PL197379B1 - Krystaliczne polimorfy dofetylidu, sposoby ich wytwarzania, środki farmaceutyczne i zastosowanie tych polimorfów dofetylidu - Google Patents
Krystaliczne polimorfy dofetylidu, sposoby ich wytwarzania, środki farmaceutyczne i zastosowanie tych polimorfów dofetyliduInfo
- Publication number
- PL197379B1 PL197379B1 PL340805A PL34080598A PL197379B1 PL 197379 B1 PL197379 B1 PL 197379B1 PL 340805 A PL340805 A PL 340805A PL 34080598 A PL34080598 A PL 34080598A PL 197379 B1 PL197379 B1 PL 197379B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dofetilide
- polymorph
- shows
- weight
- purity
- Prior art date
Links
- IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N dofetilide Chemical compound C=1C=C(NS(C)(=O)=O)C=CC=1CCN(C)CCOC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 125
- 229960002994 dofetilide Drugs 0.000 claims abstract description 125
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 18
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 claims description 17
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 8
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 7
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 13
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 54
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 18
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 13
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 4
- ZVSKZLHKADLHSD-UHFFFAOYSA-N benzanilide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 ZVSKZLHKADLHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037024 effective refractory period Effects 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 description 2
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- OBCFOPGCTNULTG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethoxy)-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OCCCl)C=C1 OBCFOPGCTNULTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDCVRCLAXLOSLH-UHFFFAOYSA-N 115287-37-1 Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1CCN(C)CCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BDCVRCLAXLOSLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZYRUZJJDBUKII-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-(4-aminophenoxy)ethyl-methylamino]ethyl]aniline Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1CCN(C)CCOC1=CC=C(N)C=C1 QZYRUZJJDBUKII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USQCUKQZXOWUDF-YWZLYKJASA-N 6-chloro-n-[(3s)-1-[(2s)-1-(4-methyl-5-oxo-1,4-diazepan-1-yl)-1-oxopropan-2-yl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound O=C([C@@H](N1C([C@@H](NS(=O)(=O)C=2C=C3C=CC(Cl)=CC3=CC=2)CC1)=O)C)N1CCN(C)C(=O)CC1 USQCUKQZXOWUDF-YWZLYKJASA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- VGJDSNZOPPZCTB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(4-nitrophenyl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CNCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VGJDSNZOPPZCTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 210000003742 purkinje fiber Anatomy 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000010408 sweeping Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 238000002525 ultrasonication Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
1. Krystaliczny polimorf P162 dofetylidu o czysto sci co najmniej 95% wagowych, scharaktery- zowany metod a ró znicowej kalorymetrii skaningowej (DSC), w której wykazuje on endotermiczne zja- wisko termiczne w temperaturze 162°C. PL PL PL PL PL PL
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 197379 B1 (21) Numer zgłoszerna: 340805 (22) Data zgłoszenia: 09.10.1998 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
09.10.1998, PCT/EP98/06641 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
06.05.1999, WO99/21829 PCT Gazette nr 18/99 (51) Int.Cl.
C07C 311/08 (2006.01) C07C 311/08 (2006.01) A61K 31/18 (2006.01) A61P 9/04 (2006.01) A61P 9/06 (2006.01)
Krystaliczne polimorfy dofetylidu, sposoby ich wytwarzania, środki farmaceutyczne i zastosowanie tych polimorfów dofetylidu (30) Pierwszeństwo:
27.10.1997,GB,9722662.5 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
26.02.2001 BUP 05/01 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.03.2008 WUP 03/08 (73) Uprawniony z patentu:
PFIZER RESEARCH AND DEVELOPMENT COMPANY, N.V./S.A.,Dublin,IE (72) Twórca(y) wynalazku:
Ian Colin Appleby,Sandwich,GB Trevor Jack Newbury,Sandwich,GB Gary Nichols,Sandwich,GB (74) Pełnomocnik:
Sulima Zofia,
SULIMA-GRABOWSKA-SIERZPUTOWSKA, Biuro Patentów i Znaków Towarowych sp.j.
(57) 1. Krystaliczny polimorf P162 dofetylidu o czystości co najmniej 95% wagowych, scharakteryzowany metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC), w której wykazuje on endotermiczne zjawisko termiczne w temperaturze 162°C.
PL 197 379 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są krystaliczne polimorfy dofetylidu, sposoby ich wytwarzania, środki farmaceutyczne zawierające te polimorfy i zastosowanie tych polimorfów dofetylidu. W szczególności wynalazek dotyczy nowych polimorfów dofetylidu, znanych jako P162, P162a i P143, sposobów wytwarzania takich polimorfów oraz środków zawierających te polimorfy i zastosowania tych polimorfów.
Dofetyhd N-[4-(2-[2-[4-(metanosulfonamido)fenoksy]-N1-metyloetyloamino]etylo)fenylo]metanosulfonamid, ma następującą budowę:
Dofetylid został ujawniony w EP-A-0245997 jako środek antyarytmiczny, który przedłuża okres potencjału czynnościowego w mięśniu sercowym i tkance przewodzącej, zwiększając tym samym oporność na przedwczesne bodźce. Zatem zgodnie z klasyfikacją Vaughan Williams („Anti-Arrhythmic Action, E.M. Vaughan Williams, Academic Press, 1980) jest on środkiem antyarytmicznym z grupy III. Jest on skuteczny w przedsionkach, komorach i tkance przewodzącej zarówno in vitro, jak i in vivo, a tym samym mógłby być użyteczny w profilaktyce i leczeniu różnego rodzaju arytmii komorowych i nadkomorowych, łącznie z migotaniem przedsionkowym i komorowym. Ponieważ nie zmienia on szybkości przewodzenia impulsów, cechuje się on mniejszą skłonnością do przyspieszania lub zaostrzania arytmii w porównaniu z innymi lekami antyarytmicznymi (głównie grupy I), a również powoduje mniej neurologicznych skutków ubocznych. Nie ma on również ujemnego działania inotropowego, a więc posiada zalety przewyższające inne środki antyarytmiczne w przypadku pacjentów z upośledzeniem funkcji pompy sercowej.
Zastosowanie dofetylidu w leczeniu niewydolności serca, zwłaszcza zastoinowej niewydolności serca, ujawniono w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 98306188.8, którego treść włączono do niniejszego zgłoszenia jako źródło literaturowe.
Obecnie korzystne są preparaty dofetylidu w postaci kapsułek. Dofetylid jest lekiem bardzo silnym, a zatem jest stosowany w bardzo małych dawkach. Ponieważ wsad leku, potrzebny do sporządzenia kapsułki jest bardzo mały, to dla zapewnienia jednorodności mieszanki istotne jest, aby cząstki substancji czynnej były małe.
Dotychczas znane sposoby wytwarzania dofetylidu, opisane w EP-A-0245997 są trudne do odtworzenia i prowadzą albo do wytworzenia mieszaniny polimorfów dofetylidu P162/P162a, P162b/P136 lub P162b/P136/P143 albo zasadniczo polimorfów P136 lub P162b dofetylidu, z których wszystkie mają tendencję do krystalizacji w postaci zbrylonej, którą trzeba rozdrabniać (np. przez mielenie lub mikronizację) aby uzyskać wymagane cząstki o małych wymiarach. Wskutek tego żaden z tych produktów nie nadaje się bezpośrednio do zastosowania w preparatach w postaci kapsułek.
Celem niniejszego wynalazku było dostarczenie dogodnej, zasadniczo czystej, krystalicznej polimorficznej postaci dofetylidu, która może być łatwo, ekonomicznie i powtarzalnie wytwarzana przy zachowaniu żądanej małej wielkości cząstek, do zastosowania w preparatach w postaci kapsułek, korzystnie bez konieczności jakiegokolwiek mielenia leku w trakcie procesu wytwarzania.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że cel ten osiągnięto dzięki niniejszemu wynalazkowi, który dostarcza zasadniczo czystej, krystalicznej polimorficznej postaci dofetylidu, znanej jako P162 i wynalazczemu sposobowi jego wytwarzania. Polimorf P162 dofetylidu krystalizuje z wodnego roztworu acetonitrylu w postaci płatków/płytek o powtarzalnym rozkładzie cząstek o małych wymiarach, przy czym około 90% cząstek ma wielkość poniżej 45 μ m. Tak więc ta postać nie wymaga mielenia przed jej użyciem w preparatach w postaci kapsułek. Jest ona również niehigroskopijna w szerokim zakresie wilgotności względnej, jest trwała chemicznie i fizycznie, ulega szybkiemu wchłanianiu in vivo i może być rutynowo i powtarzalnie wytwarzana w ilościach przemysłowych sposobem krystalizacji ujawnionym w niniejszym zgłoszeniu.
Zatem wynalazek dostarcza krystalicznego polimorfu P162 dofetylidu o czystości co najmniej 95% wagowych, scharakteryzowanego przez różnicową kalorymetrię skaningową (DSC), w której wykazuje on endotermiczne zjawisko termiczne w temperaturze 162°C.
PL 197 379 B1
Polimorf P162 dofetylidu charakteryzuje się ponadto proszkowym dyfraktogramem rentgenowskim (PXRD), otrzymanym przez napromienianie promieniami rentgenowskimi K-alfa1 miedzi (długość fali = 1,5406 x 10'10 m), który wykazuje główne piki z odległościami międzypłaszczyznowymi przy d (x 10’1° m) 21,303, 10,597, 7,053, 5,288, 5,088, 4,856, 4,793, 4,569, 4,504, 4,430, 4,256, 4,230, 4,133, 3,956, 3,911, 3,866, 3,674, 3,606, 3,524, 3,424, 3,384, 3,309, 3,255, 3,171, 3,083, 3,038, 3,021,2,893, 2,842, 2,776, 2,679, 2,598, 2,557, 2,503, 2,482, 2,436, 2,419, 2,399, 2,345 i 2,323.
Ponadto polimorf P162 dofetylidu charakteryzuje się jeszcze widmem w podczerwieni (IR), wykonanym dla próbki w postaci zawiesiny w nujolu, które wykazuje pasma absorpcyjne przy 3246, 3013,2807,2776,1907,1611,1593,1510,1398, 1366,1357,1321,1300,1277,1251, 1220,1171, 1146, 1106, 1091, 1051, 1031, 1023, 994, 966, 934, 925, 903, 851,825, 808, 774,723,657,603,586, 559, 538, 528, 509, 499, 461 i 431 cm-1.
Korzystny jest polimorf P162 dofetylidu o czystości co najmniej 98% wagowych, a zwłaszcza o czystości co najmniej 99% wagowych.
Polimorf P162 dofetylidu stał się dostępny dzięki zaskakującemu odkryciu, że w wyniku krystalizacji jakiejkolwiek innej postaci dofetylidu, łącznie z jego mieszaninami polimorficznymi, z wodnego roztworu acetonitrylu otrzymuje się ten polimorf jako jedyny produkt.
Zatem wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania określonego powyżej krystalicznego polimorfu P162 dofetylidu, który charakteryzuje się tym, że obejmuje następujące etapy:
1) kontaktuje się dowolną inną postać dofetylldu, w tym jego mieszaniny, z wodnym roztworem acetonitrylu,
2) pozwala się by zaszła krystalizacja, oraz
3) otrzymuje się polimorf P162 dofetylidu.
Korzystnie jako rozpuszczalnik w procesie krystalizacji stosuje się mieszaninę acetonitryl:woda w stosunku od 98,5:1,5 do 99,5:0,5 objętościowo, a jeszcze korzystniej mieszaninę acetonitryl:woda w stosunku około 99:1 objętościowo.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik, którego cechą jest to, że jako tę substancję czynną zawiera określony powyżej polimorf P162 dofetylidu.
Korzystnie środek według wynalazku jest odpowiedni do podawania w postaci dawkowanej w formie kapsułek.
Ponadto wynalazek dotyczy określonego powyżej polimorfu P162 dofetylidu albo zawierającego taki polimorf farmaceutycznie dopuszczalnego środka do stosowania jako lek.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania określonego powyżej polimorfu P162 dofetylidu albo zawierającego taki polimorf farmaceutycznie dopuszczalnego środka do wytwarzania środka antyarytmicznego.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania określonego powyżej polimorfu P162 dofetylidu albo zawierającego taki polimorf farmaceutycznie dopuszczalnego środka do wytwarzania leku do leczenia niewydolności serca, zwłaszcza zastoinowej niewydolności serca.
Wynalazek dostarcza ponadto zasadniczo czystych, krystalicznych polimorfów P162a i P143 dofetylidu. Należy zauważyć, że te polimorfy są nie tylko uważane za syntetyczne półprodukty, które można dalej przetwarzać w polimorf P162 dofetylidu przez krystalizację z wodnego roztworu acetonitrylu, lecz również mają te same właściwości terapeutyczne. Jednakże polimorfy P162a i P143 oraz P162b i P136 dofetylidu nie są tak dogodne, jak polimorf P162 dofetylidu do stosowania w preparatach tego leku w postaci kapsułek, głównie dlatego, że często konieczne jest mielenie dla uzyskania wymaganej wielkości cząstek. W porównaniu z polimorfem P162, polimorfy P162a i P162b dofetylidu mają podobne rentgenogramy PXRD i widma IR, lecz różne charakterystyki DSC. Różnice temperatur topnienia tych polimorfów wynikają z różnego stopnia nieuporządkowania struktur krystalicznych tych polimorfów.
Zatem wynalazek dostarcza krystalicznego polimorfu Pl62a dofetylidu o czystości co najmniej 95% wagowych, scharakteryzowanego przez DSC, w której wykazuje on endotermiczne zjawisko termiczne w temperaturze około 160°C.
Ponadto polimorf P162a według wynalazku charakteryzuje się dyfraktogramem PXRD, otrzymanym przez napromienianie promieniami rentgenowskimi K-alfa1 miedzi (długość fali = 1,5406 x 10'10 m), który wykazuje główne piki z odległościami międzypłaszczyznowymi przy d x 10'1) m 21,306, 10,603, 7,054, 5,289, 5,114, 5,094, 4,860, 4,572, 4,431, 4,260, 4,247, 4,228, 4,153, 4,136, 3,955,
PL 197 379 B1
3,870, 3,676, 3,607, 3,524, 3,435, 3,421, 3,384, 3,176, 3,038, 2,895, 2,778, 2,684, 2,559, 2,501, 2,486, 2,433, 2,326, 2,283, 2,248, 2,216, 2,171,2,119, 2,051, 1,989 i 1,948.
Ponadto polimorf P162a dofetylidu według wynalazku charakteryzuje się jeszcze widmem IR, wykonanym dla próbki w postaci zawiesiny w nujolu, które wykazuje pasma absorpcyjne przy 3246, 3013, 2807, 2776, 1907,1611, 1593,1510, 1397, 1366,1357, 1321, 1300, 1277, 1251, 1220, 1171, 1146,1106,1091,1051,1031,1023,994,966,934,926,903,851,825,807,774,726,657,602,586, 559, 538, 528, 509, 499, 461 i 430 cm-1.
Korzystny jest polimorf 162a dofetylidu o czystości co najmniej 98% wagowych, a zwłaszcza o czystości co najmniej 99% wagowych.
Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania określonego powyżej krystalicznego polimorfu P162a, który charakteryzuje się tym, że obejmuje następujące etapy
1) kontaktuje się dowolną i nną ppstaa dofetylidu, w tym jeeo mieszzniny, z woonym rootworem zasady,
2) doprowadza się roztwór do pH 8,5 z użyciem kwasu,
3) pozwala się by zaszła krystalizacja, oraz
4) otrzymuje się polimorf P162a dofetylidu.
Korzystnie w sposobie według wynalazku jako zasadę stosuje się wodorotlenek sodu.
Korzystniej w sposobie według wynalazku jako kwas stosuje się kwas mineralny, taki jak kwas chlorowodorowy.
W tym sposobie, przy użyciu wodorotlenku sodu i kwasu chlorowodorowego, może współstrącać się chlorek sodu jako zanieczyszczenie.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania określonego powyżej polimorfu P162a dofetylidu do wytwarzania leku do leczenia niewydolności serca, zwłaszcza zastoinowej niewydolności serca.
Ponadto wynalazek dostarcza krystalicznego polimorfu P143 dofetylidu o czystości co najmniej 95% wagowych scharakteryzowanego przez DSC, w której wykazuje endotermiczne zjawisko termiczne w temperaturze około 144°C.
Ponadto polimorf P143 dofetylidu według wynalazku charakteryzuje się dyfraktogramem PXRD, otrzymanym przez napromienianie promieniami rentgenowskimi K-alfa1 miedzi (długość fali = 1,5406 10’1° m), który wykazuje główne piki z odległościami międzypłaszczyznowymi przy d x 10’1° m 10,993, 9,006, 8,243, 6,769, 5,807, 5,530, 5,375, 5,104, 4,998, 4,735, 4,575, 4,539, 4,237, 4,179, 4,159, 4,019, 3,854, 3,705, 3,682, 3,601, 3,562, 3,482, 3,392, 3,343, 3,331, 3,263, 3,227, 3,173, 3,135, 3,082, 3,009, 2,946, 2,905, 2,859, 2,830, 2,803, 2,769, 2,672, 2,608 i 2,567.
Ponadto polimorf P143 doeetylidu według wynalazku charakteryzuje się jeszcze widmem IR, wykonanym dla próbki w postaci zawiesiny w nujolu, które wykazuje pasma absorpcyjne przy 3266, 3123, 3107, 3041, 3027, 3013, 2776, 2723, 2610, 1895,1614,1607,1587,1511,1414,1395,1337, 1319, 1301, 1287, 1248, 1230, 1215, 1202, 1187, 1157, 1148, 1130, 1110, 1060, 1042, 1018, 1005, 980, 975, 959, 940, 917, 853, 844, 831, 803, 785, 766, 752, 743, 718, 640, 613, 553, 536, 526, 509, 499, 455 i 429 cm-1.
Korzystny jest polimore P143 doeetylidu o czystości co najmniej 98% wagowych, a zwłaszcza o czystości co najmniej 99% wagowych.
Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania określonego powyżej polimoreu P143 doeetylidu, który charakteryzuje się tym, że obejmuje następujące etapy
1) kontaktuje się dowolną inną postać doeetylidu, w tym jego mieszaniny, z metanolem,
2) wprowadza się otrzymany roztwór do kolumny z żelem krzemionkowym,
3) wymywa się tę kolumnę metanolem,
4} wyeluowany roztwór zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha, oraz
5) otrzymuje się polimorf P143 doeetylidu.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania określonego powyżej polimorfu P143 doeetylidu do wytwarzania leku do leczenia niewydolności serca, zwłaszcza zastoinowej niewydolności serca.
Sposoby wytwarzania doeetylidu ujawniono w EP-A-0245997 i poniżej w przykładach porównawczych.
Do oceny skutków farmakologicznego przeciwdziałania arytmii przez polimorfy doeetylidu użyto wyizolowanej tkanki sercowej psa. Z każdej komory wyizolowano prawe beleczki komorowe, mięśnie brodawkowe lub włókna Purkinjego, umieszczono w kąpieli dla narządów, zawierającej roztwór soli fizjologicznej i poddano je stymulacji elektrycznej. Powstałe potencjały czynnościowe zapisywano za pomocą wewnątrzkomórkowych mikroelektrod. Oceniano wpływ wzrastającego stężenia polimorfu
PL 197 379 B1 w kąpieli na czas trwania potencjału czynnościowego i na skuteczny okres refrakcji (ERP). ERP mierzono przez stymulowanie tkanki dodatkowym bodźcem przy progresywnie skracanych odstępach pomiędzy kolejnymi bodźcami, aż ten dodatkowy bodziec nie przestał wywoływać potencjału czynnościowego. Zasadniczo, zastosowane sposoby są zgodne z opisanymi przez M. Gwilt, J. E. Arrowsmith, K. J. Blackburn i wsp. w „UK-68798. A novel, potent and highly selective class III antiarrhythmic agent which blocks potassium channels in cardiac cells, J. Pharmacol. Exp. Ther., 256, 318-24 (1991).
Sposoby oceny skuteczności polimorfów dofetylidu w leczeniu niewydolności serca ujawniono w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 98306188.8.
Polimorfy dofetylidu można podawać same, lecz na ogół podaje się je w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, dobranym odpowiednio do zamierzonego sposobu podawania i standardowej praktyki farmaceutycznej. Na przykład można je podawać doustnie w postaci tabletek, zawierających takie zaróbki jak skrobia lub laktoza, albo w postaci kapsułek, same lub w mieszaninie z zaróbkami, albo w postaci eliksirów lub zawiesin zawierających środki smakowo-zapachowe lub barwiące. Można je wstrzykiwać pozajelitowo, np. dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. W przypadku podawania pozajelitowego najlepiej jest stosować je w postaci jałowego roztworu wodnego, który może zawierać inne substancje rozpuszczone, np. sole lub glukozę w ilościach wystarczających do nadania temu roztworowi izotoniczności z krwią.
Korzystnie polimorfy dofetylidu podaje się w preparatach w postaci kapsułek. Takie preparaty można wytworzyć przez zmieszanie polimorfu dofetylidu z odpowiednimi nośnikami lub zaróbkami, takimi jak celuloza mikrokrystaliczna, suszona skrobia kukurydziana, koloidalny ditlenek krzemu i stearynian magnezu.
Oczekuje się, że dla przeciętnego dorosłego pacjenta (70 kg), doustne dawki związków o wzorze (I) podawane pacjentom w leczeniu stanów sercowych, takich jak arytmia komorowa i nadkomorowa, łącznie z migotaniem przedsionków i komór, będą wynosiły 0,125 - 1 mg, korzystnie 0,25 1 mg dziennie, przyjmowane w dwóch podzielonych dawkach dziennie. Zatem w przypadku typowego dorosłego pacjenta, pojedyncze tabletki lub kapsułki mogą, np. zawierać 0,125 - 0,5 mg związku czynnego wraz z odpowiednimi, farmaceutycznie dopuszczalnymi rozcieńczalnikiem, zaróbką lub nośnikiem. Lekarzom wiadomo, że zależnie od wagi ciała i stanu leczonego pacjenta mogą występować odstępstwa.
Odpowiednie dawki polimorfów dofetylidu w leczeniu niewydolności serca podano w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 98306188.8.
Należy podkreślić, że określenie leczenie medyczne oznacza leczenie właściwe, paliatywne lub profilaktyczne.
P r z y k ł a d y 1-8
Poniższe przykłady ilustrują wytwarzanie nowych polimorfów P162, P162a i P143 dofetylidu oraz znanego polimorfu P162b dofetylidu. W tabelach 1-5 podano dane analityczne, obejmujące PXRD, IR, DSC oraz wielkość cząstek dla reprezentatywnych próbek tych polimorfów.
P r z y k ł a d 1
Polimorf P162 dofetylidu
Do roztworu acetonitrylu (18 litrów) i wody (180 ml) w trakcie mieszania dodano dofetylidu1 (3,62 kg) i mieszaninę ogrzewano do całkowitego rozpuszczenia się substancji stałej.
Gorący roztwór przesączono przez warstwę pomocniczego materiału filtracyjnego CLARCEL-FLO™ (przygotowaną w sposób opisany poniżej w przypisie 1) i tę warstwę przemyto acetonitrylem. Przesącz poddano mieszaniu i ochłodzono do temperatury otoczenia. Zawiesinę granulowano przez 18 godzin w temperaturze otoczenia, substancję stałą odsączono, przemyto acetonitrylem (2 x 400 ml) i wysuszono produkt pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 70°C, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (3,043 kg).
Przypis:
1. W celu usunięcia zanieczyszczeń, substancję wyjściową można poddać wstępnej obróbce z użyciem węgla drzewnego przed zastosowaniem następującego sposobu.
Do roztworu acetonitrylu (10145 ml) i wody (101 ml) w trakcie mieszania dodano dofetylidu (2028,9 g) i mieszaninę ogrzewano do całkowitego rozpuszczenia się substancji stałej. Następnie dodano węgla odbarwiającego (BDH™, 202,9 g) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 15 minut.
Wstępnie powleczoną warstwę filtracyjną sporządzono przez zawieszenie pomocniczego materiału filtracyjnego CLARCEL-FLO™ (200 g) w acetonitrylu (1000 ml) i przesączenie mieszaniny pod
PL 197 379 B1 zmniejszonym ciśnieniem przez bibułę filtracyjną. Przesącz odrzucono, a warstwę filtracyjną przemyto acetonitrylem (1000 ml) do uzyskania przezroczystego przesączu. Warstwę filtracyjną odsysano do uzyskania przez nią zwartej lecz wilgotnej konsystencji, a ciecz z przemywania odrzucono.
Przez tę warstwę przesączono gorący roztwór dofetylidu pod zmniejszonym ciśnieniem, a przesącz ochłodzono do temperatury otoczenia w trakcie mieszania. Zawiesinę granulowano przez 18 godzin w temperaturze otoczenia. Substancję stałą odsączono, przemyto acetonitrylem (2 x 200 ml) i wysuszono produkt pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 70°C, w wyniku czego otrzymano 1525,6 g produktu.
P r z y k ł a d 2
Polimorf P162a dofetylidu
W roztworze wodorotlenku sodu (25 g) w wodzie (1000 ml) rozpuszczono w trakcie mieszania dofetylid (100 g). Roztwór poddano działaniu węgla odbarwiającego (5 g) przez 30 minut w temperaturze otoczenia, po czym węgiel odsączono. Odczyn przesączu doprowadzono do pH 8,5 z użyciem stężonego kwasu solnego i granulowano mieszaninę przez 90 minut. Substancję stałą odsączono i przemyto wodą (2 x 100 ml). Substancję stałą rozpuszczono w roztworze wodorotlenku sodu (25 g) w wodzie (1000 ml) i powtórzono obróbkę z użyciem węgla odbarwiającego, jak poprzednio. Odczyn przesączu doprowadzono do pH 8,5 jak poprzednio i mieszaninę granulowano przez 90 minut. Substancję stałą odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 70°C, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (93,3 g).
P r z y k ł a d 3 (dla porównania)
Polimorf P162b dofetylidu
Dofetylid (37,0 g) rozpuszczono w acetonie (750 ml) w trakcie mieszania w temperaturze otoczenia i roztwór sklarowano przez przesączenie przez warstwę pomocniczego materiału filtracyjnego CLARCEL-FLO™. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, utrzymując temperaturę nie przewyższającej 20°C. Powstały syrop wykrystalizował i dodano doń acetonu (100 ml). Substancję stałą odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 70°C przez noc, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (29,1 g).
P r z y k ł a d 4 (dla porównania)
Polimorf P162b dofetylidu
Dofetylid ogrzano do około 5°C powyżej temperatury topnienia, a następnie ochłodzono do temperatury otoczenia i otrzymano niekrystaliczną, szklistą substancję stałą. Tę szklistą substancję ogrzewano następnie w temperaturze od 70°C do 125°C i otrzymano związek tytułowy w postaci krystalicznej substancji stałej.
P r z y k ł a d 5
Polimorf P143 dofetylidu
Dofetylid (60 g) rozpuszczono w metanolu (6000 ml) w trakcie mieszania, a otrzymany roztwór wprowadzono do kolumny krzemionki (WOELM Type TSC™) (1000 g). Kolumnę wymywano metanolem i początkowe 12 litrów otrzymanego roztworu zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha, a otrzymany związek tytułowy w postaci proszku wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C (54,9 g).
P r z y k ł a d 6
Polimorf P162 dofetylidu
Polimorf P162a dofetylidu poddano krystalizacji z wodnego roztworu acetonitrylu w sposób podobny do zastosowanego w przykładzie 1 i otrzymano polimorf P162 dofetylidu.
P r z y k ł a d 7
Polimorf P162 dofetylidu
Polimorf P162a dofetylidu poddano krystalizacji z wodnego roztworu acetonirylu w sposób podobny do zastosowanego w przykładzie 1 i otrzymano polimorf P162 dofetylidu.
P r z y k ł a d 8
Polimorf P162 dofetylidu
Polimorf P143 dofetylidu poddano krystalizacji z wodnego roztworu acetonirylu w sposób podobny do zastosowanego w przykładzie 1 i otrzymano polimorf P162 dofetylidu.
Przykłady porównawcze 1, 1a, 2, 2a, 3, 3a i 4
W poniższych przykładach porównawczych 1, 1A, 2, 2A, 3 i 3A powtórzono warunki krystalizacji z przykładów 7, 19, 20, 21 i 22 ze zgłoszenia EP-A-0245997.
PL 197 379 B1
Fachowiec zgodzi się, że sposoby syntezy, stosowane do wytworzenia dofetylidu w każdym z przykładów opisanych w EP-A-0245997 nie mają wpływu na skład wytwarzanych mieszanin polimorfów. Decydują o tym wyłącznie zastosowane warunki krystalizacji. Temperaturę topnienia określano w aparacie Electrothermal IA9100 z użyciem benzanilidu jako wzorca.
Wyniki PXRD, IR, DSC i dane dotyczące wielkości cząstek dla produktów otrzymanych w tych przykładach porównawczych podano w tabelach 1-5.
W żadnym z przykładów porównawczych 1, 1A, 2, 2A, 3 i 3A zasadniczo nie otrzymano czystych polimorfów P162, P162a lub P143 dofetylidu.
W przykładzie porównawczym 4 opisano wytwarzanie dofetylidu, użytego jako substancja wyjściowa w przykładach 1 - 5 i w przykładach porównawczych 1, 1A, 2, 2A, 3 i 3A.
Przykład porównawczy 1 (por. przykłady 21 i 22 w EP-A-0245997)
Mieszanina polimorfów P136/P162b dofetylidu
Dofetylid (5,0 g) zawieszono w octanie etylu (100 ml) i mieszaninę ogrzewano w trakcie mieszania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 15 minut. Następnie dodano octanu etylu (100 ml), a po dalszych 15 minutach dodano kolejną porcję octanu etylu (100 ml). Gorący roztwór przesączono i ochłodzono, lecz krystalizacja nie nastąpiła. Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, zatężono do objętości około 100 ml przez odparowanie rozpuszczalnika, ochłodzono i pozostawiono w temperaturze pokojowej na noc. Krystaliczny produkt odsączono, przemyto zimnym octanem etylu i wysuszono (1,7 g). T.t. 160-161°C*.
* Benzanilid jako wzorzec (wartość literaturowa t.t. 163°C) : t.t. 164-165°C.
Przykład porównawczy 1A (por. przykłady 21 i 22 w EP-A-0245997)
Mieszanina polimorfów P162/P162a dofetylidu
Wykazano brak powtarzalności przykładów 21 i 22 w EP-A-0245997, otrzymawszy mieszaninę polimorfów P162/P162a dofetylidu przy powtórzeniu warunków krystalizacji z przykładu porównawczego 1 z użyciem dofetylidu (20,0 g).
Przykład porównawczy 2 (por. przykłady 19 i 20 w EP-A-0245997)
Mieszanina polimorfów P136/Pl62a dofetylidu
Do octanu etylu (300 ml) dodano dofetylidu (5,0 g) i mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin do uzyskania całkowitego rozpuszczenia. Gorący roztwór przesączono, a przesącz zadano n-heksanem (100 ml). Powstał biały osad i zawiesinę granulowano w temperaturze pokojowej przez noc. Substancję stałą odsączono, przemyto n-heksanem i wysuszono (3,7 g). T.t. 158-160°C* * Benzanilid jako wzorzec (wartość literaturowa t.t. 163°C): t.t. 164-165°C.
Przykład porównawczy 2A (por. przykłady 19 i 20 w EP-A-0245997)
Mieszanina polimorfów P136/P162b/P143 dofetylidu
Wykazano brak powtarzalności przykładów 19 i 20 w EP-A-0245997, otrzymawszy mieszaninę polimorfów P136/P162b/P143 dofetylidu przy powtórzeniu warunków krystalizacji z przykładu porównawczego 2 z użyciem dofetylidu (20,0 g).
Przykład porównawczy 3 (por. przykład 7 w EP-A-0245997)
Polimorf P136 dofetylidu
Do octanu etylu (200 ml) dodano dofetylidu (10,0 g) i mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Do powstałej zawiesiny wkroplono metanol do uzyskania całkowitego rozpuszczenia. Gorący roztwór przesączono i ochłodzono, lecz krystalizacja nie nastąpiła. Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w celu odparowania rozpuszczalnika, aż do rozpoczęcia krystalizacji. Mieszaninę ochłodzono, granulowano przez 4 godziny, a produkt odsączono i wysuszono (2,6 g). T.t. 147-148°C.* * Benzanilid jako wzorzec (wartość literaturowa t.t. 163°C) : t.t. 164-165°C.
Przykład porównawczy 3A (por. przykład 7 w EP-A-0245997)
Polimorf P162b dofetylidu
Wykazano brak powtarzalności przykładu 7 w EP-A-0245997, otrzymawszy polimorf P162b dofetylidu przy powtórzeniu warunków krystalizacji z przykładu porównawczego 3 z użyciem dofetylidu (20,0 g).
Przykład porównawczy 4 N-[4-(2-[2-[4-Metanosulfonamido)fenoksy]-N1-metyloetyloamino]etylo)fenylo]metanosulfonamid (dofetylid)
PL 197 379 B1
(i) N-Metylo-N-[2-(4-nitrofenoksy)etylo]-4-nitrofenetyloamina
Do dejonizowanej wody (60 ml) w trakcie mieszania dodano chlorowodorku N-metylo-2-(4-nitrofenylo)etyloaminy1 (20,0 g), 4-(2-chloroetoksy)nitrobenzenu2 (18,61 g), bezwodnego węglanu potasu (14,04 g), jodku potasu (3,0 g) i chlorku tetra-n-butyloamoniowego (1,70 g). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny, ochłodzono do temperatury około 40°C, dodano octanu etylu (100 ml) i mieszano przez 10 minut. Fazę organiczną oddzielono, a warstwę wodną przemyto octanem etylu (2 x 100 ml). Połączone fazy organiczne przemyto wodą3 (50 ml), zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości zawierającej 2 ml na 1 gram związku tytułowego (w oparciu o wydajność teoretyczną), a następnie dodano dwie objętości etanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano i granulowano w temperaturze otoczenia przez noc, substancję stałą odsączono, przemyto etanolem (2 x 100 ml) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (21,34 g, 67%).
Przypisy
1. J. Med. Chem., 33, 873-7 (1990).
2. J. Org. Chem., 49, 3114-21 (1984).
3. Można użyć solanki.
(ii) N-Metylo-N-[2-(4-aminofenoksy)etylo]-4-aminofenetyloamina
PL 197 379 B1
Do metanolu (2000 ml) dodano związku z części (i) (200 g) i 5% wag. palladu na węglu aktywnym (o zawartości 50% wody) (20 g). Mieszaninę mieszano i uwodorniano pod ciśnieniem 60 funtów/cal2 (414 kPa) do zaniku poboru wodoru. Katalizator odsączono i przemyto metanolem (2 x 100 ml), a przesącz wraz z cieczą z przemywania odparowano do niewielkiej objętości pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałe rozpuszczalniki zastąpiono toluenem przez destylację azeotropową, a po zakończeniu tej operacji objętość roztworu doprowadzono do około 400 ml dodawszy toluenu (łącznie użyto około 800 ml toluenu). Roztwór ochłodzono do temperatury otoczenia i granulowano przez około 90 minut. Substancję stałą odsączono, przemyto toluenem (100 ml) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (152,3 g, 93%).
(iii) N-[4-(2-[2-[4-(Me^^anosufonamicio)1^enoksy]-N'-metyloetyloamino]etylo)1^enylo]metanosLil1^onamid (dofetylid)
Do acetonitrylu (235 ml) w trakcie mieszania dodano związku z części (ii) (57,0 g), a następnie trietyloaminy (50,5 g). Do tej mieszaniny dodano powoli w ciągu 30 minut roztworu chlorku metanosulfonylu (57,2 g) w acetonitrylu (50 ml).1 Mieszaninę mieszano przez 90 minut, po czym reakcję przerwano dodawszy wody (200 ml). Dodano węglanu sodu (26,7 g) i mieszaninę mieszano przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono do połowy objętości przez destylację2, dodano wody (200 ml) i mieszaninę ponownie oddestylowano do połowy objętości. Mieszaninę ochłodzono, dodano wodorotlenku sodu w postaci pastylek (16,0 g) i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze otoczenia3. Wkroplono stężony kwas solny (35 ml) w ciągu 30 minut i mieszaninę granulowano przez 90 minut. Substancję stałą odsączono, przemyto wodą (2 x 70 ml) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy4 (87,4 g, 99%).
Przypisy
1. W trakcie dodawania nie dopuszczano do wzrostu temperatury mieszaniny reakcyjnej powyżej 50°C.
2. Można to również osiągnąć przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem.
3. Naleeżuppwnićsię, żżwartość pH tej mieszzninyj est wyyżzz niż 13 ppuptywieteegcczsu. W przeciwnym przypadku należy dodać więcej zasady, aby uzyskać tę wartość pH.
4. Meeodą HPLC wykazano, że czysSość t^ subsUancjj wynosi >99%. Można ją dodaakowo oczyścić drogą obróbki z użyciem węgla (patrz przykład 1, przypis 1).
Dane analityczne a) PXRD
Proszkowe dyfraktogramy rentgenowskie uzyskano z użyciem proszkowego dyfraktometru rentgenowskiego Siemens D5000, wyposażonego w automatyczny zmieniacz próbek, goniometr thetatheta, automatyczne przesłony rozbieżności wiązki, pomocniczy monochromator i licznik scyntylacyjny.
Próbki przygotowywano do analizy pakując proszek we wnęki o średnicy 12 mm i głębokości 0,25 mm, wycięte w krzemowej płytce jako oprawce próbek. Każdą próbkę obracano w trakcie napromieniania promieniami rentgenowskimi K-alfa1 miedzi (długość fali = 1,5406 x 10-10 m), przy czym lampa rentgenowska pracowała przy 40 kV/40 mA. Analizy wykonywano przy goniometrze pracującym w trybie krocząco-przemiatającym ustawionym na 5 sekund zliczania/0,02° krok w zakresie 2Θ od 2° do 55°.
Figura 1 przedstawia dyfraktogram PXRD polimorfu P162 dofetylidu.
Figura 2 przedstawia dyfraktogram PXRD polimorfu P162a dofetylidu.
Figura 3 przedstawia dyfraktogram PXRD polimorfu P162b dofetylidu.
Figura 4 przedstawia dyfraktogram PXRD polimorfu P143 dofetylidu.
Figura 5 przedstawia dyfraktogram PXRD produktu z przykładu Porównawczego 1.
Figura 5A przedstawia dyfraktogram PXRD produktu z przykładu Porównawczego 1A.
Figura 6 przedstawia dyfraktogram PXRD produktu z przykładu Porównawczego 2.
Figura 6A przedstawia dyfraktogram PXRD produktu z przykładu Porównawczego 2A.
Figura 7 przedstawia dyfraktogram PXRD produktu z Przykładu Porównawczego 3.
Figura 7A przedstawia dyfraktogram PXRD produktu z przykładu Porównawczego 3A.
Figura 7B przedstawia dyfraktogram PXRD produktu z przykładu 6.
Figura 7C przedstawia dyfraktogram PXRD produktu z przykładu 7.
Figura 7D przedstawia dyfraktogram PXRD produktu z przykładu 8.
Zestawienie pików dla powyższych figur podano w tabeli 1, w której d x 1010 m oznacza odległość międzypłaszczyznową, a I/Ii oznacza natężenie względne.
PL 197 379 B1
T a b e l a 1
| P162 | P162a(1) | P162b | P143 | ||||
| d x 10'1°m | I/Ij | d x 1030 m | I/Ij | d x 10-10 m | I/Ij | d x 10-10 m | I/ij |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 21,303 | 74 | 21,306 | 40 | 21,508 | 24 | 10,993 | 5 |
| 10,597 | 5 | 10,603 | 2 | 10,640 | 2 | 9,006 | 3 |
| 7,053 | 4 | 7,054 | 2 | 7,073 | 3 | 8,243 | 12 |
| 5,288 | 4 | 5,289 | 2 | 5,292 | 3 | 6,769 | 5 |
| 5,088 | 18 | 5,114 | 16 | 5,098 | 20 | 5,807 | 7 |
| 4,856 | 36 | 5,094 | 19 | 4,868 | 37 | 5,530 | 18 |
| 4,793 | 3 | 4,860 | 34 | 4,580 | 17 | 5,375 | 100 |
| 4,569 | 15 | 4,572 | 16 | 4,436 | 100 | 5,104 | 5 |
| 4,504 | 3 | 4,431 | 100 | 4,270 | 16 | 4,998 | 54 |
| 4,430 | 100 | 4,260 | 15 | 4,250 | 17 | 4,735 | 11 |
| 4,256 | 17 | 4,247 | 14 | 4,234 | 20 | 4,575 | 62 |
| 4,230 | 36 | 4,228 | 16 | 4,140 | 17 | 4,539 | 33 |
| 4,133 | 18 | 4,153 | 11 | 3,961 | 23 | 4,237 | 20 |
| 3,956 | 28 | 4,136 | 16 | 3,921 | 9 | 4,179 | 25 |
| 3,911 | 8 | 3,955 | 20 | 3,679 | 11 | 4,159 | 41 |
| 3,866 | 5 | 3,870 | 4 | 3,528 | 19 | 4,019 | 45 |
| 3,674 | 15 | 3,676 | 9 | 3,426 | 6 | 3,854 | 24 |
| 3,606 | 3 | 3,607 | 4 | 3,388 | 6 | 3,705 | 4 |
| 3,524 | 24 | 3,524 | 17 | 3,172 | 4 | 3,682 | 7 |
| 3,424 | 7 | 3,435 | 5 | 3,090 | 4 | 3,601 | 18 |
| 3,384 | 8 | 3,421 | 6 | 3,040 | 8 | 3,562 | 5 |
| 3,309 | 3 | 3,384 | 6 | 2,895 | 7 | 3,482 | 9 |
| 3,255 | 2 | 3,176 | 3 | 2,842 | 5 | 3,392 | 40 |
| 3,171 | 3 | 3,038 | 6 | 2,782 | 4 | 3,343 | 18 |
| 3,083 | 4 | 2,895 | 7 | 2,684 | 3 | 3,331 | 22 |
| 3,038 | 9 | 2,778 | 3 | 2,559 | 6 | 3,263 | 6 |
| 3,021 | 6 | 2,684 | 3 | 2,504 | 5 | 3,227 | 5 |
| 2,893 | 8 | 2,559 | 5 | 2,492 | 6 | 3,173 | 10 |
| 2,842 | 5 | 2,501 | 6 | 2,482 | 7 | 3,135 | 7 |
| 2,776 | 2 | 2,486 | 6 | 2,431 | 10 | 3,082 | 10 |
| 2,679 | 3 | 2,433 | 10 | 2,326 | 5 | 3,009 | 12 |
| 2,598 | 4 | 2,326 | 5 | 2,283 | 5 | 2,946 | 8 |
| 2,557 | 4 | 2,283 | 4 | 2,250 | 5 | 2,905 | 8 |
| 2,503 | 5 | 2,248 | 5 | 2,216 | 8 | 2,859 | 13 |
| 2,482 | 6 | 2,216 | 8 | 2,164 | 4 | 2,830 | 9 |
| 2,436 | 12 | 2,171 | 4 | 2,119 | 5 | 2,803 | 6 |
| 2,419 | 7 | 2,119 | 5 | 2,047 | 5 | 2,769 | 6 |
PL 197 379 B1 cd.tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 2,399 | 4 | 2,051 | 5 | 1,798 | 5 | 2,672 | 11 |
| 2,345 | 3 | 1,989 | 7 | 1,748 | 3 | 2,608 | 17 |
| 2,323 | 5 | 1,948 | 3 | - | - | 2,567 | 9 |
T a b e la 1 (ciąg dalszy)
| Przykład porówn. 1(2) | Przykład porówn. 2(3) | Przykład porówn. 3(4) | |||
| d x 10'1° m | I/I; | d χ 10-10 m | I/Ij | d χ 10-10 m | I/Ij |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 21,243 | 26 | 21,252 | 25 | 11,793 | 3 |
| 11,808 | 3 | 12,384 | 1 | 11,028 | 1 |
| 10,606 | 2 | 11,815 | 2 | 9,911 | 6 |
| 9,937 | 6 | 10,567 | 2 | 9,183 | 2 |
| 9,207 | 2 | 9,925 | 4 | 8,513 | 1 |
| 8,540 | 2 | 9,135 | 2 | 8,262 | 1 |
| 8,317 | 2 | 7,721 | 4 | 7,715 | 5 |
| 7,755 | 8 | 7,042 | 2 | 6,638 | 4 |
| 7,049 | 2 | 6,633 | 2 | 6,280 | 9 |
| 6,658 | 4 | 6,300 | 7 | 6,237 | 10 |
| 6,309 | 10 | 6,229 | 7 | 5,874 | 1 |
| 6,243 | 10 | 5,603 | 7 | 5,610 | 11 |
| 5,624 | 10 | 5,418 | 8 | 5,411 | 12 |
| 5,428 | 9 | 5,147 | 21 | 5,159 | 25 |
| 5,170 | 22 | 5,078 | 20 | 4,968 | 100 |
| 5,081 | 18 | 4,966 | 55 | 4,653 | 6 |
| 4,977 | 84 | 4,850 | 31 | 4,586 | 20 |
| 4,857 | 26 | 4,569 | 24 | 4,516 | 12 |
| 4,662 | 8 | 4,546 | 19 | 4,426 | 46 |
| 4,583 | 26 | 4,426 | 100 | 4,263 | 24 |
| 4,518 | 13 | 4,255 | 29 | 4,144 | 19 |
| 4,432 | 100 | 4,137 | 26 | 4,082 | 43 |
| 4,263 | 44 | 4,088 | 28 | 4,025 | 23 |
| 4,145 | 28 | 4,027 | 18 | 3,924 | 12 |
| 4,093 | 39 | 3,969 | 14 | 3,857 | 13 |
| 4,031 | 24 | 3,936 | 19 | 3,835 | 10 |
| 3,966 | 15 | 3,859 | 13 | 3,783 | 22 |
| 3,943 | 21 | 3,840 | 12 | 3,760 | 16 |
| 3,858 | 19 | 3,779 | 17 | 3,655 | 3 |
| 3,782 | 22 | 3,670 | 8 | 3,614 | 6 |
| 3,670 | 10 | 3,617 | 9 | 3,495 | 3 |
PL 197 379 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 3,628 | 7 | 3,520 | 16 | 3,420 | 18 |
| 3,612 | 7 | 3,422 | 16 | 3,363 | 12 |
| 3,522 | 14 | 3,368 | 12 | 3,317 | 3 |
| 3,425 | 20 | 3,311 | 6 | 3,216 | 13 |
| 3,370 | 15 | 3,217 | 9 | 3,155 | 12 |
| 3,222 | 11 | 3,158 | 10 | 3,113 | 7 |
| 3,164 | 13 | 3,116 | 7 | 3,063 | 5 |
| 3,123 | 10 | 3,048 | 8 | 3,022 | 3 |
| 3,109 | 10 | 2,901 | 9 | 2,950 | 5 |
Przypisy
1. Pominięto piki pochodzące od chlorku sodu jako zanieczyszczenia.
2. Mieszanina polimorfów P136/P162b dofetylidu.
3. Mieszanina polimorfów P136/P162b dofetylidu.
4. Polimorf P136 dofetylidu.
| Przykład porówn. 1 x 10'1° m (5) | Przykład porówn. 2 x 10-10 m (6) | przykład porówn. 3 x 10-10 m (7) | |||
| d χ 10 m | I/Ij | d χ 10-10 m | I/Ij | d χ 10-10 m | I/I; |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 21,415 | 20 | 21,514 | 15 | 21,346 | 29 |
| 10,615 | 2 | 9,939 | 3 | 10,617 | 2 |
| 7,054 | 3 | 8,302 | 3 | 7,064 | 4 |
| 5,286 | 3 | 7,755 | 3 | 5,295 | 4 |
| 5,087 | 18 | 7,039 | 3 | 5,093 | 17 |
| 4,859 | 34 | 6,819 | 3 | 4,857 | 34 |
| 4,775 | 4 | 6,299 | 6 | 4,573 | 18 |
| 4,571 | 17 | 5,865 | 4 | 4,431 | 100 |
| 4,430 | 100 | 5,607 | 5 | 4,237 | 28 |
| 4,237 | 20 | 5,409 | 23 | 4,137 | 17 |
| 4,135 | 16 | 5,163 | 13 | 3,956 | 23 |
| 3,958 | 22 | 5,080 | 22 | 3,867 | 5 |
| 3,907 | 7 | 5,025 | 28 | 3,676 | 11 |
| 3,861 | 4 | 4,975 | 40 | 3,602 | 4 |
| 3,675 | 10 | 4,852 | 34 | 3,524 | 20 |
| 3,607 | 4 | 4,749 | 9 | 3,423 | 8 |
| 3,524 | 19 | 4,577 | 26 | 3,384 | 7 |
| 3,420 | 6 | 4,548 | 28 | 3,173 | 5 |
| 3,386 | 6 | 4,429 | 100 | 3,088 | 6 |
| 3,309 | 3 | 4,259 | 31 | 3,038 | 9 |
| 3,175 | 3 | 4,214 | 25 | 2,892 | 8 |
| 3,076 | 5 | 4,156 | 24 | 2,850 | 6 |
| 3,039 | 8 | 4,141 | 27 | 2,778 | 3 |
PL 197 379 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 2,895 | 8 | 4,097 | 26 | 2,682 | 4 |
| 2,848 | 5 | 4,031 | 22 | 2,599 | 4 |
| 2,836 | 5 | 3,866 | 17 | 2,555 | 5 |
| 2,777 | 4 | 3,782 | 14 | 2,503 | 6 |
| 2,682 | 4 | 3,687 | 11 | 2,483 | 7 |
| 2,599 | 4 | 3,521 | 20 | 2,433 | 9 |
| 2,556 | 5 | 3,417 | 16 | 2,322 | 6 |
| 2,500 | 5 | 3,340 | 11 | 2,245 | 6 |
| 2,481 | 6 | 3,229 | 8 | 2,216 | 11 |
| 2,431 | 9 | 3,161 | 9 | 2,163 | 5 |
| 2,398 | 5 | 3,018 | 10 | 2,118 | 6 |
| 2,324 | 5 | 2,910 | 10 | 2,052 | 5 |
| 2,277 | 4 | 2,899 | 10 | - | - |
| 2,245 | 6 | 2,844 | 11 | - | - |
| 2,215 | 9 | 2,744 | 8 | - | - |
| 2,161 | 4 | 2,714 | 7 | - | - |
| 2,116 | 6 | 2,681 | 10 | - | - |
Przypisy
5. Mieszanina polimorfów P162/P162a dofetylidu.
6. Mieszanina polimorfów P136/P162b/P143 dofetylidu.
7. Polimorf P162b dofetylidu.
| P162 Przykład 6 | P162 Przykład 7 | P162 Przykład 8 | |||
| d x 10'1° m | I/Ij | d χ 10-10 m | I/Ij | d χ 10m | I/Ij |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 21,318 | 76 | 21,547 | 14 | 21,422 | 51 |
| 10,580 | 6 | 10,630 | 2 | 10,622 | 5 |
| 7,042 | 6 | 7,067 | 3 | 7,054 | 7 |
| 5,282 | 7 | 5,300 | 5 | 5,291 | 8 |
| 5,095 | 16 | 5,104 | 15 | 5,091 | 16 |
| 4,861 | 33 | 4,871 | 29 | 4,856 | 37 |
| 4,790 | 4 | 4,798 | 3 | 4,782 | 3 |
| 4,574 | 15 | 4,438 | 100 | 4,568 | 15 |
| 4,501 | 5 | 4,279 | 15 | 4,505 | 5 |
| 4,429 | 100 | 4,237 | 34 | 4,429 | 100 |
| 4,224 | 52 | 4,143 | 20 | 4,230 | 66 |
| 4,137 | 19 | 3,964 | 28 | 4,132 | 19 |
| 3,956 | 28 | 3,921 | 9 | 3,956 | 29 |
| 3,907 | 8 | 3,876 | 5 | 3,907 | 9 |
| 3,870 | 6 | 3,678 | 15 | 3,866 | 6 |
| 3,672 | 16 | 3,611 | 4 | 3,673 | 16 |
| 3,607 | 4 | 3,530 | 26 | 3,606 | 4 |
PL 197 379 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 3,524 | 28 | 3,431 | 8 | 3,523 | 34 |
| 3,425 | 10 | 3,391 | 8 | 3,422 | 8 |
| 3,386 | 9 | 3,315 | 3 | 3,382 | 8 |
| 3,307 | 3 | 3,264 | 3 | 3,307 | 3 |
| 3,252 | 3 | 3,178 | 5 | 3,256 | 3 |
| 3,172 | 5 | 3,087 | 4 | 3,172 | 5 |
| 3,083 | 5 | 3,043 | 11 | 3,083 | 4 |
| 3,038 | 12 | 2,896 | 10 | 3,041 | 12 |
| 3,019 | 8 | 2,849 | 6 | 3,023 | 9 |
| 2,894 | 11 | 2,778 | 3 | 2,893 | 9 |
| 2,847 | 6 | 2,684 | 4 | 2,847 | 5 |
| 2,777 | 3 | 2,601 | 5 | 2,828 | 5 |
| 2,679 | 4 | 2,559 | 6 | 2,775 | 3 |
| 2,602 | 5 | 2,508 | 6 | 2,682 | 4 |
| 2,559 | 5 | 2,486 | 7 | 2,556 | 4 |
| 2,504 | 6 | 2,439 | 13 | 2,503 | 5 |
| 2,482 | 7 | 2,419 | 8 | 2,482 | 6 |
| 2,438 | 13 | 2,400 | 5 | 2,437 | 12 |
| 2,416 | 9 | 2,346 | 5 | 2,398 | 5 |
| 2,398 | 5 | 2,328 | 6 | 2,347 | 5 |
| 2,346 | 5 | 2,284 | 5 | 2,323 | 5 |
| 2,325 | 7 | 2,247 | 7 | 2,280 | 4 |
| 2,287 | 4 | 2,218 | 13 | 2,244 | 7 |
b) DSC
Badania metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC) wykonywano z użyciem aparatu Perkin Elmer DSC-7, wyposażonego w automatyczny zmieniacz próbek. Około 2 mg każdej próbki odważano dokładnie do aluminiowej szalki o pojemności 50 mikrolitrów i ściśle dociskając przykrywano perforowaną przykrywką.
Próbki ogrzewano z szybkością 20°C/min w zakresie temperatury 40°C - 200°C przy przepływie azotu.
Figura 8 przedstawia termogram DSC polimorfu P162 dofetylidu.
Figura 9 przedstawia termogram DSC polimorfu P162a dofetylidu.
Figura 10 przedstawia termogram DSC polimorfu P162b dofetylidu.
Figura 11 przedstawia termogram DSC polimorfu P143 dofetylidu.
Figura 12 przedstawia termogram DSC produktu z przykładu Porównawczego 1.
Figura 12A przedstawia termogram DSC produktu z przykładu Porównawczego 1A.
Figura 13 przedstawia termogram DSC z przykładu porównawczego 2.
Figura 13A przedstawia termogram DSC produktu z przykładu porównawczego 2A.
Figura 14 przedstawia termogram DSC produktu z przykładu porównawczego 3.
Figura 14A przedstawia termogram DSC produktu z przykładu porównawczego 3A.
Figura 14B przedstawia termogram DSC produktu z przykładu 6.
Figura 14C przedstawia termogram DSC produktu z przykładu 7.
Figura 14D przedstawia termogram DSC produktu z przykładu 8.
Zjawiska termiczne przedstawione na powyższych figurach zestawiono w tabeli 2.
PL 197 379 B1
T a b e l a 2
| PRÓBKA | ZJAWISKA TERMICZNE | |||
| P162 | Pik=162,5°C (endoterma) Początek=160,2°C Entalpia=114,6 J/g | |||
| P162a | Pik=159,8°C (endoterma) Początek=157,5°C Entalpia=104,9 J/g | |||
| P162b | Pik=158,2°C (endoterma) Początek=155,8°C Entalpia=108,3 J/g | |||
| P143 | Pik=144,3°C (endoterma) Początek=141,6°C Entalpia = 138,2 J/g | |||
| Przykład porównawczy 1 | Pik=136,3°C (endoterma) Początek=132,0°C Entalpia=56,3 J/g | Pik=139,4°C (egzoterma) | Pik=141,2°C (endoterma) | Pik=156,8°C (endoterma) Początek=153,6°C Entalpia=67,1 J/g |
| Przykład porównawczy 2 | Pik = 134,4°C (endoterma) Początek=131,3°C Entalpia=17,7 J/g | Pik=137,4°C (egzoterma) | Pik=139,8°C (endoterma) | Pik=153,3°C (endoterma) Początek=148,7°C Entalpia=86,3 J/g |
| Przykład porównawczy 3 | Pik=137,0°C (endoterma) Początek=134,7°C Entalpia=129,4 J/g | Pik=140,7°C (endoterma) |
T a b e l a 2 ciąg dalszy
| PRÓBKA | ZJAWISKA TERMICZNE | ||
| Przykład porównawczy 1A | Pik=160,4°C (endoterma) Początek=158,3°C Entalpia=106,8 J/g | ||
| Przykład porównawczy 2A | Pik=136,8°C (endoterma) Początek=132,8°C Entalpia=13,2 J/g | Pik=143,5°C (endoterma) Początek=140,1°C Entalpia=12,6 J/g | Pik=153,4°C (endoterma) Początek=149,3°C Entalpia=50,7 J/g |
| Przykład porównawczy 3A | Pik=159,8°C (endoterma) Początek=157,7°C Entalpia=106,1 J/g | ||
| Przykład 6 | Pik=162,0°C (endoterma) Początek=160,1°C Entalpia=115,2 J/g | ||
| Przykład 7 | Pik=164,1°C (endoterma) Początek=161,7°C Entalpia=111,8 J/g | ||
| Przykład 8 | Pik=162,8°C (endoterma) Początek=160,7°C Entalpia=115,2 J/g |
c) IR
Analizę metodą spektroskopii w podczerwieni (IR) wykonano z użyciem spektrometru Nicolet 800 FI-IR, wyposażonego w detektor MCT-B. Wszystkie widma rejestrowano przy rozdzielczości 2 cm1. Przed zarejestrowaniem widm próbki przygotowywano przez sporządzenie ich zawiesin w nujolu i umieszczano pomiędzy dwiema płytkami KBr.
PL 197 379 B1
Figura 15 przedstawia widmo IR polimorfu P162 dofetylidu.
Figura 16 przedstawia widmo IR polimorfu P162a dofetylidu.
Figura 17 przedstawia widmo IR polimorfu P162b dofetylidu.
Figura 18 przedstawia widmo IR polimorfu P143 dofetylidu.
Figura 19 przedstawia widmo IR produktu z przykładu porównawczego 1.
Figura 20 przedstawia widmo IR produktu z przykładu porównawczego 2.
Figura 21 przedstawia widmo IR produktu z przykładu porównawczego 3.
Zestawienie pasm absorpcji dla figur 15 - 21 przedstawiono w tabeli 3, w której podano liczby falowe (cm'1) każdego piku.
Zestawienie pasm absorpcji dla figur 15 - 18 przedstawiono w tabeli 4, w której podano liczby falowe (cm'1) i procentową transmitancję (%T) każdego pasma.
T a b e l a 3
| P162 | P162a | P162b | P143 | Przykład porównawczy 1 (1) | Przykład porównawczy 2(2) | Przykład porównawczy 3(3) |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 3285,9 | 3284,8 | 3286,3 | ||||
| 3266,4 | ||||||
| 3245,6 | 3245,6 | 3245,7 | 3246,2 | 3246,0 | ||
| 3123,5 | 3123,0 | |||||
| 3106,7 | 3105,9 | |||||
| 3041,3 | 3042,8 | |||||
| 3026,7 | ||||||
| 3012,8 | 3012,9 | 3012,6 | 3012,8 | 3011,5 | 3011,8 | 3010,1 |
| Pasma 2950-2850 (nujol) Patrz również pasma zaznaczone* | ||||||
| 2807,1 | 2807,1 | 2807,0 | 2806,8 | 2807,0 | 2808,4 | |
| 2776,2 | 2776,3 | 2776,2 | 2776,4 | 2776,6 | 2774,9 | |
| 2766,5 | ||||||
| 2722,6 | 2721,0 | 2721,9 | ||||
| ok.2610 szerokie | ok.2670 szerokie | ok.2670 szerokie | ok.2670 szerokie | |||
| 1907,1 | 1907,1 | 1906,7 | ||||
| 1894,6 | 1894,8 | 1894,8 | 1894,8 | |||
| 1614,0 | 1613,6 | 1614,6 | ||||
| 1610,7 | 1610,6 | 1610,5 | ||||
| 1606,6 | 1606,0 | 1606,4 | 1605,9 | |||
| 1592,9 | 1592,9 | 1592,8 | 1592,7 | 1592,8 | ||
| 1587,1 | 1587,2 | 1587,6 | 1586,6 | |||
| 1510,0 | 1509,9 | 1509,7 | 1511,2 | 1510,4 | 1510,4 | 1510,6 |
| 1463,6* | 1463,7* | 1463,5* | 1464,4* | 1462,6* | 1462,7* | 1462,3* |
| 1414,3 | 1415,6 | 1415,3 | 1416,0 | |||
| 1397,6 | 1397,3 | 1397,1 | ||||
| 1395,4 | 1395,4 | 1395,9 | 1394,3 |
PL 197 379 B1 cd. tabeli 3
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 1377,7* | 1377,7* | 1377,7* | 1376,9* | 1377,8* | 1377,7* | 1377,1* |
| 1366,1 | 1366,1 | 1366,2 | 1369,3 | |||
| 1356,9 | 1356,8 | 1356,8 | 1356,5 | 1356,8 | ||
| 1337,3 | 1338,5 | 1338,1 | 1338,8 | |||
| 1321,4 | 1321,3 | 1321,2 | ||||
| 1319,0 | ||||||
| 1316,3 | 1316,6 | 1315,9 | ||||
| 1301,5 | 1301,8 | 1301,0 | 1302,9 | |||
| 1300,3 | 1300,2 | 1300,0 | ||||
| 1287,4 | 1287,1 | 1288,0 | 1286,1 | |||
| 1276,8 | 1276,8 | 1276,6 | ||||
| 1251,5 | 1251,2 | 1251,1 | ||||
| 1248,0 | ||||||
| 1246,0 | 1246,3 | 1245,8 | ||||
| 1230,5 | ||||||
| 1227,6 | ||||||
| 1219,9 | 1219,8 | 1219,6 | 1220,0 | 1219,9 | ||
| 1214,9 | 1215,1 | |||||
| 1201,6 | ||||||
| 1197,7 | 1197,5 | |||||
| 1186,8 | 1186,1 | 1186,0 | 1186,3 | |||
| 1177,4 | ||||||
| 1170,9 | 1171,0 | 1171,0 | 1170,7 | 1170,9 | ||
| 1157,0 | ||||||
| 1153,6 | ||||||
| 1148,3 | ||||||
| 1146,1 | 1146,0 | 1145,9 | 1146,2 | 1146,3 | 1146,3 | |
| 1129,9 | 1130,1 | |||||
| 1110,0 | 1109,7 | 1110,5 | ||||
| 1106,4 | 1106,4 | 1106,2 | 1107,6 | |||
| 1091,3 | 1090,6 (sh) | 1089,6 (sh) | ||||
| 1059,7 | 1059,7 | |||||
| 1051,4 | 1051,4 | 1051,3 | 1050,6 | 1051,0 | ||
| 1042,0 | 1042,9 | 1042,9 | 1042,9 | |||
| 1030,8 | 1031,4 | 1031,3 | 1032,6 | |||
| 1022,7 | 1022,8 | 1022,7 | 1023,7 | 1023,1 | 1024,1 | |
| 1018,2 | 1019,5 | 1019,7 | 1019,3 |
PL 197 379 B1 cd. tabeli 3
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 1004,9 | 1004,9 | 1004,8 | 1005,1 | |||
| 993,9 | 993,8 | 993,5 | 993,9 | 993,9 | ||
| 979,6 | ||||||
| 975,0 | 973,4 | 973,5 | 973,5 | |||
| 966,0 | 965,7 | 965,6 | 966,1 | |||
| 958,9 | ||||||
| 949,0 | 949,2 | 948,8 | ||||
| 940,2 | 939,1 | 939,1 | 939,5 | |||
| 934,1 | 934,0 | 933,9 | ||||
| 925,5 | 925,6 | 925,4 | 924,6 | |||
| 917,1 | 917,7 | 917,8 | 917,4 | |||
| 903,5 | 903,4 | 903,2 | 904,1 | 903,9 | 904,8 | |
| 853,3 | 854,3 | |||||
| 851,3 | 851,2 | 851,2 | 852,6 | 852,1 | ||
| 844,4 | ||||||
| 831,5 | 831,8 | 831,5 | 832,0 | |||
| 824,8 | 824,9 | 824,8 | 826,6 | 825,3 | ||
| 820,1 | ||||||
| 807,8 | 807,4 | 807,4 | ||||
| 803,1 | 804,0 | 804,5 | 803,6 | |||
| 784,8 | 786,4 | |||||
| 774,4 | 774,0 | 773,7 | 773,9 | 774,0 | ||
| 765,9 | ||||||
| 762,2 | ||||||
| 752,3 | ||||||
| 742,7 | ||||||
| 725,7(br) | 725,5(br) | |||||
| 722,6(br) | 722,8 | |||||
| 718,0 | 718,8 | 718,6 | ||||
| 657,3 | 657,3 | 656,0 | 656,5 | 656,8 | ||
| 639,7 | 639,3 | 639,3 | 639,3 | |||
| 613,2 | ||||||
| 611,3 | 611,2 | 611,3 | ||||
| 602,6 | 602,4 | 602,3 | ||||
| 590,1 | ||||||
| 585,9 | 585,8 | 585,7 | 586,4 | 586,2 | ||
| 559,0 | 559,1 | 559,0 |
PL 197 379 B1 cd. tabeli 3
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 552,7 | ||||||
| 549,6 | 549,5 | 549,8 | ||||
| 538,4 | 538,3 | 538,2 | 537,9 | 537,9 | ||
| 535,8 | ||||||
| 528,3 | 528,3 | 528,2 | ||||
| 526,2 | 526,6 | 526,7 | 526,5 | |||
| 520,8 | ||||||
| 509,2 | 509,0 | 508,9 | 508,9 | 508,0 | 508,1 | 507,9 |
| 499,2 | 499,2 | 499,0 | 499,2 | 498,5 | 498,6 | 498,0 |
| 461,0 | 460,8 | 461,0 | ||||
| 459,7 | 460,0 | 459,6 | ||||
| 454,7 | ||||||
| 430,7 | 430,4 | 430,1 | 430,5 | 431,1 | 432,8 | |
| 428,6 |
Przypisy
1. Mieszanina polimorfów P136/P162b dofetylidu.
2. Mieszanina polimorfów P136/P162b dofetylidu.
3. Polimorf P136 dofetylidu.
T a b e l a 4
| P162 | P162a | P162b | P143 | ||||
| cm'1 | %T | cm-1 | %T | cm-1 | %T | cm-1 | %T |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 3266,4 | 20,29 | ||||||
| 3245,6 | 26,38 | 3245,6 | 24,48 | 3245,7 | 28,87 | ||
| 3123,5 | 61,04 | ||||||
| 3106,7 | 60,37 | ||||||
| 3041,3 | 47,85 | ||||||
| 3026,7 | 43,83 | ||||||
| 3012,8 | 51,44 | 3012,9 | 45,31 | 3012,6 | 47,55 | 3012,8 | 39,10 |
| Pasma 2950-2850 Patrz również pasma* | |||||||
| 2807,1 | 63,58 | 2807,1 | 59,32 | 2807,0 | 60,75 | ||
| 2776,2 | 64,40 | 2776,3 | 60,01 | 2776,2 | 61,17 | 2766,5 | 63,25 |
| 2722,6 | 58,68 | ||||||
| 2610 | 57,13 | ||||||
| 1907,1 | 93,41 | 1907,1 | 94,68 | 1906,7 | 91,43 | ||
| 1894,6 | 82,75 | ||||||
| 1614,0 | 65,51 |
PL 197 379 B1 cd. tabeli 4
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 1610,7 | 84,73 | 1610,6 | 84,54 | 1610,5 | 84,22 | ||
| 1606,6 | 54,99 | ||||||
| 1529,9 | 86,23 | 1592,9 | 86,04 | 1592,8 | 35,52 | ||
| 1587,1 | 78,98 | ||||||
| 1510,0 | 31,50 | 1509,9 | 28,47 | 1509,7 | 33,45 | 1511,2 | 8,60 |
| 1463,6* | 23,69 | 1463,7* | 16,35 | 1463,5* | 22,79 | 1464,4* | 13,24 |
| 1414,3 | 66,53 | ||||||
| 1397,6 | 48,61 | 1397,3 | 42,16 | 1397,1 | 46,46 | ||
| 1395,4 | 35,58 | ||||||
| 1377,7* | 45,67 | 1377,7* | 39,58 | 1377,7* | 44,30 | 1376,9* | 38,60 |
| 1366,1 | 66,03 | 1366,1 | 62,58 | 1366,2 | 64,98 | ||
| 1356,9 | 71,07 | 1356,8 | 67,92 | 1356,8 | 69,75 | ||
| 1337,3 | 12,86 | ||||||
| 1321,4 | 18,68 | 1321,3 | 17,69 | 1321,2 | 22,36 | ||
| 1319,0 | 10,65 | ||||||
| 1301,5 | 23,60 | ||||||
| 1300,3 | 39,81 | 1300,2 | 34,27 | 1300,0 | 38,52 | ||
| 1287,4 | 33,75 | ||||||
| 1276,8 | 57,92 | 1276,8 | 52,77 | 1276,6 | 55,61 | ||
| 1251,5 | 54,32 | 1251,2 | 48,86 | 1251,1 | 52,56 | ||
| 1248,0 | 35,37 | ||||||
| 1230,5 | 27,28 | ||||||
| 1219,9 | 43,84 | 1219,8 | 37,96 | 1219,6 | 42,27 | ||
| 1214,9 | 44,47 | ||||||
| 1201,6 | 61,98 | ||||||
| 1186,8 | 65,50 | ||||||
| 1170,9 | 66,62 | 1171,0 | 62,74 | 1171,0 | 65,32 | ||
| 1157,0 | 7,06 | ||||||
| 1148,3 | 8,69 | ||||||
| 1146,1 | 10,87 | 1146,0 | 11,76 | 1145,9 | 15,56 | ||
| 1129,9 | 33,72 | ||||||
| 1110,0 | 42,71 | ||||||
| 1106,4 | 63,35 | 1106,4 | 57,85 | 1106,2 | 59,14 | ||
| 1091,3 | 81,66 | 1090,6 | 80,59 | 1089,6 | 78,73 | ||
| 1059,7 | 72,50 | ||||||
| 1051,4 | 62,12 | 1051,4 | 57,89 | 1051,3 | 59,76 | ||
| 1042,0 | 25,15 |
PL 197 379 B1 cd. tabeli 4
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 1030,8 | 68,18 | 1031,4 | 65,66 | 1031,3 | 66,06 | ||
| 1022,7 | 73,40 | 1022,8 | 72,44 | 1022,7 | 71,73 | ||
| 1018,2 | 65,16 | ||||||
| 1004,9 | 39,30 | ||||||
| 993,9 | 43,34 | 993,8 | 38,47 | 993,5 | 42,33 | ||
| 979,6 | 14,24 | ||||||
| 975,0 | 16,68 | ||||||
| 966,0 | 54,49 | 965,7 | 49,36 | 965,6 | 51,61 | ||
| 958,9 | 56,46 | ||||||
| 940,2 | 55,22 | ||||||
| 934,1 | 79,38 | 934,0 | 79,14 | 933,9 | 77,31 | ||
| 925,5 | 72,03 | 925,6 | 70,33 | 925,4 | 70,06 | ||
| 917,1 | 30,82 | ||||||
| 903,5 | 60,15 | 903,4 | 55,00 | 903,2 | 56,70 | ||
| 851,3 | 70,46 | 851,2 | 68,87 | 851,2 | 68,50 | 852,6 | 53,44 |
| 844,4 | 57,06 | ||||||
| 831,5 | 50,93 | ||||||
| 824,8 | 64,37 | 824,9 | 61,56 | 824,8 | 62,02 | ||
| 807,8 | 78,81 | 807,4 | 78,76 | 807,4 | 76,12 | ||
| 803,1 | 56,74 | ||||||
| 784,8 | 68,95 | ||||||
| 774,4 | 36,35 | 774,0 | 31,38 | 773,7 | 35,34 | ||
| 765,9 | 57,94 | ||||||
| 752,3 | 51,78 | ||||||
| 742,7 | 57,54 | ||||||
| 725,7(br) | 79,71 | 725,5(br) | 75,5 | ||||
| 722,6(br) | 77,86 | ||||||
| 718,0 | 78,20 | ||||||
| 657,3 | 67,41 | 657,3 | 65,23 | 656,0 | 64,07 | ||
| 639,7 | 61,93 | ||||||
| 613,2 | 58,32 | ||||||
| 602,6 | 81,33 | 602,4 | 84,03 | 602,3 | 78,67 | ||
| 585,9 | 80,63 | 585,8 | 83,12 | 585,7 | 77,98 | ||
| 559,0 | 78,39 | 559,1 | 80,71 | 559,0 | 76,17 | ||
| 552,7 | 62,39 | ||||||
| 538,4 | 43,29 | 538,3 | 39,69 | 538,2 | 41,72 | ||
| 535,8 | 39,14 |
PL 197 379 B1 cd. tabeli 4
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 528,3 | 64,08 | 528,3 | 62,37 | 528,2 | 60,02 | ||
| 526,2 | 18,67 | ||||||
| 509,2 | 69,57 | 509,0 | 70,43 | 508,9 | 66,94 | 508,9 | 53,06 |
| 499,2 | 55,62 | 499,2 | 52,44 | 499,0 | 52,02 | 499,2 | 38,97 |
| 461,0 | 85,33 | 460,8 | 90,56 | 461,0 | 82,53 | ||
| 454,7 | 81,65 | ||||||
| 430,7 | 83,14 | 430,4 | 86,76 | 430,1 | 80,77 | ||
| 428,6 | 83,40 |
d) Wielkość cząstek
Analizy wielkości cząstek wykonywano metodą dyfrakcji światła laserowego z użyciem aparatu Malvern Mastersizer S. Około 0,5 g każdej próbki dodawano do 100 ml 2-propanolu, otrzymany nasycony roztwór sączono, dodawano następną część próbki i zawieszano ją w roztworze przez ultrasonikację, a następnie przez mieszanie. Średnią wartość wielkości cząstek określaną jako D (v, 0,9) obliczano na podstawie trzech oznaczeń.
Wyniki analizy wielkości cząstek otrzymane dla polimorfu P162 dofetylidu i dla każdego z produktów z przykładów porównawczych 1A, 2A i 3A przedstawiono w tabeli 5.
T a b e l a 5
| PRÓBKA | WYNIK |
| Polimorf P162 dofetylidu | 90% cząstek poniżej 45 μιτ |
| Przykład porównawczy 1A1 | 90% cząstek poniżej 53 μιτι |
| Przykład porównawczy 2A2 | 90% cząstek poniżej 368 μm |
| Przykład porównawczy 3A | 90% cząstek poniżej 14 μm |
Przypisy
1,2 W przeciwieństwie do polimorfu P162 dofetylidu, w każdym z przykładów porównawczych 1A, 2A i 3A otrzymano mieszaninę drobnego materiału i dużych brył, mających wymiar poprzeczny do 6-8 mm. Po sonikacji każdego z produktów z przykładów porównawczych 1A, 2A i 3A w roztworze nasyconym w produktach z przykładów porównawczych 1A i 2A pozostało wiele dużych brył, które nie zostały włączone do wykonywanych analiz wielkości cząstek. W rezultacie dane o wielkości cząstek dla produktów z przykładów porównawczych 1A i 2A nie są dokładne, gdyż analizowano jedynie drobniejsze frakcje.
Wyniki przedstawione w tabeli 5 wskazują, że oprócz polimorfu P162 dofetylidu, jedynie produkt z przykładu porównawczego 3A miał 90% cząstek o wielkości poniżej 45 gm. Jednakże, produkt z przykładu porównawczego 3A miał 90% cząstek mniejszych niż 14 μ m, co jest uważane za zbyt małe cząstki, aby nadawały się do stosowania w preparatach w postaci kapsułek.
Należy zauważyć, że w celu usunięcia dużych brył z materiału z produktów w przykładach porównawczych 1A, 2A i 3A, w procesie wytwarzania byłby konieczny etap mielenia, który jest zbędny w przypadku polimorfu P162 dofetylidu.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Krystaliczny polimorf P162 dofetylidu o czystośćc co najmniej 95% wagowych, scharakteryzowany metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC), w której wykazuje on endotermiczne zjawisko termiczne w temperaturze 162°C.2. Polimorf P162 dofetylidu według zastrz. 1, dodatkowo scharakteryzowany przez proszkowy dyfraktogram rentgenowski (PXRD), otrzymany przez napromienianie promieniami rentgenowskimiPL 197 379 B1K-alfa-ι miedzi (długość fali = 1,5406 x 1010 m), który wykazuje główne piki z odległościami międzypłaszczyznowymi przy d (x W10 m) 21,303, 10,597, 7,053 5,288 5,088, 4,856, 4,793, 4,569 4,504 4,430, 4,256, 4,230, 4,133, 3,956, 3,911, 3,866, 3,674, 3,606, 3,524, 3,424, 3,384, 3,309, 3,255, 3,171, 3,083, 3,038, 3,021, 2,893, 2,842, 2,776, 2,679, 2,598, 2,557, 2,503, 2,482, 2,436, 2,419, 2,399, 2,345 i 2,323.3. Polimorf P166 dofetyliduweełuu zzatrz. 1 albo 2, ppnnato ssCaraateryyzwann przzewidmo w podczerwieni (IR) dla próbki w postaci zawiesiny w nujolu, które wykazuje pasma aOsorpcyjne przy 3246, 3013, 2807, 2776, 1907, 1611, 1593, 1510, 1398, 1366, 1357, 1321, 1300, 1277, 1251, 1220, 1171, 1146, 1106, 1091, 1051, 1031, 1023, 994, 966, 934, 925, 903, 851, 825, 808, 774, 723, 657, 603, 586, 559, 538, 528, 509, 499, 461 i 431 cm1.4. Oolimorf według zastrz. 1 alOo 2, alOo 3, o czystości co najmniej 98% wagowych.5. Oolimorf według zastrz. 4, o czystości co najmniej 99% wagowych.6. Sppoóó wetwerzznia pplimo0eι 21^6 dofetylidu ontzśloneegw zzatrz. I13, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:1) ^^ζη^θείι? ddwelnąi nnąppntaa άοΙ^^ο^ tym jeegmiesózninyιZ we0uym rzotwerzm acetonitrylu,
- 2) pozwala się Oy zaszła krystalizacja, oraz
- 3) otrzymuje się polimorf O162 dofetylidu.7. Sppnśb weeług zzatrz. 6, znamienny tym, zż sódt-ije się; stc^^t^r^^^ ofoęęonśiowe βο^οπιtryl:woda od 98,5:1,5 do 99,5:0,5.8. Sppnśb weeług zzatcz. 6, zn^^r^i^r^n^y^ tym, zż stonóje się? stonunek of^jj;^tc^r^c^ic^f^^^ acctonitryl:woda 99:1.9. ŚrzOdk fermoackryycnezzwierzreącsógotaneje zcznne pfzafermoackryycniedoougózczlne rozcieńczalnik luO nośnik, znamienny tym, że jako tę suOstancję czynną zawiera polimorf O162 dofetylidu określony w zastrz. 1-3.10. ŚrzOdk weeług zzatrz. 9,znamiennytym, żż e z^et o0dPwieeuidd pp0dweniaw p^tanć duwkowanej w formie kapsułek.11. POlimcry PH6 όί^οΙίΡυ ο^ζΠοηη w zź^^tcz^. 1--, albO pzwierzrąąy go 1ermoacrgyycaie Popuszczalny środek określony w zastrz. 9 alOo 10 do stosowania jako lek.12. Zantonowenie pplimorΐe PH6 Ρί^οΙίΡυ ο^ζΠο-^ο w ζ£^^0οζ^. 1--, albO pzwierzrącceo gg farmaceutycznie dopuszczalnego środka określonego w zastrz. 9 alOo 10 do wytwarzania środka antyarytmicznego.13. Zantonowenie pplimorΐe PH6 Ρί^οΙίΡυ ο^ζΠο-^ο w zć^^tcz^. 1--, alt>O pzwierzrącceo go farmaceutycznie dopuszczalnego środka określonego w zastrz. 9 alOo 10 do wytwarzania leku do leczenia niewydolności serca, zwłaszcza zastoinowej niewydolności serca.14. KrzntaliccaepplimorfP166addfetyliduocczntoncicc nermoiej99% weaoweyh,sóharzntetzn zowany przez DPC, w którym wykazuje endotermiczne zjawisko termiczne w temperaturze 160°C.15. Polimc>ry PH6a όί^οΙίΡυ weeług zzatcz. 11, poneato sóharzntorzyzwene ddfezntoorzmom OXRD, otrzymanym przez napromienianie promieniami rentgenowskimi K-alfa1 miedzi (długość fali = 1,5406 x 10'10 m), który wykazuje główne piki z odległościami międzypłaszczyznowymi przy d (x W™ m) 21,306, 10,603, 7,054, 5,289, 5,114, 5,094, 4,860, 4,572, 4,431, 4,260, 4,247, 4,228, 4,153, 4,136, 3,955, 3,870, 3,676, 3,607, 3,524, 3,435, 3,421, 3,384, 3,176, 3,038, 2,895, 2,778, 2,684, 2,559, 2,501,2,486, 2,433, 2,326, 2,283, 2,248, 2,216, 2,171,2,119, 2,051, 1,989 i 1,948.16. PollmorZ PO62a dofetylldu według zastcz. 14 albo 15, ponadto scharakteryzowany pr^a^^^ widmo IR dla próOki zawieszonej w nujolu, które wykazuje pasma aOsorpcyjne przy 3246, 3013, 2807, 2776,1907,1611,1593,1510,1397,1366,1357,1321,1300,1277,1251, 1220,1171, 1146,1106, 1091, 1051, 1031, 1023, 994, 966, 934, 926, 903, 851, 825, 807, 774, 726, 657, 602, 586, 559, 538, 528, 509, 499, 461 i 430 cm-1.17. Oolimorf według zastrz. 14, alOo 15, alOo 16, o czystości co najmniej 98% wagowych.18. Oolimorf według zastrz. 17, o czystości co najmniej 99% wagowych.19. Sp^pnśt) wetwerzznia pplimorfe 2166adofetylidu pntzkloneeow zzatcz. 11 - H,z tym, że oOejmuje następujące etapy1) kontdntoje zię dc^o^c^fl^ i nne ppntoa dc^f^^^Nldu, w tom j r^eo mieeóanineι z we0nem 1zoćwefzm zasady,2) doprowadza się roztwór do pH 8,5 z użyciem kwasu,3) pozwala się Oy zaszła krystalizacja, orazPL 197 379 B1
- 4) otrzymuje się polimorf P162a dofetylidu.20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się wodorotlenek sodu.21. SSPSóóweeług zzatrz.1 9albb2 2, zznmieenntym. żż jaak kwaa stossjes iękwaa minnralny, taki jak kwas chlorowodorowy.22. ZastosówasiepplimorfuP1963 ddSujyliduoSteSlosaegw zzstrz.1 9- 1 9ddwafwaszzsial ee ku do leczenia niewydolności serca, zwłaszcza zastoinowej niewydolności serca.23. KryytaliccnypplimoS; P194 doof^^HcIuo cczytoośicc najmniej99% waagwayh,sóhhrakteryzowany przez DSC, w którym wykazuje endotermiczne zjawisko termiczne w temperaturze 144°C.24. Poorr^oo P114d oSetyliduwadOJg zasSz^2, p psaało o óhhrakteryyzwanypprze d dfraktooram PXRD, otrzymany przez napromienianie promieniami rentgenowskimi K-alfa1 miedzi (długość fali = 1,5406 x 10-10 m), który wykazuje główne piki z odległościami międzypłaszczyznowymi przy d (x 10-10 m) 10,993, 9,006, 8,243, 6,769, 5,807, 5,530, 5,375, 5,104, 4,998, 4,735, 4,575, 4,539, 4,237, 4,179, 4,159, 4,019, 3,854, 3,705, 3,682, 3,601, 3,562, 3,482, 3,392, 3,343, 3,331, 3,263, 3,227, 3,173, 3,135, 3,082, 3,009, 2,946, 2,905, 2,859, 2,830, 2,803, 2,769, 2,672, 2,608 i 2,567.25. Polimorf P113 ddSejylidu waeług zzstrz. 23 albb 22, który ppoaa^^ j esS chhsaStejyyzwasy przez widmo IR dla próbki w postaci zawiesiny w nujolu, które wykazuje pasma absorpcyjne przy 3266, 3123, 3107, 3041, 3027, 3013, 2766, 2723, 2610, 1895,1614,1607,1587,1511,1414,1395, 1337,1319,1301,1287,1248,1230,1215,1202,1187,1157,1148,1130,1110,1060,1042,1018, 1005, 980, 975, 959, 940, 917, 853, 844, 831,803, 785, 766, 752, 743, 718, 640, 613, 553, 536, 526, 509, 499, 455 i 429 cm-1.26. Polimorf według zastrz. 23, albo 24, albo 25, o czystości co najmniej 98% wagowych.27. Polimorf według zastrz. 26, o czystości co najmniej 99% wagowych.28. Cpposó wafwaszzsia pplimorfu P^ doSejylidu oSteSlosaeg w zzstrz. 22-22, kznmieenn tym, że obejmuje następujące etapy1) kontaktuje się dowolną inną postać dofetylidu, w tym jego mieszaniny, z metanolem,2) wprowadza się otrzymany roztwór do kolumny z żelem krzemionkowym,3) wymywa się tę kolumnę metanolem,4) zatęża się wyeluowany roztwór do sucha, oraz
- 5) otrzymuje się polimorf P143 dofetylidu.29. Zastosówasie kplimmrfu P^ 2oSetylidu 2SteSlosaeg w zastrz.23-23 2dwafwaszzsia I eeu do leczenia niewydolności serca, zwłaszcza zastoinowej niewydolności serca.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9722662.5A GB9722662D0 (en) | 1997-10-27 | 1997-10-27 | Polymorphs |
| PCT/EP1998/006641 WO1999021829A1 (en) | 1997-10-27 | 1998-10-09 | Dofetilide polymorphs |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL340805A1 PL340805A1 (en) | 2001-02-26 |
| PL197379B1 true PL197379B1 (pl) | 2008-03-31 |
Family
ID=10821150
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL340805A PL197379B1 (pl) | 1997-10-27 | 1998-10-09 | Krystaliczne polimorfy dofetylidu, sposoby ich wytwarzania, środki farmaceutyczne i zastosowanie tych polimorfów dofetylidu |
Country Status (46)
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10019067C1 (de) * | 2000-04-18 | 2001-10-04 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Therapeutisches System zur Abgabe von Dofetilid und seine Verwendung |
| US7326772B2 (en) * | 2005-05-12 | 2008-02-05 | Penta Biotech, Inc. | Peptide for assaying hERG channel binding |
| CZ2017772A3 (cs) | 2017-12-01 | 2019-05-29 | Farmak, A.S. | Způsob přípravy N-[4-(2-{[2-(4-methansulfonamidofenoxy)ethyl](methyl)amino}ethyl)fenyl]methansulfonamidu (Dofetilidu) |
| US11610660B1 (en) | 2021-08-20 | 2023-03-21 | AltaThera Pharmaceuticals LLC | Antiarrhythmic drug dosing methods, medical devices, and systems |
| US10512620B1 (en) | 2018-08-14 | 2019-12-24 | AltaThera Pharmaceuticals, LLC | Method of initiating and escalating sotalol hydrochloride dosing |
| US12396970B2 (en) | 2021-08-20 | 2025-08-26 | AltaThera Pharmaceuticals LLC | Anti-arrhythmic compositions and methods |
| US11344518B2 (en) | 2018-08-14 | 2022-05-31 | AltaThera Pharmaceuticals LLC | Method of converting atrial fibrillation to normal sinus rhythm and loading oral sotalol in a shortened time frame |
| US11696902B2 (en) | 2018-08-14 | 2023-07-11 | AltaThera Pharmaceuticals, LLC | Method of initiating and escalating sotalol hydrochloride dosing |
| WO2026082696A1 (en) | 2024-10-14 | 2026-04-23 | Hyloris Developments Sa | Dofetilide formulations |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EG18188A (en) * | 1986-05-01 | 1992-09-30 | Pfizer Ltd | Process for preparation anti-arhythmia agents |
| EP0898964A1 (en) * | 1997-08-19 | 1999-03-03 | Pfizer Inc. | Method for treating heart failure |
-
1997
- 1997-10-27 GB GBGB9722662.5A patent/GB9722662D0/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-09-10 UA UA2000042087A patent/UA67755C2/uk unknown
- 1998-10-08 TW TW087116747A patent/TW449589B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-10-09 JP JP2000517941A patent/JP3569495B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-09 EA EA200000365A patent/EA002656B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-10-09 DK DK98965638T patent/DK1027329T3/da active
- 1998-10-09 HR HR970680A patent/HRP20000247B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-09 PT PT98965638T patent/PT1027329E/pt unknown
- 1998-10-09 CA CA002307121A patent/CA2307121C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-09 EP EP98965638A patent/EP1027329B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-09 PL PL340805A patent/PL197379B1/pl unknown
- 1998-10-09 AU AU21512/99A patent/AU737668B2/en not_active Ceased
- 1998-10-09 AT AT98965638T patent/ATE232199T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-10-09 CN CNB988106213A patent/CN1146537C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-09 DE DE69811256T patent/DE69811256T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-09 SI SI9830347T patent/SI1027329T1/xx unknown
- 1998-10-09 ID IDW20000767A patent/ID24658A/id unknown
- 1998-10-09 HU HU0004735A patent/HUP0004735A3/hu unknown
- 1998-10-09 IL IL13543598A patent/IL135435A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-09 YU YU24000A patent/YU24000A/sh unknown
- 1998-10-09 KR KR10-2000-7004471A patent/KR100366167B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-09 ES ES98965638T patent/ES2190620T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-09 NZ NZ503785A patent/NZ503785A/en unknown
- 1998-10-09 TR TR2000/01135T patent/TR200001135T2/xx unknown
- 1998-10-09 US US09/423,986 patent/US6124363A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-09 WO PCT/EP1998/006641 patent/WO1999021829A1/en not_active Ceased
- 1998-10-09 BR BR9813308-0A patent/BR9813308A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-10-09 SK SK586-2000A patent/SK5862000A3/sk unknown
- 1998-10-22 PA PA19988462001A patent/PA8462001A1/es unknown
- 1998-10-22 AP APAP/P/1998/001371A patent/AP906A/en active
- 1998-10-23 MY MYPI98004829A patent/MY123352A/en unknown
- 1998-10-23 PE PE1998001003A patent/PE122199A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-10-23 AR ARP980105310A patent/AR015193A1/es unknown
- 1998-10-26 HN HN1998000165A patent/HN1998000165A/es unknown
- 1998-10-26 ZA ZA9809719A patent/ZA989719B/xx unknown
- 1998-10-26 TN TNTNSN98193A patent/TNSN98193A1/fr unknown
- 1998-10-26 MA MA25313A patent/MA24683A1/fr unknown
- 1998-10-26 UY UY25222A patent/UY25222A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-10-26 DZ DZ980242A patent/DZ2632A1/xx active
- 1998-10-27 CO CO98062885A patent/CO4970768A1/es unknown
- 1998-10-27 GT GT199800165A patent/GT199800165A/es unknown
- 1998-11-28 SA SA98190834A patent/SA98190834B1/ar unknown
-
1999
- 1999-01-08 UY UY25341A patent/UY25341A1/es not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-31 IS IS5426A patent/IS2179B/is unknown
- 2000-04-20 OA OA1200000117A patent/OA11350A/en unknown
- 2000-04-24 BG BG104373A patent/BG64125B1/bg unknown
- 2000-04-27 NO NO20002191A patent/NO325630B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5307106B2 (ja) | モダフィニル多形相 | |
| DE69425736T2 (de) | Formyl- oder Cyano- substituierte Indolderivate mit dopaminergischer Wirkung | |
| EP1451173A2 (en) | Piperidines | |
| US20030036559A1 (en) | Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyl-oxy-3-[2- (2-methoxyphenoxy) -ethylamino] -2-propanole process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| HK1248217A1 (zh) | 选择性cdk4/6抑制剂的固态形式 | |
| JP2026031970A (ja) | Ｇｌｐ－１受容体アゴニストの結晶形ａおよびその調製法 | |
| JP2023528450A (ja) | ベータアドレナリンアゴニストの形態及び組成物 | |
| PL197379B1 (pl) | Krystaliczne polimorfy dofetylidu, sposoby ich wytwarzania, środki farmaceutyczne i zastosowanie tych polimorfów dofetylidu | |
| JP6185490B2 (ja) | ３−（４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの固体形態 | |
| EP2751094B1 (en) | Novel crystal form | |
| JP7618575B2 (ja) | Ｎ－（５－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－４－（３－イソプロピル－２－メチル－２ｈ－インダゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミンおよびその塩の結晶形態および非晶質形態、ならびにその製造方法および治療的使用 | |
| MXPA00004059A (en) | Dofetilide polymorphs | |
| CZ20001516A3 (cs) | Polymorfy dofetilidu | |
| EP3356333A1 (en) | Crystal forms of a m1 receptor positive allosteric modulator | |
| KR20250065875A (ko) | 네피카스타트 산 부가 염의 다형체 형태, 이의 제조 방법 및 이의 용도 | |
| HK1033933B (en) | Dofetilide polymorphs | |
| WO2017120532A1 (en) | Polymorphs of a phosphate salt of quinuclidin-4-ylmethyl 4-methyl-1h-indole-3-carboxylate and uses thereof | |
| HK1198534B (en) | Novel crystal form | |
| WO2013103004A1 (ja) | （２ｅ）－３－（１ｈ－インダゾール－３－イル）－ｎ－（３－メトキシフェニル）－ｎ－［３－（メチルスルホニル）プロピル］ブト－２－エンアミドの結晶形 |