bazie cukrów alkoholowych jako materia lu ma- trycy, znamienna tym, ze zawiera farmaceutycznie dopuszczalny warstwowy krzemian i glikol polietyle- nowy ewentualnie razem z innymi farmaceutycznymi zaróbkami, wzmacniaczami smaku lub substancja- mi smakowymi. 16. Sposób otrzymywania tabletki do ssania zawieraj acej ambroksol wed lug jednego z zastrz. 1 do 15, znamienny tym, ze poszczególne sk ladniki miesza si e razem w etapach procesu znanego per se i kom- presuje do otrzymania tabletki. 19. Zastosowanie tabletki do ssania zawieraj acej ambroksol z jednego z zastrz. 1 do 15 w otrzy- mywaniu farmaceutycznej kompozycji o w lasciwo sciach wydzielinowo-uwalniaj acych. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Obecny wynalazek dotyczy nowej tabletki do ssania o ulepszonych właściwościach zawierającej substancję aktywną ambroksol.

Trans-4-(2-amino-3,5-dibromobenzyloamino)-cykloheksanol znany pod ogólną nazwą międzynarodową jako ambroksol stosowany jest już od wieków w postaci jego chlorowodorku jako wydzielinowo-uwalniający środek wykrztuśny [Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis (edycja przez List i Horhammer), czwarta edycja, 1967-1989, Bruchhausen i in., piąta edycja, tom 9, Springer, Berlin 1993-1995), (5.) 7, 155-159; Pharm. Ztg, 138, (1993) 2754].

Celem obecnego wynalazku jest przetworzenie ambroksolu do postaci farmaceutycznej o działaniu lokalnym w jamie gardła w postaci tabletki do ssania. W przypadku takiego rodzaju tabletek do ssania, w celu uzyskania akceptacji pacjenta, oprócz skuteczności działania bardzo ważnym jest odczucie czuciowe. Innym ważnym punktem jest bezpieczeństwo leku, tzn. muszą być przedsięwzięte środki zapewniające, iż dostarczana jest pacjentowi pożądana ilość substancji aktywnej, bez powstawania niepożądanych produktów ubocznych lub produktów rozpadu na skutek długotrwałego przechowywania preparatu.

Produkty rozpadu mogą tworzyć się z wielu powodów, np. w wyniku termicznej niestabilności substancji aktywnej lub w wyniku oddziaływań, np. reakcji rozpadu, w których substancja aktywna przechodzi do farmaceutycznych zaróbek lub materiałów opakowania albo też jest katalizowana przez te materiały.

Dotychczas, oprócz oddziaływania z formaldehydem lub związkami rozszczepienia formaldehydu, nie odnotowano niezgodności dotyczących substancji aktywnej ambroksolu, która znana jest w nauce farmaceutycznej od wielu lat. Oprócz bezpieczeństwa i skuteczności leku, ważną rolę przy akceptacji tabletki do ssania przez pacjenta odgrywają również dobry smak, odpowiednia słodkość i miła tekstura lub przyjemne odczucie w ustach oraz wiele innych. Takie warunki mogą być spełnione przez zastosowanie odpowiednich zaróbek takich jak substancje smakowe i słodziki.

Należy zwrócić również uwagę na to, iż dla preparatu tabletki do ssania z lekiem do stosowania miejscowego wymaganym jest inter alia środek tworzący matrycę, który rozpuszcza się równomiernie w ustach w ten sposób uwalniając substancję aktywną. Ponieważ lek oddziałuje na kubki smakowe przez długi okres czasu, odczucie smaku powinno być akceptowalne przez pacjenta. W stanie techniki, jako materiały matrycy stosowano tak zwane cukry alkoholowe.

Do cukrów alkoholowych należy grupa monosacharydów, które otrzymuje się przez redukowanie karbonylowej grupy funkcyjnej. Takiego typu związki polihydroksy, które nie są cukrami, lecz wciąż mają słodki smak stosowane są powszechnie jako substytut cukru. Takie poliole, generalnie w postaci krystalicznej, rozpuszczalne w wodzie, rozróżniane są według ilości grup hydroksy występujących w cząsteczce na tetritole, pentitole, heksitole itd. Przykładami naturalnie występujących cukrów alkoholowych są glicerol, treitol i erytritol, adonitol (ribitol), arabitol (wcześniej pod nazwą lyxitol) i ksylitol, dulcitol (galaktitol), mannitol i sorbitol (glucitol lub sorbitol) [Cf. Rompp, Lexikon Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart/New York 1998; Belitz-Grosch (3.), str. 701; Karrer, nr 139-158, 5401-5410; Kirk-Othmer 1,569-588; (3.) 1,754-777],

Ponadto, układy tego typu korzystnie powinny zawierać zaróbki ułatwiające przemysłową obróbkę takich tabletek. Przykładowo, niepożądanym jest, by tabletki odznaczały się właściwościami sklejającymi, które mogłyby powodować ryzyko zlepienia się razem tabletek lub przylepianie się ich do powierzchni narzędzi, w ten sposób zakłócając przemysłowy proces ich produkcji. Ponadto, z punktu widzenia pacjenta, niepożądanym jest by trudnym było wyjmowanie tabletki z opakowania spowodowane ich lepieniem się. W konsekwencji w praktyce, do tabletek takiego rodzaju dodaje się tak zwane środki uwalniające lub lubrykanty. Konwencyjonalnie stosuje się tak zwane mydła metalu takie jak stearynian wapnia lub magnezu, lub też arachinian wapnia [U.I. Leinonen, H.U. Jalonen, P. A. Vihervaara, E.S.U. Laine: Physical and Lubrication Properties of Magnesium Stearate, Journal of Pharmaceutical Sciences 81 (1992) 1194-1197].

Obecnie nieoczekiwanie zbadano przy użyciu testów stabilności, iż w trakcie otrzymywania chlorowodorku ambroksolu w jednym z typowych smakowych podłoży otrzymywanych z cukrów alkoholowych, zwłaszcza w przypadku zastosowania sorbitolu, jako materiału matrycy i przy użyciu stePL 197 175 B1 arynianu magnezu jako środka uwalniającego z formy, następuje tworzenie się produktów ubocznych o dotychczas nie zbadanej strukturze, których powstawanie zależne jest w dużej mierze od temperatury przechowywania.

W wyniku obecności produktów ubocznych oraz produktów rozpadu w leku, powstaje niedogodność w otrzymywaniu preparatu w postaci tabletki do ssania, która w pełni spełniałaby wymogi bezpieczeństwa leku.

Pierwszym możliwym rozwiązaniem jest zastąpienie materiału matrycy.

Jednakże w przypadku zastosowania sacharozy, która również znana jest ze stanu techniki, jako materiał matrycowy, możliwym jest produkcja tabletek o wystarczającej twardości jedynie przy użyciu wysokich sił ściskających. Ponadto, zaróbka powoduje powstawanie ubytków.

Z drugiej strony, w przypadku zastosowania sorbitolu, otrzymuje się tabletki o wystarczającej twardości i bez powstawania ubytków. Jednakże taki cukier alkoholowy odznacza się silnymi właściwościami przywierania do narzędzi do produkcji tabletek, w związku z czym istnieje konieczność dodatku środka uwalniającego.

Nieoczekiwanie odkryto, że można otrzymać tabletkę do ssania zawierającą ambroksol na bazie cukrów alkoholowych, zwłaszcza sorbitolu jako materiału matrycowego, przy użyciu glikolu polietylenowego i farmaceutycznie dopuszczalnego warstwowego krzemianu, zwłaszcza talku, jako lubrykanta lub środka uwalniającego. W takiej tabletce nie wykryto produktów ubocznych lub wykryto je poniżej granicy wykrywalności, nawet po długotrwałym przechowywaniu.

Glikole polietylenowe, które można zastosować według wynalazku, mają masę cząsteczkową w zakresie od 3500 do 20000. Korzystny jest glikol polietylenowy o masie cząsteczkowej w zakresie od 4000 do 12000, a zwłaszcza glikol polietylenowy o masie cząsteczkowej w zakresie około 6000. Glikol polietylenowy takiego rodzaju znany jest ze stanu techniki pod nazwą Macrogol 6000.

Korzystnym stosowanym talkiem jest generalnie popularny uwodniony krzemian magnezu o strukturze Mg3[(OH)2/Si4O1₀] lub 3MgO4 SiO2. Jednakże dopuszczalnym jest również zastosowanie innego fillokrzemianu, który dopuszczalny jest farmaceutycznie.

Ilość talku w tabletce do ssania według wynalazku o całkowitej masie 1,5 g zawiera się w zakresie od 5 do 100 mg, korzystnie 20 do 80 mg, bardziej korzystnie 30 do 60 mg, a zwłaszcza 60 mg.

Ilość substancji aktywnej, w tym przypadku ambroksolu, zależna jest od pożądanej dawki i zmienia się w szerokim zakresie. Korzystnym jest, gdy proporcja substancji aktywnej w tabletce do ssania zawiera się w zakresie od 1 do 50 mg, korzystnie 5 do 30 mg, a zwłaszcza w zakresie od 10 do 25 mg ambroksolu w postaci jego chlorowodorku.

Ilości innych zaróbek lub substancji smakowych nie są krytyczne i mogą być dopasowywane w szerokim zakresie w zależności od wymagań.

Następujące przykłady ilustrują obecny wynalazek, nie powodując ograniczenia jego zakresu:

Przykłady preparatów:

Kompozycja A:
ambroksol HCl	10,0 mg
smak miętowy	16,0 mg
sacharyna - Na	0,5 mg
sorbitol	1458,5 mg
stearynian magnezu	15,0 mg
całkowita masa	1500,0 mg

PL 197 175 B1

Kompozycje A i C otrzymuje się konwencjonalną techniką tabletkowania.

Kompozycja B:
ambroksol HCl	10,0 mg
smak mięty	16,0 mg
sacharyna - Na	0,5 mg
sorbitol	1438,5 mg
Macrogol 6000	30,0 mg
talk	5,0 mg
całkowita masa	1500,0 mg

Kompozycję B otrzymano przez zastosowanie talku jedynie na powierzchni tabletki metodą powlekania w komorze kompresyjnej [Gruber, Glasel, Liske: Prelikammerbeschichtung, ein Beitrag zur Optimierung der Tablettenherstellung, Pharm Ind. 50 (1988) 839-845].

kompozycja C:
ambroksol HCl	20,0 mg
smak miętowy	16,0 mg
sacharyna - Na	0,5 mg
sorbitol	1403,5 mg
Macrogol 6000	30,0 mg
talk	30,0 mg
całkowita masa	1500,0 mg

W następującej tabeli przedstawiono różne zawartości przedstawionego produktu w poszczególnych preparatach:

Tworzenie produktów rozpadu w przykładach w %*
Opakowania:	Rurki polipropylenowe
Warunki przechowywania	25°C/60% względnej wilgotności	30°C/70% względnej wilgotności
Długość przechowywania (miesiące)	A	B	C	A	B	C
0	<0,2	<0,2	<0,2	<0,2	<0,2	<0,2
3	<0,2	<0,2	n.w.	0,27	<0,2	<0,2
6	<0,2	<0,2	n.w.	0,34	<0,2	<0,2
12	0,26	<0,2	n.w.	0,89	<0,2	<0,2
24	0,53	<0,2	n.w.	1,80	0,32	<0,2

*): produkt rozpadu jako powierzchnia piku-% w przeliczeniu na zawartość substancji aktywnej n.w. = nie wykryto

Jak wyraźnie widać w tabeli, proporcja produktu rozpadu w każdym przypadku wynosi mniej niż 0,2% lub poniżej limitu detekcji.

Claims (19)

1. Tabletka do ssania zawierająca ambroksol, na bazie cukrów alkoholowych jako materiału matrycy, znamienna tym, że anwiean fnamnaektyaaaie Okpksaaanlac wzaskwhwc Saaemiza i gliOkl pklietyleakwc eweatknlaie raaem a iaaymi fzrmzaektyaaaymi azróaOzmi, wamzaaizaazmi smnak lkO skastzaajzmi smnakwymi.

2. Tanienia do ss^z^^ zawierajaca ambrahaal wweług zanikaa j, zznmieenn tym, żż wytstwyh wym Oraeminaem jest tnlO.

3. ΤτΜβΠ<ζ.ο do ssakia zawierająca ambrahaal wyeług ζζζ^ο. ż albo 2, zznmieenn tt^m, zż anwiern kO 5 Ok 100 mg wnrstwkwegk Oraeminak w praeliaaeaik an anłOkwitc mnsę tnOletOi wyaksacac 1,5 g.

4. Tanletkodo ssakia zawierajacaambrohaalwyeług zansz. 3, z znmieenntym. żż zawieraok 20 Ok 80 mg wnrstwkwegk Oraeminak.

5. Tanletkodo ssakia zawierajacaambrohaalwyeług za^rz. 4,z znmieenntym. żż zawieraok 30 Ok 60 mg wnrstwkwegk Oraeminak.

6. TanieetO do zawierająca ambrahaal wyeług ζ.ζϊιο. 5, zznmieenn t^m, żż zawiera

60 mg wnrstwkwegk Oraeminak.

7. TaUe^O dO ssakiazawierajaca ambrohaal wyeług za^rz. ż dO 6, z znmieenn tym, żż zan wiern kO 1 Ok 50 mg aOlkrkwkOkrOk nmOrkOsklk w praeliaaeaik an anłOkwitc mnsę tnOletOi wyaksacac 1,5 g.

8. Tanletkodo ssakia zawierajacaambrohaalwyeług za^rz. 7,z znmieenntym. żż zawieraok 5 Ok 30 mg aOlkrkwkOkrOk nmOrkOsklk.

9. Tanletkodo ssakia zawierajacaambrohaalwyeług za^rz. 8,z znmieenntym. żż zawieraok 10 Ok 25 mg aOlkrkwkOkrOk nmOrkOsklk.

10. Tanletkodossakia zakyerajacuambrohaależweługzaktrz. 1 dO9, z znmieenntym. żż glikOk pklietyleakwy mn mnsę aacsteaaOkwc w anOresie kO 3500 Ok 20000.

11. Tanletkodossakia zawierajacaambrohaalwyeługzaktιto. 10, z znmieenntym. żż glikOk pplietyleakwy mn mnsę aacsteaaOkwc w anOresie kO 4000 Ok 12000.

12. Tanletkodossakia zakyerajacuambrohaależweługzaktrz. 1^ z znmieenntym. żż glikOk pplietyleakwy mn mnsę aacsteaaOkwc 6000.

13. Tanletkodossakia zawierającaambrohaalwyeługzaktrz. 1 do zamieenatym, żż e ato mnterinł mntryay stkskje się skrOitkl.

14. Tanletkodossakia zawierającaambrohaalwyeługzaktrz. 1 do zamieenatym, żż e ato słkOaiO stkskje się snaOnryaę.

15. Tanletkodossakia zawierającaambrohaalwyeługzaktrz. 1 do 11,zznmieenntym. żż e ato skOstnaaję smnOkwc stkskje się smnO miętkwy.

16. Spphab ζ^ογ-Π)^^ taWetki Zo żsakia zawierającat zmbrohaal w^eOł^kj jeoaeg z ζ.ιϊγο. ż Ok 15, znaieenny ty., że pksaaaególae sOłnOaiOi miesan się rnaem w etnpnaO prkaesk aanaegk per se i Okmpreskje Ok ktraymnain tnOletOi.

17. Spoksó wyeług ζθ^ο. 11, znamienny tym, że żkbletki ohkoarbuja się spohabom beepośreOaiej Okmpresji.

18. Spphaówyeług ζ.ζϊγζ.Ι znmieenatym. żż wytstwywykrzamiaknakranosięsaPhakom pkwleOnain w Okmkrae Okmpresyjaej.

19. Zaktohawykietanletki dossakiazawierającat ambrohaal zjjeoaegz ζ.^γζ. ż do ż1w okrzymywnaik fnrmnaektyaaaej Okmpkayaji k włnśaiwkśainaO wyOaieliakwk-kwnlaiąjcayaO.