PL199024B1

PL199024B1 - Kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu zawierająca tylidynę jako substancję czynną

Info

Publication number: PL199024B1
Application number: PL348419A
Authority: PL
Inventors: Richard Hirsch; Martin Wesseling; Thomas Strüngmann
Original assignee: Hexal Ag
Priority date: 1998-12-23
Filing date: 1999-12-23
Publication date: 2008-08-29
Also published as: CA2355891A1; NZ512079A; DK1140031T3; JP2002533381A; HUP0104647A3; WO2000038656A1; HUP0104647A2; HK1039273A1; PT1140031E; EP1140031A1; EP1140031B1; NO20013060L; NO20013060D0; TR200101864T2; CZ20012167A3; AU2286200A; ES2207334T3; ATE252377T1; DE19859636A1; CZ301628B6

Abstract

1. Sta la, doustna kompozycja farmaceutyczna z matryca o kontrolowanym uwalnianiu, zawiera- j aca, tylidyn e jako substancj e aktywn a oraz farmaceutycznie dopuszczalne dodatki, znamienna tym, ze zawiera tylidyn e w postaci mesylanu tymidyny, jako substancj e aktywn a w matrycy o kontrolowa- nym uwalnianiu substancji czynnej oraz ewentualnie nalokson jako dodatkow a substancj e aktywn a i ewentualnie inne substancje pomocnicze. PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy stałej kompozycji farmaceutycznej do podawania doustnego, o kontrolowanym uwalnianiu, zawierającej tylidynę jako substancję aktywną.

Tylidyna [ester etylowy kwasu 2-(dimetyloamino)-1-fenylo-3-cyklohek-sen-1-karboksylowego] stanowi syntetyczny opioid z grupy środków przeciwbólowych, działających jak morfina. Jest ona, tak jak i jej sole, stosowana w przypadku silnych i bardzo silnych ostrych i przewlekłych bólów występujących przy urazach, stanach pooperacyjnych, chorobach kości i stawów, bólach w obszarze narządów piersi, zapaleniach nerwów, neuralgii, bólach nowotworowych, skurczach brzusznych, bolesnych zapaleniach, bólach pourazowych i bólach przy operacjach diagnostycznych oraz terapeutycznych.

Tylidyna, jak również jej sole, wstrzymują przenoszenie czynników chorobotwórczych szlaków polisynaptycznych w układach receptorów bodźców urazowych. Działanie odbywa się za pośrednictwem receptorów opiatowych znajdujących się przy neuronach, które służą także jako miejsca wiązania dla naturalnie występujących peptydów, tzw. encefalin.

Tylidyna, jak i jej sole, mają jedynie nieznaczne działanie przeciwbólowe. Dopiero przez przemianę materii w wątrobie powstają właściwe działające metabolity - nortylidyna i bis-nortylidyna. Obydwa metabolity są sklasyfikowane, jako częściowi antagoniści morfiny, przy czym są bardzo podobne do morfiny, co do ich właściwości farmakokinetycznych.

Tylidyna i wiele spośród jej dopuszczalnych farmaceutycznie soli, takich jak przykładowo chlorowodorek tylidyny (tylidyna-HCl), z trudem pozwalają lub też wcale nie pozwalają na wytworzenie stałych postaci galenicznych, ponieważ trwałość tylidyny jest bardzo mała. Tylidyna w połączeniu ze stałymi substancjami pomocniczymi rozkłada się bardzo szybko przy wytwarzaniu i przy przechowywaniu, co można stwierdzić na podstawie zmiany zabarwienia.

Ponadto, wiele soli tylidyny okazuje się bardzo higroskopijnymi i tym samym trudnymi w obróbce.

Opisany w opisie patentowym EP 0 665 830 B1 dwuwodoroortofosforan tylidyny stanowi wskutek jego trwałości stosowaną zwykle sól tylidyny do wytwarzania stałych form leków. Jednak wytwarzanie tej soli stawia wysokie wymagania, co do bezpieczeństwa, ponieważ muszą być utrzymywane ściśle określone warunki, tak by uniknąć sytuacji krytycznych.

Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że mesylan tylidyny wykazuje wystarczająco wysoką stabilność i tym samym bardzo dobrze nadaje się do wytwarzania stałych form leków, ponieważ w formie stałej, tzn. w połączeniu ze stałymi substancjami pomocniczymi nie następuje praktycznie jego rozkład. Wskutek wysokiej trwałości jest ponadto zapewniona łatwa obróbka, ponieważ nie są konieczne żadne szczególne wymagania, co do klimatyzacji pomieszczeń roboczych i zabezpieczenia przed korozją stosowanej aparatury oraz narzędzi. Wytwarzanie mesylanu tylidyny jest możliwe bez szczególnych wymogów bezpieczeństwa i przy zastosowaniu zwykłych urządzeń laboratoryjnych.

Chociaż w terapii przy użyciu szybko uwalniających się składników aktywnych próbuje się poprzez częste i tym samym regularne przyjmowanie substancji aktywnej osiągnąć trwały, skuteczny terapeutycznie poziom substancji aktywnej w osoczu krwi, jednak na skutek natychmiastowej absorpcji, systemowego wydalania oraz metabolizowania substancji aktywnej w wątrobie występują duże wahania jej poziomu w osoczu krwi. Może to silnie wpływać na skuteczność substancji aktywnej.

Celem niniejszego wynalazku jest zatem zapewnienie stałej kompozycji farmaceutycznej do podawania doustnego, zawierającej tylidynę jako składnik aktywny, a jednocześnie pozwalającej na jej kontrolowane uwalnianie, tak by poprawić reakcję pacjenta przez zmniejszoną częstość przyjmowania i zoptymalizować skuteczność substancji czynnej.

Stała, doustna kompozycja farmaceutyczna z matrycą o kontrolowanym uwalnianiu, zawierająca tylidynę jako substancję aktywną oraz farmaceutycznie dopuszczalne dodatki, według wynalazku cechuje się tym, że zawiera tylidynę w postaci mesylanu tylidyny jako substancję aktywną w matrycy o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej oraz ewentualnie nalokson jako dodatkową substancję aktywną i ewentualnie inne substancje pomocnicze.

Kompozycja według wynalazku w dawce jednostkowej zawiera mesy łan tylidyny w ilości odpowiadającej 50-500 mg chlorowodorku tylidyny, przy czym korzystne dawki jednostkowe zawierają ilość mesylanu tylidyny, która odpowiada 50 mg, 100 mg, 150 mg i 200 mg chlorowodorku tylidyny.

W kompozycji według wynalazku, matryca o kontrolowanym uwalnianiu zawiera polimery hydrofilowe i/lub hydrofobowe, zwłaszcza kauczuki, etery celulozowe, estry celulozowe, materiały oparte na proteinach, nylon, polichlorek winylu, skrobię, poliwinylopirolidon, alginiany, polidekstroza, karboksymetylen, żywice akrylowe, alkohole poliwinylowe, alkohol etylenowinylowy, kwas alginowy i/lub jego

PL 199 024 B1 pochodne, i/lub kwasy tłuszczowe, alkohole tłuszczowe, estry gliceryny i kwasów tłuszczowych, oleje mineralne i roślinne, woski i/lub glikole polialkilenowe jako środki opóźniające.

Kompozycja według wynalazku ma postać proszku, granulatu, peletek, sferoidów i/lub wytłoczek, do napełniania kapsułek lub saszetek, bądź do sprasowania na tabletki.

Korzystnie, kompozycja według wynalazku zawiera następujące składniki:

i) dawkę początkową substancji czynnej, która zawiera terapeutycznie skuteczną ilość mesylanu tylidyny jako składnika aktywnego obok farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych. ii) składnik uwalniany z opóźnieniem, który zawiera terapeutycznie skuteczną ilość mesylanu tylidyny jako składnika aktywnego obok farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych, bądź składa się wyłącznie ze wskazanych wyżej składników.

Korzystnie kompozycja według wynalazku ma postać tabletki dwuwarstwowej, przy czym pierwsza warstwa zawiera dawkę początkową substancji czynnej, a druga warstwa - składnik uwalniany z opóź nieniem.

Kompozycja według wynalazku może zawierać substancje wiążące do tabletkowania, wypełniacze, konserwanty, substancje rozsadzające tabletki, środki regulujące płynięcie, środki smarujące, zmiękczacze, środki sieciujące, środki dyspergujące, emulgatory, środki opóźniające, substancje wiążące, środki pomocnicze do granulacji, barwniki, środki aromatyzujące, detergenty, bufory, środki przeciwprzyczepne, substancje poślizgowe, przeciwutleniacze i/lub inne znane nośniki i wypełniacze jako substancje pomocnicze.

Kompozycja według wynalazku, korzystnie obejmuje kombinację substancji czynnej - mesylanu tylidyny z naloksonem i/lub jego nieszkodliwymi farmaceutycznie solami.

W niniejszym opisie, przez termin „kontrolowane uwalnianie” rozumie się tu szybkość uwalniania substancji aktywnej, przy której skuteczny terapeutycznie poziom w osoczu krwi jest utrzymywany przez okres co najmniej 8-12 godzin, a ewentualnie do 24 godzin. Skuteczny terapeutycznie poziom w osoczu krwi wynosi zwłaszcza między 30 i 50 ng nortylidyny/ml.

Obecnie stwierdzono, że dzięki kompozycji według wynalazku można uzyskać równomierny poziom w osoczu krwi przez okres co najmniej 8-12 godzin, a nawet ewentualnie do 24 godzin. Częstotliwość przyjmowania można, zatem zmniejszyć do podawania raz lub dwa razy dziennie.

Kompozycja według wynalazku zawiera w dawce jednostkowej działającą przeciwbólowo ilość mesylanu tylidyny, odpowiadającą 50-500 mg chlorowodorku tylidyny (tylidyna-HCl), przy czym korzystne dawki jednostkowe zawierają mesylan tylidyny w ilości odpowiadającej 50 mg, 100 mg, 150 mg i 200 mg chlorowodorku tylidyny (tylidyna-HCl).

Kompozycja według wynalazku mieć postać granulatu, peletek, kulek (sferoid) i/lub wytłoczek. Mogą one wypełniać kapsułki lub saszetki lub być sprasowane w tabletki. Ewentualnie, substancja czynna i substancje pomocnicze mogą być tabletkowane bezpośrednio.

Substancja czynna - mesylan tylidyny, stosowana w kompozycji według wynalazku może być osadzona w matrycy. Matryca taka zapewnia kontrolowane uwalnianie mesylanu tylidyny przez okres co najmniej 8 do 12 godzin, a ewentualnie nawet do 24 godzin (kontrolowanie przez matrycę).

Odpowiednimi materiałami tworzącymi matryce są:

a) Polimery hydrofilowe lub hydrofobowe takie, jak przykładowo kauczuki, etery celulozowe, estry celulozowe, żywice akrylowe, materiały oparte na proteinach, nylon, polichlorek winylu, skrobia i/lub poliwinylopirolidon. Odpowiednimi polimerami rozpuszczalnymi w wodzie są między innymi poliwinylopirolidon, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksymetyloceluloza, alkohole poliwinylowe, alginiany, polidekstroza, karboksymetylen, uwodorniona hydroksyalkiloceluloza i/lub eter hydroksypropylometylocelulozy. Jako nierozpuszczalne polimery można stosować polichlorek winylu, etylocelulozę, metylocelulozę, karboksymetylocelulozę (częściowo rozpuszczalna w wodzie, w zależności od stopnia podstawienia), octan celulozy, ftalan octanu celulozy, alkohol etylenowinyIowy, kwas alginowy i/lub jego pochodne, kopolimery kwasu akrylowego i/lub metakrylowego, kopolimery metylometakrylanowe, kopolimery etoksyetylometakrylanowe, cyjanoetylometakrylany, kopolimery aminoalkilometakrylanowe, kwas poliakrylowy, kwas polimetakrylowy, kopolimery alkiloamidu kwasu metakrylowego, polimetylometakrylany, bezwodniki kwasu polimetakrylowego, metylometakrylany, polimetakrylany, kopolimer poli(metylometakrylanu), poliakrylamidy, kopolimery aminolakilometakrylanu i/lub kopolimery metakrylanu glicydylu. Kompozycja według wynalazku może zawierać, jako matrycę 1-90% (% wag.) jednego lub więcej spośród polimerów hydrofilowych lub hydrofobowych.

b) Strawialne, długołańcuchowe (C8-C15, zwłaszcza C12-C40), podstawione lub niepodstawione węglowodory takie, jak przykładowo kwasy tłuszczowe, alkohole tłuszczowe (alkohol laurylowy, mirystylowy,

PL 199 024 B1 stearylowy, cetostearylowy, cerylowy lub cetylowy), estry glicerynowe kwasów tłuszczowych (Witepsol, monostearynian gliceryny), oleje mineralne i roślinne (uwodorniony olej rycynowy) i/lub woski (woski parafinowe, silikonowe, pszczele, rycynowe, woski karnauba i/lub gliko-woski). Szczególnie odpowiednie są węglowodory o temperaturze topnienia między 25° i 90°C. Korzystnymi długołańcuchowymi węglowodorami są alkohole tłuszczowe. Kompozycja według wynalazku może zawierać, co najmniej jeden strawialny, długołańcuchowy węglowodór, przy czym zawartość może wynosić do 60% (wag.) w przeliczeniu na masę matrycy.

c) Glikole polialkilenowe, przy czym kompozycja według wynalazku może zawierać do 60% wag. jednego lub więcej glikoli polialkilenowych w przeliczeniu na masę matrycy.

Korzystna, zgodna z wynalazkiem forma matrycy może zawierać substancję czynną - mesylan tylidyny, w tworzącej żel matrycy, przykładowo z hydroksymetylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, alginianu i/lub kwasu poliakrylowego, zwłaszcza z hydroksypropylometylocelulozy. Polimer hydratyzuje i tworzy warstwę żelopodobną, to znaczy matrycę hydrożelową, która pozwala na uwalnianie substancji czynnej w sposób kontrolowany przez dyfuzję i erozję.

W przypadku dalszej, zgodnej z wynalazkiem formy matrycy mesylan tylidyny może być łączony ze znanymi rozpuszczalnymi w wodzie substancjami pomocniczymi i substancjami tłuszczopodobnymi. Jako substancje lipofilowe można stosować degradowalne mono-, di- i trójglicerydy (monostearynian gliceryny, monooleinian gliceryny, tripalmitynian gliceryny), lecz także erodowalne alkohole tłuszczowe (alkohol laurylowy, mirystylowy, stearylowy, cetylowy i/lub cerylowy), o temperaturze topnienia 30-80°C. Uwalnianie substancji czynnej następuje przez dyfuzję i przez enzymatyczny rozpad substancji lipofilowych. Osadzenie substancji czynnej w matrycy następuje przez topienie, zestalanie rozpryskowe, suszenie rozpryskowe, granulowanie lub bezpośrednie tabletkowanie.

Dalsza odpowiednia forma matrycy o kontrolowanym uwalnianiu może obok substancji czynnej - mesylanu tylidyny, zawierać znane, rozpuszczalne w wodzie substancje pomocnicze, które tak jak substancja czynna, są osadzone w szkielecie zbudowanym z nierozpuszczalnych w wodzie, niestrawialnych substancji pomocniczych. Przez rozpuszczenie rozpuszczalnych składników powstają pory, przez które substancja czynna dyfunduje na zewnątrz. Jako substancje tworzące szkielet można stosować polimery takie, jak polichlorek winylu, polietylen, poliamid, silikon, etylocelulozę i/lub kopolimery metakrylowoakrylanowe. Mieszaninę substancji czynnej i substancji pomocniczej sprasowuje się w tabletki bezpośrednio lub po granulacji na mokro z organicznymi rozpuszczalnikami, względnie roztworami substancji wiążących, albo też w formie peletek napełnia się nią kapsułki.

Tego rodzaju matryca o kontrolowanym uwalnianiu może składać się z jednej lub więcej alkiloceluloz i jednego lub więcej alkoholi C12-C36-alifatycznych, jak również - jeśli jest to pożądane - z co najmniej jednego glikolu polialkilenowego. Korzystnie stosuje się C1-C6-alkilocelulozę, zwłaszcza etylocelulozę. Zawartość alkiloceluloz w matrycy może wynosić 1-20% wag., zwłaszcza 2-15% wag.

Przydatnymi alkoholami alifatycznymi są alkohole: laurylowy, miry stylowy, stearylowy, cetostearylowy, cerylowy i/lub cetylowy. Zawartość alkoholi alifatycznych w matrycy może wynosić 5-30% wag., zwłaszcza 10-25% wag.

Korzystnie stosuje się glikol polietylenowy jako składnik polialkilenoglikolowy.

Ponadto w matrycy o kontrolowanym uwalnianiu mogą być zawarte inne dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze, które są typowe według stanu techniki, jak przykładowo wypełniacze, środki smarujące, substancje wiążące, środki pomocnicze do granulacji, barwniki, środki aromatyzujące, detergenty, bufory, środki przeciwprzyczepne i/lub substancje poślizgowe.

Kompozycję według wynalazku osadzoną w matrycy o kontrolowanym uwalnianiu można jeszcze pokryć warstewką znanego, dopuszczalnego farmaceutycznie środka powlekającego o niekontrolowanym uwalnianiu. Korzystne są wodne warstewki powłokowe takie, jak przykładowo dostępne w handlu pod znakiem Opadry®.

Dalsza postać wykonania wynalazku może składać się z dawki początkowej i składnika uwalnianego z opóźnieniem. Dawka początkowa zawiera mesylan tymidyny, jako proszek, granulat i/lub peletki, w każdym przypadku obok dowolnych substancji pomocniczych. Mesylan tylidyny zawarty w dawce począ tkowej jest uwalniany zaraz po podaniu. Terapeutycznie skuteczny poziom w osoczu krwi jest dzięki takiej dawce początkowej osiągany bardzo szybko, tak że krótko po podaniu można odnotować działanie terapeutyczne. Składnikiem uwalnianym z opóźnieniem jest mesylan tylidyny w postaci granulatu i/lub peletek, w każ dym przypadku obok dowolnych substancji pomocniczych. Ten składnik uwalniany z opóźnieniem jest odpowiedzialny za utrzymywanie terapeutycznie skutecznego poziomu w osoczu krwi przez szereg godzin. Pacjentowi jest wskutek tego zagwarantowany przez

PL 199 024 B1 szereg godzin równomiernie wysoki poziom w osoczu krwi. Granulat lub peletki mogą zawierać opóźniające substancje pomocnicze, które tworzą matrycę o kontrolowanym uwalnianiu. Jako odpowiednie substancje, które tworzą matrycę o kontrolowanym uwalnianiu, można zastosować wspomniane wyżej składniki tworzące matrycę.

Preparat według wynalazku może - jak wspomniano wyżej, występować w postaci tabletki dwuwarstwowej. Pierwsza warstwa zawiera dawkę początkową, którą sprasowuje się z proszku i ewentualnie substancji pomocniczych, wyżej opisanego granulatu i/lub peletek. Druga warstwa zawiera wyżej opisany składnik uwalniany z opóźnieniem, sprasowany z wyżej omówionego granulatu i/lub peletek.

W dawce począ tkowej zawartość mesylanu tylidyny wynosi 5-30% wag., cał kowitej zawartoś ci mesylanu tylidyny.

Do wytwarzania wyżej wymienionych form dawkowania można stosować znane ze stanu techniki farmaceutyczne substancje pomocnicze takie, jak substancje wiążące w tabletce, wypełniacze, konserwanty, substancje rozsadzające tabletki, środki regulujące płynięcie, zmiękczacze, środki sieciujące, środki dyspergujące, emulgatory, środki opóźniające, przeciwutleniacze i/lub inne znane nośniki i wypełniacze.

Kompozycja według wynalazku może, jeśli jest to pożądane, zawierać obok mesylanu tylidyny, antagonistę opiatów - nalokson. Nalokson zapobiega przedawkowaniu środków przez uzależnionych od heroiny i zmniejsza ryzyko uzależnienia. Ponadto, kompozycja może zawierać jeszcze kwas cytrynowy, kwas askorbinowy i/lub ich pochodne, dwutlenek siarki, siarczyn sodu, wodorosiarczyn sodu i/lub tokoferol, jak i ich pochodne rozpuszczalne w wodzie i tłuszczu, przykładowo takie jak dostępne pod znakiem Tocofersolan®, lub octan tokoferolu, siarczyny, dwusiarczyny i/lub wodorosiarczyny metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych i/lub innych metali, estry PHB, BHA, BHT, galusany, jak również niższe kwasy tłuszczowe, kwasy owocowe, kwasy fosforowe, kwas sorbinowy i/lub kwas benzoesowy, jak również ich sole, estry, pochodne i/ lub związki izomeryczne, palmitynian askorbylu, lecytyna, jedno- lub wielokrotnie hydroksylowane pochodne benzolu, kwas etylediaminotetraoctowy i/lub jego sole, kwas cytrakonowy, cysteinę, L-cysteinę, konidendrynę, węglan dietylu, metylenodioksyfenole, kefalinę, kwas β,β'-ditiopropionowy, bifenyl i/lub inne pochodne fenylu, co może służyć stabilizowaniu kompozycji.

Szybkość uwalniania kompozycji według wynalazku in vitro wynosi 5-50%, korzystnie 10-40% wag., mesylanu tylidyny po godzinie, 10-75%, korzystnie 20-50% wag., mesylanu tylidyny po dwóch godzinach, 20-95%, korzystnie 30-80% wag., mesylanu tylidyny po czterech godzinach, 40-100%, korzystnie 50-100% wag., mesylanu tylidyny po ośmiu godzinach, ponad 50%, korzystnie ponad 60% wag., mesylanu tylidyny po dwunastu godzinach i ponad 70%, korzystnie ponad 80% wag., po osiemnastu godzinach i ponad 80%, korzystnie ponad 90% wag., mesylanu tylidyny po dwudziestu czterech godzinach, korzystnie oznaczone według farmakopei USP (Metoda kosza) w 1000 ml 0,1 M HCl.

Ponadto, w przypadku kompozycji według wynalazku po ośmiu godzinach jest absorbowane in vivo co najmniej 70-95% wag. mesylanu tylidyny, po dziesięciu godzinach - co najmniej 77-97% wag. mesylanu tylidyny i po dwunastu godzinach - co najmniej 80-100% wag. mesylanu tylidyny.

Wynalazek zostanie bliżej objaśniony przez następujące przykłady.

P r z y k ł a d 1.

Składniki	mg/tabletkę
Mesylan tylidyny (bezwodny)	120,00
Nalokson-HCl x 2H2O	8,80
Mieszanina laktozy i mikrokrystalicznej celulozy (Microcellac 100)	350,00
Poliwinylopirolidon (Kollidon® 25)	50,00
Eter celulozy (Metolose 90 SH 100000)	50,00
Dwutlenek krzemu (Aerosil)	2,00
Stearynian magnezu	2,00

Komponenty 1 do 6 przesiano i dokładnie wymieszano. Stearynian magnezu również przesiano i wymieszano z mieszaniną składników l do 6. Kompozycję bezpośrednio tabletkowano. Rdzeń tabletki

PL 199 024 B1 (całkowity ciężar 582,8 mg) po sprasowaniu powleczono wodną warstewką (Opadry®). Grubość warstewki była zmienna.

P r z y k ł a d 2.

Następujące materiały zastosowano do wytworzenia 1000 tabletek [253,64 mg ciężar całkowity, 59,64 mg mesylanu tylidyny, co odpowiada 50 mg chlorowodorku tylidyny (tylidyna-HCl) względnie 44,12 mg tylidyny].

Składniki	Procent	Ciężar (g)
Mesylan tylidyny	23,5	59,64
Nalokson-HCl	1,6	4
Mannitol	19,6	50
Laktoza bezwodna	13,8	35
Hydroksyetyloceluloza (Natrosol® 250 HX)	10,5	26,6
Hydroksypropyloceluloza (Klucel® HF)	10	25
Alkohol cetostearylowy	21	53,4

Mesylan tylidyny, nalokson-HCl, mannitol, laktozę, hydroksyetylocelulozę i hydroksypropylocelulozę (15 g jako substancję wiążącą) zmieszano na sucho. Mieszaninę następnie zwilżono 439 g wody, tak aby otrzymać wilgotną masę do granulacji. Zwilżoną mieszaninę lekko podsuszono w suszarce ze złożem fluidalnym (FBD) w 60°C, poddano granulacji i przesiano przez sito o wielkości oczek 12. Granulat wysuszono całkowicie w FBD w 60°C, poddano regranulacji i przesiano przez sito 1,25 mm (wielkość oczek 16). Do ciepłego granulatu mesylanu tylidyny dodano stopiony alkohol cetylo-stearylowy i wymieszano. Mieszaninę ochłodzono w strumieniu powietrza, regranulowano i przesiano przez sito 1,25 mm.

Pozostałą hydroksypropylocelulozę (10 g) dodano do mieszaniny i wymieszano z granulatem, do momentu aż granulat uzyskał wystarczająco grubą powłokę z hydroksypropylocelulozy. Na koniec, granulat sprasowano na tabletki. Tabletki na życzenie można powlekać typowymi powłokami.

P r z y k ł a d 3.

Składniki	Ciężar w gramach
Mesylan tylidyny	119,27
Karboksymetyloceluloza	135
Bursztynian dioktylosodowosulfonowy (Ultrawet 40DS.)	7,5
Talk	2,5
Stearynian magnezu	1,5
Laktoza	53,75

Bursztynian dioktylosodowosulfonowy rozpuszczono w izopropanolu. Karboksymetylocelulozę wymieszano z tym roztworem, do momentu uzyskania homogenicznej mieszaniny. Mieszaninę następnie poddano granulacji i przesiano przez sito o wielkości oczek 16. Granulat wysuszono w strumieniu powietrza do całkowitego odparowania izopropanolu. Dodano mesylan tylidyny oraz laktozę i cał o ść wymieszano. Na zakoń czenie dodano stearynian magnezu oraz talk i cał o ść tak długo mieszano, aż powstała homogeniczna mieszanina.

Mieszaninę regranulowano i przesiano przez sito o wielkości oczek 16. Z otrzymanego granulatu tłoczono tabletki albo napełniano nim kapsułki lub saszetki. Ilość mesylanu tylidyny na jedną kapsułkę, tabletkę lub saszetkę wynosiła 119,27 mg, co odpowiada 100 mg chlorowodoru tylidyny (tylidyna-HCl) i 88,24 mg tylidyny. Wytworzono 1000 sztuk, każda o ciężarze całkowitym 319,52 mg.

PL 199 024 B1

P r z y k ł a d 4.

Składniki	Ciężar w gramach
Mesylan tylidyny	119,27
Nalokson-HCl	8
Polidekstroza	20
Uwodorniony olej rycynowy	15
Alkohol cetostearylowy	35
Talk	3
Stearynian magnezu	1

Mesylan tylidyny, nalokson-HCl i uwodorniony olej rycynowy poddano granulacji z polidekstrozą, granulat przesiano przez sito 1,25 mm i wysuszono w FBD w 60°C. Do tego granulatu dodano stopiony alkohol cetostearylowy. Tę mieszaninę ochłodzono w strumieniu powietrza i ponownie przesiano przez sito 1,25 mm. Talk i stearynian magnezu wymieszano z granulatem i sprasowano tabletki lub napełniano mieszaniną kapsułki i saszetki. Z takiego wsadu uzyskano 1000 jednostek o ciężarze całkowitym 201,07 mg/jednostkę. Każda tabletka, kapsułka lub saszetka zawierała 119,27 mg mesylanu tylidyny, co odpowiada 100 mg chlorowodorku tylidyny (tylidyna-HCl) i 88,24 mg tylidyny.

P r z y k ł a d 5.

Składniki	Ciężar w mg/dawkę jednostkową
Mesylan tylidyny	1 19,27 (odpowiada 100 mg chlorowodorku tylidyny)
Poliwinylopirolidon	3,4
Żywica akrylowa (Eudragit® RS)	20
Aceton/izopropanol	q.s.
Alkohol cetostearylowy	66,6
Stearynian magnezu	2,4
Talk	6

Mesylan tylidyny i poliwinylopirolidon (PVP) w sposób ciągły wymieszano w specjalnej aparaturze. Eudragit rozpuszczono w mieszaninie (50: 50) aceton/izopropanol (płyn do granulacji). Ten płyn do granulacji był powoli dodawany podczas mieszania mesylanu tylidyny i PVP aż do powstania wilgotnej masy do granulacji. Powstały granulat następnie osuszono i przesiano przez sito o wielkości oczka 12. Alkohol cetostearylowy stopiony przy temperaturze 60-70°C dodano do wciąż ciepłego granulatu i wymieszano. Po ochłodzeniu granulat przesiano przez sito 1,7 mm. Następnie dodano talk oraz stearynian magnezu i całość wmieszano. Granulat następnie sprasowano na tabletki lub napełniono nim kapsułki lub saszetki.

P r z y k ł a d 6.

Kauczuk naturalny (SMR 20 NR, 1 g) rozpuszczano przez 24 godziny w toluenie (100 ml) pod chłodnicą zwrotną. Uzyskany w ten sposób lekko żółty roztwór ochłodzono, a nieznaczna część nierozpuszczalnego kauczuku sedymentowała. Ten etap sedymentacji można przyspieszyć przez odwirowanie. 12 ml tego klarownego roztworu rozcieńczono przy użyciu 10 ml toluenu i zastosowano w nastę pnym etapie wytwarzania. Mesylan tylidyny (3,05 g), stearynian magnezu (0,58 g), proszek celulozowy (0,44 g) i kopolimer octanu etylenowinylowego (Vinnapas RE 530Z, 5,81 g) zmieszano i zhomogenizowano. Mieszaninę tę rozcierano z wyż ej opisanym roztworem. Otrzymano wilgotną zawiesinę, którą osuszono pod próżnią przy częstym rozcieraniu. Tak uzyskaną matrycę można było bezpośrednio użyć do tabletkowania.

PL 199 024 B1

P r z y k ł a d 7.

238,54 g mesylanu tylidyny i 16 g naloksonu-HCl zmieszano z 40 g etylocelulozy i 25 g poliwinylopirolidonu. Następnie dodano 140 g laktozy i 203 g talku, zwilżono wystarczającą ilością alkoholu i zgranulowano, a nastę pnie osuszono. Otrzymany granulat bą d ź sprasowano na tabletki, bą d ź napeł niono nim kapsułki. Wytworzona w ten sposób dawka jednostkowa zawierała 238,54 mg mesylanu tylidyny (odpowiada 200 mg chlorowodorku tylidyny i 176,5 mg tylidyny).

P r z y k ł a d 8.

Składniki	mg/tabletkę
Mesylan tylidyny (bezwodny)	120,00
Nalokson-HCl x 2H2O	8,00
Laktoza	308,00
Poliwinylopirolidon	50,00
Hydroksypropylometyloceluloza	185,00
Woda, oczyszczona (do usunięcia)	185,00
Stearynian magnezu	6,00

Wytworzono granulat (jak opisano w przykładzie 7), który sprasowano na tabletki.

P r z y k ł a d 9.

Tabletka dwuwarstwowa

Dawka początkowa:

Składniki	mg/tabletkę
Mesylan tylidyny	29,81 mg (co odpowiada 25 mg chlorowodorku tylidyny)
Nalokson-HCl	2 mg
Laktoza	15 mg
Dihydrat fosforanu dwuwapniowego	20 mg
Celuloza mikrokrystaliczna	24,5 mg
Karboksymetyloceluloza sodowa	4 mg
Stearynian magnezu	1 mg
Aerosil 200	0,5 mg

Dawka opóźniona:

Składniki	mg/tabletkę
Mesylan tylidyny	149,1 mg (co odpowiada 125 mg chlorowodorku tylidyny)
Nalokson-HCl	10 mg
Laktoza D20	128,5 mg
Metoloza® 90 Sh-100000	50 mg
Kollidon® 25	5 mg
Zielony lak	25 mg
Woda	5,4 pi
Stearynian magnezu	3,75 mg
Aerosil 200	3,5 mg

PL 199 024 B1

Wytwarzanie granulatu opóźniającego:

Kolidon® rozpuszczono w wodzie i w tym zdyspergowano zielony lak. Mesylan tylidyny, nalokson-HCl, laktozę i Metolozę® umieszczono w granulatorze fluidyzacyjnym i granulowano z uprzednio wytworzonym roztworem. Do otrzymanego granulatu dodano stearynian magnezu i Aerosil, przesiano w sposób wymuszony przez sito 1,0 mm i shomogenizowano w mieszalniku kontenerowym.

Wytwarzanie preparatu z dawką początkową

Wszystkie składniki preparatu zawierającego dawkę początkową przesiano w sposób wymuszony przez sito 0,8 mm i poddano homogenizacji w mieszalniku kontenerowym.

Granulat opóźniający wraz z dawką początkową sprasowano na odpowiedniej tabletkarce rotacyjnej do tabletek dwuwarstwowych.

Claims

1. Stała, doustna kompozycja farmaceutyczna z matrycą o kontrolowanym uwalnianiu, zawierająca, tylidynę jako substancję aktywną oraz farmaceutycznie dopuszczalne dodatki, znamienna tym, że zawiera tylidynę w postaci mesylanu tymidyny, jako substancję aktywną w matrycy o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej oraz ewentualnie nalokson jako dodatkową substancję aktywną i ewentualnie inne substancje pomocnicze.

2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że w dawce jednostkowej zawiera mesylan tylidyny w ilości odpowiadającej 50-500 mg chlorowodorku tylidyny, przy czym korzystne dawki jednostkowe zawierają ilość mesylanu tylidyny, która odpowiada 50 mg, 100 mg, 150 mg i 200 mg chlorowodorku tylidyny.

3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że matryca o kontrolowanym uwalnianiu zawiera polimery hydrofilowe i/lub hydrofobowe, zwłaszcza kauczuki, etery celulozowe, estry celulozowe, materiały oparte na proteinach, nylon, polichlorek winylu, skrobię, poliwinylopirolidon, alginiany, polidekstroza, karboksymetylen, żywice akrylowe, alkohole poliwinylowe, alkohol etyleno winy Iowy, kwas alginowy i/lub jego pochodne, i/lub kwasy tłuszczowe, alkohole tłuszczowe, estry gliceryny i kwasów tłuszczowych, oleje mineralne i roślinne, woski i/lub glikole polialkilenowe, jako środki opóźniające.

4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać proszku, granulatu, peletek, sferoidów i/lub wytłoczek, do napełniania kapsułek lub saszetek, bądź do sprasowania na tabletki.

5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera następujące składniki:

i) dawkę początkową substancji czynnej, która zawiera terapeutycznie skuteczną ilość mesylanu tylidyny jako składnika aktywnego obok farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych.

ii) składnik uwalniany z opóźnieniem, który zawiera terapeutycznie skuteczną ilość mesy łanu tylidyny jako składnika aktywnego obok farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych, bądź składa się wyłącznie ze wskazanych wyżej składników.

6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że ma postać tabletki dwuwarstwowej, przy czym pierwsza warstwa zawiera dawkę początkową substancji czynnej, a druga warstwa - składnik uwalniany z opóźnieniem.

7. Kompozycja według zastrz. 1 albo 5, znamienna tym, że zawiera substancje wiążące do tabletkowania, wypełniacze, konserwanty, substancje rozsadzające tabletki, środki regulujące płynięcie, środki smarujące, zmiękczacze, środki sieciujące, środki dyspergujące, emulgatory, środki opóźniające, substancje wiążące, środki pomocnicze do granulacji, barwniki, środki aromatyzujące, detergenty, bufory, środki przeciwprzyczepne, substancje poślizgowe, przeciwutleniacze i/lub inne znane nośniki i wypełniacze jako substancje pomocnicze.

8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że obejmuje kombinację substancji czynnej - mesylanu tylidyny z naloksonem i/lub jego nieszkodliwymi farmaceutycznie solami.