PL198021B1 - Pochodna benzoimidazolu lub imidazopirydyny, jej zastosowanie i sposób otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Pochodna benzoimidazolu lub imidazopirydyny, jej zastosowanie i sposób otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL198021B1
PL198021B1 PL362890A PL36289000A PL198021B1 PL 198021 B1 PL198021 B1 PL 198021B1 PL 362890 A PL362890 A PL 362890A PL 36289000 A PL36289000 A PL 36289000A PL 198021 B1 PL198021 B1 PL 198021B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
formula
6alkyl
hydrogen
amino
Prior art date
Application number
PL362890A
Other languages
English (en)
Other versions
PL362890A1 (pl
Inventor
Frans Eduard Janssens
Kathleen Petrus Marie Meersman
Francois Maria Sommen
Jerome Emile George Guillemont
Jean Fernand Armand Lacrampe
Koenraad Jozef Lodewij Andries
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL362890A1 publication Critical patent/PL362890A1/pl
Publication of PL198021B1 publication Critical patent/PL198021B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

1. Zastosowanie pochodnej benzoimidazolu lub imidazopirydyny o wzorze w którym -a 1 =a 2 =a 3 =a 4 - oznacza dwuwarto sciowy rodnik o wzorze -CH=CH-CH=CH- (a-1); -N=CH-CH=CH- (a-2); -CH=N-CH=CH- (a-3); -CH=CH-N=CH- (a-4); lub -CH=CH-CH=N- (a-5); w których ka zdy atom wodoru w rodnikach (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) i (a-5) mo ze ewentualnie by c zast apiony przez atom fluorowca, C 1 - 6 alkil, grup e nitrow a, grup e aminow a, C 1 - 6 alkoksyl, polifluorowcoC 1 - 6 alkil, C 1 - 6 alkoksykarbonyl, hydroksyC 1 - 6 alkil lub rodnik o wzorze w którym =Z oznacza =O; Q oznacza rodnik o wzorze w którym Alk oznacza C 1 - 6 alkanodyil;………………………………………………………………….. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna benzoimidazolu lub imidazopirydyny, jej zastosowanie i sposób otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna. Nowe związki wykazują aktywność antywirusową, w szczególności, posiadają aktywność hamującą replikację wirusa oddechowego. Ze względu na swoją aktywność inhibitowania replikacji wirusa oddechowego, związki według wynalazku znajdują zastosowanie jako leki.
Ludzki RSV albo wirus oddechowy jest dużym wirusem zbudowanym z RNA, członkiem rodziny Paramyxoviridae, podrodziny pneumovirinae razem z bydlęcym wirusem RSV. Ludzki RSV jest odpowiedzialny za szerokie spektrum chorób układu oddechowego u ludzi w każdym wieku i na całym świecie. Jest główną przyczyną chorób dolnego odcinka układu oddechowego występujących podczas okresu niemowlęctwa i dzieciństwa. Ponad połowa wszystkich niemowląt ma styczność z RSV w pierwszym roku ż ycia, i prawie wszystkie w pierwszych dwóch latach. Infekcja u małych dzieci może wywołać uszkodzenie płuc, które utrzymuje się przez lata i może przyczyniać się do chronicznej choroby płuc w wieku późniejszym (chroniczne sapanie, astma). Starsze dzieci i dorośli często cierpią na przeziębienia wywołane infekcją RSV. W starszym wieku, podatność wzrasta znowu, przy czym RSV wiąże się z występowaniem wielu przypadków zapalenia płuc u osób starszych, powodującego znaczną śmiertelność.
Infekcja wirusem z podanej podgrupy nie chroni przed późniejszą infekcją RSV wyizolowanym z tej samej podgrupy w kolejnym sezonie zimowym. Powtórna infekcja RSV jest wi ę c tak samo często spotykana, pomimo występowania tylko dwóch podtypów wirusa, A i B.
Na dzień dzisiejszy, w celu stosowania, przeciwko infekcji RSV zatwierdzono tylko trzy leki. Rybawiryna, analog nucleozydu, stwarza możliwość leczenia z wykorzystaniem areozolu, do leczenia poważnych infekcji RSV u hospitalizowanych dzieci. Sposób podawania leku w postaci aerozolu, toksyczność (ryzyko teratogenności), koszt i bardzo różna efektywność ogranicza jego stosowanie. Pozostałe dwa leki, RespiGam® i palivizumab, immunostymulanty poliklonalnych i monoklonalnych przeciwciał, mają być stosowane profilaktycznie.
Inne próby opracowania bezpiecznej i skutecznej szczepionki przeciwko RSV zakończyły się, jak dotąd, niepowodzeniem. Dezaktywowane szczepionki nie chroniły przed wystąpieniem choroby i w rzeczywistości, w niektórych przypadkach, wzmagały chorobę podczas kolejnej infekcji. Szczepionki zawierające atenuowany zarazek testowano z ograniczonym powodzeniem. Oczywiste jest zatem zapotrzebowanie na skuteczny, nietoksycznego i łatwy w zastosowaniu lek przeciwko replikacji RSV.
Europejskie opisy patentowe o nr A-0005318, A-0099139, A-0145037, A-0144101, A-0151826, A-0151824, A-0232937, A-0295742, 0297661 i A-0307014, a także międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr 92 01697 opisują podstawioną benzoimidazolem i imidazopirydyną pochodne piperydyny i piperazyny jako przeciwhistaminowe, antyalergiczne lub antagoniści serotoniny.
Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej benzoimidazolu lub imidazo-pirydyny o wzorze
w którym
-a1=a2=a3=a4- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze
-CH=CH-CH=CH- (a-1);
-N=CH-CH=CH- (a-2);
-CH=N-CH=CH- (a-3);
-CH=CH-N=CH- (a-4); lub
-CH=CH-CH=N- (a-5);
w których każdy atom wodoru w rodnikach (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) i (a-5) może ewentualnie być zastąpiony przez atom fluorowca, C1-6alkil, grupę nitrową, grupę aminową, C1-6alkoksyl, polifluorowcoC1-6alkil, C1-6alkoksykarbonyl, hydroksyC1-6alkil lub rodnik o wzorze
PL 198 021 B1
w którym =Z oznacza =O;
Q oznacza rodnik o wzorze
R4 R2—Ń—Alk—X1— Y'<f>—X1(CH2)U γϊ CH—χ — \ ' (CH2)v Γλ , γ1 N—X— \ / (CH2)v
(b-1) (b-4) (b-5) (b-6)
w którym Alk oznacza C1-6alkanodyil;
Y1 oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -NR2- lub -CH(NR2R4)-;
X1 oznacza NR4, CH2, CH(NR5aR5b) lub CH2-NR4;
X2 oznacza wiązanie bezpośrednie, NR4 lub CH2; u oznacza 2 lub 3; v oznacza 2 lub 3; i 3 w którym każ dy atom wodoru w Alk moż e ewentualnie być zastą piony przez R ; z ogranicze33 niem, że gdy R oznacza hydroksyl, to R może zastępować atomu wodoru za wyjątkiem pozycji α w stosunku do atomu azotu;
G oznacza C1-4alkanodyil;
1
R oznacza monocykliczny heterocyklil wybrany spoś ród takich jak pirydyl, pirazynyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirolil, furanyl, oksazolil, tiazolil, imidazolil, izoksazolil i oksadiazolil; i każdy heterocyklil może ewentualnie być podstawiony przez 1 lub gdy to możliwe więcej, korzystnie, 2, 3 lub 4, podstawniki wybrane spośród takich jak atom fluorowca, hydroksyl, grupę aminową, grupę cyjanową, karboksyl, C1-6alkil, C1-6alkoksyl, grupę C1-6alkilotio, C1-6alkoksyC1-6alkil, aryl, arylo C1-6alkil, hydroksyC1-6alkil, grupę mono- lub di (C1-6alkilo)aminową, polifluorowcoC1-6alkil, arylo-SO2-NR5c-, C1-6-alkoksykarbonyl, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, fluorowco(-CH2-CH2-O)n-, C1-6alkoksy(-CH2-CH2-O)ni mono- lub di (C1-6alkilo)amino-(CH2-CH2-O)n-;
każdy n niezależnie oznacza 1;
R2 oznacza atom wodoru, piperydynyl, C3-7cykloalkil podstawiony przez N(R6)2, lub C1-10alkil podstawiony przez N(R6)2 i ewentualnie przez drugi, trzeci lub czwarty podstawnik wybrany spośród takich jak hydroksyl, C3-7cykloalkil, piperydynyl, grupa mono- lub di(C1-6alkilo)amino i aryl;
R3 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub arylo C1-6alkoksyl;
R4 oznacza atom wodoru, C1-6alkil lub arylo C1-6alkil;
R5a, R5b, R5c i R5d każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub C1-6alkil;
R6 oznacza atom wodoru, C1-4alkil, formyl, hydroksy-C1-6alkil, C1-6alkilokarbonyl lub C1-6alkoksykarbonyl;
aryl oznacza fenyl lub fenyl podstawiony przez atom fluorowca i C1-6alkoksyl;
Het oznacza pirydyl, pirymidynyl, pirazynyl, pirydazynyl;
lub soli addycyjnej takiej pochodnej do wytwarzania leku do leczenia infekcji wirusowych.
Korzystnie, zastosowanie według wynalazku, odnosi się do wymienionej infekcji wirusowej, którą jest infekcja syncytialnym wirusem oddechowym.
Wynalazek dotyczy także pochodnej benzoimidazolu lub imidazopirydyny o wzorze (I')
w którym:
-a1==a2-a3=a4- oznacza rodnik o wzorze
-CH=CH-CH=CH- (a-1);
PL 198 021 B1
-N=CH-CH=CH- (a-2);
-CH=N-CH=CH-- (a-3);
-CH=CH-N=CH- (a-4); lub
-CH=CH-CH=N- (a-5);
w których każdy atom wodoru w rodnikach (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) i (a-5) moż e ewentualnie być zastąpiony przez atom fluorowca, C1-6alkil, grupę nitrową, grupę aminową, C1-6alkoksyl, hydroksyl, polifluorowco C1-6alkil, C1-6alkoksykarbonyl, hydroksyC1-6alkil, lub rodnik o wzorze
w którym =Z oznacza =O;
Q oznacza rodnik o wzorze
R4 R2—Ń-Alk-Χ1— -X1— (CH2)u J CH—X1— \ 7 (CH2)v ΓΛ , y' n—X2— \ 7 (CH2)v
(b-1) (b-4) (b-5) (b-6)
w którym Alk oznacza C1-6alkanodyil;
Y1 oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -NR2- lub CH(NR2R4)-;
X1 oznacza NR4, CH2, CH(NR5aR5b) lub CH2-NR4;
X2 oznacza wiązanie bezpośrednie, NR4 lub CH2; u oznacza 2 lub 3; v oznacza 2 lub 3; i 3 w którym każdy atom wodoru w Alk może ewentualnie być zastąpiony przez R3; z ogranicze33 niem, że gdy R3 oznacza hydroksyl, to R3 może zastępować atomu wodoru za wyjątkiem pozycji α w stosunku do atomu azotu;
G oznacza C1-4alkanodyil;
1
R1 oznacza monocykliczny heterocyklil wybrany spośród takich jak pirydyl, pirazynyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirolil i imidazolil; i każdy heterocykl może ewentualnie być podstawiony przez 1 lub gdy to możliwe więcej, korzystnie, 2, 3 lub 4, podstawniki wybrane spośród takich jak atom fluorowca, hydroksyl, grupa aminowa, grupa cyjanowa, karboksyl, C1-6alkil, C1-6alkoksyl, grupa C1-6alkilotio, C1-6alkoksy-C1-6alkil, aryl, aryloC1-6alkil, hydroksyC1-6alkil, mono- lub di(C1-6alkilo)amino, polifluorowcoC1-6alkil, arylo-SO2-NR5c-, C1-6alkoksykarbonyl, -C(=O)-NR5cR5d, HO-(CH2-CH2-O)n-, fluorowco(-CH2-CH2-O)n-, C1-6alkoksy(-CH2-CH2-O)n- i mono- lub di(C1-6alkilo)amino(-CH2-CH2-O)n-;
każdy n niezależnie oznacza 1;
R2 oznacza atom wodoru, piperydynyl, C3-7cykloalkil podstawiony przez N(R6)2, lub C1-10alkil podstawiony przez N(R6)2 i ewentualnie przez drugi, trzeci lub czwarty podstawnik wybrany spośród takich jak hydroksyl, C3-7-cykloalkil, piperydynyl, grupa mono- lub di(C1-6alkilo)-aminowa i aryl;
R3 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub arylo C1-6alkoksyl;
R4 oznacza atom wodoru, C1-6alkil lub aryloC1-6alkil;
R5a, R5b, R5c i R5d niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-6alkil;
R6 oznacza atom wodoru, C1-4alkil, formyl, hydroksyC1-6alkil, C1-6alkilokarbonyl lub C1-6alkoksykarbonyl;
aryl oznacza fenyl lub fenyl podstawiony przez atom fluorowca i C1-6alkoksyl;
- z wyłączeniem związku o wzorze
w którym G i -a1=a2-a3=a4- mają wyżej określone znaczenie;
PL 198 021 B1
R1a oznacza pirydyl, pirazynyl lub imidazolil ewentualnie podstawiony przez C1-6alkil; i R6' oznacza atom wodoru lub C1-6alkil;
1
- z ograniczeniem, że gdy G oznacza C1-6alkil; R oznacza pirydynyl ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 grupy C1-6alkoksylowe; pirolil ewentualnie podstawiony przez C1-6alkil; pirazynyl; lub imidazolil ewentualnie podstawiony przez C1-6alkil; R3 oznacza atom wodoru; każdy atom wodoru w rodnikach (a-1) do (a-5) może ewentualnie być zastąpiony przez atom fluorowca, C1-6alkil, C1-6alkoksyl, trifluorometyl lub hydroksyl, to wówczas Q ma wyżej określone znaczenie z wyjątkiem grupy o wzorze
w którym R2 oznacza atom wodoru, formyl, piperydynyl lub C1-6alkil podstawiony przez N(R6)2; i X1 oznacza CH2;
- z ograniczeniem, że gdy G oznacza C1-10alkil; R1 oznacza pirydynyl; pirazynyl; lub imidazolil ewentualnie podstawiony przez C1-6alkil; R3 oznacza atom wodoru; każdy atom wodoru w rodnikach (a-1) do (a-5) może ewentualnie być zastąpiony przez atom fluorowca, C1-6alkil, C1-6alkoksyl, trifluorometyl lub hydroksyl, to wówczas Q ma wyżej określone znaczenie z wyjątkiem grupy o wzorze
- z wyłączeniem związku o wzorze
w którym R4 i -a1=a2-a3=a4- mają wyżej określone znaczenie;
R1a oznacza pirazynyl lub imidazolil ewentualnie podstawiony przez C1-6alkil; Alk oznacza
6b
C1-6-alkanodyil; R6a oznacza C1-6alkil, C1-6alkilokarbonyl lub C1-6alkoksykarbonyl i R6b oznacza atom wodoru lub C1-6alkil;
- z ograniczeniem, że gdy G oznacza C1-6alkil; R1 oznacza pirydynyl; pirymidynyl; pirazynyl; lub imidazolil ewentualnie podstawiony przez C1-6alkil; R3 oznacza atom wodoru; jeden lub dwa atomy wodoru w rodnikach (a-1) do (a-5) mogą ewentualnie być zastąpione przez atom fluorowca, C1-6alkil, C1-6alkoksyl, trifluorometyl lub hydroksyl; to wówczas Q ma wyżej podane znaczenie za wyjątkiem grupy o wzorze
w którym R2 oznacza atom wodoru; C1-6alkil podstawiony przez grupę o wzorze NR6aR6b, w którym R6a oznacza atom wodoru, C1-6alkil lub C1-6alkilokarbonyl, a R6b oznacza atom wodoru, C1-6alkil, C1-6alkilokarbonyl, C1-6alkoksykarbonyl lub formyl;
i X1 oznacza NR4 lub CH2;
- z wyłączeniem związku o wzorze
PL 198 021 B1 w którym G i -a1=a2-a3=a4- mają wyżej określone znaczenie; R1a oznacza pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl lub imidazolil ewentualnie podstawiony przez C1-6alkil; R2 oznacza atom wodoru, C1-6alkil podstawiony przez grupę o wzorze NR6aR6b, w którym R6a oznacza atom wodoru, C1-6alkil lub C1-6alkilokarbonyl, R6b oznacza atom wodoru lub C1-6alkil;
- z wyłączeniem związku o wzorze
w którym G i R4 mają wyż ej określone znaczenie; R1a oznacza pirydynyl ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 grupy C1-6alkoksylowe; lub pirolil podstawiony przez C1-6alkil; -a1 =a2-a3 =a4 oznacza rodnik o wzorze (a-1) lub (a-2); i R2 oznacza C1-6alkil podstawiony przez grupę o wzorze NR6aR6b, w którym R6a oznacza atom wodoru, C1-6alkil lub C1-6alkilokarbonyl, a R6b oznacza atom wodoru lub C1-6alkil;
1
- pod warunkiem, że gdy G oznacza C1-4alkanodyil; R1 oznacza pirydyl podstawiony przez C1-6alkil; jeden lub dwa atomy wodoru w rodnikach o wzorze (a-1) do (a-5) mogą ewentualnie być zastąpione przez atom fluorowca, C1-6alkil, C1-6alkoksyl, trifluorometyl lub hydroksyl; to wówczas Q ma wyżej określone znaczenie za wyjątkiem grupy o wzorze
w którym R2 oznacza atom wodoru; C1-6alkil podstawiony przez grupę o wzorze NR6aR6b, w którym R oznacza atom wodoru, C1-6alkil lub C1-6alkilokarbonyl, a R6a oznacza atom wodoru, C1-6alkil, C1-6alkilokarbonyl, C1-6alkoksykarbonyl lub formyl; i X1 oznacza CH2 lub grupę o wzorze NR4, w którym R4 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil; i 1
- pod warunkiem, że gdy G oznacza metylen i R1 oznacza 2-pirydyl, 3-pirydyl, 6-metylo-2-pirydyl, 2-pirazynyl lub 5-metyloimidazol-4-il i -a1=a2-a3=a4- oznacza -CH=CH-CH=CH-lub -N=CH-CH=CH-, to wówczas Q ma wyżej określone znaczenie za wyjątkiem grup o wzorach
lub sól addycyjna takiej pochodnej.
Korzystny jest wyżej określony związek według wynalazku z następującymi ograniczeniami:
gdy Q oznacza
w którym X1 oznacza NR4, O, S, S(=O), S(=O)2, CH2, C(=O), C(=CH2) lub CH(CH3), to R1 ma znaczenie inne niż pirydyl, pirydyl podstawiony przez C1-6alkil, pirymidynyl, pirazynyl, imidazolil i imidazolil podstawiony przez C1-6alkil.
PL 198 021 B1
Korzystny jest wyżej określony związek według wynalazku z następującymi ograniczeniami: gdy Q oznacza
w którym X1 oznacza NR4, O, S, S(=O), S(=O)2, CH2, C(=O), C(=CH2) lub CH(CH3), to R1 ma znaczenie inne niż pirydyl, pirydyl podstawiony przez C1-6alkil, pirydyl podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki takie jak C1-6alkilooksyl, pirazynyl, pirolil, pirolil podstawiony przez C1-6alkil, imidazolil i imidazolil podstawiony przez C1-6alkil.
Korzystny jest wyżej określony związek według wynalazku z następującymi ograniczeniami: gdy Q oznacza
w którym X1 oznacza NR4, O, S, S(=O), S(=O)2, CH2, C(=O), C(=CH2) lub CH(CH3), to R1 ma znaczenie inne niż pirydyl, pirydyl podstawiony przez C1-6alkil, pirymidynyl, pirazynyl, imidazolil i imidazolil podstawiony przez C1-6alkil.
Korzystny jest wyżej określony związek według wynalazku z następującymi ograniczeniami: gdy Q oznacza
to R ma znaczenie inne niż pirydyl, pirymidynyl, pirazynyl, imidazolil i imidazolil podstawiony przez C1-6alkil.
Korzystny jest wyżej określony związek według wynalazku z następującymi ograniczeniami: gdy Q oznacza
w którym X2 oznacza CH2 lub wią zanie bezpoś rednie, to R1 ma znaczenie inne niż pirydyl, pirydyl podstawiony przez C1-6alkil, pirymidynyl, pirazynyl, imidazolil i imidazolil podstawiony przez C1-6-alkil.
Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku wybrany z grupy obejmującej: monohydrat tetrachlorowodorku (±)-2-[[2-[[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]amino]-7-metylo-1H-benzoimidazol-1-ilo]metylo]-6-metylo-3-pirydynolu; 2-[[2-[[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]amino]-1H-benzoimidazol-1-ilo]metylo-3-pirydynol; monohydrat (±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-6-chloro-1-[(1,4-dimetylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-aminy;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-6-chloro-1-[(6-metylo-2-pirydynylo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-amina;
(±)-2-[[2-[(3-amino-2-hydroksypropylo)amino]-1H-benzoimidazol-1-ilo]metylo]-6-metylo-3-pirydynol; dihydrat tetrachlorowodorku N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-1-[[3-(2-etoksyetoksy)-6-metylo-2-pirydynylo]metylo]-1H-benzoimidazolo-2-aminy;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-1-[(2-chloro-1,4-dimetylo-1H-imidazol-5-ilo)-metylo]-1H-benzoimidazolo-2-amina;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-6-chloro-1-[(2-chloro-1,4-dimetylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-amina;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-6-metylo-1-[(6-metylo-2-pirydynylo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-amina;
trihydrat tetrachlorowodorku (±)-N-[1-(2-aminopropylo)-4-piperydynylo]-1-[(3,5,6-trimetylopirazynylo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-aminy;
PL 198 021 B1 (±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-1-[(3,5,6-trimetylopirazynylo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-amina;
dihydrat trichlorowodorku N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-1-[[3-(2-chloroetoksy)-6-metylo-2-pirydynylo]metylo]-1H-benzoimidazolo-2-aminy;
trihydrat tetrachlorowodorku (±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-1-[3-amino-2-pirydynylo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-aminy;
tetrachlorowodorek 2-[[2-[[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-amino]-4-metylo-1H-benzoimidazol-1-ilo]metylo]-6-metylo-3-pirydynolu;
(±)-2-[[2-[[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]amino]-7-metylo-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylo]metylo]-6-metylo-3-pirydynol;
tetrachlorowodorek 2-propanolan 2-[[2-[[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]amino]-6-chloro-4-metylo-1H-benzoimidazol-1-ilo]metylo]-6-metylo-3-pirydynolu (1:1);
(±)-2-[[2-[[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]amino]-4-metylo-1H-benzoimidazol-1-ilo]-metylo]-6-metylo-3-pirydynol;
trihydrat tetrachlorowodorku (±)-2-[[2-[[1-(2-aminopropylo)-4-piperydynylo]amino]-4-metylo-1H-benzoimidazol-1-ilo]metylo]-6-metylo-3-pirydynolu;
dihydrat tetrachlorowodorku 2-[[2-[[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]amino]-7-metylo-1H-benzoimidazol-1-ilo]metylo]-6-metylo-3-pirydynolu;
tetrachlorowodorek 2-[[2-[[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-amino]-6-bromo-4-metylo-1H-benzoimidazol-1-ilo]metylo]-6-metylo-3-pirydynolu;
monohydrat tetrachlorowodorku 2-[[2-[[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]amino]-1H-benzoimidazol-1-ilo]metylo]-6-metylo-3-pirydynolu;
(±)-2-[[2-[[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]amino]-1H-benzoimidazol-1-ilo]metylo]-6-metylo-3-pirydynol;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-4-metylo-1-[(6-metylo-2-pirydynylo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-amina; lub sól addycyjna takiego związku.
Innym szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest związek wybrany z grupy obejmującej:
tetrahydrat tetrachlorowodorku 2-[[2-[[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]amino]-5-chloro-7-metylo-1H-benzoimidazol-1-ilo]-metylo]-6-metylo-3-pirydynol;
N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-1-[(2,4-dimetylo-5-oksazolilo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-amina;
monohydrat trichlorowodorku N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-1-[(2,5-dimetylo-4-oksazolilo)-metylo]-1H-benzoimidazolo-2-aminy;
4-[[3-[[5-(metoksymetylo)-2-furanylo]metylo]-3H-imidazo-[4,5-b]pirydyno-2-ylo]metylo]-1-piperydynoetanoamina;
monohydrat trichlorowodorku N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-1-[(5-metylo-3-izoksazolilo)-metylo]-1H-benzoimidazolo-2-aminy;
monohydrat N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-1-[(2-metylo-5-oksazolilo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-aminy;
monohydrat trichlorowodorku N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-1-[(2-metylo-5-oksazolilo)-metylo]-1H-benzoimidazolo-2-aminy;
N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-3-[(2,4-dimetylo-5-oksazolilo)metylo]-3H-imidazo[4,5-b]-pirydyno-2-amina;
4-[[3-[(2-metylo-5-oksazolilo)metylo]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylo]metylo]-1-piperazynoetanoamina;
N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-1-(4-tiazolilmetylo)-1H-benzoimidazolo-2-amina; trichlorowodorek N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-1-[(5-fenylo-1,2,4-oksadiazol-3-ylo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-aminy;
dihydrat tetrachlorowodorku 5-[[2-[[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]amino-1H-benzoimidazol-1-ilo]metylo-2-oksazolometanolu;
monohydrat trichlorowodorku N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-1-[(3-metylo-5-izoksazolilo)-metylo]-1H-benzoimidazol-2-aminy;
monohydrat tetrachlorowodorku 2-propanolan 4-[[1-[[2-(dimetyloamino)-4-tiazolilo]metylo]-1H-benzoimidazol-2-ilo]metylo]-1-piperydynoetanoaminy (1:1);
PL 198 021 B1
5-[[2-[[1-[2-[[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]etylo]-4-piperydynylo]amino]-1H-benzoimidazol-1-ilo]metylo]-2-metylo-4-oksazolokarboksylan etylu;
4-[[1-[(2-metylo-4-tiazolilo)metylo]-1H-benzoimidazol-2-ilo]metylo]-1-piperydynoetanoamina;
N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-1-[(2-metylo-3-furanylo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-amina;
4-[[3-[(3-hydroksy-6-metylo-2-pirydynylo)metylo]-7-metylo-3H-imidazo[4,5-b]pirydyno-2-ylo]amino]-1-piperydynokarboksylan etylu;
4-[[1-[[3-[2-(dimetyloamino)etoksy]-6-metylo-2-pirydynylo]metylo]1-1H-benzoimidazol-2-ilo]amino-1-piperydynokarboksylan 1,1-dimetyloetylu;
4-[[1-[(3-amino-2-pirydynylo)metylo]-1H-benzoimidazol-2-ilo]amino]-1-piperydynokarboksylan etylu;
N-[1-(6-metylo-2-pirydynylo)-1H-benzoimidazol-2-ilo]-1-(3-pirydynylokarbonylo)-4-piperydynamina; lub sól addycyjna takiego związku.
Przedmiotem wynalazku jest wyżej określony związek o wzorze (I') do zastosowania jako lek.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonego związku o wzorze (I') do wytwarzania leku do leczenia infekcji wirusowych, a zwłaszcza infekcji wirusowej, którą jest infekcja syncytialnym wirusem oddechowym.
Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz. substancję aktywną, która według wynalazku zawiera jako substancję aktywną terapeutycznie skuteczną ilość wyżej określonego związku o wzorze (I').
Przedmiotem wynalakzu jest także sposób otrzymywania wyżej określonego związku o wzorze (I'), który według wynalazku polega na tym, że:
a) poddaje się reakcji związek pośredni o wzorze (Il-a) lub (Il-b) ze związkiem pośrednim o wzorze (III)
w którym R1, G, Q i -a1=a2-a3=a4- mają wyż ej określone znaczenie dla związku o wzorze (I') i W1 stanowi odpowiednią grupę opuszczając ą , korzystnie atom fluorowca, w obecnoś ci odpowiedniej zasady, korzystnie wodorku sodu lub diwęglanu sodu, i w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, korzystnie N,N-dimetyloformamidzie;
b) odbezpiecza się, korzystnie drogą hydrolizy lub katalitycznego uwodorniania, związek pośredni o wzorze (IV)
PL 198 021 B1 w którym R1, G, i -a1-=a2-a3=a4- mają wyżej określone znaczenie dla związku o wzorze (I'), H-Q1 ma znaczenie określone dla Q we wzorze (I'), pod warunkiem, że R2 lub co najmniej jeden podstawnik R6 oznacza atom wodoru i P stanowi grupę zabezpieczającą, korzystnie C1-4alkoksykarbonyl lub benzyl;
c) odbezpiecza się i redukuje związek pośredni o wzorze (IV-a)
w którym R1, G, i -a1-=a2-a3=a4- mają wyżej okreś lone znaczenie dla zwią zku o wzorze (I' ), H-Q1 ma znaczenie dla Q we wzorze (I'), pod warunkiem, że R2 lub co najmniej jeden podstawnik R6 oznacza atom wodoru, Q1a(CH=CH) ma znaczenie określone dla Q1, pod warunkiem, że Q1 zawiera wiązanie nienasycone, a P stanowi wyżej określoną grupę zabezpieczającą;
d) odbezpiecza się związek pośredni o wzorze (V)
w którym R1, G, i -a1-=a2-a3=a4- mają wyżej określone znaczenie dla związku o wzorze (I'), a H2N-Q2 ma znaczenie okreś lone dla Q we wzorze (I' ), pod warunkiem, ż e oba podstawniki R6 oznaczają atom wodoru lub R2 i R4 oba oznaczają atom wodoru, przy czym odbezpieczanie prowadzi się w obecności zasady, korzystnie hydrazyny lub kwasu, korzystnie kwasu chlorowodorowego, w obecności rozpuszczalnika obojętnego w warunkach reakcji, korzystnie alkoholu lub kwasu octowego;
e) odbezpiecza się związek pośredni o wzorze (VI)
w którym R1, G, i -a1=a2-a3=a4- mają wyżej określone znaczenie dla związku o wzorze (I'), a H2N-Q2 ma znaczenie okreś lone dla Q we wzorze (I' ), pod warunkiem, ż e oba podstawniki R6 oznaczają atom wodoru lub R2 i R4 oba oznaczają atom wodoru, a P stanowi grupę zabezpieczającą, przy czym odbezpieczanie prowadzi się zgodnie z procedurą stosowaną przy wytwarzaniu związku (I'-a);
f) odbezpiecza się związek pośredni o wzorze (VII) lub (VIII)
PL 198 021 B1
w którym R1, G, i -a1=a2-a3=a4- mają wyżej określone znaczenie zdefiniowane dla związku o wzorze (I'), H-Q1' (OH) ma znaczenie określone dla Q we wzorze (I'), pod warunkiem, że R2 lub co najmniej jeden podstawnik R6 oznacza atom wodoru i pod warunkiem, że Q zawiera grupę hydroksylową, H2N-Q2' (OH) ma wyżej określone znaczenie zdefiniowane dla związku o wzorze (I'), dla Q, pod warunkiem, że oba podstawniki R6 oznaczają atom wodoru lub R2 i R4 oba oznaczają atom wodoru i pod warunkiem, że Q zawiera grupę hydroksylową, a P stanowi grupę zabezpieczającą, przy czym odbezpieczanie prowadzi się zgodnie z procedurą stosowaną przy wytwarzaniu związku (I'-a);
g) aminuje się związek pośredni o wzorze (IX)
w którym R1, G, i -a1=a2-a3=a4- mają wyżej określone znaczenie zdefiniowane dla związku o wzorze (I'), a H2N-Q3H ma znaczenie określone dla Q we wzorze (I'), pod warunkiem, że oba podstawniki R6 oznaczają atom wodoru lub R2 i R4 oba oznaczają atom wodoru, a atom węgla sąsiadujący z atomem azotu, do którego jest przyłączony podstawnik R6 lub podstawniki R2 i R4 zawiera co najmniej jeden atom wodoru, w obecności odpowiedniego reagenta do aminowania, korzystnie amoniaku, hydroksyloaminy lub benzyloaminy;
h) redukuje się związek pośredni o wzorze (X)
w którym R1, G, i -a1=a2-a3=a4- mają wyżej określone znaczenie zdefiniowane dla związku o wzorze (I'), a H2N-CH2-Q4 ma znaczenie określone dla Q we wzorze (I'), pod warunkiem, że Q zawiera grupę -CH2-NH2, w obecności odpowiedniego czynnika redukującego, korzystnie wodorku litowo-glinowego lub wodoru;
PL 198 021 B1
i) redukcji związku pośredniego o wzorze (X-a)
HjN-OHj—Qł ^alkilooksyC alkil —C .alkil—OH redukcja amoniak/C i ^alkilOH (X w którym G, i -a1=a2-a3=a4- mają wyżej okreś lone znaczenie zdefiniowane dla związku o wzorze (I'), H2N-CH2-Q4 ma znaczenie określone dla Q we wzorze (I'), pod warunkiem, że Q zawiera grupę -CH2-NH2 i R1' ma znaczenie określone dla R1 we wzorze (I'), pod warunkiem, że zawiera on co najmniej jeden podstawnik, w obecności odpowiedniego czynnika redukującego i w odpowiednim rozpuszczalniku, przy czym reakcję redukcji prowadzi się zgodnie z procedurą stosowaną przy wytwarzaniu związku (I'-a-1-3);
w którym R1, G, i -a1=a2-a3=a4- mają wyżej określone znaczenie zdefiniowane dla związku o wzorze (I'), a H2N-CH2-CHOH-CH2-Q4 ma znaczenie określone dla Q we wzorze (I'), pod warunkiem, że Q zawiera grupę CH2-CHOH-CH2-NH2, w obecności odpowiedniego reagenta do aminowania, korzystnie amoniaku, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika obojętnego w warunkach reakcji, korzystnie alkoholu;
k) poddaje się reakcji związek pośredni o wzorze (XII) z kwasem mrówkowym, formamidem i amoniakiem
(XII) w którym R1, G, i -a1=a2-a3=a4- mają wyżej określone znaczenie zdefiniowane dla związku o wzorze (I'), a H-C(=O)-Q1 ma znaczenie określone dla Q we wzorze (I'), pod warunkiem, że o R2 lub co najmniej jeden podstawnik R6 oznacza formyl;
l) aminuje się związek pośredni o wzorze (XIII) na drodze reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (XIV)
w którym R1, G, i -a1-=a2-a3=a4- mają wyżej określone znaczenie zdefiniowane dla związku o wzorze (I'), a R2a -NH-HQ5 ma znaczenie określone dla Q we wzorze (I'), pod warunkiem, że R2 ma
PL 198 021 B1 znaczenie inne niż atom wodoru i jest reprezentowany przez R2a, R4 oznacza atom wodoru, a do atomu węgla sąsiadującego z atomem azotu, do którego są przyłączone podstawniki R2 i R4, jest także przyłączony co najmniej jeden atom wodoru, w obecności odpowiedniego czynnika redukującego, korzystnie wodoru lub katalizatora, korzystnie palladu na węglu drzewnym lub platyny na węglu drzewnym;
m) redukuje się związek pośredni o wzorze (XV)
w którym R1, G, i -a1=a2-a3=a4- mają wyżej określone znaczenie zdefiniowane dla związku o wzorze (I'), a (R6)2N-[(C1-9alkilo)CH2OH]-NH-HQ5 ma znaczenie określone dla Q we wzorze (I'), pod warunkiem, że R2 ma znaczenie inne niż atom wodoru i jest reprezentowany przez C1-10alkil podstawiony przez N(R6)2 i hydroksyl, a do atomu węgla, do którego jest przyłączony hydroksyl, są przyłączone także dwa atomy wodoru, i pod warunkiem, że R4 oznacza atom wodoru, a do atomu węgla sąsiadującego z atomem azotu, do którego są przyłączone podstawniki R2 i R4, jest przyłączony także co najmniej jeden atom wodoru, z odpowiednim czynnikiem redukującym, korzystnie wodorku litowoglinowym;
n) odbezpiecza się związek pośredni o wzorze (XVI), (XVI-a) lub (XVI-b)
w którym R1, G, i -a1=a2-a3=a4- mają wyżej określone znaczenie zdefiniowane dla związku o wzorze (I'), a R-Q1 ma znaczenie określone dla Q we wzorze (I'), pod warunkiem, że R2 lub co najmniej jeden podstawnik oznacza atom wodoru i R1a-(A-O-H)w, R1a'-(A-O-H)2 i R1a-(A-O-H)3 mają
PL 198 021 B1 znaczenia określone dla R1 we wzorze (I'), pod warunkiem, że R1 jest podstawiony przez hydroksyl, hydroksyC1-6-alkil, lub HO(-CH2-CH2-O)n-, przy czym w oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4 i P lub P1 stanowi odpowiednią grupę zabezpieczającą, z odpowiednim kwasem, korzystnie kwasem chlorowodorowym, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika obojętnego na warunki reakcji, korzystnie alkoholu;
o) aminuje się związek pośredni o wzorze (XVII)
r 1 1 Q Δ r w którym R1, G, -a1=a2-a3=a4-, Alk, X1 R2 i R4 mają wyżej określone znaczenie zdefiniowane dla związku o wzorze (I'), w obecności cyjanku sodu i ewentualnie rozpuszczalnika obojętnego w warunkach reakcji, korzystnie alkoholu;.
p) aminuje się związek pośredni o wzorze (XIX)
w którym R1, G i -a1=a2-a3=a4-, mają wyżej określone znaczenie zdefiniowane dla związku o wzorze (I'), a Q6N-CH2-C1-3-alkilo-NR4 ma znaczenie określone dla Q we wzorze (I' ), pod warunkiem, że w zdefiniowanym Q, X2 oznacza C1-4alkilo-NR4, przy czym rekację aminowania prowadzi się, korzystnie, w obecności tytanianu(IV) izopropylu i odpowiedniego czynnika redukującego, korzystnie NaBH3CN, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika obojętnego w warunkach reakcji, korzystnie chlorku metylenu lub alkoholu;
oraz, jeśli to pożądane, poddaje się związki o wzorze (I') konwersji w inne związki o wzorze (I') stosując reakcje znane w dziedzinie przekształcenia, a następnie, jeśli to pożądane, poddaje się związki o wzorze (I') konwersji w terapeutycznie aktywną nietoksyczną sól addycyjną z kwasem metodą traktowania kwasem, lub w terapeutycznie aktywną nietoksyczną sól addycyjną z zasadą metodą traktowania zasadą, lub odwrotnie, poddając sól addycyjną z kwasem konwersji w wolną zasadę metodą traktowania czynnikiem alkalicznym, lub poddając sól addycyjną z zasadą konwersji w wolny kwas metodą traktowania kwasem.
Związki według wynalakzu znajdują zastosowanie do leczenia zwierząt ciepłokrwistych cierpiących z powodu lub podatnych na infekcje wirusowe, w szczególności infekcje RSV. Leczenie to obejmuje podawanie terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze (I) lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej tego związku w mieszance z farmaceutycznym nośniku.
Stosowane w niniejszym opisie określenie C1-3alkil jako grupa lub część grupy obejmuje prostołańcuchowe lub rozgałęzione nasycone rodniki węglowodorowe mające od 1 do 3 atomów węgla, takie jak metyl, etyl, propyl, 1-metyloetyl i podobne; C1-4alkil jako grupa lub część grupy obejmuje prostołańcuchowe lub rozgałęzione nasycone rodniki węglowodorowe mające od 1 do 4 atomów węgla, takie jak grupy zdefiniowane dla C1-3alkilu i butyl oraz podobne; C2-4alkil jako grupa lub część grupy obejmuje prostołańcuchowe lub rozgałęzione, nasycone rodniki węglowodorowe mające od 2 do 4 atomów węgla, takie jak etyl, propyl, 1-metyloetyl, butyl i podobne; C1-6alkil jako grupa lub część grupy obejmuje prostołańcuchowe lub rozgałęzione nasycone rodniki węglowodorowe mające od 1 do 6 atomów węgla, takie jak grupy zdefiniowane dla C1-4alkilu i pentyl, heksyl, 2-metylobutyl oraz podobne; C1-9alkil jako grupa lub część grupy obejmuje prostołańcuchowe lub rozgałęzionę nasycone rodniki
PL 198 021 B1 węglowodorowe mające od 1 do 9 atomów węgla, takie jak grupy zdefiniowane dla C1-6alkilu i heptyl, oktyl, nonyl, 2-metyloheksyl, 2-metyloheptyl oraz podobne; C1-10alkil jako grupa lub część grupy obejmuje prostołańcuchowe lub rozgałęzione nasycone rodniki węglowodorowe mające od 1 do 10 atomów węgla, takie jak grupy zdefiniowane dla C1-9alkilu i decyl, 2-metylononyl i podobne. C3-7-cykloalkil ogólnie oznacza cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl i cykloheptyl; C2-5-alkanodiyl obejmuje dwuwartościowe prostołańcuchowe i rozgałęzione nasycone rodniki węglowodorowe, mające od 2 do 5 atomów węgla, takie jak np. 1,2-etanodiyl, 1,3-propanodiyl, 1,4-butanodiyl, 1,2-propanodiyl, 2,3-butanodiyl, 1,5-pentanodiyl i podobne, C2-5alkanodiyl jest podstawiony w C1-10alkilu jak określono w definicji R2, oznacza to, że jest on podstawiony na jednym atomie węgla, tworząc grupę spiro; C1-4alkanodiyl obejmuje dwuwartościowe, prostołańcuchowe i rozgałęzione, nasycone rodniki węglowodorowe mające od 1 do 4 atomów węgla, takie jak np. metylen, 1,2-etanodiyl, 1,3-propanodiyl, 1,4-butanodiyl i podobne; C1-6alkanodiyl obejmuje także C1-4alkanodiyl i jego wyższe homologi mające od 5 do 6 atomów węgla, takie jak np. 1,5-pentanodiyl, 1,6-heksanodiyl i podobne; C1-6-alkanodiyl obejmuje także C1-6alkanodiyl i jego wyższe homologi mające od 7 do 10 atomów węgla, takie jak, np., 1,7-heptanodiyl, 1,8-oktanodiyl, 1,9-nonanodiyl, 1,10-dekanodiyl i podobne.
Stosowane powyżej określenie (=O) tworzy grupę karbonylową, gdy jest przyłączony do atomu węgla, grupę sulfotlenku dimetylu, gdy przyłączony do atomu siarki i grupę sulfonylową, gdy dwie z wymienionych grup są przyłączone do atomu siarki. Termin (=N-OH) odnosi się do grupy hydroksyloiminowej, gdy jest ona przyłączona do atomu węgla.
Termin atom fluorowca ogólnie oznacza atom fluoru, chloru, bromu i jodu. Stosowany powyżej i poniżej termin polifluorowcoC1-6alkil jako grupa lub część grupy oznacza mono- lub polifluorowcopodstawiony C1-6alkil, w szczególności metyl z jednym lub więcej atomów fluoru np., difluorometyl lub tri-fluorometyl. W przypadku, gdy więcej niż jeden atom fluorowca jest przyłączony do grupy alkilowej zdefiniowanej terminem polifluorowcoC1-4alkil, mogą one być takie same lub różne.
Gdy występuje więcej niż jedna dowolna różna grupa (np. aryl, R2, R3, R4, R5a, R5b itd.) w dowolnym składniku, każda definicja jest niezależna.
Należy rozumieć, że niektóre związki o wzorze (I) lub (I'), sole addycyjne i stereochemiczne formy izomeryczne mogą zawierać jedno lub więcej centrów chiralności i występować jako stereochemiczne formy izomeryczne.
Do stosowania leczniczego, sole związków o wzorze (I) lub (I'), to te w których jon przeciwny jest farmaceutycznie dopuszczalny. Jednakże sole kwasów i zasad, które nie są dopuszczalne farmaceutycznie mogą także znaleźć zastosowanie np. do wytwarzania lub oczyszczania farmaceutycznie dopuszczalnego związku. Wszystkie sole, farmaceutycznie dopuszczalne lub nie, są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Wymienione powyżej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne kwasów i zasad powinny obejmować terapeutycznie aktywne, nietoksyczne sole addycyjne kwasów i zasad, które mogą tworzyć związki o wzorze (I) lub (I'). Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne kwasów można dogodnie otrzymać metodą traktowania formy zasadowej takim odpowiednim kwasem. Odpowiednie kwasy obejmują np. kwasy nieorganiczne taki jak kwasy halogenowodorowe, np. kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy i podobne kwasy; albo kwasy organiczne takie jak np. octowy, propanowy, hydroksyoctowy, mlekowy, pirogronowy, szczawiowy (tj. etanodiowy), malonowy, bursztynowy (tj. kwas butanodiowy), maleinowy, fumarowy, jabłkowy (tj. kwas hydroksybutanodiowy), winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cyklamowy, salicylowy, p-aminosalicylowy, pamoinowy i podobne kwasy.
Odwrotnie wymienione postacie soli można przekształcić metodą traktowania odpowiednią zasadą do postaci wolnej zasady.
Związki o wzorze (I) lub (I') zawierające proton kwasowy można także przekształcić do form soli addycyjnej z nietoksycznym metalem lub aminą metodą traktowania odpowiednią zasadą organiczną i nieorganiczną . Odpowiednie formy soli zasadowej obejmują np. sole amoniowe, metali alkalicznych i sole metali ziem alkalicznych, np. litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia i podobnych, sole z zasadami organicznymi, np. sole benzatyny, N-metylo-D-glukaminy, hydrabaminy, i sole z aminokwasami, takimi jak np. arginina, lizyna i podobne.
Stosowany tu powyżej określenie sól addycyjna także obejmuje solwaty, które mogą tworzyć związki o wzorze (I) lub (I'), jak również ich sole. Takie solwaty obejmują np. hydraty, solwaty z alkoholami i podobne.
PL 198 021 B1
Farmaceutycznie dopuszczalne przeciwjony obejmują jony chloru, bromu, jodu, trifluorooctan i octan. Wybrany przeciwjon można wprowadzić stosując żywice jonowymienne.
Związki o wzorze (I) lub (I') mogą mieć wiązanie z metalem o właściwościach chelatujących, kompleksujących, a zatem mogą występować w postaci kompleksów z metalami lub chelatów metali.
Pewne związki o wzorze (I) lub (I') mogą także występować w postaci swoich form tautomerycznych.
Jak wyżej przedstawiono na schemacie (a), związki o wzorze (I') można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego- o wzorze (Il-a) lub (Il-b), w którym P oznacza grupę zabezpieczającą, taką jak np. C1-4alkilooksykarbonyl, lub grupy zabezpieczające wymienione w rozdziale 7 „Protective Groups in Organic Synthesis” autorstwa T Greene i P. Wuyts (John Wiley & Sons Inc., 1991), ze związkiem pośrednim o wzorze (III), w którym W1 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak atom fluorowca, np. chloru, bromu, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak np. wodorek sodu, diwęglan sodu. Wymienioną reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak N,N-dimetyloformamid.
Jak wyżej przedstawiono na schemacie (b), związki o wzorze (I'), w którym, w zdefiniowanym
Q, R2 lub co najmniej jeden podstawnik R6 oznacza atom wodoru, wymieniona grupa Q ma budowę H-Q1, i wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I'-a), można wytworzyć metodą odbezpieczenia związku pośredniego o wzorze (IV), w którym P oznacza grupę zabezpieczającą, np.
C1-4alkilooksykarbonyl, benzyl, lub grupy zabezpieczające wymienione w Rozdziale 7 „Protective Groups in Organic Synthesis” autorstwa T Greene i P. Wuyts (John Wiley & Sons Inc., 1991).
Gdy P oznacza, np. C1-4alkilooksykarbonyl, wymienioną reakcję odbezpieczania można przeprowadzić np. metodą hydrolizy kwasowej w obecności odpowiedniego kwasu, takiego jak kwas bromowodorowy, chlorowodorowy, siarkowy, octowy, lub trifluorooctowy lub mieszaniny wymienionych kwasów, albo metodą hydrolizy alkalicznej w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak np. wodorotlenek potasu, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak woda, alkohol, mieszanina woda-alkohol, chlorek metylenu. Odpowiednie alkohole to metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol itp. W celu przyspieszenia reakcji, korzystne jest ogrzanie mieszaniny reakcyjnej, w szczególności aż do temperatury wrzenia. Alternatywnie, gdy P oznacza, np. benzyl, reakcję odbezpieczenia można przeprowadzić metodą katalitycznego uwodornienia w obecności wodoru i odpowiedniego katalizatora, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji. Odpowiednim katalizatorem w powyższej reakcji jest np. platyna-na-węglu drzewnym, pallad-na-węglu drzewnym itp. Odpowiednim rozpuszczalnikiem obojętnym dla wymienionej reakcji jest np. alkohol, np. metanol, etanol, 2-propanol itp., ester np. octan etylu itp., kwas np. kwas octowy itp.
Jak wyżej przedstawiono na schemacie (c), reakcja katalitycznego uwodornienia opisaną powyżej można także stosować w celu otrzymywania związku o wzorze (I'-a) metodą odbezpieczenia i redukcji związku pośredniego o wzorze (IV), w którym Q1 zawiera wiązanie nienasycone, wymieniony Q1 ma budowę Q1a(CH=CH) i wymieniony związek pośredni ma budowę przedstawioną wzorem (IV-a).
Jak wyżej przedstawiono na schemacie (d), związki o wzorze (I'), w którym w zdefiniowanym Q, oba podstawniki oznaczają atom wodoru lub R2 i R4 oba oznaczają atom wodoru, wymieniony Q ma budowę H2N-Q2 i wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I'-a-1), można także wytworzyć metodą odbezpieczenia związku pośredniego o wzorze (V).
Wymienioną reakcję odbezpieczania można przeprowadzić w obecności odpowiedniej zasady takiej jak np. hydrazyna, albo w obecności odpowiedniego kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy itp., w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak alkohol, kwas octowy itp.
Jak wyżej przedstawiono na schemacie (e), związki o wzorze (I'-a-1) można także wytworzyć metodą odbezpieczenia związku pośredniego o wzorze (VI) według procedury opisanej dla wytwarzania związków o wzorze (I'-a).
Jak wyżej przedstawiono na schamacie (f), związki o wzorze (I'-a) lub (I'-a-1), w którym Q1 lub Q2 zawiera podstawnik hydroksylowy, wymieniony Q1 lub Q2 ma budowę Q1' (OH) lub Q2'(OH) i wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I'-a-2) lub (I'-a-1-1), można wytworzyć metodą odbezpieczenia związku pośredniego o wzorze (VII) lub (VIII) jak opisano powyżej dla wytwarzania związków o wzorze (I'-a).
Jak wyżej przedstawiono na schemacie (g), związki o wzorze (I'), w którym w zdefiniowanym Q, oba podstawniki oznaczają atom wodoru lub R2 i R4 oba oznaczają atom wodoru i do atomu węgla sąsiadującego z atomem azotu są przyłączone podstawniki R6 lub R2 i R4, zawierają co najmniej jeden atom wodoru, wymieniony Q ma budowę H2N-Q3H i wymienione związki mają budowę przedstawioną
PL 198 021 B1 wzorem (I'-a-1-2), można także otrzymać metodą redukcyjnego aminowania związków pośrednich o wzorze (IX) w obecności odpowiedniego reagenta do aminowania, takiego jak np. amoniak, hydroksyloamina, lub benzyloamina i w obecności odpowiedniego czynnika redukującego, np. wodoru i odpowiedniego katalizatora. Odpowiednim katalizatorem powyższej reakcji jest np. platyna-na-węglu drzewnym, pallad-na-węglu drzewnym, rod-na-Al2O3 itp., ewentualnie w obecności inhibitora katalizatora, takiego jak roztwór tiofenu. Odpowiednim rozpuszczalnikiem obojętnym dla powyższej reakcji jest np. alkohol, np. metanol, etanol, 2-propanol itp.
Jak wyżej przedstawiono na schemacie (h), związki o wzorze (I'), w którym Q zawiera grupę -CH2NH2, wymieniony Q ma budowę H2N-CH2-Q4 i wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I'-a-1-3), można wytworzyć metodą redukcji związku pośredniego o wzorze (X).
Jak wyżej przedstawiono na schemacie (i), wymienioną redukcję można przeprowadzić z zastosowaniem odpowiedniego czynnika redukującego, takiego jak wodorek litowoglinowy lub wodór, ewentualnie w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak nikiel Raneya odpowiednim rozpuszczalnikiem w powyższej reakcji jest np. tetrahydrofuran lub roztwór amoniaku w alkoholu. Odpowiednie alkohole to metanol, etanol, 2-propanol itp. Wymienioną reakcję redukcji prowadzoną w roztworze amoniaku w alkoholu można także stosować w celu otrzymywania związków o wzorze (I'-a-1-3), w którym R1 jest podstawiony przez C1-6alkilooksyC1-6alkil, wymieniony R1 ma budowę R1'-C1-6-alkilooksyC1-6alkil i wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I'-a-1-3-1), wychodząc ze związku pośredniego o wzorze (X-a).
Jak wyżej przedstawiono na schemacie (j), związki o wzorze (I'), w którym Q zawiera grupę CH2-CHOH-CH2-NH2, wymieniony Q ma budowę H2N-CH2-CHOH-CH2-Q4- i wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I'-a-1-3-2), można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XI) z amoniakiem w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika obojętnego dla reakcji, takiego jak alkohol, np. metanol.
Jak wyżej przedstawiono na schemacie (k), związki o wzorze (I'), w którym w zdefiniowanym Q, R2 lub jeden podstawnik R6 oznacza formyl, wymieniony Q ma budowę H-C(=O)-Q]1 i wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I'-b), można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XII) z kwasem mrówkowym, formamidem i amoniakiem.
2
Jak wyżej przedstawiono na schemacie (l), związki o wzorze (I'), w którym w zdefiniowanym Q, R2 ma znaczenie inne niż atom wodoru, wymieniony R2 ma budowę R2a-, R4 oznacza atom wodoru i do atomu węgla, sąsiadującego z atomem azotu, są przyłączone podstawniki R2 i R4, a także co najmniej jeden atom wodoru, wymieniony Q ma budowę R2a-NH-HQ5 i wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I'-c), można wytworzyć metodą redukcyjnego aminowania związku pośredniego o wzorze (XIII) ze związkiem pośrednim o wzorze (XIV), w obecności odpowiedniego czynnika redukującego, takiego jak wodór i odpowiedniego katalizatora, takiego jak pallad-na-węglu drzewnym, platyna-na-węglu drzewnym, itp. Odpowiednim rozpuszczalnikiem obojętnym dla powyższej reakcji jest np. alkohol, np. metanol, etanol, 2-propanol itp.
2a
Jak wyżej przedstawiono na schemacie (m), związki o wzorze (I'-c), w którym R2a oznacza C1-10alkil podstawiony przez N(R6)2 i hydroksyl, i do atomu węgla, do którego jest przyłączony hydroksyl, są przyłączone także dwa atomy wodoru, wymieniony R2a ma budowę [(C1-9alkilo)CH2OH]-N(R6)2 i wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I'-c-1), można wytworzyć metodą redukcji związku pośredniego p wzorze (XV) w obecności odpowiedniego czynnika redukującego, takiego jak wodorek litowoglinowy, w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak tetrahydrofuran.
Jak wyżej przedstawiono na schemacie (n), związki o wzorze (I'), w którym w zdefiniowanym Q, R2 lub jeden podstawnik R6 oznacza atom wodoru, wymieniony Q ma budowę H-Q1, i w którym R1 oznacza monocykliczny heterocykl podstawiony przez 1 lub więcej podstawników wybranych spośród takich jak hydroksyl, hydroksyC1-6alkil lub HO(-CH2-CH2-O)n-, wymienione podstawniki mają budowę przedstawioną wzorem A-OH, wymieniony R1-ma budowę R1a-(A-OH)w, przy czym w oznacza ilość podstawników przy R1a w zakresie od 1 do 4 i wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I'-d), można wytworzyć metodą odbezpieczenia związku pośredniego o wzorze (XVI) z zastosowaniem odpowiedniego kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy itp., ewentualnie w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak alkohol. Odpowiednie alkohole to metanol, etanol, 2-propanol itp.
Alternatywnie jedna grupa zabezpieczająca może także zabezpieczać więcej niż jeden podstawnik R1a, wymieniona grupa zabezpieczająca ma budowę P1, przedstawioną wzorem (XVI-a). Dwa sposoby zabezpieczania podstawników R1a, tj. oddzielnymi, jak we wzorze (XVI), lub połączoną, jak
PL 198 021 B1 we wzorze (XVI-a), grupą zabezpieczającą, można także zastosować jednocześnie w tym samym związku pośrednim, przedstawionym wzorem (XVI-b).
Jak wyżej przedstawiono na schemacie (o), związki o wzorze (I'), w którym Q oznacza rodnik o wzorze (b-2), wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I'-e), można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XVII) ze związkiem pośrednim o wzorze (XVIII) w obecności cyjanku sodu i w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak alkohol, np. metanol itp.
Jak wyżej przedstawiono na schemacie (p), związki o wzorze (I'), w którym w zdefiniowanym Q, X2 oznacza C2-4alkilo-NR4, wymieniony Q ma budowę Q6N-CH2-C1-3alkilo-NR4 i wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I'-p), można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XIX) ze związkiem pośrednim o wzorze (XX) w obecności tytanianu (IV) izopropylu i odpowiedniego czynnika redukującego, takiego jak NaBH3CN i w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika obojętnego dla reakcji, takiego jak chlorek metylenu lub alkohol, np. etanol.
Związki o wzorze (I') można przekształcać w pomiędzy sobą stosując znane w dziedzinie reakcje transformacji grupy funkcyjnej, obejmujące przedstawione poniżej.
Związki o wzorze (I') można przekształcić w odpowiednie formy N-tlenku stosując znane w dziedzinie metody poddawania konwersji trójwartościowego atomu azotu w jego postać N-tlenku. Wymienioną reakcję N-utleniania można na ogół prowadzić poprzez poddanie reakcji substancji wyjściowej o wzorze (I') z odpowiednim nadtlenkiem organicznym lub nieorganicznym. Odpowiednie nadtlenki nieorganiczne obejmują np. nadtlenek wodoru, nadtlenki metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, np. nadtlenek sodu, nadtlenek potasu; odpowiednie nadtlenki organiczne mogą obejmować peroksykwasy takie jak np. kwas nadbenzoesowy lub fluorowco podstawiony kwas nadbenzoesowy np. kwas 3-chloronadbenzoesowy, kwasy peroksyalkanokarboksylowe, np. kwas nadoctowy, alkilohydronadtlenki, np. hydronadtlenek t-butylu. Odpowiednie rozpuszczalniki to np. woda, niższe alkohole, np. etanol itp., węglowodory, np. toluen, ketony, np. 2-butanon, fluorowcowane węglowodory, np. dichlorometan i mieszaniny takich rozpuszczalników.
Związki o wzorze (I'), w którym R1 oznacza monocykliczny heterocykl podstawiony przez C1-6alkilooksykarbonyl, wymieniony R1 ma budowę R1'-C (=O)OC1-6alkil i wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I'-f), można wytworzyć metodą estryfikacji związku o wzorze (I'-g) w obecności odpowiedniego alkoholu, np . metanolu, etanolu, propanolu, butanolu, pentanolu, heksanolu itp. i w obecnoś ci odpowiedniego kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy itp.
Związki o wzorze (I'-a) można przekształcić do związków o wzorze (I'), w którym w zdefiniowanym Q, R2 lub co najmniej jeden podstawnik ma znaczenie inne niż atom wodoru, wymieniony R2 lub R6 ma budowę Z1, wymieniony Q ma budowę Z1-Q1 i wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I'-h), na drodze reakcji z reagentem o wzorze (XXI), w którym W2 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak atom fluorowca, np. bromu, lub 4-metylobenzenosulfonian, w obecnoś ci odpowiedniej zasady, takiej jak np. diwę glan sodu, diwęglan potasu, wodorotlenek sodu itp., w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, np. 3-metylo-2-butanon, acetonitryl, N,N-dimetyloformamid.
PL 198 021 B1 2
Związki o wzorze (I'-h), w którym, w definicji Z·), R oznacza CH2-C1-9alkil podstawiony przez N(R6)2, wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I'-h-1), można także wytworzyć przez poddanie związku reakcji o wzorze (I'-a), w którym, w definicji H-Q1, R2 oznacza atom wodoru, wymieniony H-Q1 ma budowę H-Q1b i wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I'-a-3), ze związkiem pośrednim o wzorze (XXII), w obecności odpowiedniego czynnika redukującego, takiego jak cyjanoborowodorek sodu, w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak alkohol.
Związki o wzorze (I'-h), w którym Z1 zawiera formyl, C1-6alkilokarbonyl lub C1-6alkilooksykarbonyl, wymieniony Z1 ma budowę Z1a i wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I'-h-2), można przekształcić do związków o wzorze (I'-a), metodą hydrolizy kwasowej w obecności odpowiedniego kwasu, takiego jak kwas bromowodorowy, chlorowodorowy, siarkowy, octowy lub trifluorooctowy lub mieszaniny wymienionych kwasów, lub metodą hydrolizy alkalicznej w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak np. wodorotlenek potasu, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak woda, alkohol, mieszanina woda-alkohol, chlorek metylenu. Odpowiednie alkohole stanowi metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol, sec-butanol itp. W celu przyspieszenia reakcji, korzystne jest stosowanie podwyższonych temperatur.
(I-h-2) (f-a)
Związki o wzorze (I'-b) można wytworzyć przez poddanie związku reakcji o wzorze (I'-a) z kwasem mrówkowym.
1
Związki o wzorze (I'), w którym R oznacza monocykliczny heterocykl podstawiony przez hydroksyl, wymieniony R1 ma budowę HO-R1' i wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I'-i), można wytworzyć przez odbezpieczenie związku o wzorze (I'-j), w którym R1 oznacza monocykliczny heterocykl podstawiony przez C1-6alkilooksyl lub aryloC1-6alkilooksyl, wymieniony C1-6alkil lub aryloC1-6alkil ma budowę Z2, i wymieniony R1 ma budowę Z2-OR1'.Takie odbezpieczenie można przeprowadzić w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak np. chlorek metylenu, w obecności odpowiedniego środka odbezpieczającego, tribromoboranu.
PL 198 021 B1
1
Związki o wzorze (T), w którym R oznacza monocykliczny heterocykl podstawiony przez fluorowco (-CH2-CH2-O)n, wymienione związki o budowie przedstawionej wzorem (I'-k) można przekształcić w związek o wzorze (I'-1-1) lub (I'-1-2) na drodze reakcji z odpowiednią aminą o wzorze (XXIII) lub (XXIV) w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, jak np. tetrahydrofuran.
1
Związki o wzorze (I'), w którym R1 oznacza monocykliczny heterocykl podstawiony przez atom fluorowca, wymienione związki reprezentowane wzorem (I'-m) można przekształcić do związków o wzorze (I' ), na drodze reakcji z 1-butanotiolem w obecnoś ci palladu-na-wę glu drzewnym i CaO w odpowiednim rozpuszczalniku oboję tnym dla reakcji, takim jak tetrahydrofuran.
(Γ-m) (i)
Związki o wzorze (I'), w którym atom wodoru w rodnikach o wzorach (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) lub (a-5) jest zastąpiony przez nitro, wymienione związki o budowie przedstawionej wzorem (I'-n) można zredukować do związku o wzorze (I'-o), w obecności odpowiedniego czynnika redukującego, takiego jak wodór, w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak platyna na węglu drzewnym, i ewentualnie w obecności odpowiedniej inhibitora katalizatora, np. roztworu tiofenu. Reakcję można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak alkohol.
PL 198 021 B1
Opisane tu powyżej reakcje otrzymywania związków o wzorze (I') można także stosować w celu przygotowania związków z grupy (I).
W następujących paragrafach, opisano kilka metod przygotowania związków pośrednich dla powyższych preparatów. Pewna liczba związków pośrednich i substancji wyjściowych jest dostępna w handlu lub są znanymi związkami, które można wytworzyć stosując typowe reakcje, na ogół znane w dziedzinie lub analogiczne do metod opisanych w EP-A-0005318, EP-A-0099139, EP-A-0151824, EP-A-0151826, EP-A-0232937, EP-A-0295742, EP-A-0297661, EP-A-0539420, EP-A-0539421, opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4634704 i 4695569.
Według powyższych i następujących opisów preparatywnych, mieszaninę reakcyjną poddaje się obróbce stosując znane w dziedzinie metody i produkt reakcji wydziela się i, jeśli to konieczne, poddaje się potem oczyszczaniu.
Związki pośrednie o wzorze (III) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XXV) z odpowiednią grupą opuszczającą, tj. W1 - środkiem wprowadzającym, np. 1-fluorowco-2,5-pirolidynodionem, w obecności nadtlenku dibenzoilu, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, jak np. tetrachlorometan.
Związki pośrednie o wzorze (XXV), w którym R1 oznacza monocykliczny heterocykl podstawiony przez atom chloru, wymieniony R1 ma budowę Cl-R1' i wymienione związki pośrednie mają budowę przedstawioną wzorem (XXV-a), można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XXVI), w którym (O=)R1bH określa się jako karbonylową pochodną o wzorze R1', w którym jeden atom węgla lub azotu, sąsiadujący z grupą karbonylową, niesie co najmniej jeden atom wodoru, z tlenochlorkiem fosforu. Związki pośrednie o wzorze (XXVI) mogą także reagować jak ich enolowe formy tautomeryczne.
POCI3 (O»)RlbH-O—H -► o—R1'—O—H (XXVI) (XXV-a)
Związki pośrednie o wzorze (III), w którym W1 oznacza atom chloru przyłączony do atomu węgla niosącego co najmniej jeden atom wodoru, wymieniony G ma budowę G1H, i wymienione związki pośrednie mają budowę przedstawioną wzorem (Ill-a), można także wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XXVII) z chlorkiem tionylu w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, jak np. chlorek metylenu.
PL 198 021 B1
SOCI2
R1—G,H—OH --*> R1—O|H—Cl (XXVII) (lll-a)
Związki pośrednie o wzorze (XXVII) można wytworzyć na drodze redukcji związku pośredniego o wzorze (XXVIII) w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, jak np. alkohol, w obecności odpowiedniego czynnika redukującego, jak np. borowodorek sodu.
redukcja
R1-64=0) -► Rl—GjH—OH (XXVIII) (XXVII)
Alternatywnie, związki pośrednie o wzorze (XXVII) można także wytworzyć metodą odbezpieczenia związku pośredniego o wzorze (XXIX), w którym P stanowi odpowiednią grupę zabezpieczającą, np. C1-4alkilokarbonyl, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak alkohol, w obecności odpowiedniej zasady, jak np. wodorotlenek sodu.
R1—G,H—O—P -........w R1—G,H—OH (XXIX) (XXVII)
Związki pośrednie o wzorze (XXVIII), w którym G1 (=O) oznacza CH(=O), wymienione związki pośrednie mają budowę przedstawioną wzorem (XXVIII-a), można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XXX), w którym W3 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak atom fluorowca, np. bromu, z N,N-dimetyloformamidem w obecności butylolitu w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, jak np. tetrahydrofuran, eter dietylowy lub ich mieszanina.
R1—W3 ——► R1—CH(-O) (XXX) (XXVIII-a)
Związki pośrednie o wzorze (IV) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XXXI-a) lub (XXXI-b), w którym P oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą, taką jak np. C1-4alkilooksykarbonyl, ze związkiem pośrednim o wzorze (III) według reakcji opisanej ogólnie dla wytwarzania związków o wzorze (I').
Związki pośrednie o wzorze (IV) można także wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XXXI-a) ze związkiem pośrednim o wzorze (XXXII), który poddano reakcji z chlorkiem metanosulfonylu, w obecnoś ci odpowiedniej zasady, takiej jak wodorek sodu, i w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika obojętnego dla reakcji, np. N,N-dimetyloformamidu.
PL 198 021 B1
Związki pośrednie o wzorze (IV) można także wytworzyć na drodze reakcji cyklizacji związku pośredniego o wzorze (XXXIII), w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, jak np. alkohol lub N,N-dimetyloformamid, w obecności tlenku rtęci i siarki.
Związki pośrednie o wzorze (IV), w którym Q1 zawiera wiązanie nienasycone, wymieniony Q1 ma budowę Q1a (CH-CH), i wymienione związki pośrednie o wzorze (IV-a), można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XXXIV) ze związkiem pośrednim o wzorze (III) w obecnoś ci odpowiedniej zasady, takiej jak diwę glan potasu.
Związki pośrednie o wzorze (IV), w którym w zdefiniowanym Q1, X1 lub X2 w rodnikach o wzorach (b-1) do (b-8) oznaczają NH, wymieniony Q1 ma budowę Q1C-NH, i wymienione związki pośrednie o wzorze (IV-b), można także wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XXXV) ze związkiem pośrednim o wzorze (XXXVI).
(XXXVI) (XXXV) (IV-b)
Związki pośrednie o wzorze (IV), w którym R1 oznacza monocykliczny heterocykl podstawiony
5a 5b 1 5a przez amino lub mono- lub di (C1-6alkilo)amino, wymieniony R1 ma budowę R5aR5bN-R1, w którym R5a
5b i R5b określono jak opisano powyżej, i wymienione związki pośrednie mają budowę przedstawioną wzorem (IV-c), można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XXXVII) z odpowiednią aminą, reprezentowaną przez wzór (XXXVIII), w obecności odpowiedniego katalizatra, jak np. pallad, i (R)-(+)-2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftyl, w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, jak np. tetrahydrofuran.
PL 198 021 B1 halo—-R1
(XXXVII)
T
R5»—NH (XXXVIII)
(IV-c) 1
Związki pośrednie o wzorze (IV), w którym R1 oznacza monocykliczny heterocykl podstawiony 5a 5b 5a 5b 1 przez C (=O) -NR5aR5b, w którym R5a i R5b określono jak opisano powyżej, wymieniony R1 ma budowę
R5aR5bN-C(=O)-R1, i wymienione związki pośrednie mają budowę przedstawioną wzorem (IV-d), można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XXXVII) z odpowiednią aminą, reprezentowaną przez wzór (XXXVIII), w atmosferze monotlenku węgla, w obecności odpowiedniego katalizatora, jak np. octan palladu (II), i 1,3-bis(difenylofosfino)propan, w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, jak np. tetrahydrofuran.
I» CO
R5a—NH * (XXXVIII) (IV-d)
Związki pośrednie o wzorze (IV), w którym P-Q1 zawiera C1-10alkil lub C3-7cykloalkil podstawiony przez NR6-P, wymieniony C1-10alkil lub C1-7cykloalkil ma budowę Z3, wymieniony P-Q1 ma budowę P-N R6-Z3-Q1b, i wymienione związki pośrednie mają budowę przedstawioną wzorem (IV-e), można wytworzyć przez poddanie reakcji związku o wzorze (I'-a-3) ze związkiem pośrednim o wzorze (XXXIX), w którym W4 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak p-toluenosulfonian. Wymienioną reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, jak np. acetonitryl, w obecnoś ci odpowiedniej zasady, jak np. diwę glan potasu.
OV-e>
Związki pośrednie o wzorze (IV-e), w którym R6 oznacza hydroksyC1-6alkil, wymienione związki pośrednie mają budowę przedstawioną wzorem (IV-e-1), można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XL) ze związkiem pośrednim o wzorze (XLI) w obecności odpowiedniej zasady, jak np. diwęglan potasu, i odpowiedni rozpuszczalnik, np. acetonitryl.
PL 198 021 B1
Związki pośrednie o wzorze (XXXI-a) lub (XXXI-b) można wytworzyć przez zabezpieczanie związku pośredniego o wzorze (XLII) stosując odpowiednią grupę zabezpieczającą, taką jak np. C1-4alkilooksykarbonyl, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak chlorek metylenu lub alkohol, np. metanol, etanol, 2-propanol itp., w obecności odpowiedniego reagenta, jak np. diC1-4alkilodiwęglan, i ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady, jak np. octan sodu.
Alternatywnie, związki pośrednie o wzorze (XXXI-a) lub (XXXI-b) można przekształcić w związek pośredni o wzorze (XLII) na drodze reakcji z odpowiednim kwasem, takim jak kwas chlorowodorowy lub kwas bromowodorowy itp. lub ich mieszaniny, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, jak np. woda.
Związki pośrednie o wzorze (XXXI-a) lub (XXXI-b), w którym w zdefiniowanym Q1, X1 lub X2 w rodnikach o wzorach (b-1) do (b-8) oznaczają NH, wymieniony Q1 ma budowę Q1c-NH, i wymienione związki pośrednie o wzorze (XXXI-a-1) lub (XXXI-b-1), można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XLIII-a) lub (XLIII-b), w którym W5 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak np. atom fluorowca, np. chloru, ze związkiem pośrednim o wzorze (XLIV).
Związki pośrednie o wzorze (XLDI-a) lub (XLIII-b) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XLV-a) lub (XLV-b) z H2P(=O)(W5)3 w obecności odpowiedniego kwasu, jak np. kwas chlorowodorowy.
(XLV-b) (XLIII-b)
PL 198 021 B1
Związki pośrednie o wzorze (XLV-a) lub (XLV-b) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XLVI-a) lub (XLVI-b) ze związkiem pośrednim o wzorze (XLVII).
Związki pośrednie o wzorze (XXXI-a) można także wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XLVI-a) z P-Q1-C (=NH)-O-CH2-CH3 w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak alkohol.
Związki pośrednie o wzorze (XXXIII) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XLVIII) ze związkiem pośrednim o wzorze P-Q1=C=S, który syntetyzuje się metodą opisaną w EP 0005318, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak alkohol, np. etanol. W celu zwiększenia reakcji można ją prowadzić w podwyższonych temperaturach.
(XLVIII) (ΧΧΧ»
Związki pośrednie o wzorze (XLVIII) można otrzymać na drodze redukcji związku pośredniego o wzorze (IL), w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, jak np. alkohol, w obecności odpowiedniego czynnika redukującego, jak np. wodór, i odpowiedniego katalizatora, jak np. Nikiel Raneya.
Związki pośrednie o wzorze (IL) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (L) ze związkiem pośrednim o wzorze (LI), w którym W6 oznacza odpowiednią grupę
PL 198 021 B1 opuszczającą, taką jak atom fluorowca, np. chloru. Reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, jak np. acetonitryl, w obecności odpowiedniej zasady, jak np. diwęglan potasu.
Związki pośrednie o wzorze (L) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (LII) z odpowiednim kwasem, takim jak kwas chlorowodorowy, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, jak np. alkohol, np. etanol.
Związki pośrednie o wzorze (LII) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (III) z NaN[C(=O)H]2.
Związki pośrednie o wzorze (IL) można także wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (LI) ze związkiem pośrednim o wzorze (LIII) (J. Org. Chem., 25, str. 1138, 1960), w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, jak np. N,N-dimetyloformamid, w obecności odpowiedniej zasady, jak np. wodorek sodu.
Związki pośrednie o wzorze (XXXIV) można wytworzyć na drodze dehydratacji związku pośredniego o wzorze (LIV) stosując odpowiedni kwas, taki jak kwas siarkowy.
Związki pośrednie o wzorze (LIV), w którym w zdefiniowanym Q1a, X1 lub X2 oznaczają CH2, wymieniony Q1a ma budowę Q1a' i wymienione związki pośrednie mają budowę przedstawioną wzorem (LIV-a), można wytworzyć poprzez poddanie reakcji grupy karbonylowej o wzorze (LV) ze związkiem pośrednim o wzorze (LVI) w obecności N,N-diizopropyloaminy i butylolitu, w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, jak np. tetrahydrofuran.
PL 198 021 B1
Związki pośrednie o wzorze (V) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (LVII) z 1H-izoindolo-1,3(2H)-dionem w obecności trifenylofosfiny i azodikarboksylanu dietylu.
(V)
Związki pośrednie o wzorze (V) można także wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (LVIII) z 1H-izoindolo-1,3(2H)-dionem w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak wodorek sodu, i odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak N-N-dimetyloformamid.
Związki pośrednie o wzorze (LVIII) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (LVII) ze związkiem pośrednim o wzorze (LIK), w którym W7 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak atom fluorowca, np. chloru, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak N,N-dietyloetanamina, i odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak chlorek metylenu.
(LV,I) (LIX) (LVNI)
Produkty pośrednie o wzorze (V), w którym w zdefiniowanym Q2, R2 oznacza C1-10alkil, wymieniony Q2 ma budowę C1-10alkilo-Q1b, i wymienione związki pośrednie o wzorze (V-a), można wytworzyć przez poddanie reakcji związku o wzorze (I'-a-3) ze związkiem pośrednim o wzorze (LX), w którym W8 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak atom fluorowca, np. chloru, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak diweglan potasu, i odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak acetonitryl.
O (V-a)
PL 198 021 B1
Związki pośrednie o wzorze (LVII), w którym w zdefiniowanym Q2, atom węgla, do którego jest przyłączony hydroksyl, także niesie dwa tomy wodoru, wymieniony HO-Q2 ma budowę HO-CH2-Q2' i wymienione związki pośrednie mają budowę przedstawioną wzorem (LVII-a), można wytworzyć na drodze redukcji związku pośredniego o wzorze (LXI) w obecności odpowiedniego czynnika redukującego, takiego jak wodorek litowoglinowy, w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, jak np. tetrahydrofuran.
Związki pośrednie o wzorze (LVII), w którym w zdefiniowanym Q2, atom węgla, do którego jest przyłączony hydroksyl, a także co najmniej jeden atom wodoru, wymieniony HO-Q2 ma budowę HO-Q3H, i wymienione związki pośrednie mają budowę przedstawioną wzorem (LVII-b), można wytworzyć na drodze redukcji związku pośredniego o wzorze (IX) z odpowiednim czynnikiem redukującym, jak np. borowodorek sodu, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, jak np. alkohol.
(IX) (LVII-b)
Związki pośrednie o wzorze (VI), w którym w zdefiniowanym O2, R2 oznacza C1-C10alkil podstawiony przez N (P)2 i atom węgla sąsiadujący z atomem azotu, do którego jest przyłączony podstawnik R2, niesie także co najmniej jeden atom wodoru, wymieniony Q2 ma budowę (P)2-N-C1-10alkiloNH-Q2aH, i wymienione związki pośrednie mają budowę przedstawioną wzorem (VI-a), można wytworzyć metodą redukcyjnego aminowania związku pośredniego o wzorze (LXII) ze związkiem pośrednim o wzorze (LXIII) w obecności odpowiedniego środka redukującego, takiego jak wodór, i odpowiedniego katalizatora, takiego jak pallad na węglu drzewnym, platyna na węglu drzewnym, itp., i ewentualnie w obecnoś ci odpowiedniego inhibitora katalizatora, takiego jak roztwór tiofenu. Odpowiednim dla tej reakcji obojętnym rozpuszczalnikiem jest alkohol.
Związki pośrednie o wzorze (LXII) można wytworzyć metodą odbezpieczenia związku pośredniego o wzorze (LXIV) w obecności odpowiedniego kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy itp., w odpowiednim rozpuszczalniku, jak np. woda.
(LXIV) (LXII>
PL 198 021 B1
Związki pośrednie o wzorze (IX) można wytworzyć metodą odbezpieczenia związku pośredniego o wzorze (LXV) w obecności odpowiedniego kwasu, jak np. kwas chlorowodorowy itp.
(LXV) (PO
Związki pośrednie o wzorze (LXV) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (LXVI) ze związkiem pośrednim o wzorze (III) w obecności odpowiedniej zasady, jak np. diwęglan potasu, w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, jak np. acetonitryl.
(LXVI) (LXV)
Związki pośrednie o wzorze (LXVI), w którym w zdefiniowanym Q3, X1 lub X2 o wzorze (b-1) do (b-8) oznaczają NH, wymieniony Q3 ma budowę Q3,-NH, i wymienione związki pośrednie mają budowę przedstawioną wzorem (LXVI-a), można wytworzyć na drodze cyklizacji związku pośredniego o wzorze (LXVII) w obecnoś ci tlenku rtę ci i siarki, w odpowiednim rozpuszczalniku oboję tnym dla reakcji, jak np. alkohol.
(LXVII)
Związki pośrednie o wzorze (LXVII) można wytworzyć na drodze redukcji związku pośredniego o wzorze (LXVIII) w obecności odpowiedniego czynnika redukującego, takiego jak wodór, w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak pallad na węglu drzewnym, platyna na węglu drzewnym itp., w odpowiednim rozpuszczalniku, jak np. mieszanina amoniaku w alkoholu. Odpowiednie alkohole stanowi metanol, etanol, 2-propanol itp.
(LXVm) (LXVID
Produkty pośrednie o wzorze (LXVIII) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (LXIX) ze związkiem pośrednim o wzorze (LXX) w odpowiednim rozpuszczal niku obojętnym dla reakcji, jak np. etanol.
(LXIX) (LXX) (LXV1II)
PL 198 021 B1
Związki pośrednie o wzorze (IX), w którym w zdefiniowanym Q3, R2 zawiera C1-10alkil, wymieniony Q3 ma budowę C1-10alkilo-Q1b, i wymienione związki pośrednie mają budowę przedstawioną wzorem (IX-a), można wytworzyć przez poddanie reakcji związku o wzorze (I'-a-3) z reagentem o wzorze (LXXI), w którym (O=)C1-10alkil oznacza pochodną karbonylową C1-10alkilu i w którym W9 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak atom fluorowca, np. bromu, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, jak np. acetonitryl, w obecności odpowiedniej zasady, jak np. diwęglan potasu.
Związki pośrednie o wzorze (X), w którymQ4 zawiera C1-9alkil, wymieniony Q4 ma budowę C1-9alkilo-Q1b, i wymienione związki pośrednie mają budowę przedstawioną wzorem (X-a), można wytworzyć przez poddanie reakcji związku o wzorze (I'-a-3) z reagentem o wzorze (LXXII), w którym W10 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak atom fluorowca, np. chloru, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, jak np. 3-metylo-2-butanon, w obecności odpowiedniej zasady, jak np. diwęglan potasu, wodorowęglan sodu itp.
Związki pośrednie o wzorze (X), w którym NC-Q4 oznacza NC-(C1-9alkilo) (R4)N-C(=O)-Alk-X1, wymienione związki pośrednie mają budowę przedstawioną wzorem (X-b), można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (LXXIII) ze związkiem pośrednim o wzorze (LXXXV) w obecności di-1H-imidazol-2-ilo-metanonu, odpowiedniej zasady, takiej jak N,N-dietyloetanoamina i odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak chlorek metylenu.
Związki pośrednie o wzorze (XI), w którym Q4' oznacza Q1b, wymienione związki pośrednie mają budowę przedstawioną wzorem (XI-a), można wytworzyć przez poddanie reakcji związku o wzorze (I'-a-3) ze związkiem pośrednim o wzorze (LXXV), w którym W11 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak atom fluorowca, np. chloru, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak diwęglan sodu, i w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak 3-metylo-2-butanon.
PL 198 021 B1
Związki pośrednie o wzorze (XIX) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (LXXVI) z odpowiednim kwasem, takim jak kwas chlorowodorowy.
(L.XXVI) (XIX)
Związki o wzorze (I) lub (I') wykazują właściwości przeciwwirusowe. Infekcje wirusowe leczone z zastosowaniem związków i sposobów według niniejszego wynalazku obejmują infekcje przenoszone przez orto- i paramyksowirusy i w szczególności przez ludzki i bydlęcy syncytialny wirus oddechowy (RSV).
Przeciwwirusowa aktywność in vitro przeciw RSV obecnych związków badano w teście, jak opisano to w części doświadczalnej, i może być także wykazana w teście obniżenia wydajności wirusa. Przeciwwirusowa aktywność in vivo przeciw RSV obecnych związków może być wykazana w modelu testowym na bawełniakach jak opisano w Wyde i in. (Antiviral Research (1998), 38, 31-42).
Z uwagi na właściwości przeciwwirusowe, a szczególnie ich właściwości antyRSV, związki o wzorze (I) lub (I'), sole addycyjne, przydatne są w leczeniu pacjentów cierpiących na infekcję wirusową, szczególnie infekcję RSV, i w profilaktyce infekcji. Na ogół, związki według niniejszego wynalazku mogą być przydatne w leczeniu zwierząt stałocieplnych zainfekowanych wirusem, w szczególności syncytialnym wirusem oddechowym.
Związki o wzorze (I) lub (I') można więc stosować jako leki. W szczególności, związki o wzorze (I) i (I') można stosować w wytwarzaniu lekarstw służących do leczenia lub zapobiegania infekcjom wirusowym, a szczególnie infekcji RSV. Przy zastosowaniu jako lek lub jako sposób leczenia wiąże się to z systematycznym podawaniem, zainfekowanym wirusem pacjentom lub osobnikom wrażliwym na wirusową infekcję, ilości skutecznej w celu zwalczenia stanów związanych z infekcją wirusową, w szczególności infekcję RSV.
Związki według niniejszego wynalazku lub dowolnej jego podgrupy można komponować w różnych postaciach farmaceutycznych dla celów podawania. Jako odpowiednie kompozycje można wymienić wszystkie kompozycje stosowane zazwyczaj do systemowego podawania leków. W celu przygotowania kompozycji farmaceutycznych według wynalazku, skuteczną ilość poszczególnego związku, ewentualnie w postaci soli addycyjnej lub kompleksu z metalem, będącego aktywnym składnikiem łączy się w jednorodnej mieszance z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, który to nośnik może mieć wiele rozmaitych postaci zależnie od pożądanej do podawania postaci preparatu. Te kompozycje farmaceutyczne są pożądane w jednostkowej postaci dawkowania odpowiedniej szczególnie do podawania doustnie, doodbytniczo, przezskórnie lub metodą iniekcji pozajelitowej. Np. do przygotowanie kompozycji w doustnej postaci dawkowania, można stosować dowolny, zwyczajowy farmaceutyczny ośrodek, taki jak np. woda, glikole, oleje, alkohole itp. w przypadku doustnych, ciekłych preparatów, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry, emulsje i roztwory; lub stałe nośniki, takie jak skrobie, cukry, kaolin, lubrikanty, spoiwa, środki rozdrabniające itp. w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ze względu na łatwość ich podawania, tabletki i kapsułki stanowią najkorzystniejszą doustną, jednostkową postać dawkowania, w którym to przypadku oczywiście stosuje się stałe farmaceutyczne nośniki. W kompozycjach do pozajelitowego podawania, nośnik będzie zazwyczaj zawierał sterylną wodę, co najmniej w dużej części, choć mogą występować inne składniki, np. wspomagające rozpuszczalność. Można np. przygotować roztwory do iniekcji, w których nośnik stanowi roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszanina solanki i roztworu glukozy. Można także przygotować zawiesiny do iniekcji i wówczas można stosować odpowiednie ciekłe nośniki, emulgatory itp.. Należą tu też preparaty w postaci stałej przeznaczone do przetworzenia, krótko przed użyciem, do postaci ciekłych preparatów. W kompozycjach odpowiednich do przezskórnego podawania, nośnik zawiera ewentualnie środek wzmagający penetrację i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie połączony z odpowiednimi dodatkami o dowolnych własnościach, występującymi w mniejszych proporcjach i nie powodującymi znaczących szkodliwych efektów na skórze.
PL 198 021 B1
Związki według niniejszego wynalazku można też podawać poprzez inhalację doustną lub wdmuchiwania stosując metody i preparaty znane w dziedzinie podawania tą drogą. Zatem na ogół związki według niniejszego wynalazku można podawać do płuc w postaci roztworu, zawiesiny lub suchego proszku, przy czym korzystny jest roztwór. Dowolny układ stosowany do podawania roztworów, zawiesin lub suchych proszków poprzez inhalację doustną lub wdmuchiwania jest odpowiedni dla podawania związków według wynalazku.
Zatem niniejszy wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznej przystosowanej do podawania inhalacyjnie lub metoda wdmuchiwania poprzez usta, zawierającej związek o wzorze (I') i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Korzystnie związki według niniejszego wynalazku podaje się poprzez inhalację roztworu w dawkach rozpylanych lub w postaci aerozolu.
Szczególnie korzystne jest wytworzenie wcześniej wymienionych kompozycji farmaceutycznych w jednostkowej postaci dawkowania w celu ułatwienia podawania i jednolitości dawkowania. Stosowany tu termin jednostkowa postać dawkowania odnosi się do fizycznie oddzielnej jednostki odpowiedniej jako dawka jednostkowa, każda jednostka zawiera wstępnie określoną obliczoną ilość aktywnego składnika, w celu wytworzenia pożądanego efektu terapeutycznego, w połączeniu z wymaganym farmaceutycznym nośnikiem. Przykładami takiej jednostkowej postaci dawkowania są tabletki (obejmujące tabletki z rowkiem lub tabletki powlekane), kapsułki, pigułki, porcje proszku, czopki, opłatki, roztwory do wstrzykiwania lub zawiesiny itp. oraz ich oddzielne dawki w opakowaniach zbiorczych.
Na ogół uważa się, że przeciwwirusowa skuteczna dzienna dawka byłaby od 0,01 mg/kg do 500 mg/kg masy ciała, korzystniej od 0,1 mg/kg do 50 mg/kg masy ciała. Może być odpowiednie stosowanie wymaganej dawki leku w postaci dwóch, trzech, czterech lub więcej dawek pośrednich, w odpowiednich przedziałach czasu w ciągu dnia. Wymienione dawki pośrednie można komponować w formie jednostkowych postaci dawkowania, np. zawierających 1 do 1000 mg i w szczególności 5 do 200 mg aktywnego składnika na jednostkową postać dawkowania.
Może być odpowiednie stosowanie skutecznej dziennej dawki leku przeciwwirusowego w formie dwóch, trzech, czterech lub więcej dawek pośrednich, w odpowiednich przedziałach czasu w ciągu dnia. Wymienione dawki pośrednie można komponować w formie jednostkowych postaci dawkowania.
Dokładne dawkowanie i częstotliwość podawania zależy od poszczególnego stosowanego związku o wzorze (I) lub (I'), poszczególnego stanu leczonego, stan zaawansowania stanu leczonego, wieku, wagi, płci, zakresu zaburzenia i ogólnego stanu fizycznego poszczególnego pacjenta, jak również poszczególnych innych przyjmowanych lekarstw, co jest dobrze znane fachowcom w dziedzinie. Ponadto oczywiste jest, że wymieniona skuteczna dzienna dawka może zostać zmniejszona lub zwiększona, zależnie od odpowiedzi leczonego pacjenta i/lub zależnie od oszacowania lekarza zalecającego związki według wynalazku. Skuteczna dzienna dawka może być różna, wymieniona tu powyżej stanowi zatem tylko wytyczną.
Także kombinację innego środka przeciwwirusowego i związku o wzorze (I) lub (I') można stosować jako lek. Różne leki można łączyć w pojedynczym preparacie razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Na przykład związki według niniejszego wynalazku można łączyć z interferonem-beta lub czynnikiem martwicy nowotworu-alfa, w celu leczenia lub zapobiegania infekcjom RSV.
Poniższe przykłady ilustrują niniejszy wynalazek.
Część doświadczalna
Stosowany poniżej termin „DMF” oznacza N,N-dimetyloformamid, „DIPE” oznacza eter diizopropylowy, „DMSO” oznacza sulfotlenek dimetylu, a „THF” oznacza tetrahydrofuran.
Wytwarzanie związków pośrednich
P r z y k ł a d A1
a) NaOCH3 (0,2 mola) dodano do mieszaniny dibromowodorku N-(4-piperydynylo)-1H-benzoimidazolo-2-aminy (0,1 mola) w metanolu (389 ml), mieszaninę ochłodzono na łaźni lodowej i mieszano przez 2 godziny. Diwęglan bis(1,1-dimetyloetylu) (0,1 mola) dodano do ochłodzonej na łaźni lodowej mieszaniny i następnie mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej.
Mieszaninę zatężono i zawieszono w wodzie/DIPE. Pozostałość odsączono, przemyto wodą/DIPE i osuszono. Pozostałość utrzymywano w temperaturze wrzenia w CH3OH. Otrzymano
17,46 g 4-(1H-benzoimidazol-2-iloamino)-1-piperydynokarboksylanu 1,1-dimetyloetylu (55,2%) (związek pośredni 1).
PL 198 021 B1
b) Wytwarzanie (związek pośredni 2)
1-bromo-2,5-pirolidynodion (0,055 mola) i następnie nadtlenek dibenzoilu (ilość katalityczna) dodano do mieszaniny 2,6-dimetylopirazyny (0,05 mola) w CCl4 (100 ml). Mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny, mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze przepływającego azotu przez noc, ochłodzono na łaźni lodowej i przesączono. Przesącz zatężono, uzyskując pozostałość 1. Do roztworu związku pośredniego (1) (0,04 mola) dodano (0,04 mola) NaH w DMF (150 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze przepływającego azotu przez 1 godzinę. Pozostałość 1 rozpuszczono w DMF (50 ml) i dodano kroplami do mieszaniny. Mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez noc. DMF odparowano. Pozostałość rozpuszczono w H2O, mieszaninę ekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 6,82 g związku pośredniego (2) (32%).
Reakcja w atmosferze przepływającego azotu. 60% NaH (0,02 mola) dodano do mieszaniny (±)-6-metylo-3-[2-[(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)oksy]etoksy]-2-pirydynometanolu (0,02 mola) w DMF (75 ml). Dodano chlorek metanosulfonylu (0,02 mola). Mieszaninę dodano w temperaturze pokojowej do mieszaniny związku pośredniego (1) (0,02 mola) i NaH (0,022 mola) w DMF (100 ml), uprzednio mieszając w temperaturze 40°C przez 1 godzinę. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w H2O i CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 3,52 g związku pośredniego (3) (31%).
P r z y k ł a d A3
Wytwarzanie
(związek pośredni 4)
2-chloro-1-(2-pirydylometylo)-1H-benzoimidazol (0,0615 mola) i 4-aminoheksahydro-1H-azepino-1-karboksylan etylu (0,123 mola) mieszano w temperaturze 160°C przez 3 godziny. Dodano H2O i mieszaninę ekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (13,6 g) oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 10,5 g związku pośredniego (4) (43%).
P r z y k ł a d A4
a) Wytwarzanie
(związek pośredni 5)
PL 198 021 B1
Mieszaninę 3-amino-4-[[(6-metylo-2-pirydylo)metylo]amino]benzoesanu etylu (0,166 mola) 4-izo-tiocyjaniano-1-(fenylometylo)piperydyny (0,166 mola) w etanolu (500 ml), mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin i w temperaturze pokojowej przez noc. Osad odsączono i użyto bez dalszego oczyszczania. Uzyskano związek pośredni (5).
b) Wytwarzanie o (związek pośredni 6)
Mieszaninę związku pośredniego (5) (0,16 mola), HgO (0,192 mola) i S (szczypta z łopatki) w DMF (100 ml) mieszano w temperaturze 80°C przez 4 godziny, przesączono na gorąco przez dicalit, przemyto ogrzanym DMF, ogrzewano ponownie i przesączono na gorąco przez dicalit. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2. Mieszaninę przemyto H2O. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość odparowano razem z toluenem. Pozostałość krystalizowano z CH3CN. Osad odsączono i osuszono. Otrzymano 53,5 g związek pośredni (6) (70%)
P r z y k ł a d A5
a) Wytwarzanie (związek pośredni 7)
Mieszaninę N-(1-metyloetylo)-2-propanoaminy (0,098 mola) w THF (100 ml) mieszano w temperaturze -40°C w atmosferze przepływającego azotu. Dodano kroplami BuLi 1,6 M w heksanie (0,098 mola). Mieszaninę mieszano w temperaturze -40°C przez 30 minut i ochłodzono do temperatury -70°C. Mieszaninę 1-(dietoksymetylo)-2-metylo-1H-benzoimidazolu (0,098 mola) w THF (50 ml) dodano kroplami i mieszano przez 45 minut. Mieszaninę heksahydro-1-(fenylometylo)-4H-azepin-4-onu (0,049 mola) w THF (50 ml) dodano kroplami w temperaturze -70°C. Mieszaninę hydrolizowano na zimno i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano (otrzymując 7,5 g). Część pozostałości (3,5 g) krystalizowano z EtOAc. Osad odsączono i osuszono. Otrzymano 2,3 g związek pośredni (7).
b) Wytwarzanie
(związek pośredni 8)
Mieszaninę związku pośredniego (7) (0,029 mola) w 1,1'-oksybis[2-metoksyetanie] (300 ml) stężonym H2SO4. (20 ml) mieszano w temperaturze 160°C przez 24 godziny. Dodano wodę z lodem, mieszaninę zalkalizowano stosując K2CO3 w postaci stałej i ekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 18 g mieszaniny związków, w której jeden był związkiem pośrednim (8) (75%).
fi
CU0Q£O
c) Wytwarzanie (związek pośredni 9)
Mieszaninę związku pośredniego (8), 2-(chlorometylo)-pirydyny (0,047 mola) i K2CO3 (0,0775 mola) w acetonitrylu (500 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Dodano H2O i mieszaninę ekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 15,4 g mieszaniny 2 związków, w której jeden był związkiem pośrednim (9).
PL 198 021 B1
P r z y k ł a d A6
Wytwarzanie
(związek pośredni 10)
Do mieszaniny 4-[(3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylo)amino]-1-piperdynokarboksylanu etylu (0,0376 mola) w DMF (550 ml) dodano N,N-dietyloetaminę (16 ml) i następnie 2-chlorometylo-6-metylo-3-pirydynolu (0,0376 mola). Mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny i w temperaturze 50°C przez noc. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość wylano do H2O i CH2Cl2 Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono stosując metodę HPLC na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/C2H5OH 95/5 do 70/30). Pożądaną frakcję zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 2,1 g związku pośredniego (10).
P r z y k ł a d A7
a) Wytwarzanie
(związek pośredni 11)
Mieszaninę 1,4-dioksaspiro [4,5]dekan-8-aminy (0,28 mola) i 1-izotiocyjaniano-2-nitrobenzenu (0,28 mola) w etanolu (300 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano. Produkt użyto bez dalszego oczyszczania. Otrzymano 90 g związek pośredni (11).
b) Wytwarzanie
(związek pośredni 12)
Mieszaninę związku pośredniego (11) (0,178 mola) w NH3/CH3OH (500 ml) i THF (100 ml) uwodorniano w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 3 barów, przez 24 godziny stosując jako katalizator Pd/C (52 g). Po zużyciu H2 (3 równoważniki), katalizator przesączono przez celit, przemyto CH3OH, przesącz zateżono. Produkt użyto bez dalszego oczyszczania. Otrzymano 44 g związek pośredni (12).
c) Wytwarzanie
(związek pośredni 13)
Mieszaninę związku pośredniego (12) (0,071 mola), HgO (0,142 mola) i S (0,56 g) w etanolu (300 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny, przesączono przez celit, przemyto CH2Cl2 i przesącz zateżono. Reakcję prowadzono ponownie stosując takie same ilości. Pozostałości połączono i następnie oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/6/0,5; 20-45 μm). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 14,5 g związek pośredni (13) (43%); temperatura topnienia >260°C.
d) Wytwarzanie
(związek pośredni 14)
Mieszaninę związku pośredniego (13) (0,049 mola), 2-chlorometylo)pirydyny (0,0735 mola) i K2CO3 (0,196 mola) w acetonitrylu (325 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod
PL 198 021 B1 chłodnicą zwrotną przez 4 godziny i następnie doprowadzono do temperatury pokojowej. Reakcję przeprowadzono ponownie stosując te same ilości. Mieszaniny połączono. Dodano H2O, mieszaninę ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4oH 98/2/0,1; 20-45 Lim). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Cześć frakcji (0,6 g) krystalizowano z eteru dietylowego. Osad odsączono i osuszono.
Otrzymano 0,46 g związek pośredni (14); temperatura topnienia 136°C.
e) Wytwarzanie (związek pośredni 15)
Mieszaninę związku pośredniego (14) (0,077 mola) w HCl 3N (350 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę, wlano do wody z lodem, zaIkalizowano stosując K2CO3 w postaci stałej i ekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto HiO, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Część pozostałości (1,5 g) krystalizowano z CH3CN i eteru dietylowego. Osad odsączono i osuszono. Otrzymano 0,5 g związek pośredni (15); temperatura topnienia 148°C.
P r z y k ł a d A8
a) Wytwarzanie S (związek pośredni 16)
LiAlH4 (0,023 mola) dodano porcjami w temperaturze 5°C do roztworu a-etylo-4-[[1-(2-pirydylometylo)-1H-benzoimidazol-2-ilo]amino]-1-piperydynooctan (±)-etylu(O,021 mola) w THF (100 ml). Mieszano w temperaturze 5°C przez 1 godzinę. Dodano EtOAc. Mieszaninę hydrolizowano stosując wodę z lodem, przesączono przez celit, przemyto EtOAc, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 7,2 g związku pośredniego (16) (88%).
b) Wytwarzanie (związek pośredni 17)
Do roztworu związku pośredniego dodano powoli w temperaturze pokojowej azodikarboksylan dietylu (0,028 mola) (16) (0,019 mola), 1H-izoindolo-1,3(2H)-dion (0,028 mola) i trifenylofosfinę (0,028 mola) w THF (200 ml). Mieszano w temperaturze pokojowej przez 8 godzin. Rozpuszczalnik odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2. Roztwór zakwaszono stosując 3N HCl, ząlkalizowąno stosując NRtOH i ekstrąhowąno CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (12 g) oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1; 20-45 Lm). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 5,5 g związku pośredniego (17) (57%).
P r z y k ł a d A9
a) Wytwarzanie
(związek pośredni 18)
PL 198 021 B1
Mieszaninę 8-[[1-[(6-metylo-2-pirydylo)metylo]-1H-benzoimidazol-2-ilo]metylo]-1,4,8-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekanu (0,0196 mola) w 6N HCl (55 ml) i H2O (55 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Dodano toluen. Mieszaninę wylano na lód, alkalizowano stosując roztwór NaOH i ekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Część frakcji zawieszono w DIPE, odsączono i osuszono.
Otrzymano 0,32 g związek pośredni (18) (91%).
b) Wytwarzanie « (związek pośredni 19)
Mieszaninę związku pośredniego (18) (0,008 mola) i N,N-dibenzyletylenodiaminy (0,01 mola) w metanolu (150 ml) uwodorniano, stosując jako katalizator Pd/C 10% (1 g) w obecności roztworu tiofenu (0,5 ml). Po zużyciu H2 (1 równoważnik), katalizator odsączono i przesącz zatężono. Otrzymano 5,39 g związku pośredniego (19) (ilościowo).
P r z y k ł a d A10
Ci-O
a) Wytwarzanie (związek pośredni 20)
Mieszaninę (±)-N-(4-piperydynylo)-1-[1-(2-pirydylo)etylo]-1H-benzoimidazolo-2-aminy (0,026 mola), 2-chloropropanonitrylu (0,039 mola) i K2CO3 (0,052 mola) w acetonitrylu (100 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin. Dodano H2O i mieszaninę ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (8,5 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 96/4; 20-45 μm). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 4,5 g związku pośredniego (20) (46%).
b) Wytwarzanie
(związek pośredni 22)
Mieszaninę związku 49 (0,0164 mola), 1-bromo-3-metylo-2-butanonu (0,03 mola) i K2CO3 (0,06 mola) w CH3CN (100 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez kilka godzin. Dodano H2O. Rozpuszczalnik odparowano. Dodano 4-metylo-2-pentanon. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 98/2). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 2,75 g związku pośredniego (22) (40%).
P r z y k ł a d A11
Wytwarzanie
(związek pośredni 21)
Mieszaninę związku 90 (0,015 mola), (chlorometylo)oksiranu (0,008 mola) i Na2CO3 (1,59 g) w 4-metylo-2-pentanonie (150 ml) ogrzewano powoli do temperatury 100°C (do temperatury 40°C w 1 godzinie, do temperatury 70°C w następnej), mieszano w temperaturze 100°C przez noc, następnie mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Zebrano dwie frakcje i odparowano z nich rozpuszczalniki. Frakcję 1 krystalizowano z DIPE. Osad odsączono i osuszono. Otrzymano 0,18 g związku pośredniego (21).
PL 198 021 B1
Chlorek metylosulfonylu (0,0512 mola) dodano kroplami w temperaturze 0°C, w atmosferze przepływającego azotu, do mieszaniny 4-[[1-(2-pirydynylometylo)-1H-benzoimidazol-2-ilo]-amino]-1-piperydynoetanol (0,0256 mola) i N,N-dietyloetanaminy (0,0512 mola) w CH2Cl2 (200 ml). Mieszanow temperaturze pokojowej przez 90 minut. Rozpuszczalnik odparowano do sucha. Otrzymano związek pośredni (23).
b) Wytwarzanie rO ____ &
(związek pośredni 24)
Mieszaninę związku pośredniego (23) (0,028 mola), 2-[(fenylometylo)amino]etanolu, (0,034 mola) i K2CO3 (0,112 mola) w CH3CN (200 ml) mieszano w temperaturze 60°C przez 4 godziny. Dodano H2O i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (13,5 g) oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,5; 35-70 Lim). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 5,5 g związku pośredniego (24) (41%).
P r z y k ł a d A13
Wytwarzanie 12N HCl (165 ml) dodano do mieszaniny (związek pośredni 25) (związek pośredni 36, wytworzony według przykładu A7c) (0,049 mola) w H2O (165 ml). Mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Rozpuszczalnik odparowano. Dodano 48% HBr (320 ml). Mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny i następnie mieszano przez noc. Rozpuszczalnik odparowano. Dodano 2-propanol i ponownie rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość zawieszono w DIPE. Mieszaninę zdekantowano, rozpuszczono w H2O/DIPE i następnie rozdzielono na warstwy. Do warstwy wodnej dodano CH2Cl2. Mieszaninę alkalizowano stosując NH4OH. Dodano 2-propanol. Warstwę organiczna oddzielono, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 15 g związku pośredniego (25).
P r z y k ł a d A14
a) Wytwarzanie
(związek pośredni 26)
3,4-diaminofenylo-(3-fluorofenylo)metanon (0,056 mola) i mocznik (0,084 mola) mieszano w temperaturze 150 do 160°C przez 4 godziny (topienie) i następnie ochłodzono. Dodano wodę. Mieszano przez chwilę w temperaturze 50°C gdy i ochłodzono. Osad odsączono, zmieszano z 2-propanonem i osuszono. Otrzymano 11,4 g związku pośredniego (26).
PL 198 021 B1
b) Wytwarzanie £ (związek pośredni 27)
Do związku pośredniego (26) dodano ostrożnie tlenochlorek fosforu (50 ml) (0,045 mola). Mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny, następnie pozostawiono w temperaturze pokojowej na dwa dni. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie CH2Cl2/lód/stały K2CO3. Mieszaninę rozdzielono na warstwy. Warstwę wodną ekstrahowano CH2Cl2. Część nierozpuszczoną odsączono, uzyskując pozostałość 1. Połączoną warstwę organiczną osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując pozostałość 2. Pozostałość 1 i pozostałość 2 połączono. Otrzymano 16,75 g związku pośredniego (27) (100%).
P r z y k ł a d A15
Wytwarzanie
(związek pośredni 28)
Mieszaninę związku (341) (0,0025 mola), wytworzonego według B25a), 2-(2-bromoetylo)-1H-izoindolo-1,3(2H)-dionu (0,00275 mola) i K2CO3 (3 g) w CH3CN (100 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2 i przemyto następnie wodą. Warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano związek pośredni (28).
P r z y k ł a d A16
a) 2,4,5-trimetylooksazol (0,225 mola) mieszano w CCl4 (500 ml) w atmosferze przepływającego azotu. Następnie dodano 1-bromo-2,5-pirolidynodion (0,225 mola) i nadtlenek benzoilu (ilość katalityczna). Mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę w atmosferze przepływającego azotu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni lodowej (lód/sól). Mieszaninę przesączono. Przesącz zatężono. Otrzymano 42,7 g (<100%) 5-(bromometylo)-2,4-dimetylooksazolu (związek pośredni 30).
b) Związek pośredni (30) (0,225 mola) rozpuszczono w DMF (450 ml). Dodano porcjami Na[N(CH(=O))2] (0,225 mola) i mieszano w temperaturze 50°C przez godzinę i w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę odparowano. Otrzymano: 41 g (100%) N-[(2,4-dimetylo-5-oksazolilo)metylo]-N-formyloformamidu (związek pośredni 31).
c) Mieszaninę związku pośredniego (31) (0,225 mola) w 36% HCl (120 ml) i etanolu (500 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez godzinę i mieszano przez noc. Mieszaninę odsączono, osad przemyto C2H5OH, przesącz zatężono. Pozostałość rozpuszczono w wodzie z lodem, alkalizowano stosując NaOH i ekstrahowano CH2Cl2. Mieszaninę oddzielono, warstwę organiczną osuszono i odparowano. Otrzymano 28 g (100%) 2,4-dimetylo-5-oksazolometanoaminy (związek pośredni 32).
d) Do mieszaniny związku pośredniego (32) (0,225 mola) dodano 2-chloro-3-nitropirydynę (0,225 mola) i Na2CO3 (0,225 mola) w etanolu (500 ml), mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Mieszaninę zatężono, pozostałość rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano CH2Cl2. Mieszaninę oddzielono, warstwę organiczną osuszono, odsączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym. Czyste frakcje zebrano i zatężono. Otrzymano 27 g (48%) N-[(2,4-dimetylo-5-oksazolilo)metylo]-3-nitro-2-pirydynoaminy (związek pośredni 33).
e) Mieszaninę związku pośredniego (33) (0,1 mola) uwodorniano w roztworze tiofenu 4% (3 ml) i metanolu (400 ml), stosując jako katalizator Pd/C 5% (4 g). Po pobraniu H2 (3 równoważniki), katalizator odsączono. Pozostałość odparowano i użyto bez dalszego oczyszczania. Otrzymano 21,8 g (100%) N2-[(2,4-dimetylo-5-oksazolilo)metylo]-2,3-pirydynodiaminy (związek pośredni 34).
PL 198 021 B1
f) Związek pośredni (34) (0,1 mola) rozpuszczono w DMF (250 ml). Dodano 4-izotiocyjaniano-1-piperydynokarboksylan etylu (0,1 mola) i mieszano w temperaturze 50°C przez 20 godzin. Dodano HgO (0,125 mola) i siarkę w postaci proszku (kilka kryształów), mieszano w temperaturze 75°C przez 3 godziny i 30 minut. Mieszaninę przesą czono przez dicalit, przesą cz zateż ono. Pozostał o ść rozpuszczono w wodzie/CH2Cl2. Mieszaninę oddzielono, warstwę organiczną osuszono, odsączono i zateżono. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5). Czyste frakcje zebrano i zateżono. Pozostałość krystalizowano z DIPE i krystalizowano z CH3CN. Otrzymano 216,6277 g (55,4%) 4-[[3-[(2,4-dimetylo-5-oksazolilo)metylo]-3H-imidazo[4,5-b]-pirydyn-2-ylo]amino-1-piperydynokarboksylanu etylu (związek pośredni 35).
P r z y k ł a d A17
Cl-CH2-C(=NH)-O-C2H5 (0,0625 mola) dodano do mieszaniny N2-[(2-metylo-5-oksazolilo)metylo]-2,3-pirydynodiaminy (0,05 mola) w kwasie octowym (150 ml) i mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ogrzano aż do temperatury 90°C i w tej temperaturze mieszano przez 10 minut. Mieszaninę zateżono w temperaturze <50°C. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie woda/CH2Cl2 + Na2CO3. Warstwę organiczną oddzielono, ekstrahowąno CH2Cl2, osuszono (MgSO4) i przesączono. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie DIPE + aktywny węgiel drzewny i mieszano przez godzinę. Mieszaninę przesączono i zatężono. Otrzymano 13,1 g (100%) 2-chlorometylo)-3-[(2-metylo-5-oksazolilo)metylo]-3H-imidazo[4,5-b]-pirydyny (związek pośredni 29).
Przygotowanie końcowych związków
P r z y k ł a d B1
a) Wytwarzanie (związek 1)
Związek pośredni (2) (0,016 mola) w mieszaninie 2-propanol/HCl (10 ml) i 2-propanolu (100 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, następnie ochłodzono. Osad odsączono, przemyto DIPE i osuszono. Pozostałość rozpuszczono w H2O, NH3 i CH3OH. Mieszaninę ekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym, na filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 1,8 g związku (1) (35%).
b) Wytwarzanie
(związek 308)
Związek pośredni (10) (0,0054 mola) w 48% HBr (50 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość zawieszono w DIPE, odsączono i krystalizowano z etanolu. Rozpuszczalniki odparowano. Frakcję oczyszczono metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej nad RP Hyperprep (eluent: (0,5% NH4OAc w mieszaninie H2O/CH3CN od 100/0 do 0/100). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 0,188 g związku (308).
P r z y k ł a d B2
a) Wytwarzanie
(związek 2)
HCl (1:3); H2O (1:2)
Związek pośredni (3) (0,00622 mola) w mieszaninie 2-propanol/HCl (10 ml) i 2-propanolu (100 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w H2O, Na2CO3 i CH2Cl2. Warstwę organiczną
PL 198 021 B1 oddzielono, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 2-propanolu i DIPE, przekształcono w sól kwasu chlorowodorowego stosując mieszaninę 2-propanol/HCl. Osad odsączono i osuszono. Frakcję przekształcono w wolną zasadę i oczyszczono na żelu krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przekształcono w sól kwasu chlorowodorowego (1:3). Osad odsączono i osuszono. Otrzymano 0,65 g związku (2) (20%).
4-[[1-[[3,5-dihydro-3,3-dimetylo-9-(fenylometoksy)-1H-[1,3]dioksepino[5,6-c]pirydyn-2-ylo]-metylo]-1H-benzoimidazol-2-ilo]amino]-1-piperydynokarboksylanu 1,1-dimetyloetylu (0,00552 mola) w 10N HCl (200 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość zawieszono w DIPE, odsączono i osuszono. Otrzymano 0,58 g związku (3).
P r z y k ł a d B3
Wytwarzanie (związek 4)
Związek pośredni (4) (0,021 mola) i KOH (0,43 mola) w 2-propanolu (100 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczna oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 6,9 g związku (4) (ilościowo).
(związek 5)
Mieszaninę związku pośredniego (6) (0,02 mola) w etanolu (120 ml) uwodorniano, stosując jako katalizator 10% Pd/C (2 g). Po zużyciu H2 (1 równoważnik), katalizator odsączono i przesącz zatężono, uzyskując 8 g pozostałości (100%). Część frakcji (0,7 g) rozpuszczono w etanolu i przekształcono w sól kwasu chlorowodorowego (1:3), stosując mieszaninę 2-propanol/HCl. Dodano DIPE i wymieszano. Osad odsączono i osuszono. Otrzymano 0,65 g związku (5).
P r z y k ł a d B5 r-0
Wytwarzanie (związek 6)
Mieszaninę związku pośredniego (9) (0,035 mola) w metanolu (200 ml) uwodorniano w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 3 barów przez 48 godzin, stosując jako katalizator Pd/C (1,5 g), następnie uwodornienie kontynuowano w temperaturze 40°C pod ciśnieniem 3 barów przez 48 godzin.
Po zużyciu H2 (2 równoważników), katalizator przesączono przez celit. Przesącz zatężono. Pozostałość (12 g) oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent:
PL 198 021 B1
CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 80/20/3). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 3,8 g związku (6) (34%).
P r z y k ł a d B6 ,N
Wytwarzanie H ' ’ (związek 7)
Kwas 6-[[2-(4-piperydynyloamino)-1H-benzoimidazol-1-ilo]metylo]-2-pirydynokarboksylowy w HCl 36% (5 ml) i etanol (50 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Rozpuszczalnik odparowano. Dodano H2O, NaHCO3 i CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 0,83 g związku (7).
P r z y k ł a d B7 , A . I. , '<c
Wytwarzanie (związek 8)
Związek (1) (0,003 mola), (2-bromoetylo)karbaminian 1,1-dimetyloetylu (0,004 mola) i Na2CO3 (0,004 mola) w 2-butanon (100 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przemyto wodą i oddzielono warstwy. Fazę organiczną przemyto roztworem NHtCl. Fazę wodną ekstrąhowano CH2Cl2. Połączone warstwy organiczne osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano pozostałość 1,18 g związku (8) (84%).
P r z y k ł a d B8 θ' ϊ
Wytwarzanie (związek 9)
Reakcja w atmosferze przepływającego azotu. Do mieszaniny [2-[4-(1H-benzoimidazol-2-iloamino)-1-piperydynylo]etylo]-karbaminianu 1,1-dimetyloetylu (0,01 mola) w suchym DMF (100 ml) dodano NaH (0,01 mola). Mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Kroplami dodano 6-chlorometylo-2-(1,1-dimetyloetylo)-4-pirymidynol (0,01 mola) w małej ilości suchego DMF. Mieszano w temperaturze 50°C przez noc i następnie ochłodzono. Dodano H2O (50 ml). Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2. Organiczny roztwór przemyto H2O/HOAc, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując pozostałość 1. Warstwę wodną rozpuszczono w HOAc i ekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując pozostałość 2. Pozostałość 112 połączono i oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii nad RP 18 BDS (eluent: NH4OAc (0,5% w H2O)/CH3OH/CH3CN 70/15/15, 0/50/50 i 0/0/100). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano związek (9).
P r z y k ł a d B9
a) Wytwarzanie
(związek 10)
PL 198 021 B1
Chlorek tionylu (0,03 mola) dodano do mieszaniny (±)-6-metylo-3-[2-[(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)oksy]etoksy]-2-pirydynometanolu (0,015 mola) w CH2Cl2 (100 ml). Dodano toluen i odparowano ponownie. Pozostałość rozpuszczono w DMF (50 ml), następnie dodano do mieszaniny [2-[4-(1H-benzoimidazol-2-iloamino)-1-piperydynylo]etylo]karbaminianu 1,1-dimetyloetylu (0,015 mola) i NaH (0,06 mola) w DMF (200 ml). Mieszano w temperaturze 50°C przez noc. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w H2O i CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostało ść oczyszczono na żelu krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/ (CH3OH/NH3) 99/1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość zawieszono w eterze naftowym. Osad odsączono i osuszono. Otrzymano 1,55 g związku (10) (20%).
b) Wytwarzanie (związek 11)
Związek (10) (0,00147 mola) i gazowy NH(CH3)2 (20 g) w THF (100 ml) mieszano w temperaturze 125°C przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 0,43 g związku (11) (53%).
P r z y k ł a d B10
a) Wytwarzanie
(związek 12)
Do roztworu 3-chloro-6-metylopirydazyny (0,08 mola) w CCl4 (sita molekularne) (200 ml) dodano 1-bromo-2,5-pirolidynodion (0,088 mola) i nadtlenek dibenzoilu (ilość katalityczna). Mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin, następnie przesączono przez dicalit. Ponownie dodano 1-bromo-2,5-pirolidynodion (0,088 mola) i nadtlenek dibenzoilu (ilość katalityczna). Mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc i przesączono przez dicalit. Rozpuszczalnik odparowano w temperaturze poniżej 40°C. Pozostałość rozpuszczono w DMF (70 ml) i dodano do mieszaniny [2-[4-(1H-benzoimidazol-2-iloamino)-1-piperydynylo]etylo]karbaminianu 1,1-dimetyloetylu (0,0214 mola) i NaH (0,0235 mola) w DMF (190 ml), uprzednio mieszając w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i w temperaturze 40°C przez kolejną godzinę. Mieszano w temperaturze 50°C przez noc. Rozpuszczalnik odparowano. Dodano H2O i CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3). Czyste frakcje zebrano i odparowano ich rozpuszczalniki. Otrzymano 1,21 g związku (12).
b) Wytwarzanie
(związek 13)
Związek (12) (0,0025 mola), CaO (2 g) i Pd/C (1 g) w 1-butanotiolu (2 ml) i THF (100 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez dwa dni. Rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 1 g związku (13) (88%).
P r z y k ł a d B11
Wytwarzanie
(cis) związek (14)
PL 198 021 B1
Mieszaninę związku pośredniego (15) (0,031 mola) i N-2-aminoetylo)acetamidu (0,093 mola) w metanolu (300 ml) uwodorniano w temperaturze 30°C pod ciśnieniem 3 barów przez 12 godzin, stosując jako katalizator Pd/C (5 g). Po zużyciu H2 (1 równoważnik), katalizator przesączono przez celit, przemyto CH3OH i przesącz zątężono. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/0,5; 20-45 μm). Dwie czyste frakcje zebrano i ich rozpuszczalniki odparowano, otrzymano pozostałość 2,8 g (22%) i 9 g (71%). Części tych frakcji (0,6 g; 0,8 g) krystalizowano z eteru dietylowego. Osad odsączono i osuszono. Otrzymano 0,52 g związku (14); temperatura topnienia 126°C i 0,53 g związku (15); temperatura topnienia 200°C.
P r z y k ł a d B12
Wytwarzanie
H (związek 16)
NaBH3CN (0,048 mola) dodano porcjami w temperaturze 5°c do roztworu dichlorowodorku N-4-piperydynylo-1-(2-pirydylo-metylo)-1H-benzoimidazolo-2-aminy (0,032 mola) i (1,1-dimetylo-2-oksoetylo)karbaminianu 1,1-dimetyloetylu (0,032 mola) w metanolu (100 ml). Mieszano w temperaturze pokojowej przez 8 godzin i hydrolizowano w temperaturze 5°C wodą z lodem. Metanol odparowano. Pozostałość ekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (13 g) oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3Oh/ NH4OH 95/5/0,1; 20-45 μm). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 2,2 g związku (16) (14%).
P r z y k ł a d B13
Wytwarzanie (związek 17)
Mieszaninę [2-[4-[[1-[(6-metylo-2-pirydylo)metylo]-6-nitro-1H-benzoimidazol-2-ilo]amino]-1-piperydynylo]etylo]karbaminianu 1,1-dimetyloetylu (0,0084 mola) w metanolu (150 ml) uwodorniano w temperaturze 50°C z zastosowaniem 5% Pt/C (1 g) jako katalizatora, w obecności roztworu tiofenu (1 ml). Po zużyciu H2 (3 równoważniki) katalizator odsączono i przesącz zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 99/1 do 97,5/2,5). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 3,3 g związku (17) (82%).
P r z y k ł a d B14
Wytwarzanie A (związek 18)
Mieszaninę N-[1 -(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-1 -[(2-pi rydy lo) mety l o]-1 H-benzoimidazolo-2-aminy (0,143 mola) w HCOOH (50 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Rozpuszczalnik odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2. Mieszaninę zalkalizowano stosując Na2CO3, przesączono i przesącz zateżono do sucha. Pozostałość (4,9 g) oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/1; 20-45 μm). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z 2-propanonu.
Osad odsączono i osuszono. Otrzymano 2,8 g związku (18) (51%); temperatura topnienia 146°C.
P r z y k ł a d B15 , rO AAJCOCOO
Wytwarzanie (związek 19)
PL 198 021 B1
LiAlH4 (0,0065 mola) dodano porcjami w temperaturze 5°C do roztworu [1-(metoksykarbonylo)-2-[4-[[1-(2-pirydylometylo)-1H-benzoimidazol-2-ilo]amino]-1-piperydynylo]etylo]karbaminianu (±)-1,1-dimetyloetylu (0,0059 mola) w THF (30 ml). Mieszano w temperaturze 5°C przez 1 godzinę. Dodano EtOAc. Mieszaninę hydrolizowano stosując wodę z lodem, przesączono przez celit i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (2,8 g) oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NtOH 92/8/0,5; 15-40 Lm). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 1,55 g związku (19) (56%).
ml) i 2-propanol (290 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Osad odsączono i połączono z analogicznie otrzymaną frakcją. Osad rozpuszczono w temperaturze wrzenia w etanolu (150 ml), następnie pozostawiono do wykrystalizowania. Osad odsączono i osuszono (45°C, 16 godzin, następnie osuszano powietrzem przez 30 minut). Otrzymano 8,9 g (70%) związku (290). Związek (290) przekształcono w wolną zasadę znanymi metodami, uzyskując w efekcie związek (355).
hydroksybutanodionian (1:1) hydrat (1:2)
Związek (355) (0,001 mola) dodano do etanolu (6 ml; etanol absolutny) i ogrzano do temperatury wrzenia, uzyskując roztwór homogeniczny (I). Roztwór (I) potraktowano kwasem butanodiowym (0,118 g, 0,001 mola) i otrzymano sól. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia aż do uzyskania homogeniczności, następnie pozostawiono ją do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Osad odsączono i osuszono (próżniowo, 50°C, 24 godziny). Otrzymano 0,40 g (78%) związku (356). Roztwór (I) potraktowano kwasem hydroksybutanodiowym (0,134 g, 0,001 mola), mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia aż do uzyskania homogeniczności, następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Osad odsączono i osuszono (próżniowo, 50°C, 24 godziny). Otrzymano 0,46 g (87% związku (357).
c) Wytwarzanie aćę (związek 354)
PL 198 021 B1
Związek (290) (0,000065 mola) rozpuszczono w wodzie (3 ml). Mieszano i alkalizowano stosując stężony NH4OH (400 μl i 100 μ^. Dodano CHCl3 (20 ml). Mieszano energicznie przez 10 minut. Dodano więcej stężonego NH4OH (100 i mieszano energicznie przez 5 minut. Warstwę organiczną oddzielono, następnie warstwę alkaliczną ekstrahowano ponownie jednokrotnie, stosując CHCl3 (5 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto jednokrotnie nasyconym wodnym roztworem NaCl, następnie osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość mieszano w HCOOH (20 ml) aż do zakończenia rozpuszczania (= po 2 minutach). Bezwodnik kwasu octowego (0,00213 mola) dodano kroplami w ciągu 1 minuty i mieszano w temperaturze pokojowej. Po upływie 24 godzin, dodano więcej bezwodnika kwasu octowego (50 μθ i mieszano przez 15 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano jeszcze więcej bezwodnika kwasu octowego (50 μ^. Całość mieszano przez 2 godziny i 15 minut w temperaturze 60°C w łaźni olejowej, następnie odstawiono na dwa dni w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano więcej bezwodnika kwasu octowego (1000 μθ. Całość mieszano przez 30 minut w temperaturze 60-70°C w łaźni olejowej, następnie mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszano ponownie przez 2,5 godziny w temperaturze 60°C. Dodano więcej bezwodnika kwasu octowego (100 μθ i mieszano przez 45 minut w temperaturze 60°C, następnie pozostawiono przez noc w temperaturze pokojowej. Wodę (100 μθ dodano w celu dezaktywacji pozostałego bezwodnika kwasu octowego. Rozpuszczalnik odparowano (pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C). Do pozostałości dodano toluen, następnie odparowano ponownie (pod zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze 60°C. Do pozostałości dodano ksylen, następnie odparowano (pod zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze 60°C) uzyskując (x). Do próbki dodano wodę (3 krople), NH4LiOH (10 μ^. Następnie dodano wodę (5 kropli) i mieszaninę wytrząsano energicznie, uzyskując (y). (x) i (y) rozpuszczono w mieszaninie CH2Cl2/CH3OH/(CH3OH/NH3) 84/12/4, oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/(CH3OH/NH3) 84/12/4). Frakcje produktu zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Frakcję (0,185 g) mieszano we wrzącym etanolu (±10 ml), pozostawiono do ochłodzenia, do uzyskania temperatury pokojowej, następnie dodano Et2O (10 ml) i mieszano przez 15 minut. Osad odsączono przez zasysanie, przepłukano Et2O i osuszano powietrzem przez 3 godziny, następnie osuszono (silnie zmniejszone ciśnienie, 2 godziny w temperaturze pokojowej, następnie osuszano powietrzem przez noc w temperaturze pokojowej). Otrzymano 0,153 g związku (354).
P r z y k ł a d B17
Wytwarzanie
związek 21)
H2O (1:1)
[2-[4-[[1-(1,5-dimetylo-1H-pirolo-2-ylo)-1H-benzoimidazol-2-ilo]amino]-1-piperydynylo]etylo]-karbaminian 1,1-dimetyloetylu (0,002 mola) i KOH (1 g) w sec-butanolu (25 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH4) 90/10). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość zawieszono w DIPE. Osad odsączono i osuszono. Otrzymano 0,57 g związku (21).
P r z y k ł a d B18
Wytwarzanie (związek 22)
HCl (1:4); H2O (1:2)
2-[2-[4-[[1-[3-(2-pirydylo)propylo]-1H-benzoimidazol-2-ilo]amino]-1-piperydynylo]etylo]-1H-izoindolo-1,3(2H)-dion (0,005 mola) w 6N HCl (120 ml) i HOAc (60 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 godzin, następnie ochłodzono w łaźni lodowej. Roztwór NaOH dodano ostrożnie kroplami aż do uzyskania wartości pH > 7. Mieszaninę ekstrahowano CH2Cl2 i rozdzielono na warstwy. Warstwę wodną ekstrahowano CH2Cl2. Połączone warstwy organiczne
PL 198 021 B1 przemyto H2O, oddzielono ponownie, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w małej ilości 2-propanolu i przekształcono w sól kwasu chlorowodorowego (1:4) stosując mieszaninę 2-propanol/HCl 6N. Dodano DIPE. Osad odsączono, przemyto DIPE i osuszono. Otrzymano 1,95 g związku (22) (70%).
P r z y k ł a d B19 σ1 ? fi orno
Wytwarzanie (związek 23)
Związek pośredni(17) (0,01 mola) w hydrazynie (5 ml) i etanol (50 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2. Organiczny roztwór przemyto H2O, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (4,8 g) oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/ NH4OH 89/10/1; 15-40 Lm). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z eteru dietylowego. Osad odsączono i osuszono. Otrzymano 51,7 g związku (23) (45%); temperatura topnienia 112°C.
P r z y k ł a d B20 ł Λ'5
Y <YOY
Wytwarzanie (związek 24)
3-metylo-1-[4-[[1-(2-pirydylometylo)-1H-benzoimidazol-2-ilo]amino]-1-piperydynylo]-2-butanon (0,01 mola) i benzenometanoaminę (0,031 mola) w metanolu (50 ml) uwodorniano w temperaturze 40°C pod ciśnieniem 3 barów przez 24 godziny, stosując jako katalizator Pd/C (0,4 g). Po zużyciu H2 (1 równoważnik), katalizator przesączono przez celit, przemyto CH3OH i CH2Cl2 i przesącz zatężono. Pozostałość (5 g) oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/1; 15-40 Lm). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z pentanu. Osad odsączono i osuszono. Otrzymano 1 g związku (24) (21%); temperatura topnienia 115°C.
P r z y k ł a d B21 orno
Wytwarzanie (związek 25)
Reakcja w atmosferze azotu. Na2CO3 (0,250 g) dodano do [2-[4-(1H-benzoimidazol-2-iloamino)-1-piperydynylo]etylo]karbaminianu 1,1-dimetyloetylu (0,0028 mola) w DMF (10 ml). Mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną podzielono na 5 probówek. Do każdej próbki dodano 2-chlorometylo-3-chloro-5-trifluoropirydynę (0,100 g) i mieszano przez noc w temperaturze 50°C. Mieszaninę zakwaszono stosując mieszaninę HCl/2-propanol, następnie mieszano przez 3 godziny w temperaturze 90°C. Mieszaninę alkalizowano NH3/CH3OH. Pożądany związek wydzielono i oczyszczono metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej nad kolumną Prochrom D.A.C. z Hypersil „BDS” HS C18 (100 g, 8 Lm, 100 A; gradient eluenta: ((0,5% NH4OAc w H2O) /CH3OH/CH3CN (0 minuta) 70/15/15, (10,31 minut) 0/50/50, (16,32 minuty) 0/0/100, (16,33 minuty-koniec) 70/15/15). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 0,020 g związku (25).
P r z y k ł a d B22
a) Wytwarzanie
H (związek 26)
PL 198 021 B1
Mieszaninę 1-[4-[[1-[(3-hydroksy-6-metylo-2-pirydylo)-metylo]-1H-benzoimidazol-2-ilo]-amino]-1-piperydynylo]-3-metylo-2-butanonu (0,0065 mola) w CH3OH/NH3 (300 ml) uwodorniano w temperaturze pokojowej z zastosowaniem Rh/Al2O3 (1 g) w obecności CH3OH/NH3 (3 ml). Po zużyciu H2 (1 równoważnik), katalizator odsączono i przesącz zatężono. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/ (CH3OH/NH3) 95/5 do 90/10). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 1,52 g związku (26) (55%).
w NH3/CH3OH (100 ml) uwodorniano przez 16 godzin w temperaturze 50°C z zastosowaniem Rh/C (0,5 g) w obecności roztworu tiofenu (1 ml). Po zużyciu H2 (1 równoważnik), katalizator odsączono i przesącz zatężono. Pozostało ść oczyszczono metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej w kolumnie Kromasil C18 (100 A; eluent: N^OAc 0,5% H2O/CH3CN 75%, 25% CH3OH do CH3CN 100%).
Zebrano dwie grupy czystych frakcji i ich rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 0,165 g związku 298.
P r z y k ł a d B23
Wytwarzanie (związek 27)
HCl(1:3); H2O (1:1)
[2-[4-[[1-[[6-metylo-3-[2-[(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)-oksy]etoksy]-2-pirydylo]metylo]-1H-benzoimidazol-2-ilo]amino]-1-piperydynylo]etylo]karbaminian (±)-1,1-dimetyloetylu (0,0014 mola) w mieszaninie 2-propanol/HCl (5 ml) i 2-propanolu (50 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny i rozpuszczono w H2O, Na2CO3 i CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono. Dodano ponownie mieszaninę 2-propanol/HCl (5 ml) i 2-propanolu (50 ml). Mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę i przekształcono w sól kwasu chlorowodorowego. Osad odsączono i osuszono. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przekształcono w sól kwasu chlorowodorowego. Osad odsączono i osuszono. Otrzymano 0,18 g związku (27) (23%).
P r z y k ł a d B24
Wytwarzanie HCl (1:1)
(związek 28)
PL 198 021 B1
[2-[4-[[1-[[3,5-dihydro-3,3-dimetylo-9-(fenylometoksy)-1H-[1,3]dioksepino[5,6-c]pirydyn-2-ylo]metylo]-1H-benzoimidazol-2-ilo]amino]-1-piperydynylo]etylo]karbaminian 1,1-dimetyloetylu (0,00213 mola) w 10N HCl (100 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chł odnicą zwrotną przez 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość zawieszono w DEPE. Osad odsączono i osuszono. Otrzymano 0,9 g związku (28).
P r z y k ł a d B25
A «—O
a) Wytwarzanie (związek 29)
Mieszaninę związku pośredniego (19) (0,008 mola) w metanolu (150 ml) uwodorniano stosując jako katalizator Pd/C (1 g). Po zużyciu H2 (1 równoważnik), katalizator odsączono i przesącz zatężono. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5, 93/7 do 90/10). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 1,81 g związku (29) (60%).
b) Wytwarzanie
(związek 312]
Mieszaninę związku pośredniego (24) (0,011 mola) w metanolu (100 ml) uwodorniano w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 3 barów przez noc, stosując jako katalizator Pd/C (2 g). Katalizator odzyskano i kontynuowano uwodornienie w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 3 barów przez 2 godziny, stosując jako katalizator Pd/C (2 g). Po zużyciu wodoru (1 równoważnik), katalizator odsączono, przemyto CH3OH i CH2Cl2 i przesącz zatężono. Pozostałość (4,5 g) oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 85/15/1 i 56/40/4; 15-40 μm). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z 2-propanolu i eteru dietylowego. Osad odsączono i osuszono. Otrzymano 1,8 g związku (312) (40%).
(250 ml) uwodorniano stosując jako katalizator Pd/C 10% (2 g). Po zużyciu wodoru (3 równoważników), katalizator odsączono i przesącz zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10). Frakcje produktu zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 4,2 g związku (313).
P r z y k ł a d B26
Wytwarzanie
(związek 30)
PL 198 021 B1
LiAlH4 (0,014 mola) dodano porcjami w temperaturze 5°C. Do roztworu związku pośredniego (20) (0,012 mola) w THF (50 ml). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Dodano EtOAc. Mieszaninę hydrolizowano stosując wodę z lodem, przesączono przez celit, przemyto EtOAc i przesącz ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (3 g) oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C12/CH3Oh/ NHUOH 87/13/1; 15-40 um). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z DIPE. Osad odsączono i osuszono. Otrzymano 0,75 g związku (30) (16%); temperatura topnienia 85°C.
P r z y k ł a d B27
a) Wytwarzanie (związek 31)
Mieszaninę 4-[[1 -(2-p i ry dy lomety lo)-1 H-benzoimidazol-2-ilo]amino]-1 -piperydynobutanonitrylu (0,01 mola) w CH3OH/NH3 (80 ml) uwodorniano w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 3 barów przez noc stosując Nikiel Raneya (3,8 g). Po zużyciu H2 (2 równoważniki), katalizator przesączono przez celit i przesącz zatężono. Pozostałość krystalizowano z eteru dietylowego. Osad odsączono i osuszono. Otrzymano 2,9 g związku (31) (76%); temperatura topnienia 94°C.
.„ . j Cr;
b) Wytwarzanie (związek 314)
Mieszaninę 5-[[2-[[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]metylo]-3H-imidazo[4,5-b]-pirydyn-3-ylo]metylo]-2-furanometanolu (0,0068 mola) w CH3OH/NH3 (300 ml) uwodorniano w temperaturze 20°C stosując Nikiel Raneya (1 g). Po zużyciu H2 (2 równoważniki), katalizator odsączono i przesącz zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) od 95/5 do 90/10). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość ponownie oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Najbardziej czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w HCl/2-propanol i dodano DIPE. Uzyskaną sól odsączono i oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 98/2). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 0,2 g związku (314).
P r z y k ł a d B28
Wytwarzanie (związek 303)
Związek pośredni 21 (0,001 mola) w CH3OH/NH3 (100 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin i w temperaturze 100°C przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość osuszono. Otrzymano 0,1 g związku 303.
P r z y k ł a d B29
Wytwarzanie
(związek 315)
PL 198 021 B1
Do roztworu związku (328) (0,004491 mola) w 2-propanonie (17 ml) dodano w temperaturze pokojowej jodometan (0,00494 mola) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Osad odsączono i osuszono. Pozostałość (1,6 g) krystalizowano z 2-propanonu. Osad odsączono i osuszono. Otrzymano 1,5 g związku (315) (64%).
P r z y k ł a d B30
Wytwarzanie ” (związek 316) chlorowodorek (1:3) hydrat (1:1)
Związek (317) (0,0027 mola) rozpuszczono w etanolu (50 ml). Mieszaninę przekształcono w sól kwasu chlorowodorowego (1:3), stosując mieszaninę 2-propanol/HCl. Osad odsączono i osuszono.
Otrzymano 1,68 g związku (316).
Tabele 1 do 17 zawierają listę związków o wzorze (I') i związków z grupy (I), które wytworzono według jednego spośród powyższych przykładów.
T a b e l a 1
Numer związku Numer przykładu n Ra Rb Dane fizyczne
1 2 3 4 5 6
32 B1a 1 H 1,4-dimetylo-1 H-imidazol-5-il H2O (1:2)
33 B1a 1 H 1,4-dimetylo-5-[COO-C2H5]-1 H-imidazol-2-il HCl (1:3)
34 B1a 1 H 2-bromo-5-pirydyl
35 B1a 1 CH3 2-pirazynyl
36 B1a 1 etyl 2-pirazynyl
37 B1a 1 H 2-pirydyl HCl (1:2); temp. Top. >160°C
38 B1a 1 CH3 2-pirydyl
39 B1a 2 H 2-pirydyl HCl (1:3) ; H2O (1:2)
40 B1b 2 H 2-pirydyl
41 B1b 3 H 2-pirydyl HBr (1:3)
42 B1a 0 - 2-pirymidynyl
43 B1a 1 H 2-pirymidynyl HCl (1:3) ; H2O (1:1)
44 B1a 1 H 3,5,6-trimetylo-2-pirazynyl
45 B1a 1 H 3-[C2H5-O-(CH2)2-O]-6-metylo-2-pirydyl HCl (1:3) ; H2O (1:3)
46 B1a 1 H 3-amino-2-pirydyl HCl (1:3) ; H2O (1:2)
47 B1a 1 H 3-amino-2-pirydyl
48 B1a 1 H 3-hydroksy-2-pirydyl HCl (1:3) ; H2O (1:1)
49 B1a 1 H 3-hydroksy-6-metylo-2-pirydyl HCl (1:3) ; H2O (1:3)
50 B1a 1 H 3-hydroksy-6-pirydazynyl HCl (1:2) ; H2O (1:1)
51 B1a 1 H 3-metoksy-6-metylo-2-pirydyl HCl (1:3) ; H2O (1:2)
PL 198 021 B1 cd. tabeli 1
1 2 3 4 5 6
52 B1a 1 H 3-metoksy-6-metylo-2-pirydyl
53 B1a 1 H 3-metylo-2-pirazynyl
3 B2b 1 H 3-OH-4,5-(-CH2-OH)2-2-pirydyl HCl (1:3) ; H2O (1:2)
54 B1a 1 H 3-pirydazynyl
55 B3 1 H 1,5-(CH3)2-1H-pirolo-2-yl
56 B1a 1 H 4,6-dimetylo-2-pirydyl
57 B1a 1 H 4-chloro-2-pirydyl
58 B1a 1 H 4-metoksy-2-pirydyl
59 B1a 1 H 4-metylo-1 H-imidazol-5-il HCl (1:3) ; H2O (1:1)
60 B1a 1 H 4-pirydyl HCl (1:3) ; H2O (1:1)
61 B1a 1 H 4-pirydyl
62 B1a 1 H 4-pirymidynyl
63 B1a 1 H 5-chloro-1-metylo-1H-imidazol-2-il
64 B1a 1 H 5-metylo-2-pirazynyl HCl (1:1)
65 B1a 1 H 5-metylo-2-pirazynyl
66 B1a 1 H 6-(-CH2-O-CH3)-2-pirydyl HCl (1:2); H2O (1:3)
67 B1a 1 H 6-(hydroksymetylo)-2-pirydyl
68 B1a 1 H 6-[-CO-N(CH3)2]-2-pirydyl
69 B1a 1 H 6-bromo-2-pirydyl HCl (1:2)
70 B1a 1 H 6-bromo-2-pirydyl
71 B1a 1 H 6-chloro-2-pirydyl HCl (1:2)
72 B1a 1 H 6-HOOC-2-pirydyl
73 B1a 1 CH3 6-hydroksymetylo-2-pirydyl HCl (1:3) ; H2O (1:1)
74 B1a 1 H 6-metoksy-2-pirydyl
1 B1a 1 H 6-metylo-2-pirazynyl
75 B1a 1 CH3 6-metylo-2-pirazynyl
2 B2a 1 H 6-metylo-3-[-O-(CH2)2-OH]-2-pirydyl HCl (1:3) ; H2O (1:2)
76 B1a 1 H 6-metylo-3-[-O-(CH2)2-N(CH3)2]-2-pirydyl HCl (1:4) ; H2O (1:1)
7 B6 1 H 6-(-COOC2H5)-2-pirydyl
T a b e l a 2
Numer związku Numer przykładu n a Ra Rb Rc Dane fizyczne
78 B1a 1 CH H H CH3 -
4 B3 2 CH H H H -
81 B16 1 CH H H -CH2-fenyl -
308 B1b 1 N 3-OH 6-CH3 H -
PL 198 021 B1
Numer związku Numer przykładu a Ra Rb RC Dane fizyczne
82 B4 CH2 5-OCH3 6-OCH3 H
83 B1b NH 5-Cl 6-Cl CH3 HBr (1:3)
84 B1b NH 5-CH3 6-CH3 CH3 HBr (1:3)
85 B1b NH 4-Cl H CH3 HBr (1:3)
86 B1b NH 7-Cl H CH3 HBr (1:3); H2O (1:1)
87 B1b NH 6-NO2 H CH3 HBr (1:3); H2O (1:1)
88 B1b NH 7-CH3 H CH3 HBr (1:3)
89 B1b NH 5-NO2 H CH3 HBr (1:3); H2O (1:1)
90 B1b NH 7-CH3 H CH3
91 B1b NH 4-CH3 H CH3 HBr (1:3)
92 B1b NH 4-CH3 H CH3
93 B1b NH 5-CF3 H CH3
94 B1b NH 6-CF3 H CH3
95 B1b NH 6-C1 H CH3
96 B1b NH 5-C1 H CH3
5 B4 NH 6-(-COOC2Hs) H CH3
97 B4 NH 6-(-COOC2Hs) H CH3 HCl (1:3); H2O (1:1)
98 B4 NH 6-(-CH2-OH) H CH3 HCl (1:3); H2O (1:2)
99 B4 NH 6-(-CH2-OH) H CH3
100 B1a CH[N(CH3)2] H H CH3 HCl (1:4); H2O (1:1)
T a b e l a 4
Numer związku Numer przykładu * L Dane fizyczne
1 2 3 4 5
101 B4 4 3-piperydynyl HCl (1:4) ; H2O (1:2)
102 B4 3 H
18 B14 4 - (CH2)2-NH-CHO temp. top. 146°C
PL 198 021 B1 cd. tabeli 4
1 2 3 4 5
103 B7 4 HjC—ί—O—1· NII·^ CH2—
ch3
104 B16 4 H2N ^7 ch2— HCl (1:4) ; H2O (1:2); temp. top. 226°C
105 B16 4 -CH2-C(CHs)2-NH2 HCl (1:3); H2O (1:2); temp. top. 195°C
106 B16 4 -CH2-CH(CH2OH)-NH2 HCl (1:4); H2O (1:2); temp. top. 200°C
23 B19 4 -CH(C2H5)-CH2-NH2 temp. top. 112°C
107 B19 4 -CH(C6H5)-CH(C6H5)-NH2 (A); temp. top. 106°C
108 B19 4 -CH(C6H5)-CH(C6H5)-NH2 (B); temp. top. 98°C
109 B19 4 2-aminocykloheksyl temp. top. 116°C
110 B19 4 -CH(fenylometylo)-CH2-NH2 temp. top. 168°C
111 B19 4 -CH[C(CHs)3]-CH2-NH2 temp. top. 133°C
112 B19 4 -CH[CH2-N(CH3)2]-CH2-NH2 temp. top. 112°C
113 B19 4 -CH2-CH (NH2)-fenyl temp. top. 128°C
114 B19 4 -CH[CH2-(1-piperydynylo)]-CH2-NH2 HCl (1:4); temp. top. 203°C
115 B19 4 -CH2-CH(cyklopropylo)-NH2 H2O (1:2); temp. top. 84°C
24 B20 4 -CH2-CH[CH(CH3)2]-NH2 temp. top. 115°C
116 B20 4 -CH2-CH(CH3)-NH2 H2O (1:1)
117 B20 4 -CH(CH3)-CH(CH3)-NH2 (B); temp. top. 114°C
118 B20 4 -CH2-CH(C2H5)-NH2 temp. top. 140°C
119 B20 4 -CH2-CH(cykloC6H11)-NH2 temp. top. 134 °C
120 B20 4 -CH(CH3)-CH(CH3)-NH2 (A); HCl (1:4); H2O (1:4); temp. top. 214°C
121 B20 4 -CH2-CH(NH2)-CH2-CH(CH3)2 temp. top. 124°C
122 B20 4 -CH2-CH(NH2)-(CH2)3-CH3 temp. top. 142°C
123 B20 4 -CH2-CH(NH2)-(CH2)2-CH(CH3)3 temp. top. 152°C
124 B20 4 -CH2-CH(NH2)-(CH2)2-CH3 temp. top. 146°C
125 B20 4 -CH2-CH(NH2)-(CH2)7-CH3 temp. top. 136°C
126 B20 4 -CH2-CH(NH2)-(CH2)2-fenyl temp. top. 136°C
127 B20 4 -CH2-CH(NH2)-CH2-C(CH3)3 HCl (1:4) ; H2O (1:1); temp. top. 244 °C
128 B20 4 -CH2-CH(NH2)-CH(CH3) (C2H5) (A); H2O (1:1); temp. top. 80°C
129 B20 4 -CH2-CH(NH2)-CH(CH3) (C2H5) (B); temp. top. 90 °C
130 B20 4 -CH2-CH(NH2)-(CH2)-(4-metoksyfenyl) temp. top. 100°C
131 B1a 4 -CH2-CH(NH2)-(4-piperydynyl) HCl (1:5) ; H2O (1:1) ; temp. top. 269°C
31 B27a 4 -(CH2) 4-NH2 temp. top. 94°C
132 B27a 4 -CH(CH3)-CH2-NH2 temp. top. 142°C
133 B27a 3 -(CH2)2-NH2 H2O (1:1) ; temp. top. 90°C
PL 198 021 B1 cd. tabeli 4
1 2 3 4 5
134 B16 4 -(CH2)3-NH2 HCl (1:4) ; H2O (1:1); temp. top. >250°C
328 B7 4 -(CH2)2-N(CH3)2 -
327 B7 4 -(CH2)2-N(GH3)2 HCl (1:4) ; H2O (1:3); temp. top. 180°C
* = pozycja piperydynylu (A) wskazuje pierwszą wydzieloną formę stereoizomeryczną (B) wskazuje drugą wydzieloną formę stereoizomeryczną
T a b e l a 5
Numer związku Numer przykładu n a Ra Rb Rc Dane fizyczne
1 2 3 4 5 6 7 8
135 B1a 1 CH 6-[-COOCH-(CH3)2] H H
136 B1a 1 CH 6-[-COOC2H5] H H
137 B16 1 CH 6-CH2OH H H
138 B16 1 CH 6-CH3 5-Cl 6-Cl HCl (1:4); H2O (1:1)
139 B16 1 N 3-CH3 H H HCl (1:3); H2O (1:1)
20 B16 1 N 6-CH3 H H HCl (1:3); H2O (1:2)
140 B16 1 N 5-CH3 H H HCl (1:4); H2O (1:2)
141 B16 2 CH H H H HCl (1:4); H2O (1:1)
142 B16 1 CH 6-CH3 5-CH3 6-CH3 HCl (1:4); H2O (1:2); 2-propanolate (1:1)
143 B16 1 CH 6-CH3 4-Cl H HCl (1:4); H2O (1:2)
144 B16 1 CH 6-CH3 7-Cl H HCl (1:4); H2O (1:2)
145 B16 1 CH 6-CH3 6-NO2 H HCl (1:4); H2O (1:3)
146 B16 1 CH 6-CH3 6-NH2 H HCl (1:5); H2O (1:2)
147 B16 1 CH 6-CH3 5-NO2 H HCl (1:4); H2O (1:1)
148 B16 1 CH 6-CH3 5-NH2 H HCl (1:5); H2O (1:1)
149 B16 1 CH 6-CH3 7-CH3 H
151 B16 1 CH 6-Cl H H
153 B16 1 CH 6-Br H H
154 B16 1 CH 6-OH H H
155 B16 1 CH 6-OCH3 H H
156 B16 1 CH 4-Cl H H HCl (1:4); H2O (1:1)
PL 198 021 B1 cd. tabeli 5
1 2 3 4 5 6 7 8
157 B16 1 CH 4-OCH3 H H HCl (1:4) ; H2O (1:2); 2-propanolate (1:1)
158 B16 1 CH 6-CH2OCH3 H H HCl (1:4); H2O (1:2)
159 B16 1 N 5-COOC2H5 H H HCl (1:3); H2O (1:1)
160 B16 1 CH 6-CH3 4-CH3 H HCl (1:4); H2O (1:2)
161 B16 1 CH 6-CH3 6-COOC2H5 H HCl (1:4); H2O (1:1)
162 B16 1 CH 6-CH3 6-CH2OH H H2O (1:1)
163 B16 1 CH 6-CH3 5-CF3 H HCl (1:4); H2O (1:2)
164 B16 1 CH 6-CH3 6-CF3 H HCl (1:4); H2O (1:1)
165 B16 1 CH 6-CON(CH3)2 H H HCl (1:3); H2O (1:2)
166 B16 1 CH 6-CH3 5-Cl H HCl (1:4); H2O (1:2)
22 B18 3 CH H H H HCl (1:4); H2O (1:2)
167 B27a 1 CH 6-CH3 H H
305 B16 1 CH 6-CH3 5-CH3 H -
306 B16 1 CH 6-CH3 6-Cl H HCl (1:4)
T a b e l a 6
Numer związku Numer przykładu a Ra Rb Rc Rd Re Dane fizyczne
1 2 3 4 5 6 7 8 9
168 B27a CH 3-OH H H H H -
169 Bla CH 3-[-O-(CH2)2-(CH3)2] 6-CH3 H H H HCl (1:5); H2O 1:2)
152 B16 CH H H H CH3 H HCl (1:4); H2O (1:3)
170 B20 CH 3-NH2 H H H CH(CH3)2 HCl (1:4); H2O (1:3)
171 B20 N 5-CH3 H H H CH3 temp. top. 175°C
172 B20 N 6-CH3 H H H CH3 temp. top. 126°C
173 B20 N 3-CH3 5-CH3 6-CH3 H CH3 HCl (1:4); H2O (1:3); temp. top. 208°C
174 B20 N 3-CH3 5-CH3 6-CH3 H CH(CH3)2 temp. top. 124°C
175 B16 N H H H CH3 H HCl (1:3)
176 B16 N 3-CH3 5-CH3 6-CH3 H H HCl (1:4); H2O (1:1); 2-propanolan (1:1)
177 B16 N H H H etyl H HCl (1:3); H2O(1:1)
178 B16 N 6-CH3 H H CH3 H HCl (1:3); H2O (1:1)
179 B16 CH 4-CH3 6-CH3 H H H HCl (1:4); H2O (1:2)
PL 198 021 B1 cd. tabeli 6
1 2 3 4 5 6 7 8 9
180 B16 CH 6-Cl H H CH3 H HCl (1:3); H2O (1:1)
181 B16 CH 3-OH 6-CH3 H H H HCl (1:3); H2O (1:2)
182 B16 CH 3-OCH3 6-CH3 H H H
183 B16 CH 6-CH2OH H H CH3 H HCl (1:4); H2O (1:1)
184 B16 CH 3-[O-(CH2)2-OC2H5 6-CH3 H H H HCl (1:4); H2O (1:2)
185 B16 CH 3-OCH2CH2Cl 6-CH3 H H H HCl (1:3); H2O (1:2)
186 B20 CH H H H CH3 CH3 HCl (1:3); H2O (1:3); temp. top. 170°C
187 B20 N 6-CH3 H H H CH(CH3)2 HCl (1:3); H2O (1:3); temp. top. 200°C
188 B20 CH H H H CH3 CH(CH3)2 temp. top. 233°C
189 B20 N 5-CH3 H H H CH(CH3)2 temp. top. 114°C
190 B20 CH H H H H CH(CH3)2 temp. top. 50°C
25 B21 CH 3-Cl 5-CF3 H H H
26 B22a CH 3-OH 6-CH3 H H CH(CH3)2
27 B23 CH 3-O-(CH2)2-OH 6-CH3 H H H HCl (1:3); H2O (1:1)
28 B24 CH 4-CH2OH 3-OH 5-CH2OH H H HCl (1:1)
192 B27a CH 6-CH3 H H CH3 H
299 B16 CH 3-CN H H H H temp. top. 142°C
300 B20 CH 4-OCH3 3-OCH3 H H CH(CH3)2 HCl (1:4); H2O (1:2); temp. top. 210°C
301 B16 CH 3-NH-SO2-fenyl 6-Cl H H H temp. top. 161°C
307 B20 CH 5-OCH3 6-OCH3 H H CH(CH3)2 C2H2O4 (2:7); temp. top. 90°C
T a b e l a 7
Numer związ ku Numer przykładu n ★ a Ra Rb Rc Rd Dane fizyczne
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
193 B16 2 2 CH2 H H H H etanodionian (1:3); H2O (1:2) ; temp. Top. 125°C
194 B22b 1 2 NH Cl H 6-CH3 CH(CH3)2
195 B22b 1 2 NH H 7-CH3 6-CH3 CH(CH3)2
196 B16 2 2 NH H H H H etanodionian (2:7); H2O (1:2) ; temp. Top. 170°C
PL 198 021 B1 cd. tabeli 7
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
197 B16 1 2 N(CH3) H H H H
198 B16 1 2 N(CH2- -fenyl) H H H H HCl (1:3); H2O (1:1)
199 B27a 0 2 NH H H H H HCl (1:4); H2O (1:2)
200 B1a 1 2 CH2 OCH3 6-OCH3 H H HCl (1:4); H2O (1:1); 2-propanolan (1:1)
201 B1a 1 3 NH H H 6-Br H HBr (1:4) ; H2O (1:4)
202 B16 1 4 NH H H H H HCl (1:4); H2O (1:3)
296 B22b 1 2 NH CH3 H 6-CH3 CH(CH3)2 -
= pozycja pirydylu
T a b e l a 8
Numer związku Numer przykładu L a R Dane fizyczne
203 B16 4-pirymidynyl NH H HC (1:4); H2O (1:2)
204 B16 2-pirymidynyl NH H HCl (1:3); H2O (1:1)
205 B16 2-pirymidynyl NH H
206 B16 3-pirydazynyl NH H HCl (1:3); H2O (1:1)
207 B16 4,6-dimetoksy-2-pirymidynyl NH H HCl(1:4); H2O (1:3)
208 B16 2-pirymidynyl NH H HCl (1:4); H2O (1:1)
209 B16 6-metylo-2-pirydyl CH[N(CH3)2] H HCl (1:4); H2O (1:2); 2-propanolan (1:1)
210 B7 6-metylo-2-pirydyl CH[N(CH3)2] -COOC(CH3)3
211 B25a 2-pirydyl NH CH3 HCl (1:4); H2O (1:2); temp. top. 224°C
212 B27a 2-[C(CH3)3]-6-OH-4-pirymidynyl NH H
320 B30 2-pirydynyl NH H HCl (1:4); H2O (1:1)
319 B27a 2,4-dimetylo-5-oksazolil NH H
329 B16 2,5-dimetylo-4-oksazolil-4-tiazolil NH H HCl (1:3); H2O (1:1)
318 B27a 2-metylo-3-furanyl NH H temp. top. 142°C
312 B25b 2-pirydynyl NH CH2-CH2OH temp. top. 151°C
316 B30 2-metylo-5-oksazolil NH H HCl (1:4); H2O (1:1)
PL 198 021 B1
T a b e l a 9
Numer związku Numer przykładu * a Ra Rb Rc Dane fizyczne
213 B16 2 N CH2C6H5 H H HCl (1:4)
214 B16 5 N H 4-CH3 H HCl (1:4); H2O (1:3)
215 B16 5 N CH3 4-CH3 H HCl (1:4); H-O (1:2)
216 B16 2 N CH3 5-COOC2H5 4-CH3 HCl (1:4)
217 B16 2 N CH3 5-Cl H HCl (1:4); H2O (1:2)
218 B16 5 N 2-propyl 2-SCH3 H HCl (1:4); H-O (1:1)
219 B16 5 N C2H5 2-CH3 4-CH3 HCl (1:4); H-O (1:2) ; 2-propanolan (1:1)
220 B16 5 N CH3 2-CH3 4-CH3 HCl (1:4); H-O (1:2)
21 B17 2 CH CH3 5-CH3 H H-O (1:1)
221 B27a 2 CH CH3 5-COOC2H5 H
222 B27a 2 CH CH3 5-COOC2H5 4-Br
* pozycja monocyklicznego heterocyklu
T a b e l a 10
Numer związku Numer przykładu a b Ra Rb Rc Dane fizyczne
14 B11 CH CH H COCH3 H (cis); temp. top. 126
15 B11 CH CH H COCH3 H (trans); temp. top. 200
223 B16 CH CH H H H (trans); HCl (1:4) ; H-O (1:1); temp. top. 210
29 B25a CH N CH3 H H
224 B25a CH N CH3 H CH3 HCl (1:5); H-O (1:3)
PL 198 021 B1
Numer związku Numer przykładu n P Ra L Dane fizyczne
1 2 3 4 5 6 7
225 B7 1 1 H 6-chloro-2-pirydyl
8 B7 1 1 H 6-metylo-2-pirazynyl
226 B7 1 2 H 2-pirydyl
227 B7 1 1 H 5-metylo-2-pirazynyl
228 B7 1 1 CH3 2-pirydyl
229 B7 1 2 H 2-pirydyl
230 B7 1 1 H 4-metylo-1 H-imidazol-5-il
231 B7 1 1 H 3-metylo-2-pirazynyl
232 B7 2 1 H 2-pirydyl
233 B7 1 1 H 1,4-dimetylo-1 H-imidazol-5-il
234 B7 1 1 H 4-pirymidynyl
235 B7 0 1 - 2-pirymidynyl
236 B7 1 1 H 6-(hydroksymetylo)-2-pirydyl
237 B7 1 1 H 1,4-dimetylo-5-(-COOC2H5)-1H- -imidazol-2-il
238 B7 1 1 CH3 2-pirazynyl
239 B7 1 1 H 3,5,6-trimetylo-2-pirazynyl
240 B7 1 1 Etyl 2-pirazynyl
241 B7 1 1 CH3 6-metylo-2-pirazynyl
242 B7 1 1 H 5-chloro-1-metylo-1H-imidazol-2-il
243 B7 1 1 H 4,6-dimetylo-2-pirydyl
244 B7 1 1 H 6-bromo-2-pirydyl
245 B7 1 1 H 6-(-COOC2H5)-2-pirydyl
246 B7 1 1 H 1,5-dimetylo-2-pirolil
247 B7 1 1 H 6-metoksy-2-pirydyl
248 B7 1 1 H 4-chloro -2-pirydyl
249 B7 1 1 H 4-metoksy-2-pirydyl
250 B7 1 1 H 2-pirymidynyl
251 B7 1 1 H 3-metoksy-6-metylo-2-pirydyl
252 B7 1 1 H 6-metylo-3-(-O-C2H4-O-C2H5)-2-pirydyl
253 B7 1 1 CH3 6-hydroksymetylo-2-pirydyl
PL 198 021 B1 cd. tabeli 11
1 2 3 4 5 6 7
254 B7 1 1 H 6-bromo-3-pirydyl
9 B8 1 1 H 2-(1,1-dimetyloetylo)-6-hydroksy-4-pirymidynyl
255 B8 1 1 H 1-(fenylometylo)-1H-imidazol-2-il
256 B8 1 1 H 1-(2-propylo)-2-(-S-CH3)-1H-imidazol-5-il
257 B8 1 1 CH3 6-chloro-2-pirydyl
258 B8 1 1 H 1-etylo-2,4-dimetylo-1H-imidazol-5-il H2O (1:1)
259 B8 1 1 H 3-hydroksy-6- metylo-2-pirydyl
260 B8 1 1 H 4,6-dimetoksy-2-pirymidynyl
261 B8 1 1 H 5-(-COOC2H5)-2-pirazynyl
262 B8 1 1 H 1,2,4-trimetylo-1H-imidazol-5-il
10 B9a 1 1 H 3-(-O-C2H4Cl)-6-metylo-2-pirydyl
263 B9a 1 1 H 6-(-CH2-O-CH3)-2-pirydyl
11 B9b 1 1 H 3-[-O-C2H4-N(CH3)2]-6-metylo-2-pirydyl
12 B10a 1 1 H 6-chloro-3-pirydazynyl
13 B10b 1 1 H 3-pirydazynyl
330 B7 1 1 H 2-metylo-4-metoksykarbonylo-5-oksazolil
T a b e l a 12
Numer związku Numer przykładu Ra1, Ra2 Rc a Dane fizyczne
1 2 3 4 5 6 7 8
264 B7 H, H OCH3 6-OCH3 ch2 H
265 B7 H, H H H N(CHa) H
266 B7 H, H H H N(CH2-C6Hs) H
267 B7 H, H Cl 6-Cl NH CH3
268 B7 H, H CH3 6-CH3 NH CH3
269 B7 H, H H 4-Cl NH CH3
270 B7 H, H H 7-Cl NH CH3
271 B7 H, H H 6-NO2 NH CH3
272 B7 H, H no2 H NH CH3
273 B7 H, H H 7-CH3 NH CH3
274 B7 H, H H 4-CH3 NH CH3 H2O (1:1)
275 B7 H, H H 6-etoksykarbonyl NH CH3
276 B7 H, H H 6-hydroksymetyl NH CH3
PL 198 021 B1 cd. tabeli 12
1 2 3 4 5 6 7 8
277 B7 H, H CF3 H NH CH3
278 B7 H, H H 6-CF3 NH CH3
279 B7 H, H H H NH -CO-N(CH3)2
280 B7 H, H Cl H NH CH3
16 B12 CH3, CH3 H H NH H
17 B13 H, H -NH2 H NH CH3
281 B13 H, H H 6-NH2 NH CH3
19 B15 -CH2OH, H H H NH H
T a b e l a 13
Numer związku Numer przykładu n m o P a Ra Rb L Dane fizyczne
6 B5 1 0 2 1 CH H H H
283 B27a 1 0 1 1 N H H -(CH2)2-NH2 HCl (1:4), H2O (1:1); 2-propanolan (1:1)
284 B27a 1 1 1 1 N H H -(CH2)2-NH2 HCl (1:1)
285 B27a 1 1 0 2 CH H H -(CH2)2-NH2 HCl (1:4), H2O (1:1); temp. top. 205°C
286 B4 1 1 0 2 CH H H H
30 B26 0 1 1 1 CH CH3 H -CH(CH3)-CH2-NH2 temp. top. 85°C
T a b e l a 14
Xk
Numer związku Numer przykładu Ra L Dane fizyczne
1 2 3 4 5
288 B25a H —tZ ^-ΝΗ-(υΗ2)2—nh2
289 B4 H F~\ —^NH
309 B19 H -NH-(CH2) 3-NH2 HCl (1:3); H2O (1:2)
347 B16 H -NH-CH (CH3HCH2)2-NH-(CH2)2-NH2 HCl (1:4); 2-propanolan (1:1)
PL 198 021 B1 cd. tabeli 14
1 2 3 4 5
345 B19 H -N(CH3)-(CH2)3-NH-(CH2)2-NH2 HCl (1:4); H2O (1:1)
346 B19 H “NH^ Λ. ' nh2 HCl (1:4); H2O (1:1)
341 B25a H O—-0 —νη>^Λ^νη2 HCl (1:3); H2O (1:1)
313 B25c OH -NHCH2CH (OH) CH2NH2
T a b e l a 15
R*
Numer związku Numer przykładu a n Ra Rb Rc Rd Rf Dane fizyczne
290 B16 CH 0 3-OH 6-CH3 7-CH3 H H HCI (1:4); H2O (1:4)
291 B22b N 0 3-OH 6-CH3 7-CH3 H CH-(CH3)2 -
292 B22b CH 0 3-OH 6-CH3 7-CH3 H CH3 HCI (1:4); H2O(1:3)
293 B22b CH 0 3-OH 6-CH3 7-CH3 H CH-(CH3)2 -
195 B22b CH 0 6-CH3 H 7-CH3 H CH-(CH3)2 -
303 B28 CH 1 6-CH3 H 7-CH3 H OH H2O(1:1)
304 B22b CH 0 6-CH3 H 6-CH3 H CH-(CH3)2 -
342 B16 CH 0 3-OH 6-CH3 5-Cl 7-CH3 H HCI (1:4), 2-propanolan (1:1)
348 B16 CH 0 3-OH 6-CH3 5-Br 7-CH3 H HCl (1:4)
351 B22b CH 0 3-OH 6-CH3 4-CH3 H CH-(CH3)2 HCl (1:4); H2O (1:1)
340 B16 CH 0 3-OH 6-CH3 4-CH3 H H HCl (1:4); H2O (1:2)
344 B16 CH 0 3-OH 6-CH3 4-CH3 6-Cl H HCl (1:4) ; H2O (1:4)
349 B16 CH 0 3-OH 6-CH3 5-(4-fluoro- benzoilo) H H HCl (1:4); H2O (1:2)
350 B16 CH 0 3-OH 6-CH3 6-(4-fluoro- benzoilo) H H HCl (1:4); H2O (1:2)
355 B16 CH 0 3-OH 6-CH3 7-CH3 H H
356 B16 CH 0 3-OH 6-CH3 7-CH3 H H C4H6O4 (1:1); H2O (1:1)
357 B16 CH 0 3-OH 6-CH3 7-CH3 H H C4H6O5 (1:1); H2O (1:1)
353 B16 CH 0 3-OH 6-CH3 7-CH3 H H HCl (1:4); H2O (1:5)
PL 198 021 B1
T a b e l a 16
Numer związku Numer przykładu a b Ra L
295 B22b CH CH 5-Cl -CH2-CH(NH2)-CH(CH3)2
297 B22b CH CH 5-Cl -CH2-CH(NH2)-CH(CH3)2
298 B22b CH CH H -CH2-CH(NH2)-CH(CH3)2
310 B1b CH N H H
302 B1a CH CH 5-Cl H
321 B27a N CH H -CH2-CH2-NH2
339 B8 N CH 7-CH3 -C(=O)-O-CH2-CH3
336 B9b CH CH H -C(=O)-O-C(CH3)3
337 B25a CH CH H -C(=O)-O-CH2-CH3
352 B7 CH CH 7-CH3 -(CH2)3-NH-
C(=O)OC(CH3)3
354 B16 CH CH 7-CH3 -(CH2)3-NH-CH=O
2,4-di-metylo-5-oksazolil
H2O (1:1)
HBr (1:3) H2O (1:1)C2H6O (1:1) temp. top. 171°C .HCl (1:4)
PL 198 021 B1
T a b e l a 17
Numer związku Numer przykładu a b c Ra Rb Rc L Dane fizyczne
343 B1b ch nh ch h 5-Br 7-CH3 3-hydroksy-6- -metylo-2-pirydynyl HBr (1:3)
338 B1b ch nh ch h h 7-CH3 3-hydroksy-6- -metylo-
335 B20 N nh ch CH (CHs)2 —CH2 — CH— H2 h h 2-pirydynyl 2-pirydynyl temp. top. 198°C
334 B27a N nh ch -(CH2)2-NH2 h h 2-pirydynyl temp. top. 186
322 B27a N CH2 N (CH2)2-NH2 h h 2-metylo-5- -oksazolil
314 B27b ch CH2 N -(CH2)2-NH2 h h 5-metoksy-metylo- 2-furanyl
C. Przykład farmakologiczny
Przykład C1: Badanie skriningowe in vitro aktywności przeciwko wirusowi oddechowemu. Procentowe zabezpieczenie przed cytopatologią wywołaną wirusami (aktywność przeciwwirusowa lub 1059) osiągnięte przez użycie testowanych związków i ich cytotoksyczność (0059) obliczono z krzywych odpowiedzi na dawkę . Selektywność wpł ywu przeciwwirusowego został a przedstawiona w postaci wskaźnika selektywności (SI), obliczonego przez podzielenie CC50 (dawka cytotoksyczna dla 50% komórek) przez IC50 (aktywność przeciwwirusowa dla 50 % komórek).
W celu okreś lenia IC50 i CC50 dla testowanych związków uż yto zautomatyzowanych testów kolorymetrycznych na bazie tetrazolu. Płaskodenne, 96-studzienkowe, plastikowe płytki do mikromiareczkowania napełniono 180 μl podłoża podstawowego Eagle'a, uzupełnionego 5% PCS (0% dla FLU) i 20 mM buforu Hepes. Następnie, roztwory podstawowe (7,8 x końcowe stężenie testowe) związków dodano w objętości 45 μl do serii po trzy studzienki, tak aby otrzymać równoczesną ocenę ich wpływu na komórki zainfekowane wirusem i nie zarażone. Wykonano pięć pięciokrotnych rozcieńczeń bezpośrednio w płytkach do mikromiareczkowania z zastosowaniem układu robotów. Do testu włączono niczym nie traktowane kontrolne próbki wirusowe i próbki kontrolne komórek HeLa. Do dwóch z trzech rządków dodano około 100 TCID50 wirusa oddechowego, w objętości 50 gl. Taką samą objętość podłoża dodano do trzeciego rządka w celu zmierzenia cytotoksyczności związków w tych samych stężeniach jak te, które użyto do zmierzenia aktywności przeciwwirusowej. Po dwóch godzinach inkubacji, zawiesinę komórek HeLa (4 x 105 komórek/ml) dodano do wszystkich studzienek w objętości 50 μ!. Hodowle inkubowano w temperaturze 37°C w atmosferze 5% CO2. Siedem dni po infekcji spektrofotometrycznie zbadano cytotoksyczność i aktywność przeciwwirusową. Do każdej studzienki dodano, 25 μl roztworu MTT (bromku 3-(4,5-dimetylotiazol-2-ylo)-2,5-difenylotetrazoliowego). Płytki następnie inkubowano w temperaturze 37°C przez 2 godziny, po czym z każdej studzienki usunięto podłoże. Kryształy formazanu rozpuszczono dodając 100 μl 2-propanolu. Całkowite rozpuszczenie kryształów formazanu otrzymano po umieszczeniu płytek na płaskiej wytrząsarce na okres 10 minut. Na koniec, wartości absorbancji odczytano w ośmiokanałowym, sterowanym komputerowo fotometrze (Multiskan MCC, Flow Laboratories) przy dwóch długościach fali (540 i 690 nm). Absorbancja zmierzona przy 690 nm była automatycznie odejmowana od absorbancji przy 540 nm, tak aby wyeliminować wpływy absorpcji niespecyficznej.
Poszczególne wartości IC50, CC50 i SI wymieniono w poniższej Tabeli 18.
PL 198 021 B1
T a b e l a 18
Nr związku IC50 (lM) CC50 (lM) SI
290 0,00013 >0,010 >79
292 0,00032 63,85 199526
351 0,00063 50,04 79433
297 0,00251 >99,93 >39811
296 0,00631 19,95 3162
27 0,0126 >100,08 >7943
192 0,0631 63,1 1000
144 0,1259 50,11 398
222 0,5012 39,59 79
142 1,2589 40,28 32
145 2,5119 >50,24 >20
Zastrzeżenia patentowe

Claims (15)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Zastosowanie pochodnej benzoimidazolu lub imidazopirydyny o wzorze w którym
    -a1=a2=a3=a4 - oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze
    -CH=CH-CH=CH- (a-1);
    -N=CH-CH=CH- (a-2);
    -CH=N-CH=CH- (a-3);
    -CH=CH-N=CH- (a-4); lub
    -CH=CH-CH=N- (a-5);
    w których każ dy atom wodoru w rodnikach (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) i (a-5) moż e ewentualnie być zastąpiony przez atom fluorowca, C1-6alkil, grupę nitrową, grupę aminową, C1-6alkoksyl, polifluorowcoC1-6alkil, C1-6alkoksykarbonyl, hydroksyC1-6alkil lub rodnik o wzorze w którym =Z oznacza =O;
    Q oznacza rodnik o wzorze R4 R2—Ń-Alk-Χ1— Y1^—X1— (CH2)u / CH—X — \ z (CH2)v γ1 N—X“— \ z (CH2)v (b-D (b-4) (b-5) (b-6) w którym Alk oznacza C1-6alkanodyil;
    Y1 oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -NR2- lub -CH(MR2R4)-;
    PL 198 021 B1
    X1 oznacza NR4, CH2, CH(NR5aR5b) lub CH2-NR4;
    X2 oznacza wiązanie bezpośrednie, NR4 lub CH2; u oznacza 2 lub 3; v oznacza 2 lub 3; i 3 w którym każ dy atom wodoru w Alk moż e ewentualnie być zastą piony przez R3; z ograniczeniem, że gdy R3 oznacza hydroksyl, to R3 może zastępować atomu wodoru za wyjątkiem pozycji α w stosunku do atomu azotu;
    G oznacza C1-4alkanodyil;
    1
    R oznacza monocykliczny heterocyklil wybrany spoś ród takich jak pirydyl, pirazynyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirolil, furanyl, oksazolil, tiazolil, imidazolil, izoksazolil i oksadiazolil; i każdy heterocyklil może ewentualnie być podstawiony przez 1 lub gdy to możliwe więcej, korzystnie, 2, 3 lub 4, podstawniki wybrane spośród takich jak atom fluorowca, hydroksyl, grupę aminową, grupę cyjanową, karboksyl, C1-6alkil, C1-6alkoksyl, grupę C1-6alkilotio, C1-6alkoksyC1-6alkil, aryl, aryloC1-6alkil, hydroksyC1-6alkil, grupę mono- lub di(C1-6alkilo)aminową, polifluorowcoC1-6alkil, arylo-SO2-NR5c- C1-6alkoksy-karbonyl, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, fluorowco(-CH2-CH2-O)n- C1-6alkoksy(-CH2-CH2-O)n- i mono- lub di(C1-6alkilo)amino-(-CH2-CH2-O)n-;
    każdy n niezależnie oznacza 1;
    R2 oznacza atom wodoru, piperydynyl, C3-7cykloalkil podstawiony przez N(R6)2, lub C1-10alkil podstawiony przez N(R6)2 i ewentualnie przez drugi, trzeci lub czwarty podstawnik wybrany spośród takich jak hydroksyl, C3-7cykloalkil, piperydynyl, grupa mono- lub di (C1-6alkilo)amino i aryl;
    R3 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub aryloC1-6alkoksyl;
    R4 oznacza atom wodoru, C1-6alkil lub aryloC1-6alkil;
    R5a, R5b, R5c i R5d każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub C1-6alkil;
    R6 oznacza atom wodoru, C1-4alkil, formyl, hydroksy-C1-6alkil, C1-6alkilokarbonyl lub C1-6-alkoksykarbonyl;
    aryl oznacza fenyl lub fenyl podstawiony przez atom fluorowca i C1-6alkoksyl;
    Het oznacza pirydyl, pirymidynyl, pirazynyl, pirydazynyl;
    lub soli addycyjnej takiej pochodnej do wytwarzania leku do leczenia infekcji wirusowych.
  2. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że wymienioną infekcją wirusową jest infekcja syncytialnym wirusem oddechowym.
  3. 3. Pochodna benzoimidazolu lub imidazopirydyny o wzorze (I') w którym:
    -a1==a2-a3=a4- oznacza rodnik o wzorze
    -CH=CH-CH=CH- (a-1);
    -N=CH-CH=CH- (a-2);
    -CH=N-CH=CH-- (a-3);
    -CH=CH-N=CH- (a-4); lub
    -CH=CH-CH=N- (a-5);
    w których każdy atom wodoru w rodnikach (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) i (a-5) może ewentualnie być zastąpiony przez atom fluorowca, C1-6alkil, grupę nitrową, grupę aminową, C1-6alkoksyl, hydroksyl, polifluorowco C1-6alkil, C1-6alkoksykarbonyl, hydroksyC1-6alkil, lub rodnik o wzorze w którym =Z oznacza =O; Q oznacza rodnik o wzorze
    PL 198 021 B1 R4 R2—Ń-Alk-Χ1— Y10>~x'— (CH2)u J CH—X1—- \ 7 (CH2)v γ1 N— \ 7 (CH2)v (b-1) (b-4) (b-5) (b-6) w którym Alk oznacza C1-6alkanodyil;
    Y1 oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -NR2- lub CH(NR2R4)-;
    X1 oznacza NR4, CH2, CH(NR5aR5b) lub CH2-NR4;
    X2 oznacza wiązanie bezpośrednie, NR4 lub CH2; u oznacza 2 lub 3; v oznacza 2 lub 3; i 3 w którym każdy atom wodoru w Alk może ewentualnie być zastąpiony przez R3; z ogranicze33 niem, że gdy R3 oznacza hydroksyl, to R3 może zastępować atomu wodoru za wyjątkiem pozycji α w stosunku do atomu azotu;
    G oznacza C1-4alkanodyil;
    1
    R1 oznacza monocykliczny heterocyklil wybrany spośród takich jak pirydyl, pirazynyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirolil i imidazolil; i każdy heterocykl może ewentualnie być podstawiony przez 1 lub gdy to możliwe więcej, korzystnie, 2, 3 lub 4, podstawniki wybrane spośród takich jak atom fluorowca, hydroksyl, grupa aminowa, grupa cyjanowa, karboksyl, C1-6alkil, C1-6alkoksyl, grupa C1-6alkilotio, C1-6alkoksy-C1-6alkil, aryl, aryloC1-6alkil, hydroksyC1-6alkil, mono- lub di(C1-6alkilo)amino, polifluorowcoC1-6-alkil, arylo-SO2-NR5c-, C1-6alkoksykarbonyl, -C(=O)-NR5cR5d, HO-(CH2-CH2-O)n-, fluorowco(-CH2-CH2-O)n-, C1-6alkoksy(-CH2-CH2-O)n- i mono- lub di(C1-6alkilo)amino(-CH2-CH2-O)n-;
    każdy n niezależnie oznacza 1;
    R2 oznacza atom wodoru, piperydynyl, C3-7cykloalkil podstawiony przez N(R6)2, lub C1-6alkil podstawiony przez N(R6)2 i ewentualnie przez drugi, trzeci lub czwarty podstawnik wybrany spośród takich jak hydroksyl, C3-7cykloalkil, piperydynyl, grupa mono- lub di (C1-6alkilo)aminowa i aryl;
    R3 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub arylo C1-6alkoksyl;
    R4 oznacza atom wodoru, C1-6alkil lub arylo C1-6alkil;
    R5a, R5b, R5c i R5d niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-6alkil;
    R6 oznacza atom wodoru, C1-4alkil, formyl, hydroksy-C1-6alkil, C1-6alkilokarbonyl lub C1-6-alkoksykarbonyl;
    aryl oznacza fenyl lub fenyl podstawiony przez atom fluorowca i C1-6alkoksyl;
    - z wyłączeniem związku o wzorze w którym G i -a1=a2-a3=a4- mają wyżej określone znaczenie;
    R1a oznacza pirydyl, pirazynyl lub imidazolil ewentualnie podstawiony przez C1-6alkil; i R6' oznacza atom wodoru lub C1-6alkil;
    - z ograniczeniem, że gdy G oznacza C1-6alkil; R1 oznacza pirydynyl ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 grupy C1-6alkoksylowe; pirolil ewentualnie podstawiony przez C1-6alkil; pirazynyl; lub imidazolil ewentualnie podstawiony przez C1-6alkil; R3 oznacza atom wodoru; każdy atom wodoru w rodnikach (a-1) do (a-5) może ewentualnie być zastąpiony przez atom fluorowca, C1-6alkil, C1-6-alkoksyl, trifluorometyl lub hydroksyl, to wówczas Q ma wyżej określone znaczenie z wyjątkiem grupy o wzorze w którym R2 oznacza atom wodoru, formyl, piperydynyl lub C1-6alkil podstawiony przez N(R6)2; i X1 oznacza CH2;
    PL 198 021 B1
    - z ograniczeniem, że gdy G oznacza C1-10alkil; R1 oznacza pirydynyl; pirazynyl; lub imidazolil ewentualnie podstawiony przez C1-6alkil; R3 oznacza atom wodoru; każdy atom wodoru w rodnikach (a-1) do (a-5) może ewentualnie być zastąpiony przez atom fluorowca, C1-6alkil, C1-6alkoksyl, trifluorometyl lub hydroksyl, to wówczas Q ma wyżej określone znaczenie z wyjątkiem grupy o wzorze
    - z wyłączeniem zwią zku o wzorze w którym R4 i -a1=a2-a3=a4- mają wyż ej okreś lone znaczenie;
    R1a oznacza pirazynyl lub imidazolil ewentualnie podstawiony przez C1-6alkil; Alk oznacza C1-6-alkanodyil; R6a oznacza C1-6alkil, C1-6alkilokarbonyl lub C1-6alkoksykarbonyl i R6b oznacza atom wodoru lub C1-6alkil;
    1
    - z ograniczeniem, że gdy G oznacza C1-6alkil; R oznacza pirydynyl; pirymidynyl; pirazynyl; lub imidazolil ewentualnie podstawiony przez C1-6alkil; R3 oznacza atom wodoru; jeden lub dwa atomy wodoru w rodnikach (a-1) do (a-5) mogą ewentualnie być zastąpione przez atom fluorowca, C1-6alkil, C1-6alkoksyl, trifluorometyl lub hydroksyl; to wówczas Q ma wyżej podane znaczenie za wyjątkiem grupy o wzorze r2—/ y~χι— '-(CH2)oiub 2 w którym R2 oznacza atom wodoru; C1-6alkil podstawiony przez grupę o wzorze NR6aR6b, w którym R6a oznacza atom wodoru, C1-6alkil lub C1-6alkilokarbonyl, a R6b oznacza atom wodoru, C1-6alkil, C1-6alkilokarbonyl, C1-6alkoksykarbonyl lub formyl;
    i X1 oznacza NR4 lub CH2;
    - z wyłączeniem związku o wzorze w którym G i -a1=a2-a3=a4- mają wyżej określone znaczenie; R1a oznacza pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl lub imidazolil ewentualnie podstawiony przez C1-6alkil; R2 oznacza atom wodoru, C1-6alkil podstawiony przez grupę o wzorze NR6aR6b, w którym R6a oznacza atom wodoru, C1-6alkil lub C1-6alkilokarbonyl, R6b oznacza atom wodoru lub C1-6alkil;
    - z wyłączeniem związku o wzorze
    PL 198 021 B1 w którym G i R4 maj ą wyż ej okreś lone znaczenie; R1a oznacza pirydynyl ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 grupy C1-6alkoksylowe; lub pirolil podstawiony przez C1-6alkil; -a1=a2-a3=a4 2
    -oznacza rodnik o wzorze (a-1) lub (a-2); i R2 oznacza C1-6alkil podstawiony przez grupę o wzorze NR6aR6b, w którym R6a oznacza atom wodoru, C1-6alkil lub C1-6alkilokarbonyl, a R6b oznacza atom wodoru lub C1-6alkil;
    1
    - pod warunkiem, ż e gdy G oznacza C1-4alkanodyil; R1 oznacza pirydyl podstawiony przez C1-6-alkil; jeden lub dwa atomy wodoru w rodnikach o wzorze (a-1) do (a-5) mogą ewentualnie być zastąpione przez atom fluorowca, C1-6alkil, C1-6alkoksyl, trifluorometyl lub hydroksyl; to wówczas Q ma wyżej określone znaczenie za wyjątkiem grupy o wzorze w którym R2 oznacza atom wodoru; C1-6alkil podstawiony przez grupę o wzorze NR6aR6b, w którym R oznacza atom wodoru, C1-6alkil lub C1-6alkilokarbonyl, a R6a oznacza atom wodoru, C1-6alkil, C1-6alkilokarbonyl, C1-6alkoksykarbonyl lub formyl; i X1 oznacza CH2 lub grupę o wzorze NR4, w którym R4 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil; i 1
    - pod warunkiem, że gdy G oznacza metylen i R1 oznacza 2-pirydyl, 3-pirydyl, 6-metylo-2-pirydyl, 2-pirazynyl lub 5-metyloimidazol-4-il i -a1=a2-a3=a4- oznacza -CH=CH-CH=CH-lub -N=CH-CH=CH-, to wówczas Q ma wyżej określone znaczenie za wyjątkiem grup o wzorach lub sól addycyjna takiej pochodnej.
  4. 4. Związek według zastrz. 3, z następującymi ograniczeniami:
    gdy Q oznacza w którym X1 oznacza NR4, O, S, S(=O), S(=O)2, CH2, C(=O), C(=CH2) lub CH(CH3), to R1 ma znaczenie inne niż pirydyl, pirydyl podstawiony przez C1-6alkil, pirymidynyl, pirazynyl, imidazolil i imidazolil podstawiony przez C1-6alkil.
  5. 5. Związek według zastrz. 3, z następującymi ograniczeniami:
    gdy Q oznacza w którym X1 oznacza NR4, O, S, S (=O), S (=O)2, CH2, C(=O), C(=CH2) lub CH(CH3), to R1 ma znaczenie inne niż pirydyl, pirydyl podstawiony przez C1-6alkil, pirydyl podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki takie jak C1-6alkilooksyl, pirazynyl, pirolil, pirolil podstawiony przez C1-6alkil, imidazolil i imidazolil podstawiony przez C1-6alkil.
    PL 198 021 B1
  6. 6. Związek według zastrz. 3, z następującymi ograniczeniami:
    gdy Q oznacza w którym X1 oznacza NR4, O, S, S(=O), S(=O)2, CH2, C(=O), C(=CH2) lub CH(CH3), to R1 ma znaczenie inne niż pirydyl, pirydyl podstawiony przez C1-6alkil, pirymidynyl, pirazynyl, imidazolil i imidazolil podstawiony przez C1-6alkil.
  7. 7. Związek według zastrz. 3, z następującymi ograniczeniami:
    ζ~\ gdy Q oznacza to R ma znaczenie inne niż pirydyl, pirymidynyl, pirazy-nyl, imidazolil i imidazolil podstawiony przez C1-6alkil.
  8. 8. Związek według zastrz. 3, z następującymi ograniczeniami:
    gdy Q oznacza w którym X2 oznacza CH2 lub wiązanie bezpośrednie, to R1 ma znaczenie inne niż pirydyl, pirydyl podstawiony przez C1-6alkil, pirymidynyl, pirazynyl, imidazolil i imidazolil podstawiony przez C1-6-alkil.
  9. 9. Związek według zastrz. 8, wybrany z grupy obejmującej:
    monohydrat tetrachlorowodorku (±)-2-[[2-[[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]amino]-7-metylo-1H-benzoimidazol-1-ilo]metylo]-6-metylo-3-pirydynolu;
    2-[[2-[[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]amino]-1H-benzoimidazol-1-ilo]metylo-3-pirydynol; monohydrat (±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-6-chloro-1-[(1,4-dimetylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-aminy;
    (±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-6-chloro-1-[(6-metylo-2-pirydynylo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-amina;
    (±)-2-[[2-[(3-amino-2-hydroksypropylo)amino]-1H-benzoimidazol-1-ilo]metylo]-6-metylo-3-pirydynol; dihydrat tetrachlorowodorku N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-1-[[3-(2-etoksyetoksy)-6-metylo-2-pirydynylo]metylo]-1H-benzoimidazolo-2-aminy;
    (±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-l-[(2-chloro-1,4-dimetylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-amina;
    (±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-6-chloro-1-[(2-chloro-1,4-dimetylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-amina;
    (±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-6-metylo-1-[(6-metylo-2-pirydynylo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-amina;
    trihydrat tetrachlorowodorku (±)-N-[1-(2-aminopropylo)-4-piperydynylo]-1-[(3,5,6-trimetylopirazynylo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-aminy;
    (±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-1-[(3,5,6-trimetylopirazynylo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-amina;
    dihydrat trichlorowodorku N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-1-[[3-(2-chloroetoksy)-6-metylo-2-pirydynylo]metylo]-1H-benzoimidazolo-2-aminy;
    trihydrat tetrachlorowodorku (±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-1-[3-amino-2-pirydynylo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-aminy;
    tetrachlorowodorek 2-[[2-[[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-amino]-4-metylo-1H-benzoimidazol-1-ilo]metylo]-6-metylo-3-pirydynolu;
    (±)-2-[[2-[[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]amino]-7-metylo-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylo]metylo]-6-metylo-3-pirydynol;
    PL 198 021 B1 tetrachlorowodorek 2-propanolan 2-[[2-[[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]amino]-6-chloro-4-metylo-1H-benzoimidazol-1-ilo]metylo]-6-metylo-3-pirydynolu (1:1);
    (±)-2-[[2-[[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]amino]-4-metylo-1H-benzoimidazol-1-ilo]-metylo]-6-metylo-3-pirydynol;
    trihydrat tetrachlorowodorku (±)-2-[[2-[[1-(2-aminopropylo)-4-piperydynylo]amino]-4-metylo-1H-benzoimidazol-1-ilo]metylo]-6-metylo-3-pirydynolu;
    dihydrat tetrachlorowodorku 2-[[2-[[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]amino]-7-metylo-1H-benzoimidazol-1-ilo]metylo]-6-metylo-3-pirydynolu;
    tetrachlorowodorek 2-[[2-[[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-amino]-6-bromo-4-metylo-1H-benzoimidazol-1-ilo]metylo]-6-metylo-3-pirydynolu;
    monohydrat tetrachlorowodorku 2-[[2-[[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]amino]-1H-benzoimidazol-1-ilo]metylo]-6-metylo-3-pirydynolu;
    (±)-2-[[2-[[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]amino]-1H-benzoimidazol-1-ilo]metylo]-6-metylo-3-pirydynol;
    (±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-4-metylo-1-[(6-metylo-2-pirydynylo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-amina; lub sól addycyjna takiego związku.
  10. 10. Związek według zastrz. 3, który jest wybrany z grupy obejmującej:
    tetrahydrat tetrachlorowodorku 2-[[2-[[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]amino]-5-chloro-7-metylo-1H-benzoimidazol-1-ilo]-metylo]-6-metylo-3-pirydynol;
    N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-1-[(2,4-dimetylo-5-oksazolilo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-amina;
    monohydrat trichlorowodorku N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-1-[(2,5-dimetylo-4-oksazolilo)-metylo]-1H-benzoimidazolo-2-aminy;
    4-[[3-[[5-(metoksymetylo)-2-furanylo]metylo]-3H-imidazo-[4,5-b]pirydyno-2-ylo]metylo]-1-piperydynoetanoamina;
    monohydrat trichlorowodorku N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-1-[(5-metylo-3-izoksazolilo)-metylo]-1H-benzoimidazolo-2-aminy;
    monohydrat N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-1-[(2-metylo-5-oksazolilo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-aminy;
    monohydrat trichlorowodorku N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-1-[(2-metylo-5-oksazolilo)-metylo]-1H-benzoimidazolo-2-aminy;
    N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-3-[(2,4-dimetylo-5-oksazolilo)metylo]-3H-imidazo[4,5-b]-pirydyno-2-amina;
    4- [[3-[(2-metylo-5-oksazolilo)metylo]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylo]metylo]-1-piperazynoetanoamina;
    N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-1-(4-tiazolilmetylo)-1H-benzoimidazolo-2-amina; trichlorowodorek N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-1-[(5-fenylo-1,2,4-oksadiazol-3-ylo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-aminy;
    dihydrat tetrachlorowodorku 5-[[2-[[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]amino-1H-benzoimidazol-1-ilo]metylo-2-oksazolometanolu;
    monohydrat trichlorowodorku N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-1-[(3-metylo-5-izoksazolilo)-metylo]-1H-benzoimidazol-2-aminy;
    monohydrat tetrachlorowodorku 2-propanolan 4-[[1-[[2-(dimetyloamino)-4-tiazolilo]metylo]-1H-benzoimidazol-2-ilo]metylo]-1-piperydynoetanoaminy (1:1);
    5- [[2-[[1-[2-[[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]etylo]-4-piperydynylo]amino]-1H-benzoimidazol-1-ilo]metylo]-2-metylo-4-oksazolokarboksylan etylu;
    4-[[1-[(2-metylo-4-tiazolilo)metylo]-1H-benzoimidazol-2-ilo]-metylo]-1-piperydynoetanoamina;
    N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-1-[(2-metylo-3-furanylo)-metylo]-1H-benzoimidazolo-2-amina;
    4-[[3-[(3-hydroksy-6-metylo-2-pirydynylo)metylo]-7-metylo-3H-imidazo[4,5-b]pirydyno-2-ylo]amino]-1-piperydynokarboksylan etylu;
    4-[[1-[[3-[2-(dimetyloamino)etoksy]-6-metylo-2-pirydynylo]metylo]1-1H-benzoimidazol-2-ilo]amino-1-piperydynokarboksylan 1,1-dimetyloetylu;
    4-[[1-[(3-amino-2-pirydynylo)metylo]-1H-benzoimidazol-2-ilo]-amino]-1-piperydynokarboksylan etylu; N-[1-(6-metylo-2-pirydynylo)-1H-benzoimidazol-2-ilo]-1-(3-pirydynylokarbonylo)-4-piperydynamina; lub sól addycyjna takiego związku.
    PL 198 021 B1
  11. 11. Związek jak określono w zastrz. 3 do zastosowania jako lek.
  12. 12. Zastosowanie związku jak określono w zastrz. 3 do wytwarzania leku do leczenia infekcji wirusowych.
  13. 13. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że wymienioną infekcją wirusową jest infekcja syncytialnym wirusem oddechowym.
  14. 14. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję aktywną, znamienna tym, że zawiera jako substancję aktywną terapeutycznie skuteczną ilość związku jak określono w zastrz. 3.
  15. 15. Sposób otrzymywania związku jak określono w zastrz. 3, znamienny tym, że:
    a) poddaje się reakcji związek pośredni o wzorze (Il-a) lub (Il-b) ze związkiem pośrednim o wzorze (III) w którym R1, G, Q i -a1=a2-a3=a4- mają określone w zastrz. 3, znaczenie i W1 stanowi odpowiednią grupę opuszczającą, korzystnie atom fluorowca, w obecności odpowiedniej zasady, korzystnie wodorku sodu lub diwęglanu sodu, i w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, korzystnie N,N-dimetyloformamidzie;
    b) odbezpiecza się, korzystnie drogą hydrolizy lub katalitycznego uwodorniania, związek pośredni o wzorze (IV)
    1 1 2 3 4 w którym R1, G, i -a1=a2-a3=a4- mają określone w zastrz. 3, znaczenie, H-Q1 ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 3, pod warunkiem, że R2 lub co najmniej jeden podstawnik R6 oznacza atom wodoru i P stanowi grupę zabezpieczającą, korzystnie C1-4alkoksykarbonyl lub benzyl;
    c) odbezpiecza się i redukuje związek pośredni o wzorze (IV-a) (IV-a) (I-a)
    1 1 2 3 4 w którym R1, G, i -a1=a2-a3=a4- mają określone w zastrz. 3, znaczenie, H-Q1 ma znaczenie dla Q w zastrz. 3, pod warunkiem, że R2 lub co najmniej jeden podstawnik R6 oznacza atom wodoru,
    PL 198 021 B1
    Q1a(CH=CH) ma znaczenie określone dla Q1, pod warunkiem, że Q1 zawiera wiązanie nienasycone, a P stanowi wyżej określoną grupę zabezpieczającą;
    d) odbezpiecza się związek pośredni o wzorze (V) w którym R1, G, i -a1=a2-a3=a4- mają określone w zastrz. 3, znaczenie, a H2N-Q2 ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 3, pod warunkiem, że oba podstawniki R6 oznaczają atom wodoru lub R2 i R4 oba oznaczają atom wodoru, przy czym odbezpieczanie prowadzi się w obecnoś ci zasady, korzystnie hydrazyny lub kwasu, korzystnie kwasu chlorowodorowego, w obecności rozpuszczalnika obojętnego w warunkach reakcji, korzystnie alkoholu lub kwasu octowego;
    e) odbezpiecza się związek pośredni o wzorze (VI) (VI) <r-a-I) w którym R1, G, i -a1-=a2-a3=a4- mają określone w zastrz. 3 znaczenie, a H2N-Q2 ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 3, pod warunkiem, że oba podstawniki R6 oznaczają atom wodoru lub R2 i R4 oba oznaczają atom wodoru, a P stanowi grupę zabezpieczającą, przy czym odbezpieczanie prowadzi się zgodnie z procedurą stosowaną przy wytwarzaniu związku (I'-a);
    f) odbezpiecza się związek pośredni o wzorze (VII) lub (VIII) w którym R1, G, i -a1=a2-a3=a4- mają określone w zastrz. 3 znaczenie, H-Q1' (OH) ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 3, pod warunkiem, że R2 lub co najmniej jeden podstawnik R6 oznacza atom wodoru i pod warunkiem, że Q zawiera grupę hydroksylową, H2N-Q2' (OH) ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 3, pod warunkiem, że oba podstawniki R6 oznaczają atom wodoru lub R2 i R4 oba oznaczają atom wodoru i pod warunkiem, że Q zawiera grupę hydroksylową, a P stanowi grupę za76
    PL 198 021 B1 bezpieczającą, przy czym odbezpieczanie prowadzi się zgodnie z procedurą stosowaną przy wytwarzaniu związku (I'-a);
    g) aminuje się związek pośredni o wzorze (IX) (IX) (P-a-I-2) w którym R1, G, i -a1-=a2-a3=a4- mają określone w zastrz. 3, znaczenie, a H2N-Q3H ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 3, pod warunkiem, że oba podstawniki R6 oznaczają atom wodoru lub R2 i R4 oba oznaczają atom wodoru, a atom węgla sąsiadujący z atomem azotu, do którego jest przyłączony podstawnik R6 lub podstawniki R2 i R4 zawiera co najmniej jeden atom wodoru, w obecności odpowiedniego reagenta do aminowania, korzystnie amoniaku, hydroksyloaminy lub benzyloaminy;
    h) redukuje się związek pośredni o wzorze (X) w którym R1, G, i -a1=a2-a3=a4- mają wyżej określone w zastrz. 3, a i H2N-CH2-Q4 ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 3, pod warunkiem, że Q zawiera grupę -CH2-NH2, w obecności odpowiedniego czynnika redukującego, korzystnie wodorku litowo-glinowego lub wodoru;
    i) redukcji związku pośredniego o wzorze (X-a)
    HjN-—CHj- O, _6alkil—OH —C ^alkilooksyC alkil redukcja amomak/C i ^alkilOH
    Pi w którym G, i -a1=a2-a3=a4- mają określone w zastrz. 3 znaczenie, H2N-CH2-Q4 ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 3, pod warunkiem, że Q zawiera grupę -CH2-NH2 i R1' ma znaczenie określone dla R1 w zastrz. 3 pod warunkiem, że zawiera on co najmniej jeden podstawnik, w obecności odpowiedniego czynnika redukującego i w odpowiednim rozpuszczalniku, przy czym reakcję redukcji prowadzi się zgodnie z procedurą stosowaną przy wytwarzaniu związku (I'-a-1-3);
    j) aminuje się związek pośredni o wzorze (XI)
    PL 198 021 B1
    1 1 2 3 4 w którym R1, G, i -a1=a2-a3=a4- mają okreś lone w zastrz. 3, a H2N-CH2-CHOH-CH2-Q4, ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 3 pod warunkiem, że Q zawiera grupę CH2-CHOH-CH2-NH2, w obecnoś ci odpowiedniego reagenta do aminowania, korzystnie amoniaku, ewentualnie w obecnoś ci rozpuszczalnika obojętnego w warunkach reakcji, korzystnie alkoholu;
    k) poddaje się reakcji związek pośredni o wzorze (XII) z kwasem mrówkowym, formamidem i amoniakiem
    1 1 2 3 4 w którym R1, G, i -a1=a2-a3=a4- mają okreś lone w zastrz. 3, a H-C(=O)-Q1 ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 3, pod warunkiem, że R2 lub co najmniej jeden podstawnik R6 oznacza formyl;
    l) aminuje się związek pośredni o wzorze (XIII) na drodze reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (XIV) w którym R1, G, i -a1=a2-a3=a4- mają określone w zastrz. 3, a R2a -NH-HQ5 ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 3, pod warunkiem, że R2 ma znaczenie inne niż atom wodoru i jest reprezentowany przez R2a, R4 oznacza atom wodoru, a do atomu węgla sąsiadującego z atomem azotu, do którego są przyłączone podstawniki R2 i R4, jest także przyłączony co najmniej jeden atom wodoru, w obecności odpowiedniego czynnika redukującego, korzystnie wodoru lub katalizatora, korzystnie palladu na węglu drzewnym lub platyny na węglu drzewnym;
    m) redukuje się związek pośredni o wzorze (XV) w którym R1, G, i -a1=a2-a3=a4- mają określone w zastrz. 3, a (R6)2N-[(C1-9alkilo)CH2OH]-NH-HQ5 ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 3, pod warunkiem, że R2 ma znaczenie inne niż atom wodoru i jest reprezentowany przez C1-10alkil podstawiony przez N(R6)2 i hydroksyl, a do atomu wę gla, do którego jest przyłączony hydroksyl, są przyłączone także dwa atomy wodoru, i pod warunkiem, że R4 oznacza atom wodoru, a do atomu węgla sąsiadującego z atomem azotu, do którego są przyłączone podstawniki R2 i R4, jest przyłączony także co najmniej jeden atom wodoru, z odpowiednim czynnikiem redukującym, korzystnie wodorku litowoglinowym;
    PL 198 021 B1
    n) odbezpiecza się związek pośredni o wzorze (XVI), (XVI-a) lub (XVI-b) w którym G i -a1=a2-a3=a4- mają określone w zastrz. 3, a R-Q1 ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 3, pod warunkiem, ż e R2 lub co najmniej jeden podstawnik oznacza atom wodoru i R1a-(A-O-H)w, R1a'-(A-O-H)2 i R1a-(A-O-H)3 mają znaczenia określone dla R1 w zastrz. 3 pod warunkiem, że R1 jest podstawiony przez hydroksyl, hydroksyC1-6-alkil, lub HO(-CH2-CH2-O)n-, przy czym w oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4 i P lub P1 stanowi odpowiednią grupę zabezpieczającą, z odpowiednim kwasem, korzystnie kwasem chlorowodorowym, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika obojętnego na warunki reakcji, korzystnie alkoholu;
    o) aminuje się związek pośredni o wzorze (XVII)
    1 1 2 3 4 1 2 4 w którym R1, G, -a1=a2-a3=a4-, Alk, X1 R2 i R4 mają określone w zastrz. 3 znaczenie, w obecności cyjanku sodu i ewentualnie rozpuszczalnika obojętnego w warunkach reakcji, korzystnie alkoholu;.
    PL 198 021 B1
    p) aminuje się związek pośredni o wzorze (XIX)
    1 1 2 3 4 4 w którym R1, G i -a1=a2-a3=a4-, mają określone w zastrz. 3 znaczenie, a Q6N-CH2-C1-3alkilo-NR4 ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 3, pod warunkiem, że w zdefiniowanym Q, X2 oznacza C2-4alkilo-NR4, przy czym rekację aminowania prowadzi się, korzystnie, w obecności tytanianu(IV) izopropylu i odpowiedniego czynnika redukującego, korzystnie NaBH3CN, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika obojętnego w warunkach reakcji, korzystnie chlorku metylenu lub alkoholu;
    oraz, jeśli to pożądane, poddaje się związki o wzorze (I') konwersji w inne związki o wzorze (I') stosując reakcje znane w dziedzinie przekształcenia, a następnie, jeśli to pożądane, poddaje się związki o wzorze (I') konwersji w terapeutycznie aktywną nietoksyczną sól addycyjną z kwasem metodą traktowania kwasem, lub w terapeutycznie aktywną nietoksyczną sól addycyjną z zasadą metodą traktowania zasadą, lub odwrotnie, poddając sól addycyjną z kwasem konwersji w wolną zasadę metodą traktowania czynnikiem alkalicznym, lub poddając sól addycyjną z zasadą konwersji w wolny kwas metodą traktowania kwasem.
PL362890A 1999-06-28 2000-06-20 Pochodna benzoimidazolu lub imidazopirydyny, jej zastosowanie i sposób otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna PL198021B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99202087 1999-06-28
EP00200452 2000-02-11
PCT/EP2000/005676 WO2001000611A1 (en) 1999-06-28 2000-06-20 Respiratory syncytial virus replication inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL362890A1 PL362890A1 (pl) 2004-11-02
PL198021B1 true PL198021B1 (pl) 2008-05-30

Family

ID=26071821

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL362890A PL198021B1 (pl) 1999-06-28 2000-06-20 Pochodna benzoimidazolu lub imidazopirydyny, jej zastosowanie i sposób otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna

Country Status (38)

Country Link
US (5) US6924287B1 (pl)
EP (2) EP1418175A1 (pl)
JP (1) JP2003503401A (pl)
KR (1) KR100731276B1 (pl)
CN (1) CN1239496C (pl)
AP (1) AP1552A (pl)
AR (1) AR030152A1 (pl)
AT (1) ATE276244T1 (pl)
AU (1) AU779516B2 (pl)
BG (1) BG65372B1 (pl)
BR (1) BR0012054A (pl)
CA (1) CA2376781A1 (pl)
CO (1) CO5190695A1 (pl)
CZ (1) CZ20014574A3 (pl)
DE (1) DE60013836T2 (pl)
DK (1) DK1196408T3 (pl)
EA (1) EA004939B1 (pl)
EE (1) EE04590B1 (pl)
EG (1) EG24026A (pl)
ES (1) ES2228559T3 (pl)
HK (1) HK1046141B (pl)
HR (1) HRP20010933A2 (pl)
HU (1) HUP0201723A3 (pl)
IL (2) IL147326A0 (pl)
MX (1) MXPA02000112A (pl)
MY (1) MY135747A (pl)
NO (1) NO324036B1 (pl)
NZ (1) NZ515418A (pl)
OA (1) OA11978A (pl)
PL (1) PL198021B1 (pl)
PT (1) PT1196408E (pl)
SA (1) SA01220400A (pl)
SG (1) SG122814A1 (pl)
SI (1) SI1196408T1 (pl)
SK (1) SK18942001A3 (pl)
TR (2) TR200103804T2 (pl)
TW (1) TWI248932B (pl)
WO (1) WO2001000611A1 (pl)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6495580B1 (en) 1998-01-29 2002-12-17 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases
EP1418175A1 (en) * 1999-06-28 2004-05-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratory syncytial virus replication inhibitors
US6506738B1 (en) 2000-09-27 2003-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Benzimidazolone antiviral agents
US6774134B2 (en) 2000-12-20 2004-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic substituted 2-methyl-benzimidazole antiviral agents
US7179791B2 (en) * 2001-01-11 2007-02-20 Duke University Inhibiting GS-FDH to modulate NO bioactivity
US7030150B2 (en) 2001-05-11 2006-04-18 Trimeris, Inc. Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
US6919331B2 (en) 2001-12-10 2005-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Substituted 2-methyl-benzimidazole respiratory syncytial virus antiviral agents
WO2003059289A2 (en) 2002-01-10 2003-07-24 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted benzoimidazole analogues
EP1465635A4 (en) 2002-01-10 2005-04-13 Neurogen Corp MELANIN-CONCENTRATING HORMONIC RECEPTOR LIGANDS: SUBSTITUTED 2- (4-BENZYL-PIPERAZIN-1-YLMETHYL) AND 2- (4-BENZYL-DIAZEPAN-1-YLMETHYL) -1H-BENZOIMIDAZOLE ANALOGUES
AU2003258176A1 (en) 2002-08-09 2004-02-25 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases
WO2004014317A2 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases
AU2003267587B2 (en) 2002-09-20 2010-05-20 Arrow Therapeutics Limited Benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2005021547A2 (en) * 2003-08-28 2005-03-10 Pharmaxis Pty Ltd. Heterocyclic cannabinoid cb2 receptor antagonists
US7323567B2 (en) 2003-10-30 2008-01-29 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. RSV polymerase inhibitors
CN103450159A (zh) 2003-12-18 2013-12-18 泰博特克药品有限公司 作为呼吸道合胞病毒复制的抑制剂的哌啶-氨基-苯并咪唑类衍生物
AR046972A1 (es) * 2003-12-18 2006-01-04 Tibotec Pharm Ltd Derivados de los amino-bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio
JP2007514718A (ja) * 2003-12-18 2007-06-07 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド 呼吸器シンシチウムウイルス複製のインヒビターとしてのアミノ−ベンズイミダゾール誘導体
AR046959A1 (es) * 2003-12-18 2006-01-04 Tibotec Pharm Ltd Morfolinilo que contiene bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio
MXPA06007108A (es) * 2003-12-18 2006-08-18 Tibotec Pharm Ltd Aminobencimidazoles y bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio.
MY142783A (en) * 2003-12-18 2010-12-31 Tibotec Pharm Ltd 5-or 6-substituted benzimidazole derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
TWI356055B (en) * 2003-12-18 2012-01-11 Tibotec Pharm Ltd Aminobenzimidazoles and benzimidazoles as inhibito
WO2006076644A2 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and ccr2
US7622583B2 (en) 2005-01-14 2009-11-24 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2
MX2007011234A (es) 2005-03-14 2007-11-12 Transtech Pharma Inc Derivados de benzazol, composiciones y metodos de uso en la forma de inhibidores de b-secretasa.
MX2007011292A (es) * 2005-03-17 2007-11-07 Tibotec Pharm Ltd 1,3-dihidro-bencimidazol-2-ilidenaminas como inhibidores de replicacion de virus respiratorios sinciciales.
TWI370820B (en) 2005-04-27 2012-08-21 Takeda Pharmaceutical Fused heterocyclic compounds
MX2007016537A (es) 2005-06-20 2008-03-06 Tibotec Pharm Ltd 1,3-dihidro-benzoimidazol-onas 1-(2-amino-3-(alquilo sustituido)-3h-bencimidazolilmetil)-3-sustituidas con actividad sobre virus respiratorios sinciciales.
US7884215B2 (en) * 2005-06-20 2011-02-08 Bonfanti Jean-Francois 2-substituted benzimidazoles
WO2006136562A1 (en) 2005-06-20 2006-12-28 Tibotec Pharmaceuticals Ltd Heterocyclylaminoalkyl substituted benzimidazoles
AU2005336627A1 (en) 2005-09-19 2007-03-29 Arrow Therapeutics Limited Benzodiazepine derivatives for treating hepatitis C infection
JP5249919B2 (ja) 2006-03-29 2013-07-31 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストとしてのピリジン及びピリミジン誘導体
CN101820881B (zh) 2007-07-12 2013-05-01 坎莫森特里克斯公司 作为ccr2调节剂用于治疗炎症的稠合杂芳基吡啶基和苯基苯磺酰胺
AU2010216239B2 (en) * 2009-02-18 2012-06-14 Amgen Inc. Indole/benzimidazole compounds as mTOR kinase inhibitors
EP2424533A4 (en) 2009-04-27 2012-10-17 High Point Pharmaceuticals Llc SUBSTITUTED ISOQUINOLINE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND THEIR METHODS OF USE AS-SECRETASE INHIBITORS
EP2549874A4 (en) 2010-03-23 2013-10-02 High Point Pharmaceuticals Llc SUBSTITUTED IMIDAZOLE [1,2-B] PYRIDAZINE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND METHODS OF USE AS BETA-SECRETASE INHIBITORS
TWI530495B (zh) 2010-12-16 2016-04-21 健生科學愛爾蘭無限公司 苯并咪唑呼吸道融合病毒抑制劑
TWI515187B (zh) 2010-12-16 2016-01-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之吲哚類
TWI527814B (zh) 2010-12-16 2016-04-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜苯并咪唑類
TWI501967B (zh) * 2010-12-16 2015-10-01 Janssen R&D Ireland 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜吲哚類
TWI541241B (zh) * 2010-12-16 2016-07-11 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之咪唑并吡啶類
GB201119538D0 (en) * 2011-11-10 2011-12-21 Viral Ltd Pharmaceutical compounds
PL2864323T3 (pl) 2012-06-15 2017-09-29 Janssen Sciences Ireland Uc Pochodne 1,3-dihydro-2h-benzoimidazol-2-onu podstawione heterocyklami jako środki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi syncytium nabłonka oddechowego
RU2015102537A (ru) 2012-06-28 2016-08-20 Эббви Инк. Цианогуанидины и их применение в качестве противовирусных средств
AP2015008663A0 (en) 2013-02-19 2015-08-31 Pfizer Azabenzimidazole compounds as inhibitors of PDE4 isozymes for the treatment of cns and other disorders
EP3172210B1 (en) 2014-07-24 2020-01-15 Pfizer Inc Pyrazolopyrimidine compounds
SG11201700243YA (en) 2014-08-06 2017-02-27 Pfizer Imidazopyridazine compounds
GB201417707D0 (en) * 2014-10-07 2014-11-19 Viral Ltd Pharmaceutical compounds
US9375419B1 (en) * 2014-12-10 2016-06-28 Southern Research Institute Antiviral agents
EP4134080B1 (en) 2016-11-23 2024-11-13 ChemoCentryx, Inc. Ccr2 inhibitors for use in treating renal diseases
US10758540B2 (en) 2017-10-11 2020-09-01 Chemocentryx, Inc. Treatment of focal segmental glomerulosclerosis with CCR2 antagonists
WO2020051498A1 (en) 2018-09-06 2020-03-12 Cidara Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of viral infections
TWI861205B (zh) 2019-09-06 2024-11-11 美商席達拉醫療有限公司 用於治療病毒感染之組合物及方法
CA3153626A1 (en) * 2019-09-09 2021-03-18 Cidara Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of respiratory syncytial virus
WO2021250180A1 (en) 2020-06-11 2021-12-16 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Hemi (l)-tartrate forms of 3-({5-chloro-1-[3-(methylsulfonyl)propyl]-1h-indol-2 yl} methyl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,3-dihydro-2h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-one and pharmaceutical compositions comprising the same

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1140119A (en) * 1978-04-03 1983-01-25 Joseph Torremans N-heterocyclyl-4-piperidinamines
FI75816C (fi) 1981-02-06 1988-08-08 Ucb Sa Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2-/4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl/-aettiksyror eller dess amid.
US4556660A (en) * 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
EP0144101B1 (en) 1983-11-30 1991-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4695569A (en) * 1983-11-30 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4588722A (en) * 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
CA1327579C (en) * 1986-02-03 1994-03-08 Frans Eduard Janssens Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
JPS62212386A (ja) * 1986-03-14 1987-09-18 Suntory Ltd ２−ピリジルメチルベンズイミダゾ−ル誘導体
US4897401A (en) * 1987-06-19 1990-01-30 Janssen Pharmaceutical N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives useful in treating allergic diseases
CA1317939C (en) * 1987-07-01 1993-05-18 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines
US4988689A (en) * 1987-07-01 1991-01-29 Janssen Pharmaceutica N.V. ((Pharmacologically active bicyclic heterocyclic)methyl and -heteroatom) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
GB8716313D0 (en) 1987-07-10 1987-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv 2-(heterocyclylalkyl)imidazopyridines
IT1226100B (it) * 1988-07-07 1990-12-10 Dompe Farmaceutici Spa Derivati benzimidazolici farmacologicamente attivi.
PH30434A (en) * 1989-04-07 1997-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Hydroxyalkylfuranyl derivatives
US5360807A (en) * 1990-07-19 1994-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted thiazolyl and substituted pyridinyl derivatives
NZ238863A (en) * 1990-07-19 1993-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives
KR100190299B1 (ko) 1990-07-19 1999-06-01 디르크 반테 신규한 옥사졸릴 유도체
US5693661A (en) 1995-06-07 1997-12-02 Eli Lilly And Company Anti-viral compounds
US5998439A (en) * 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
PE107598A1 (es) * 1996-09-11 1999-01-29 Ucb Sa Cetirizina util para el tratamiento de enfermedades de tipo virico
AU6031898A (en) 1997-01-22 1998-08-07 Eli Lilly And Company Anti-viral compounds
AU7715198A (en) 1997-06-04 1998-12-21 Eli Lilly And Company Anti-viral compounds
FR2772573B1 (fr) * 1997-12-18 2000-03-10 Manuf Ind Nouvelle Elements Sa Meuble sous evier depliable
EP1418175A1 (en) 1999-06-28 2004-05-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratory syncytial virus replication inhibitors
ATE258928T1 (de) * 1999-06-28 2004-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Respiratorisches syncytialvirus replikation inhibitoren
US6340681B1 (en) * 1999-07-16 2002-01-22 Pfizer Inc 2-benzimidazolylamine compounds as ORL-1-receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
DK1196408T3 (da) 2005-01-24
AR030152A1 (es) 2003-08-13
KR100731276B1 (ko) 2007-06-21
NZ515418A (en) 2003-11-28
SK18942001A3 (sk) 2002-10-08
DE60013836T2 (de) 2006-01-19
US20060154913A1 (en) 2006-07-13
MY135747A (en) 2008-06-30
ES2228559T3 (es) 2005-04-16
JP2003503401A (ja) 2003-01-28
EA200200087A1 (ru) 2002-08-29
BG65372B1 (bg) 2008-04-30
EP1196408A1 (en) 2002-04-17
AU5816700A (en) 2001-01-31
EE04590B1 (et) 2006-02-15
IL147326A (en) 2007-03-08
US7173034B2 (en) 2007-02-06
EP1196408B1 (en) 2004-09-15
SI1196408T1 (en) 2005-02-28
SG122814A1 (en) 2006-06-29
NO20016368D0 (no) 2001-12-27
BR0012054A (pt) 2002-03-19
WO2001000611A1 (en) 2001-01-04
CN1239496C (zh) 2006-02-01
DE60013836D1 (de) 2004-10-21
CO5190695A1 (es) 2002-08-29
HUP0201723A2 (hu) 2002-11-28
AP2002002397A0 (en) 2002-03-31
CA2376781A1 (en) 2001-01-04
NO20016368L (no) 2002-02-28
HK1046141A1 (en) 2002-12-27
US20050239771A1 (en) 2005-10-27
PL362890A1 (pl) 2004-11-02
US6924287B1 (en) 2005-08-02
HRP20010933A2 (en) 2003-06-30
US7390811B2 (en) 2008-06-24
SA01220400A (ar) 2005-12-03
EA004939B1 (ru) 2004-10-28
AU779516B2 (en) 2005-01-27
US7173054B2 (en) 2007-02-06
KR20020005054A (ko) 2002-01-16
HK1046141B (zh) 2006-09-22
TWI248932B (en) 2006-02-11
ATE276244T1 (de) 2004-10-15
EE200100692A (et) 2003-02-17
CN1358180A (zh) 2002-07-10
US20070021410A1 (en) 2007-01-25
OA11978A (en) 2006-04-18
IL147326A0 (en) 2002-08-14
US20050234047A1 (en) 2005-10-20
US7361657B2 (en) 2008-04-22
TR200103804T2 (tr) 2002-05-21
CZ20014574A3 (cs) 2002-05-15
HUP0201723A3 (en) 2004-04-28
AP1552A (en) 2006-01-17
TR200600172T2 (tr) 2007-10-22
PT1196408E (pt) 2005-01-31
EG24026A (en) 2008-03-26
MXPA02000112A (es) 2002-07-02
BG106287A (en) 2002-10-31
NO324036B1 (no) 2007-07-30
TR200600172T1 (tr) 2007-01-22
EP1418175A1 (en) 2004-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7390811B2 (en) Respiratory syncytial virus replication inhibitors
US7179811B2 (en) Respiratory syncytial virus replication inhibitors
EP1400519B1 (en) Respiratory syncytial virus replication inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100620