PL199587B1 - Związek 1-cykliczny aminoalkilocykloheksanowy, sposób jego wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie związku 1-cyklicznego aminoalkilocykloheksanowego - Google Patents
Związek 1-cykliczny aminoalkilocykloheksanowy, sposób jego wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie związku 1-cyklicznego aminoalkilocykloheksanowegoInfo
- Publication number
- PL199587B1 PL199587B1 PL354519A PL35451999A PL199587B1 PL 199587 B1 PL199587 B1 PL 199587B1 PL 354519 A PL354519 A PL 354519A PL 35451999 A PL35451999 A PL 35451999A PL 199587 B1 PL199587 B1 PL 199587B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- compounds
- cyclic
- aminoalkylcyclohexane
- group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 71
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 title description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 20
- -1 acyclic amine compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 14
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- OVDULOGIHPNNKW-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexyl)pyrrolidine Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)(C)CC1(C)N1CCCC1 OVDULOGIHPNNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 9
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract 1
- 230000024587 synaptic transmission, glutamatergic Effects 0.000 abstract 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical class 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- AKHNXUFNHALWTL-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexyl)pyrrolidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C)(C)CC(C)(C)CC1(C)N1CCCC1 AKHNXUFNHALWTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylamine Natural products NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 208000018883 loss of balance Diseases 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BBZGRRQNLIQLGP-UHFFFAOYSA-N 1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(C)CC(C)(C)CC(C)(N)C1 BBZGRRQNLIQLGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYVXAOLCMAAFGR-UHFFFAOYSA-N 4-[(1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexyl)amino]butanenitrile Chemical compound CC1(C)CC(C)(C)CC(C)(NCCCC#N)C1 PYVXAOLCMAAFGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanenitrile Chemical compound BrCCCC#N CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000001535 kindling effect Effects 0.000 description 2
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- OIWONFBTWNCEIA-NXEZZACHSA-N (3r,5r)-3-ethyl-1,1,5-trimethylcyclohexane Chemical compound CC[C@@H]1C[C@@H](C)CC(C)(C)C1 OIWONFBTWNCEIA-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- WCYNWVWYGZJUFX-UHFFFAOYSA-N 1,3,3,5-tetramethylcyclohexan-1-amine Chemical compound CC1CC(C)(C)CC(C)(N)C1 WCYNWVWYGZJUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMNUOTQOFZGNNQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trimethylcyclohexan-1-amine Chemical compound CC1CC(C)CC(C)(N)C1 PMNUOTQOFZGNNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVYZYHUYNURDKF-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C)(C)CC(C)(C)CC1(C)N1CCCCC1 BVYZYHUYNURDKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXWMRNCXBXPFOO-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexyl)pyrrolidine;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1C(C)(C)CC(C)(C)CC1(C)N1CCCC1 UXWMRNCXBXPFOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEWYCWAJLDLBGX-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3,3,5-tetramethylcyclohexyl)pyrrolidine Chemical compound C1C(C)CC(C)(C)CC1(C)N1CCCC1 AEWYCWAJLDLBGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVEQDLBYFRYKKW-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3,5-trimethylcyclohexyl)pyrrolidine Chemical compound C1C(C)CC(C)CC1(C)N1CCCC1 QVEQDLBYFRYKKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNVKFZVNJWBJGZ-UHFFFAOYSA-N 1-(1-ethyl-3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1C1(CC)CC(C)(C)CC(C)(C)C1 ZNVKFZVNJWBJGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODZBBPOQRJCTJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,3,5,5-tetramethyl-1-propylcyclohexyl)pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1C1(CCC)CC(C)(C)CC(C)(C)C1 LODZBBPOQRJCTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JURFVVKQIRIWBJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,3-diethyl-1,5,5-trimethylcyclohexyl)pyrrolidine Chemical compound C1C(CC)(CC)CC(C)(C)CC1(C)N1CCCC1 JURFVVKQIRIWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZMMNFHWJMVOSI-UHFFFAOYSA-N 1-(3-ethyl-1,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)pyrrolidine Chemical compound C1C(CC)(C)CC(C)(C)CC1(C)N1CCCC1 VZMMNFHWJMVOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKLPCZMZROZLJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3,3,5,5-tetramethylcyclohexan-1-amine Chemical compound CCC1(N)CC(C)(C)CC(C)(C)C1 YKLPCZMZROZLJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMYKWZGACJRFAJ-UHFFFAOYSA-N 3,3,5,5-tetramethyl-1-propylcyclohexan-1-amine Chemical compound CCCC1(N)CC(C)(C)CC(C)(C)C1 OMYKWZGACJRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBZGMQHFDNUNRQ-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-1,5,5-trimethylcyclohexan-1-amine Chemical compound CCC1(CC)CC(C)(C)CC(C)(N)C1 NBZGMQHFDNUNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQZIEDXCLQOOEH-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanenitrile Chemical compound BrCCC#N CQZIEDXCLQOOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JINZKAFNDLFUEW-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1,3,5,5-tetramethylcyclohexan-1-amine Chemical compound CCC1(C)CC(C)(C)CC(C)(N)C1 JINZKAFNDLFUEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWWWGAKVHCSAEU-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentanenitrile Chemical compound BrCCCCC#N NWWWGAKVHCSAEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033001 Complex partial seizures Diseases 0.000 description 1
- 206010016173 Fall Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 1
- 150000001934 cyclohexanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000003479 dental cement Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 208000028329 epileptic seizure Diseases 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004399 eye closure Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- OGZQTTHDGQBLBT-UHFFFAOYSA-N neramexane Chemical compound CC1(C)CC(C)(C)CC(C)(N)C1 OGZQTTHDGQBLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000001629 sign test Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000013513 substance screening Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001720 vestibular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Wynalazek dotyczy zwi azków 1-cyklicznych aminoalkilocykloheksanowych, sposobu ich wytwa- rzania, kompozycji farmaceutycznej i zastosowania zwi azków 1-cyklicznych aminoalkilocykloheksa- nowych. Niektóre zwi azki 1-cykliczne aminoalkilocykloheksanowe s a aktywnymi ogólnoustrojowo, bezkonkurencyjnymi antagonistami receptora NMDA i z tego powodu s a przydatne w lagodzeniu sta- nów chorobowych wynikaj acych z zaburze n transmisji glutaminergicznej. Co wa zniejsze, zwi azki te wykazuj a wybitn a aktywno sc przeciwdrgawkow a i przeciwpadaczkow a, której to aktywno sci nie posia- daj a blisko zwi azane acykliczne zwi azki aminowe. Przedmiotem wynalazku s a tak ze kompozycje far- maceutyczne zawieraj ace wymienione zwi azki i ich zastosowanie do wytwarzania srodków leczni- czych do leczenia zwierz at dla z lagodzenia drgawek i napadów padaczkowych oraz sposób otrzymy- wania zastosowanych aktywnych zwi azków 1-cyklicznych aminoalkilocykloheksanowych. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy związków 1-cyklicznych aminoalkilocykloheksanowych wybranych
w którym
R* oznacza -(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9 n+m = 0, 1 lub 2, a R1 do R7 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i niższe alkile (1-6C), i w którym R8 i R9 razem oznaczają niższy alkilen -(CH2)x- gdzie x wynosi 2 do 5, włącznie, oraz enancjomery, izomery optyczne, hydraty i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, jak również ich kompozycje farmaceutyczne, i ich wytwarzania oraz zastosowania do wytwarzania środków leczniczych (środków przeciwdrgawkowych) w leczeniu drgawek lub napadów padaczkowych u zwierząt.
Szczególnym zainteresowaniem cieszą się związki o podanym uprzednio wzorze, w którym co najmniej R1, R4 i R5 oznaczają niższe alkile i w szczególności te związki, w których R1 do R5 oznaczają metyl, te w których x wynosi 4 lub 5, i w szczególności związek -N-(1,3,3,5,5-pentametylocykloheksylo)pirolidyna i izomery optyczne, enancjomery, hydraty i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
W naszym opublikowanym zgł oszeniu patentowym WO 99/01416, opublikowanym 14 stycznia 1999, ujawniliśmy związki o podanym uprzednio wzorze, lecz w których R8 i R9 wybrano spośród atomu wodoru i niższego alkilu (1-6C), ich kompozycje farmaceutyczne, i ich zastosowanie jako antagonistów receptora NMDA. Obecnie stwierdzono, że związki o podanym uprzednio wzorze, w którym R8 i R9 razem oznaczają niż szy alkilen -(CH2)x- gdzie x wynosi 2 - 5, włącznie, a w szczególnoś ci N-(1,3,3,5,5-pentametylocykloheksylo)pirolidyna i izomery optyczne, enancjomery, hydraty i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, oprócz ich właściwości antagonistów NMDA, całkiem niespodziewanie wykazują w wysokim stopniu aktywność przeciwdrgawkową w modelu wzbudzania (kindling model), podczas gdy inni antagoniści NMDA pomimo silniejszych właściwości antagonistów NMDA nie są aktywni.
Streszczenie wynalazku
Przedmiotem wynalazku zawartego w niniejszym zgłoszeniu jest związek 1-cykliczny aminoalkilocykloheksanowy wybrany z grupy obejmującej związki o wzorze:
w którym R* oznacza -(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9 n+m =0, 1, lub 2, a R1 do R7 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i niższy alkil (1-6C), co najmniej R1, R4 i R5 oznaczają niższy alkil, i w którym R8 i R9 razem oznaczają niższy alkilen -(CH2)x-, w którym x wynosi 2 do 5, włącznie, i enancjomery, izomery optyczne, hydraty i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnie w związku R1 do R5 oznacza metyl.
Korzystnie w związku x wynosi 4 lub 5.
Korzystnie związek wybrany jest z grupy obejmującej N-(1,3,3,5,5-pentametylocykloheksylo)pirolidynę i izomery optyczne, enancjomery, hydraty i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
PL 199 587 B1
Ponadto, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca skuteczną ilość takiego związku w połączeniu z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych rozcieńczalników, zaróbek lub nośników.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna charakteryzuje się tym, że skuteczną ilość związku stanowi skuteczna ilość przeciwdrgawkowa.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna zawiera związek, w którym R1 do R5 oznaczają metyl.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna zawiera związek, w którym x wynosi 4 lub 5.
Korzystnie w kompozycji farmaceutycznej związek wybrany jest z grupy obejmującej N-(1,3,3,5,5-pentametylocykloheksylo)pirolidynę i izomery optyczne, enancjomery, hydraty i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto zastosowanie związku 1-cyklicznego aminoalkilocykloheksanowego wybranego z grupy obejmującej związki o wzorze
w którym R* oznacza -(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9 n+m =0, 1, lub 2, a R1 do R7 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i niższy alkil (1-6C), w którym R8 i R9 razem oznaczają niższy alkilen -(CH2)x-, w którym x wynosi 2 do 5, włącznie, i izomery optyczne, enancjomery, hydraty i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia zwierząt dla złagodzenia drgawek i napadów padaczkowych.
W zastosowaniu korzystnie, co najmniej R1, R4 i R5 oznaczają niższy alkil.
W zastosowaniu korzystnie R1 do R5 oznaczają metyl.
W zastosowaniu korzystnie x wynosi 4 lub 5.
W zastosowaniu korzystnie związek jest wybrany z grupy obejmującej N-(1,3,3,5,5-pentametylocykloheksylo)pirolidynę i izomery optyczne, enancjomery, hydraty i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Dodatkowo, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania powyższego związku, który obejmuje etap przereagowania odpowiedniego aminoalkilocykloheksanu o niepodstawionej pozycji 1 z (1) omega-fluorowcoalkilonitrylem i cyklizację powstałego N-(omega-cyjanoalkilo)-związku do odpowiedniego związku 1-cyklicznego aminoalkilocykloheksanowego lub z (2) alfa,omega-difluorowcoalkilo-związkiem.
Związki według wynalazku mają zastosowanie w sposobie leczenia drgawek lub napadów padaczkowych u zwierząt, obejmującym etap podawania wspomnianemu zwierzęciu pewnej ilości związku - 1-cyklicznego aminoalkilocykloheksanu wybranego z grupy obejmującej związki o wzorze
w którym R* oznacza -(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9 n+m =0, 1, lub 2, a R1 do R7 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i niższy alkil (1-6C), w którym R8 i R9 razem oznaczają niższy alkilen -(CH2)x- w którym x wynosi 2 do 5, włącznie, i izomery optyczne, enancjomery, hydraty i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, który jest skuteczny dla wspomnianego celu.
Związek można podawać w postaci kompozycji farmaceutycznej obejmującej związek w połączeniu z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych rozcieńczalników, zaróbek, lub nośników.
PL 199 587 B1
Metody (Chemia)
Substancje wyjściowe dla wytwarzania związków według niniejszego wynalazku są znane według stanu techniki. W naszym uprzednio opublikowanym zgłoszeniu W099/01416, PCT/EP98/04026, ujawniono szereg związków typu 1-aminoalkilocykloheksyloaminy. Uwagę przyciąga np. związek 5 na stronie 9 tegoż i liczne jego przykłady w tej publikacji. Związki wyjściowe dla niniejszego wynalazku mają wzór podany powyżej, lecz w którym obydwa z R8 i R9 oznaczają atom wodoru. Szczególne znaczenie jako substancja wyjściowa ma związek wybrany z grupy obejmującej:
1-amino-1,3,5-trimetylocykloheksan,
1-amino-1(trans),3(trans),5-trimetylocykloheksan,
1-amino-1-(cis),3(cis),5-trimetylocykloheksan,
1-amino-1,3,3,5-tetrametylocykloheksan,
1-amino-1,3,3,5,5-pentametylocykloheksan,
1-amino-1,3,5,5-tetrametylo-3-etylocykloheksan,
1-amino-1,5,5-trimetylo-3,3-dietylocykloheksan,
1-ami-no-1,5,5-trimetylo-cis-3-etylocykloheksan,
1-amino-(1S, 5S)cis-3-etylo-1,5,5-trimetylocykloheksan,
1-amino-1,5,5-trimetylo-trans-3-etylocykloheksan,
1-amino-(1R, 5S)trans-3-etylo-1,5,5-trimetylocykloheksan,
1-amino-1-etylo-3,3,5,5-tetrametylocykloheksan i
1-amino-1-propylo-3,3,5,5-tetrametylocykloheksan, i farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami dowolnego z powyższych. Związki według niniejszego wynalazku są z nich wytwarzane przy dodatkowym etapie przemiany związków wolnej aminy, korzystnie w postaci soli addycyjnej z kwasem, takiej jak chlorowodorek lub podobne, w dwuetapowej procedurze cyklizacji obejmującej półprodukt - związek N-cyjanoalkilowy i jego cyklizację, by wytworzyć żądany związek 1-cykliczny aminoalkilocykloheksanowy, w którym grupa 1-aminowa jest w postaci grupy cyklicznej, takiej jak pirolidyna lub piperydyna lub podobne, które to związki są przedmiotem niniejszego wynalazku.
Szczegółowy opis wynalazku
Poniższe dalsze szczegóły i przykłady podano jedynie tytułem zilustrowania i nie są one zamierzone jako ograniczenie.
P r z y k ł a d y
Związki 1-aminoalkilocykloheksanowe, w którym grupa 1-aminowa jest cykliczna, tj. w którym R8 i R9 łącznie oznaczają niższy alkilen -(CH2)x-, w którym x wynosi 2 do 5, włącznie, tym samym stanowiąc grupę 1-aminową -NR8R9 w postaci aminy cyklicznej, są wytwarzane w następujący sposób:
Wytwarzanie N-(3-cyjanopropylo)-1,3,3,5,5-pentametylocykloheksyloaminy
Mieszaninę chlorowodorku 1,3,3,5,5-pentametylocykloheksyloaminy (2,06g, 10 mmoli), 4-bromobutyronitrylu (1,55g, 10,5 mmoli) i węglanu sodu (3,18 g, 30 mmoli) w tetrahydrofuranie (50 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 85 h, następnie wlano do wody (100 ml) i wyekstrahowano eterem (3*30 ml). Połączone fazy organiczne przemyto solanką (20 ml) i osuszono nad K2CO3. Roztwór przesączono i odparowano i surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym, wymywając heksanem-eterem (10 : 1), (6 : 1), (4 : 1) i otrzymując produkt (1,86 g, 86%) jako bezbarwny olej.
Widmo PMR: (CDCl3, TMS) δ: 0,87 (6H, s, c-Hex 3,5-CH3); 1,06 (3H, s, c-Hex 1-CH3); 1,18 (6H, s, 3,5-CH3); 0,9-1,6 (7H, m, protony pierścienia c-Hex i NH); 1,75 (2H, m, -CH2-); 2,43 (2H, t, J=7Hz, CH2N) i 2,66 ppm. (2H, t, J=7Hz, CH2CN).
Wytwarzanie MRZ 2/705, tzn. chlorowodorku N-(1,3,3,5,5-pentametylocykloheksylo)pirolidyny
N-(3-Cyjanopropylo)-1,3,3,5,5-pentametylocykloheksyloaminę (1,2 g, 5,1 mmoli) w etanolu (120 ml) i stęż. HCl (4 ml) uwodorniano nad 10% Pd/C (250 mg) przy 7 barach przez 40 h (po 24 h dodano dodatkową porcję katalizatora (260 mg)). Katalizator usunięto przez sączenie przez warstwę celitu i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość poddano działaniu acetonitrylu, substancje stałe odsączono i przesącz odparowano. Surowy produkt krystalizowano z eteru uzyskując chlorowodorek N-(1,3,3,5,5-pentametylocykloheksylo)pirolidyny (0,67 g, 49%) o t.t. 156 - 158°C. Widmo PMR: (DMSO-D6, TMS) δ: 0,97 (6H, s, 3,5-CH3); 1,11 (6H, s, 3,5-CH3); 0,8 - 1,4 (2H, cykloheksan 4-CH2); 1,41 (3H, s, 1-CH3); 1,69 (4H, m, cykloheksan 2,6-CH2); 1,84 (4H, m, pirolidyna 3,4-CH2); 3,20 (4H, m, pirolidyna 2,5-CH2); 10,9 ppm (1H, br s, HN*).
Analiza elementarna: C15H29N*HCl*0,5H2O:
Znaleziono (%) C 67,7; H 11,5; N 5,5; Obliczono (%) C 67,0; H 11,6; N 5,2.
PL 199 587 B1
Dalsze 1-cykliczne związki aminowe są wytwarzane w ten sam sposób wychodząc z wybranej cykloheksyloaminy podstawionej alkilem, zwykle w postaci soli addycyjnej z kwasem, takiej jak chlorowodorek, i wybranego ω-bromoalkilonitrylu, takiego jak 4-bromobutyronitryl, 3-bromopropionitryl, 2-bromoacetonitryl i 5-bromowaleronitryl, sposobem poprzedniego wytwarzania, najpierw wytwarzając wybrany związek typu Ν-ω-cyjanoalkiloalkilocykloheksyloaminy, a następnie cyklizując związek typu Ν-ω-cyjanoalkiloalkilocykloheksyloaminy do uzyskanego związku typu N-(alkilocykloheksylo)-cyklicznej aminy, mianowicie, pirolidyny, piperydyny lub innej aminy cyklicznej, w której atom azotu i R8 i R9 łącznie tworzą ugrupowanie cyklicznej aminy, przy czym R8 i R9 łącznie oznaczają łańcuch niższego alkilenu o wzorze -(CH2)x- w którym x wynosi 2 do 5, włącznie.
Zatem chlorowodorek N-(1,3,3,5,5-pentametylocykloheksylo)piperydyny lub inną sól addycyjną z kwasem i liczne inne cykloheksany podstawione niższym alkilem zawierające grupę 1-pirolidynową lub 1-piperydynową lub inną 1-cykliczną grupę aminową wytwarza się zgodnie z wynalazkiem, zależnie od materiałów wyjściowych ω-bromoalkilonitrylu i podstawionej alkilem cykloheksyloaminy, wybranych dla reakcji.
Użyty sposób można zatem odpowiednio opisać jako etap poddania reakcji odpowiedniego aminoalkilocykloheksanu z wolną pozycją 1 z omega-fluorowcoalkilonitrylem i cyklizacji uzyskanego związku N-(omega-cyjanoalkilu) do odpowiedniego związku 1-cyklicznego aminoalkilocykloheksanowego. Fluorowiec to korzystnie brom, a wyjściowa amina jest korzystnie poddawana reakcji w postaci jej soli addycyjnej z kwasem, takiej jak chlorowodorek. Wychodząc z korzystnych substancji wyjściowych jak podano powyżej, od razu wytwarza się następujące związki:
N-(1,3,5-trimetylocykloheksylo)pirolidyna lub piperydyna,
N-[1(trans),3(trans),5-trimetylocykloheksylo]pirolidyna lub piperydyna,
N-[1(cis),3(cis),5-trimetylocykloheksylo]pirolidyna lub piperydyna,
N-(1,3,3,5-tetrametylocykloheksylo)pirolidyna lub piperydyna,
N-(1,3,3,5,5-pentametylocykloheksylo)pirolidyna lub piperydyna,
N-(1,3,5,5-tetrametylo-3-etylocykloheksylo)pirolidyna lub piperydyna,
N-(1,5,5-trimetylo-3,3-dietylocykloheksylo)pirolidyna lub piperydyna,
N-(1,5,5-trimetylo-cis-3-etylocykloheksylo)pirolidyna lub piperydyna,
N-[(1S, 5S)cis-3-etylo-1,5,5-trimetylocykloheksylo]pirolidyna lub piperydyna,
N-(1,5,5-trimetylo-trans-3-etylocykloheksylo)pirolidyna lub piperydyna,
N-[(1R, 5S)trans-3-etylo-1,5,5-trimetylocykloheksylo]pirolidyna lub piperydyna,
N-(1-etylo-3,3,5,5-tetrametylocykloheksylo)pirolidyna lub piperydyna, i
N-(1-propylo-3,3,5,5-tetrametylocykloheksylo)pirolidyna lub piperydyna, i farmaceutycznie dopuszczalne sole dowolnego z powyższych.
R1 do R7 może zatem oznaczać np. metyl, etyl, propyl, lub kombinację tych niższych grup alkilowych, jak podano uprzednio, co najmniej R1, R4 i R5 oznaczają korzystnie jedną z tych grup i, dodatkowo, w najbardziej korzystnych związkach R1 do R5 oznacza metyl.
Procedura alternatywna
Te same związki można wytworzyć przez poddanie reakcji odpowiedniego aminoalkilocykloheksanu z wolną pozycją 1 i wybranego związku alfa,omega-difluorowcoalkilowego, np. 1,3-dibromopropanu, 1,4-dibromobutanu, lub 1,5-dibromopentanu, zgodnie z następującym przykładem:
Chlorowodorek N- (1,3,3,5,5-pentametylocykloheksylo)pirolidyny
Chlorowodorek 1,3,3,5,5-pentametylocykloheksyloaminy (12 g, 58,3 mmoli), węglan potasu (48,4 g, 350 mmoli) i 1,4-dibromobutan (7,32 ml, 61,3 mmoli) ogrzewano w temperaturze wrzenia w acetonitrylu (250 ml) przez 60h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę przesączono i osad przemyto eterem dietylowym (600 ml). Przesącz zatężono in vacuo przez odparowanie rotacyjne i pozostałość rektyfikowano pod zmniejszonym ciśnieniem (11 mm/Hg). Zebrano frakcję w 129°C uzyskując bezbarwny olej (8,95 g), który rozpuszczono w eterze dietylowym (120 ml) i dodano 2,7 M roztwór HCl w eterze dietylowym (30 ml). Uzyskany osad odsączono, przemyto eterem etylowym (3*30 ml) i osuszono in vacuo nad NaOH uzyskując hydrat chlorowodorku N-(1,3,3,5,5-pentametylocykloheksylo)pirolidyny (12,9 g, 68%) o t. t. 158°C. Widmo PMR: (DMSO-d6, TMS) d: 0,97 (6H, s, 3,5-CH3); 1,11 (6H, s, 3,5-CH3); 0,8 - 1,4 (2H, cykloheksan 4-CH2) 1,41 (3H, s, 1-CH3); 1,69 (4H, m, cykloheksan 2,6-CH2); 1,84 (4H, m, pirolidyna 3,4-CH2); 3,20 (4H, m, pirolidyna 2,5-CH2); 10,9 ppm (1H, br s, NH+).
Analiza elementarna (C15H29N*HCl*H2O) Znaleziono (%) C 65,0; H 11,7; N 5,0 Obliczono (%) C 64,8; H 11,6; N 5,0.
PL 199 587 B1
Wyniki farmakologiczne
A. Poniższe Tabele 1 i 2 przedstawiają wyniki farmakologiczne dla związku MRZ 2/705 niniejszego wynalazku. Tabele podają co następuje:
T a b e l a 1
| MRZ2/ | MES ED50 mg /kg i. p. | TI Tract. | TI Rot. | Min. śmiertelność mg/kg i. p. | |
| 705 | 9,55 | 4,3 - 21,1 | 3,9 | 5,4 | >50 |
Tabela 1
Wpływ MRZ 2/705 na drgawki wywołane przez maksymalny elektrowstrząs (MES). Wartości ED50 wyrażono w mg/kg (w nawiasach podano limity ufności 95%). Obliczono również indeks terapeutyczny (TI) jako ED50 dla inhibitowania upośledzenia odruchu pociągania (Tract.) lub niespełniania próby z obracanym drążkiem (Rot.) podzielone przez ED50 dla drgawek padaczkowych wywołanych przez MES.
T a b e l a 2
| MRZ | MK-801 Ki (pM) | SEM | Zacisk, łaty IC50 (pM) | SEM | Glut Tox IC50 (pM) | SEM |
| 705 | 7,14 | 1,7 | 25,40 | 4,1 | 12,32 | 1,19 |
Tabela 2 3
Wpływ MRZ 2/705 na wiązanie [3H]-(+)-MK-801, prądy indukowane przez NMDA w eksperymentach z zaciskaniem łaty oraz toksyczność glutaminianu w hodowanych neuronach korowych. Wartości Ki wiązania są wartościami średnimi ±SEM z 3 - 5 eksperymentów i oznaczono je zgodnie z zależnością Cheng-Prusoffa przy Kd dla MK-801 4,6 nM. Wartości IC50 (±SEM) w eksperymentach z zaciskaniem ł aty i toksycznoś cią glutaminianu oznaczono z danych co najmniej 3 stęże ń dają cych między 15 i 85% inhibitowania i przy co najmniej 5 komórkach/zagłębienie dla stężenia.
B. Aktywność przeciwdrgawkowa MRZ 2/705 w modelu wzbudzania ciała migdałowatego
Wprowadzenie
Substancję MRZ 2/705 zbadano w modelu wzbudzania ciała migdałowatego u szczurów. W tym modelu zwierzęta przewlekle implantowane z pobudzaniem i elektrodami zapisującymi w ciele migdałowatym uczyniono bardziej podatnymi na napady padaczkowe przez powtarzane początkowo poddrgawkowe pobudzanie elektryczne (Goddard et al., 1969, Sato el. al, 1990). Po wywołaniu zwiększonej wrażliwości, cechującej się uogólnionymi ruchowymi napadami padaczkowymi, zwierzę określa się jako w pełni wzbudzone. Dla procedur skriningu substancji oznaczano konkretny prąd progowy, który wywołuje wyładowania następcze w miejscu pobudzania.
Materiały i metody
Zwierzęta
Nabyto samice szczurów Wistar o ciężarze ciała 200 - 220g (Harlan Windelmann Versuchstierzucht, Borchen, Niemcy) i następnie utrzymywano je w kontrolowanych warunkach środowiska (24 - 25°C, wilgotność 50 - 60%, cykl światła/ ciemności 12h) ze swobodnym dostępem do standardowej karmy laboratoryjnej (standardowe pożywienie Altro-min 1324) i wody wodociągowej. Wszystkie eksperymenty wykonano o tej samej porze dnia rano, aby zminimalizować możliwe efekty zmienności dobowej. W czasie eksperymentów zwierzęta miały wagę ciała między 265 i 414 g. Zwierzęta te uprzednio „rozniecono” i użyto do badania innych związków. Okres między poprzednim i bieżącym badaniem był dosyć długi (co najmniej jeden miesiąc), a zatem wystarczający dla całkowitego wymycia uprzednio badanego leku.
Implantowanie elektrod
W celu wszczepienia elektrod dla wzbudzania, szczury znieczulono hydratem chloralu (360 mg/kg, i/p.), odsłonięte powierzchnię czaszki i dwubiegunową elektrodę wszczepiono do prawej półkuli kierując się na bocznopodstawne ciało migdałowate i stosując następujące współrzędne sterotaksyczne zgodnie z atlasem Paximosa i Watsona (1986): 2,2 mm (ogonowe), 4,8 mm (boczne), 8,5 mm (brzuszne) (wszystkie względem ciemienia dużego). Elektrody składały się z dwóch skręconych drutów ze stali nierdzewnej powlekanych Teflonem (250 μm średnicy) oddalonych przy końcu o 0,5 mm. Śrubę, służącą jako elektroda uziemiająca, umiejscowiono nad lewą korą ciemieniową. Elektrody dwubiegunowe i uziemiającą podłączono do wtyczek i zespół elektrod oraz śruby
PL 199 587 B1 mocujące utrzymywano w miejscu przy użyciu akrylowego cementu dentystycznego naniesionego na wyeksponowaną powierzchnię czaszki. Po operacji szczurom podawano przez 1 tydzień antybiotyki, aby zapobiec infekcji.
Procedura wzbudzania i eksperymenty na zwierzętach całkowicie wzbudzonych.
Po dwutygodniowym okresie pooperacyjnego powracania do stanu normalnego, podawano do ciała migdałowatego raz dziennie pobudzanie stałym prądem (50 μΑ, 1 msek, jednofazowe impulsy fali prostokątnej, 50 Hz przez 1 s) (pięć razy na tydzień) aż do wywołania co najmniej 10 sekwencyjnych całkowicie wzbudzonych napadów padaczkowych w stadium 5.
Ostrość napadu padaczkowego (SS) oceniono zgodnie z Racine (1972): 1 brak ruchu, zamknięcie oka, drganie ucha, drganie włosów w przedsionku nosa, wdychanie, trząs twarzowy; 2 skinienie głową związane z ostrzejszym trząsem twarzowym; 3 trząs przedniej kończyny; 3,5 obustronny trząs bez wspinania się na tylne łapy; 4 obustronny trząs z towarzyszeniem wspinania się na tylne łapy; 4,5 uogólnione trząsowe napady padaczkowe bez wspinania się na tylne łapy i opadania (np. wskutek bezpośredniej utraty równowagi); 5 wspinanie się na tylne łapy i opadanie z towarzyszeniem uogólnionych trząsowych napadów padaczkowych. U tych całkowicie wzbudzonych szczurów oznaczono próg wyładowania następczego (ADT) przez podawanie szeregu pobudzeń w odstępach 1 min. zwiększając uprzednio przyłożony prąd skokowo o około 20%. Próg wyładowania następczego określono jako najniższe natężenie prądu wytwarzające wyładowanie następcze trwające co najmniej 5 s. Oznaczenie progu wyładowania następczego powtarzano dwukrotnie, by udowodnić odtwarzalność zanim zwierzęta użyto do badania leku przeciwdrgawkowego.
We wszystkich eksperymentach oprócz ostrości napadu padaczkowego i progu wyładowania następczego zapisywano czas trwania napadu padaczkowego i czas trwania wyładowania następczego. Czas trwania napadu padaczkowego 1 (SD1) był to okres czasu napadów limbicznych i/lub ruchowych. Czynność w postaci napadu limbicznego, która niekiedy występowała po zakończeniu wtórnie zakończonych napadów padaczkowych nie była włączona w czas trwania napadu. Czas trwania napadu 2 (SD2) był to okres czasu od pobudzania aż do końca poudarowej fazy depresji.
Czas trwania wyładowania następczego 1 (ADD1) określono jako okres osiągania piku wysokiej amplitudy (częstotliwość co najmniej 1 Hz i dwukrotna amplituda wstępnego pobudzania) w elektroencefalogramie (EEC) elektrody BLA, włączając czas pobudzania. Jeśli po pierwszym okresie osiągania piku nastąpiło bezpośrednio osiąganie piku o różnej amplitudzie, czas od pobudzania do końca osiągania piku o wysokiej i niskiej amplitudzie określono jako czas trwania wyładowania następczego 2 (ADD2). Wtórne wyładowania następcze, które niekiedy wystąpiły po okresie cichego EEC oznaczano we wszystkich protokołach przez X.
Eksperymenty z lekiem
Substancję MRZ 2/705 rozpuszczono w wodzie destylowanej i podawano i.p. (dootrzewnowo). Tak podawana objętość wyniosła 3 ml/kg wagi ciała. Dawki użyte w badaniach wyniosły 5, 10 i 20 mg/kg.
Zwierzętom umożliwiono przystosowanie się do środowiska laboratoryjnego, następnie zmierzono temperaturę ciała i zwierzęta umieszczono w otwartych klatkach w celu stałej obserwacji. 15 i 30 minut po podaniu leku lub podłoża oznaczano zmianę zachowań i temperaturę ciała. Niekorzystne efekty oceniono podczas obserwacji w otwartych klatkach i w otwartym polu. Ponadto szczury poddano próbie z obracanym drążkiem (polipropylen, drążek pokryty pianką, 5 cm średnicy, 8 obr/min). Uznano, że zwierzęta nie przechodziły tej próby, gdy spadały z drążka podczas każdej z trzech kolejnych 1-min. prób.
Efekty uboczne oceniono następująco: ataksja: 0=brak, 1=nieznaczna ataksja w tylnych łapach, 2=bardziej zaznaczona ataksja z wleczeniem tylnych łap, 3=dalszy wzrost ataksji i bardziej zaznaczone wleczenie tylnych łap, 4=wyraźna ataksja i utrata równowagi podczas poruszania się do przodu, 5=bardzo wyraźna ataksja z częstą utratą równowagi, i 6=trwała utrata odruchu postawy i ułożenia; uspokojenie polekowe: 0=brak, 1=nieznacznie zmniejszone poruszanie się do przodu, 2=zmniejszone poruszanie się z okresami spoczynku między okresami poruszania się, 3=zmniejszone poruszanie się z częstszymi okresami spoczynku, i 4=brak poruszania się do przodu i zwierzę siedzi spokojnie z zamkniętymi oczami; dalsze niekorzystne efekty: 0=brak, 1=niejednoznaczny, 2=obecne, i 3=wzmożone.
Statystyczne znaczenie danych dotyczących napadów padaczkowych obliczono przy użyciu testu znakowego Wilcoxona dla powtórzonych par.
Wyniki
Substancja MRZ 2/705 wykazała zależny od dawki efekt przeciwdrgawkowy u szczurów ze wzbudzonymi ciałami migdałowatymi.
PL 199 587 B1
W przypadku róż nych dawek ustalono średni wzrost progu wyładowania następczego 36% (5 mg/kg), 50% (10 mg/kg) i 95% (20 mg/kg) powyżej progu kontrolnego. Wzrost ten okazał się znaczący po dawkach 10 i 20 mg/kg (Fig. 3).
Oprócz podniesienia progu wyładowania następczego najwyższa badana dawka (20 mg/kg) w znaczą cy sposób zmniejszał a ostrość napadu padaczkowego, czas trwania napadów ruchowych i czas trwania wyładowań następczych. W przypadku niższych dawek te parametry napadu pozostawały niezmienione lub tylko nieznacznie zmienione.
W przypadku wszystkich trzech dawek stwierdziliśmy mniejsze oznaki uspokojenia polekowego. Zauważono nieznaczną ataksję po dawkach 10 i 20 mg/kg, lecz nie zaobserwowano niespełnienia próby z obracanym drążkiem.
Wnioski
W obecnych badaniach substancja MRZ 2/705 silnie zwiększała próg wyładowania następczego u szczurów w pełni wzbudzonych. Ponadto w przypadku wyższych dawek badana substancja znacząco zmniejszyła czas trwania napadu, czas trwania wyładowania następczego i ostrość napadu zapisaną przy prądzie ADT. Wyniki te wskazują na fakt, że MRZ 2/705 wykazuje silny efekt przeciwdrgawkowy wraz z inhibitowaniem zapoczątkowania napadu oraz jego rozszerzania się.
Co się tyczy przewidywalności modelu wzbudzania dla skuteczności leku względem złożonych częściowych napadów padaczkowych u ludzi (SATO et al., 1990; Loscher i Schmidt, 1994), dane nasze przewidują aktywność przeciwdrgawkową MRZ 2/705 w padaczce skroniowej. Ponadto substancja przy badanych dawkach nie wywołuje ostrych niekorzystnych efektów odnoszących się do zachowania, a zatem ma korzystny profil względem efektów ubocznych.
Figura 3 zestawia dane dotyczące wzbudzania dla różnych dawek badanej substancji MRZ 2/705. Dane są wartościami średnimi ± SEM. Poszczególne wykresy podają wyniki progu wyładowania następczego (ADT), ostrości napadu padaczkowego (SS), czasu trwania napadu padaczkowego (SD) i czasu trwania wyładowania następczego (ADD).
Rysunki:
Figura 1A i Fig. 1B podają wartości otrzymane dla efektów z Tabeli 1 i 2 stosując MRZ 2/705.
Figura 2 podaje wartości otrzymane dla różnych zbliżonych, lecz niecyklicznych związków aminowych i MRZ 2/705 oraz wzorców odniesienia w próbie specyficznego wiązania [3H]-MK-801 wykreślone względem stężenia.
Figura 3 zestawia dane dotyczące wzbudzania dla różnych dawek substancji badanej MRZ 2/705.
Związki według wynalazku znajdują zatem zastosowanie w leczeniu zaburzeń organizmu zwierząt, a zwłaszcza człowieka, zarówno przy wskazaniach NMDA jak i nie-NMDA, oprócz ich znaczącej aktywności przeciwdrgawkowej i przeciw napadom padaczkowym, zwłaszcza jak pokazano w modelu wzbudzania.
Sposób leczenia organizmu zwierzęcia związkiem w celu złagodzenia wybranej choroby w tym organizmie, zwłaszcza drgawek lub napadów padaczkowych, odbywa się dowolną normalnie dopuszczalną drogą farmaceutyczną, stosując wybrane dawkowanie, które jest skuteczne w łagodzeniu szczególnej choroby, którą chce się łagodzić.
Stosowanie związków według wynalazku do wytwarzania środka leczniczego lub do leczenia zwierzęcia w celu łagodzenia wybranej choroby, zwłaszcza drgawek lub napadów padaczkowych, przeprowadza się w zwykły sposób obejmujący etap mieszania skutecznej ilości związku według wynalazku z farmaceutycznie dopuszczalnym wypełniaczem, podłożem lub nośnikiem. Sposób leczenia, kompozycje farmaceutyczne i stosowanie związku według niniejszego wynalazku do wytwarzania środka leczniczego, są wszystkie zgodne z opisem w publikacji naszego poprzedniego zgłoszenia WO 99/01416 dla pokrewnych 1-niecyklicznych związków aminowych, a przykładowe sole addycyjne z kwasami i sposób wytwarzania są podobnie ujawnione w naszym uprzednio opublikowanym zgłoszeniu odpowiednich 1-niecyklicznych związków aminoalkilocykloheksanowych.
Przykładowe kompozycje farmaceutyczne wytworzone przez mieszanie składnika aktywnego z odpowiednim dopuszczalnym farmaceutycznie podło żem, wypełniaczem lub nośnikiem, obejmują tabletki, kapsułki, roztwory iniekcyjne, ciekłe preparaty doustne, preparaty aerozolowe, preparaty TDS i preparaty zawierające nanocząstki, tak by wytworzyć środki lecznicze dla stosowania doustnego, iniekcyjnego lub skórnego, także zgodnie z przykładami kompozycji farmaceutycznych podanych w naszym opublikowanym zgłoszeniu WO 99/01416 dla odpowiednich związków 1-niecyklicznych aminoalkilocykloheksanowych.
PL 199 587 B1
Typową kompozycję farmaceutyczną wytwarza się zatem przez zmieszanie następujących składników otrzymując recepturę tabletki włączając składnik aktywny według wynalazku - związek 1-cykliczny aminocykloheksanowy.
Receptura tabletki
Odpowiednia receptura tabletki zawierającej 10 miligramów składnika aktywnego jest następująca:
mg
| Składnik aktywny | 10 |
| Laktoza | 63 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 21 |
| Talk | 4 |
| Stearynian magnezu | 1 |
| Krzemionka koloidalna | 1 |
Należy rozumieć, że wynalazek nie jest ograniczony do podanych i opisanych ścisłych szczegółów postępowania, lub do ścisłych kompozycji, metod, procedur lub wykonań, jako że oczywiste modyfikacje i równoważniki będą widoczne dla biegłego w sztuce, i wynalazek może być zatem ograniczony jedynie przez pełen zakres wynalazku, który może być prawnie zgodny z załączonymi zastrzeż eniami.
Odsyłacze literaturowe:
Goddard, G.V., D. C. Mclntyre i C. K. Leech, 1969, „A permanent change in brain function resulting from daily stimulation”, Exp. Neurol. 25:295 - 330.
Loscher, W. i D. Schmidt, 1994, „Strategies in antiepileptic drug development: Is rational drug design superior to random screening and structural variation?”, Epilepsy Res. 17: 95 - 134.
Racine, R. J., 1972, „Modification of seizure activity by electrical stimulation”, II. Motor seizure Electroencephalograph. Clin. Neurophys. ; 32: 295 - 299.
Sato, M., R. J. Racine i D. C. Mclntyre, 1990, „Kindling: Basic mechanisms and clinical validity”, Electroencephalograph. Clin. Neurophys. 76: 459 - 472.
Zob. też: Ebert i Loscher, „Pathophysiology of the kindling phenomenon: Implications for the development of new antiepileptic drugs”, Neuroforum 3/99, s. 76.
Claims (19)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związek - 1-cykliczny amlnoalkilocykloheksanowy wybrany z grupy obejmującej związki o wzorze w którym R* oznacza -(CH2)n-(CR6R7) m-NR8R9 n+m = 0, 1, lub 2, a R1 do R7 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i niższy alkil (1-6C), co najmniej R1, R4, i R5 oznaczają niższy alkil i w którym R8 i R9 razem oznaczają niższy alkilen -(CH2)x- w którym x wynosi 2 do 5, włącznie i enancjomery, izomery optyczne, hydraty i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 do R5 oznaczają grupy metylowe.
- 3. Związek według zastrz. 1, w. którym x wynosi 4 lub 5.
- 4. Związek według zastrz. 2, w którym x wynosi 4 lub 5.
- 5. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej N-(1,3,3,5,5-pentametylocykloheksylo)pirolidynę i izomery optyczne, enancjomery, hydraty i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.PL 199 587 B1
- 6. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera skuteczną ilość związku jak określono w zastrz. 1, w połączeniu z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych rozcieńczalników, zaróbek lub nośników.
- 7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6, znamienna tym, że skuteczną ilością jest skuteczna ilość przeciwdrgawkowa.
- 8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6, znamienna tym, że R1 do R5 oznaczają grupy metylowe.
- 9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6, znamienna tym, że x wynosi 4 lub 5.
- 10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 8, znamienna tym, że x wynosi 4 lub 5.
- 11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6, znamienna tym, że związek wybiera się z grupy obejmującej N-(1,3,3,5,5-pentametylocykloheksylo)pirolidynę i izomery optyczne, enancjomery, hydraty i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 12. Zastosowanie związku 1-cyklicznego aminoalkilocykloheksanowego wybranego z grupy obejmującej związki o wzorze w którym R* oznacza -(CH2)n-(CR6R7) m-NR8R9 n+m = 0, 1, lub 2, a R1 do R7 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i niższy alkil (1-6C), w którym R8 i R9 razem oznaczają niższy alkilen -(CH2)x-, w którym x wynosi 2 do 5, włącznie, i izomery optyczne, enancjomery, hydraty i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia zwierząt dla złagodzenia drgawek i napadów padaczkowych.
- 13. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że co najmniej R1, R4 i R5 oznaczają grupy niższe alkilowe.
- 14. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że R1 do R5 oznaczają grupy metylowe.
- 15. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że x wynosi 4 lub 5.
- 16. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że x wynosi 4 lub 5.
- 17. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że x wynosi 4 lub 5.
- 18. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że związek wybiera się z grupy obejmującej N-(1,3,3,5,5-pentametylocykloheksylo)pirolidynę i izomery optyczne, enancjomery, hydraty i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 19. Sposób wytwarzania związku jak określono w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje etap przereagowania odpowiedniego aminoalkilocykloheksanu o niepodstawionej pozycji 1 z (1) omega-fluorowcoalkilonitrylem i cyklizację powstałego związku N-(omega-cyjanoalkilo) do odpowiedniego związku 1-cyklicznego aminoalkilocykloheksanowego lub z (2) alfa,omega-difluorowcoalkilozwiązkiem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP1999/008317 WO2001032640A1 (en) | 1999-11-01 | 1999-11-01 | 1-cyclic amino-alkylcyclohexane compounds, pharmaceutical compositions thereof, and their use as anticonvulsants |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL354519A1 PL354519A1 (pl) | 2004-01-26 |
| PL199587B1 true PL199587B1 (pl) | 2008-10-31 |
Family
ID=8167482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL354519A PL199587B1 (pl) | 1999-11-01 | 1999-11-01 | Związek 1-cykliczny aminoalkilocykloheksanowy, sposób jego wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie związku 1-cyklicznego aminoalkilocykloheksanowego |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1228052B1 (pl) |
| JP (1) | JP4043236B2 (pl) |
| KR (1) | KR100548600B1 (pl) |
| CN (1) | CN1264827C (pl) |
| AT (1) | ATE361284T1 (pl) |
| AU (1) | AU782760B2 (pl) |
| CA (1) | CA2389325C (pl) |
| CY (1) | CY1106672T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ20021533A3 (pl) |
| DE (1) | DE69936004T2 (pl) |
| DK (1) | DK1228052T3 (pl) |
| EA (1) | EA005684B1 (pl) |
| ES (1) | ES2285870T3 (pl) |
| HK (1) | HK1049160B (pl) |
| HU (1) | HUP0203275A3 (pl) |
| IL (2) | IL149401A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02004368A (pl) |
| NO (1) | NO322359B1 (pl) |
| PL (1) | PL199587B1 (pl) |
| PT (1) | PT1228052E (pl) |
| SI (1) | SI1228052T1 (pl) |
| TW (1) | TWI242547B (pl) |
| UA (1) | UA72558C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001032640A1 (pl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7732162B2 (en) | 2003-05-05 | 2010-06-08 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases |
| US8278345B2 (en) | 2006-11-09 | 2012-10-02 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
| ATE554085T1 (de) | 2006-11-30 | 2012-05-15 | Probiodrug Ag | Neue inhibitoren von glutaminylcyclase |
| JP5930573B2 (ja) | 2007-03-01 | 2016-06-15 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼ阻害剤の新規使用 |
| EP2142514B1 (en) | 2007-04-18 | 2014-12-24 | Probiodrug AG | Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors |
| JP5934645B2 (ja) | 2009-09-11 | 2016-06-15 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのヘテロ環式誘導体 |
| JP6026284B2 (ja) | 2010-03-03 | 2016-11-16 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼの阻害剤 |
| NZ602312A (en) | 2010-03-10 | 2014-02-28 | Probiodrug Ag | Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5) |
| WO2011131748A2 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
| EP2686313B1 (en) | 2011-03-16 | 2016-02-03 | Probiodrug AG | Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
| CN104211663B (zh) * | 2014-08-11 | 2017-01-11 | 杭州偶联医药科技有限公司 | 一种(s)-n-甲氧基-甲基-2-(四氢吡咯基)丙酰胺及其制备方法和应用 |
| ES2812698T3 (es) | 2017-09-29 | 2021-03-18 | Probiodrug Ag | Inhibidores de glutaminil ciclasa |
| RU2714135C1 (ru) * | 2019-11-22 | 2020-02-12 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства" | Гидрохлорид (1-метилпиперидин-4-ил)-2-пропилпентаноата, обладающий холинолитической и противосудорожной активностью |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3097207A (en) * | 1958-03-06 | 1963-07-09 | Parke Davis & Co | 1-halophenyl and 1-alkoxyphenyl cyclohexylamines |
| KR100630506B1 (ko) * | 1997-06-30 | 2006-09-29 | 메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아 | Ｎｍｄａ 수용체 길항물질로서의 1-아미노-알킬시클로헥산 화합물, 이를 함유하는 제약학적 조성물 및 이것으로 치료하는 방법 |
-
1999
- 1999-01-11 UA UA2002054475A patent/UA72558C2/uk unknown
- 1999-11-01 JP JP2001534791A patent/JP4043236B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-01 DK DK99974146T patent/DK1228052T3/da active
- 1999-11-01 CZ CZ20021533A patent/CZ20021533A3/cs unknown
- 1999-11-01 SI SI9930972T patent/SI1228052T1/sl unknown
- 1999-11-01 AU AU11585/00A patent/AU782760B2/en not_active Ceased
- 1999-11-01 AT AT99974146T patent/ATE361284T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 CA CA002389325A patent/CA2389325C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-01 PL PL354519A patent/PL199587B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 CN CNB998169900A patent/CN1264827C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-01 KR KR1020027005621A patent/KR100548600B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-01 ES ES99974146T patent/ES2285870T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-01 IL IL14940199A patent/IL149401A0/xx active IP Right Grant
- 1999-11-01 EP EP99974146A patent/EP1228052B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-01 WO PCT/EP1999/008317 patent/WO2001032640A1/en not_active Ceased
- 1999-11-01 DE DE69936004T patent/DE69936004T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-01 HU HU0203275A patent/HUP0203275A3/hu unknown
- 1999-11-01 MX MXPA02004368A patent/MXPA02004368A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 EA EA200200522A patent/EA005684B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 PT PT99974146T patent/PT1228052E/pt unknown
- 1999-11-01 HK HK03101158.3A patent/HK1049160B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 TW TW088119884A patent/TWI242547B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-29 IL IL149401A patent/IL149401A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-30 NO NO20022044A patent/NO322359B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-06-21 CY CY20071100831T patent/CY1106672T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5688830A (en) | Treatment of neuropathic pain | |
| DE69425662T2 (de) | Als heilmittel nutzbare piperazin verbindungen | |
| DE69912313T2 (de) | Colchinolderivate als gefässschädigende mittel | |
| PL199587B1 (pl) | Związek 1-cykliczny aminoalkilocykloheksanowy, sposób jego wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie związku 1-cyklicznego aminoalkilocykloheksanowego | |
| KR20130059347A (ko) | 라이신 특이적 디메틸라아제-1 억제제 및 이의 용도 | |
| JP2020530837A (ja) | カルバモイルフェニルアラニノール類縁体およびその使用 | |
| KR100570374B1 (ko) | 5-ｈｔ3 및 신경세포의 니코틴작용성 수용체 길항물질로서의 1-아미노-알킬시클로헥산 화합물을 이용한 치료방법 및 이 화합물을 함유하는 약학적 조성물 | |
| WO2011034849A1 (en) | Novel compounds advantageous in the treatment of central nervous system diseases and disorders | |
| AU725577B2 (en) | Smooth muscle spasmolytic agents, compositions and methods of use thereof | |
| EP1487787B1 (en) | Derivatives and pharmaceutical compositions of n-hydroxyalkyl tetramethylcyclopropane-carboxamide, having anti-epileptic and method for their preparation | |
| DE68909961T2 (de) | 2-Aminoacetamid Derivate. | |
| US20200181067A1 (en) | Fluorinated amide derivatives and their uses as therapeutic agents | |
| US5278191A (en) | Diphenylmethylaminoacetamide derivatives as anti-convulsants | |
| FI109019B (fi) | Menetelmä (S)-alfa-fenyyli-2-pyridiinietaaniamiinibentsoaatin valmistamiseksi | |
| EP0413302A1 (de) | Neue 1,3-Oxazine | |
| UA75478C2 (en) | Unsaturated 1-amino-alkylcyclohexane nmda, 5ht3 and antagonists of nicotinic receptor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20091101 |