CZ20021533A3 - 1-cyklické amino-alkylcyklohexanové sloučeniny, farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich pouľití jako antikonvulziv - Google Patents
1-cyklické amino-alkylcyklohexanové sloučeniny, farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich pouľití jako antikonvulziv Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021533A3 CZ20021533A3 CZ20021533A CZ20021533A CZ20021533A3 CZ 20021533 A3 CZ20021533 A3 CZ 20021533A3 CZ 20021533 A CZ20021533 A CZ 20021533A CZ 20021533 A CZ20021533 A CZ 20021533A CZ 20021533 A3 CZ20021533 A3 CZ 20021533A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- group
- pharmaceutically acceptable
- compounds
- hydrates
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 68
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 title description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims abstract description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 19
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- -1 optical isomers Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 claims abstract description 8
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- OVDULOGIHPNNKW-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexyl)pyrrolidine Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)(C)CC1(C)N1CCCC1 OVDULOGIHPNNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940127351 Uncompetitive NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- 230000024587 synaptic transmission, glutamatergic Effects 0.000 abstract 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- AKHNXUFNHALWTL-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexyl)pyrrolidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C)(C)CC(C)(C)CC1(C)N1CCCC1 AKHNXUFNHALWTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylamine Natural products NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 208000018883 loss of balance Diseases 0.000 description 3
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- BBZGRRQNLIQLGP-UHFFFAOYSA-N 1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(C)CC(C)(C)CC(C)(N)C1 BBZGRRQNLIQLGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYVXAOLCMAAFGR-UHFFFAOYSA-N 4-[(1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexyl)amino]butanenitrile Chemical compound CC1(C)CC(C)(C)CC(C)(NCCCC#N)C1 PYVXAOLCMAAFGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanenitrile Chemical compound BrCCCC#N CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 208000021966 Motor seizure Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 230000001535 kindling effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIWONFBTWNCEIA-NXEZZACHSA-N (3r,5r)-3-ethyl-1,1,5-trimethylcyclohexane Chemical compound CC[C@@H]1C[C@@H](C)CC(C)(C)C1 OIWONFBTWNCEIA-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXWMRNCXBXPFOO-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexyl)pyrrolidine;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1C(C)(C)CC(C)(C)CC1(C)N1CCCC1 UXWMRNCXBXPFOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEWYCWAJLDLBGX-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3,3,5-tetramethylcyclohexyl)pyrrolidine Chemical compound C1C(C)CC(C)(C)CC1(C)N1CCCC1 AEWYCWAJLDLBGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVEQDLBYFRYKKW-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3,5-trimethylcyclohexyl)pyrrolidine Chemical compound C1C(C)CC(C)CC1(C)N1CCCC1 QVEQDLBYFRYKKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNVKFZVNJWBJGZ-UHFFFAOYSA-N 1-(1-ethyl-3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1C1(CC)CC(C)(C)CC(C)(C)C1 ZNVKFZVNJWBJGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODZBBPOQRJCTJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,3,5,5-tetramethyl-1-propylcyclohexyl)pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1C1(CCC)CC(C)(C)CC(C)(C)C1 LODZBBPOQRJCTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JURFVVKQIRIWBJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,3-diethyl-1,5,5-trimethylcyclohexyl)pyrrolidine Chemical compound C1C(CC)(CC)CC(C)(C)CC1(C)N1CCCC1 JURFVVKQIRIWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZMMNFHWJMVOSI-UHFFFAOYSA-N 1-(3-ethyl-1,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)pyrrolidine Chemical compound C1C(CC)(C)CC(C)(C)CC1(C)N1CCCC1 VZMMNFHWJMVOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBZGMQHFDNUNRQ-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-1,5,5-trimethylcyclohexan-1-amine Chemical compound CCC1(CC)CC(C)(C)CC(C)(N)C1 NBZGMQHFDNUNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQZIEDXCLQOOEH-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanenitrile Chemical compound BrCCC#N CQZIEDXCLQOOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWWWGAKVHCSAEU-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentanenitrile Chemical compound BrCCCCC#N NWWWGAKVHCSAEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034033 Alpha-adducin Human genes 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000543381 Cliftonia monophylla Species 0.000 description 1
- 208000033001 Complex partial seizures Diseases 0.000 description 1
- 101000799076 Homo sapiens Alpha-adducin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 206010036086 Polymenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 206010071324 Postictal depression Diseases 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 101000629598 Rattus norvegicus Sterol regulatory element-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 1
- 150000001934 cyclohexanes Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- OGZQTTHDGQBLBT-UHFFFAOYSA-N neramexane Chemical compound CC1(C)CC(C)(C)CC(C)(N)C1 OGZQTTHDGQBLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010825 rotarod performance test Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 201000008914 temporal lobe epilepsy Diseases 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Tento vynález se orientuje na 1-cyklické amino-alkylcyklohexanové sloučeniny vybrané ze skupiny sestávající ze sloučenin vzorce
R*
R4 ve kterém R* je -(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9 ve kterém n+m = 0,1 nebo 2 ve kterém R1 až R7 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku a (Ci_6) nižšího alkylu a ve kterém R8 a R9 spolu představují nižší alkylen -(CH2)X-, kde x je 2 až 5, . včetně, a jejich enantiomerů, optických izomerů, hydrátů a farmaceuticky přijatelných solí, a také na farmaceutické prostředky je obsahující a jejich přípravu a použití jako antikonvulziv pro léčení křečí nebo záchvatů u živočichů.
Dosavadní stav techniky
Zvláště významné jsou sloučeniny již uvedeného vzorce, ve kterém minimálně R1, R4 a R5 jsou nižší alkyl a zvláště ty sloučeniny, kde R1 až R5 jsou methyl, ty, kde x je 4 nebo 5 a zvláště sloučenina N-(l, 3,3,5,5-pentamethylcyklohexyl)pyrrolidin a jeho optické izomery, enantiomery, hydráty a farmaceuticky přijatelné soli.
4 4 4 · 4 · · ·
4 4 4 4 4 • 44
4 ·4
4 4 4
4 4
4 4 4
4 4 · 4 4 4 4
V naší zveřejněné přihlášce WO 99/01416, publikované 14.ledna 1999,
O Q uveřejňujeme sloučeniny uvedeného vzorce, kde jsou však R a R vybrány z vodíku a (Ci_é) nižšího alkylu, farmaceutické prostředky je obsahující a jejich použití jako antagonisty NMDA receptoru.
Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny dříve zmíněného vzorce, ve kterém R8 a R9 spolu představují nižší alkylen -(CH2)X-, kde x je 2 až 5, zahrnující zvláště N-(l,3,3,5,5-pentamethylcyklohexyl)pyrrolidin, a jeho optické izomery, enantiomery, hydráty a farmaceuticky přijatelné soli, mají kromě svých NMDA antagonistických vlastností zcela neočekávaně vysokou míru antikonvulzivní účinnosti v modelu “vznícení”, zatímco jiné NMDA antagonisty, navzdory ještě vyšším NMDA antagonistickým schopnostem, nejsou účinné.
Popis vynálezu
Domníváme se tudíž, že obsah tohoto našeho vynálezu lze shrnout, mimo jiné, do následujících slov:
Cyklická amino-alkylcyklohexanová sloučenina vybraná ze skupiny sestávající ze sloučenin vzorce
R* r4M^ r2 r3
R4 ve kterém R* je -(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9 ve kterém n+m = 0,1 nebo 2 ve kterém R1 až R7 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku a (Cj-ó) nižšího alkylu, minimálně R1, R4 a R5 jsou nižší alkyl,
99 · 4
4 4 94 ·· 4 • 4 4
4 4 9
9 4994
9 4
9 9
44 ♦ · «
4» 4444 a ve kterém R8 a R9 spolu představují nižší alkylen -(CKhjx-, kde x je 2 až 5, včetně, a jejich enantiomerů, optických izomerů, hydrátů a farmaceuticky přijatelných solí. tato sloučenina, ve které R1 až R5 jsou methyl; tato sloučenina, ve které x je 4 nebo 5; a tato sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující
N-(l,3,3,5,5-pentamethylcyklohexyl)pyrrolidin a jeho optické izomery, enantiomery, hydráty a farmaceuticky přijatelné soli.
Farmaceutický prostředek tedy obsahuje účinné množství této sloučeniny v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly, pomocnými látkami nebo nosiči;
tento farmaceutický prostředek, kde účinným množstvím je antikonvulzívně účinné množství;
tento farmaceutický prostředek, kde R1 až R5 jsou methyl;
tento farmaceutický prostředek, kde x je 4 nebo 5;
a tento farmaceutický prostředek, kde je sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující N-(l,3,3,5,5-pentamethylcyklohexyl)pyrrolidin a jeho optické izomery, enantiomery, hydráty a farmaceuticky přijatelné soli.
Dále způsob léčení křečí nebo záchvatů u živočichů, zahrnující krok podávání těmto živočichům množství 1-cyklické amino-alkylcyklohexanové sloučeniny vybrané ze skupiny sestávající ze sloučenin vzorce
R* r2 r3
R4 ve kterém R* je -(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9 ve kterém n+m = 0,1 nebo 2
0 0 • · · » · 0
00« 0 00*0
0 0040 0 4 0 0
4 4 0 0 0 «0 0 00 ·· ♦ 4 4
4
0 0 0 4
4040 ve kterém R1 až R7 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku a (Ci-e) nižšího alkylu, a ve kterém R8 a R9 spolu představují nižší alkyl en -(CH2)X-, kde x je 2 až 5, včetně, a jejich optických izomerů, enantiomerů, hydrátů a farmaceuticky přijatelných solí, které jsou užitečné pro tento účel;
tento způsob, kde minimálně R1, R4 a R5 jsou nižší alkyl;
tento způsob, kde R1 až R5 jsou methyl;
tento způsob, kde x je 4 nebo 5;
tento způsob, kde sloučenina je vybraná ze skupiny zahrnující
N-(l,3,3,5,5-pentamethylcyklohexyl)pyrrolidin, a jeho optické izomery, enantiomery, hydráty a farmaceuticky přijatelné soli;
a tento způsob, kde se sloučenina podává ve formě farmaceutického prostředku, který obsahuje sloučeninu v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly, pomocnými látkami nebo nosiči.
Dále použití 1 -cyklického amino-alkylcyklohexanu vybraného ze sloučenin vzorce
R* r2 r3
R4 ve kterém R* j e -(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9 ve kterém n+m = 0,1 nebo 2 ve kterém R1 až R7 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku a (Ci-é) nižšího alkylu, ve kterém R8 a R9 spolu představují nižší alkylen -(CH2)X-, kde x je 2 až 5, včetně, a jejich optických izomerů, enantiomerů, hydrátů a farmaceuticky přijatelných solí, k výrobě léčiva pro léčení živočichů pro zmírnění křečí nebo záchvatů; toto použití, kde minimálně R1, R4 a R5 jsou nižší alkyl;
φφ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φφφφ φφφ φφ · φ
φ φφ • φ φφφφ φ φ φ φ φ
toto použití, kde R1 až R5 jsou methyl;
toto použití, kde x je 4 nebo 5;
toto použití, kde sloučenina je vybraná ze skupiny zahrnující
N-(l,3,3,5,5-pentamethylcyklohexyl)pyrrolidin a jeho optické izomery, enantiomery, hydráty a farmaceuticky přijatelné soli;
Dále způsob přípravy této sloučeniny, který zahrnuje krok reagování odpovídajícího 1-nesubstituovaného amino-alkylcyklohexanu s (1) s omega-haloalkylnitrilem a cyklizace vzniklé N-(omega-cykloalkyl) sloučeniny na odpovídající 1-cyklickou sloučeninu nebo (2) s alfa, omega-dihaloalkylovou sloučeninou
Způsoby - chemické složení
Výchozí materiály pro přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu jsou známé ze stavu techniky.
V naší dříve publikované přihlášce WO 99/01416, PCT/EP98/04026, jsou uvedeny četné 1-amino-alkylcyklohexylaminové sloučeniny. Pozornost vyvolává, například, Sloučenina 5 na straně 9 a její početné příklady v celé publikaci.
Výchozí sloučeniny pro tento vynález mají vzorec uvedený výše, ve kterém jsou však R i R vodík. Zvláště zajímavá jako výchozí materiál je sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující
-amino-1,3,5-trimethylcyklohexan,
-amino-1 (trans), 3 (trans), 5 -trimethylcyklohexan,
-amino-1 (cis),3(cis),5- trimethylcyklohexan,
-amino-1,3,3,5-tetramethyl cyklohexan, l-amino-l,3,3,5,5-pentamethylcyklohexan, l-amino-l,3,3,5-tetramethyl-3-ethylcyklohexan, l-amino-l,5,5-trimethyl-3,3-diethylcyklohexan, l-amino-l,5,5-trimethyl-cis-3-ethylcyklohexan, l-amino-(lS, 5S)cis-3-ethyl-1,5,5-trimethylcyklohexan,
9 9
9 9 9
9 9999
9 9
9
9 9 9 99 9 9 9 9
9 9 • 9
9
-amino-1,5,5-trimethyl-trans-3-ethylcyklohexan, l-amino-(lR, 5S)trans-3-ethyl-l,5,5-trimethylcyklohexan,
-amino-1 -ethyl-3,3,5,5 -tetramethylcyklohexan,
-amino-1 -propyl-3,3,5,5-tetramethylcyklohexan a farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli těchto sloučenin.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se z nich připravují s dodatečným krokem konvertování volných aminových sloučenin, přednostně ve formě kyselé adiční soli jako je hydrochlorid a podobně, ve dvoukrokovém postupu cyklizace zahrnujícím jako meziprodukt N-kyanoalkylovou sloučeninu a její cyklizaci pro vytvoření požadované 1-cyklické amino-alkylcyklohexanové sloučeniny, kde je 1-amino skupina ve formě cyklické skupiny, jako je pyrrolidin nebo piperidin a podobně, kde tyto sloučeniny jsou předmětem řešení uvedeného vynálezu.
Podrobný popis vynálezu
Následující další podrobnosti a podrobné příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nemají být vykládány jako omezující.
Příklady provedení:
1-amino-alkylcyklohexanové sloučeniny, kde 1-amino skupina je cyklická, to znamená, že R8 a R9 společně představují nižší alky len -(CH2)X-, kde x je 2 až 5, včetně, o Q což reprezentuje 1-amino skupinu -NR R ve formě cyklického aminu, jsou připraveny podle následujícího způsobu:
Příprava N-(3-kyanopropyl)-1,3,3,5,5-pentamethylcyklohexylammu
Směs 1,3,3,5,5-pentamethylcyklohexylamin hydrochloridu (2,06 g, 10 mmol), 4-brombutyronitrilu (1,55 g, 10,5 mmol) a uhličitanu sodného (3,18 g, 30 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) se vařila pod zpětným chladičem 85 h, pak se nalila do vody (100 ml) a extrahovala etherem (3x30 ml).
9 99 99 99 titi • · · 9 9 9 9 9 9 9
Π 9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 / 9 9 9999 99 99 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 · 99 ·· ·♦ 9999
Spojené organické fáze se promyly solným roztokem (20 ml) a sušily pomocí
K2CO3. Roztok se zfiltroval a odpařil a hrubý produkt se přečistil chromatografii na silikagelu, eluováním s hexan-etherem (10:1), (6:1), (4:1) a získal se produkt (1,86 g,
%) ve formě bezbarvého oleje.
PMR spektrum: (CDC13, TMS) δ:0,87 (6H, s, c-Hex 3,5-CH3); 1,06 (3H, s, c-Hex 1 -CH3); 1,18 (6H, s, 3,5-CH3); 0,9-1,6 (7H, m, c-Hex protony kruhu a NH); 1,75 (2H, m,
-CH2-); 2,43 (2H, T, J = 7 Hz, CH2N) a 2,66 ppm (2H, t, J = 7 Hz, CH2CN).
Příprava MRZ 2/705, totiž: N-(l,3,3,5,5-pentamethylcyklohexyl)pyrrolidin hydrochloridu
N-(3-kyanopropyl)-l ,3,3,5,5-pentamethylcyklohexylamin (1,2 g, 5,1 mmol) v ethanolu (120 ml) a konc. HC1 (4 ml) se hydrogenovaly na 10% Pd/C (250 mg) při 7 bar po dobu 40 h (po 24 hod se přidal další podíl katalyzátoru (260 mg)).
Katalyzátor se odstranil filtrací přes celitovou destičku a rozpouštědlo se odpařilo.
Zbytek zreagoval s acetonitrilem, pevná látka se odfiltrovala a filtrát se odpařil. Hrubý produkt se vykrystalizoval z etheru a získal se
N-(l,3,3,5,5-pentamethylcyklohexyl)pyrrolidin hydrochlorid (0,67 g, 49 %) s t.t. 156-158 °C.
PMR spektrum: (DMSO-D6, TMS) δ: 0,97 (6H, s, 3,5-CH3); 1,11 (6H, s, 3,5- CH3);
0,8 - 1,4 (2H, cyklohexan 4-CH2) 1,41 (3H, s, 1- CH3); 1,69 (4H, m, cyklohexan 2,6-CH2); 1,84 (4H, m, pyrrolidin 3,4-CH2); 3,20 (4H, m, pyrrolidin 2,5- CH2); 10,9 ppm (1H, br s, HN*).
Elementární analýza: Ci5H29N*HCl*0,5H2O
Stanoveno (%) C 67,7; Η 11,5;N 5,5 Vypočteno (%) C 67,0; Η 11,6; N 5,2 ft · ft ft ftft • · • ftft • ftftftft • ft • ftft ftft • ftft • ftftftft • ftft · • ftft · ftft ft· ft* ·· • ftft · • « ft • ftft • ftft ftft ftftftft
Další 1-cyklické aminosloučeniny se připraví stejným způsobem vycházejícím z vybraného alkyl-substituovaného cyklohexylaminu, obvykle ve formě kyselé adiční soli jako je hydrochlorid, a z vybraného ω-bromalkylnitrilu, jako je 4-brombutyronitril,
3-brompropionitril, 2-bromacetonitril a 5-bromvaleronitril, způsobem podle předchozí přípravy, nejdříve se vyrobí vybraná Ν-ω-kyanoalkyl-alkylcyklohexylaminová sloučenina a pak se Ν-ω-kyanoalkyl-alkylcyklohexylaminová sloučenina cyklizuje na výslednou N-(alkylcyklohexyl)cyklickou aminovou sloučeninu, konkrétně pyrrolidin, piperidin nebo jinou cyklickou aminovou sloučeninu, ve které dusíkový atom a R8 a R9 spolu tvoří cyklické aminové složky, R8 a R9 spolu představují nižší alkylenový řetězec vzorce -(CřDx-, kde xje 2 až 5, včetně.
Tak se podle vynálezu připraví N-(l,3,3,5,5-pentamethylcyklohexyl)pyrrolidin hydrochlorid nebo jiná kyselá adiční sůl a četné další nižší alkylsubstituované cyklohexany mající 1-pyrrolidino nebo 1-piperidino skupinu nebo jinou 1-cyklickou aminoskupinu, v závislosti na ω-bromalkylnitrilových a alkyl-substituovaných cyklohexylaminových výchozích materiálech, které jsou vybrány pro reakci.
Uvedený způsob může být tedy náležitě popsán krokem reagování odpovídajícího 1-nesubstituovaného amino-alkylcyklohexanu s omega-haloalkylnitrilem a cyklizace výsledné N-(omega-kyanoalkyl) sloučeniny na odpovídající 1-cyklickou amino-alkylcyklohexanovou sloučeninu.
Halogenem je výhodně brom a výchozí amin vstupuje do reakce přednostně ve formě kyselé adiční soli, jako je hydrochlorid.
Použitím výhodných výchozích materiálů, které jsou uvedeny výše, se snadno připraví následující sloučeniny:
N-(l,3,5-trimethylcyklohexyl)pyrrolidin nebo piperidin,
N-[l(trans), 3(trans), 5-trimethylcyklohexyl]pyrrolidin nebo piperidin,
N-[l(cis), 3(cis), 5-trimethylcyklohexyl]pyrrolidinnebo piperidin, N-(l,3,3,5-tetramethylcyklohexyl)pyrrolidin nebo piperidin, N-(l,3,3,5,5-pentamethylcyklohexyl)pyrrolidin nebo piperidin,
N-(l,3,5,5-tetramethyl-3-ethylcyklohexyl)pyrrolidin nebo piperidin, N-(l,5,5-trimethyl-3,3-diethylcyklohexyl)pyrrolidin nebo piperidin,
49 44 49
4 9 4 4 9 9
9 944 4 4 9
44 944 4 4
4 4 9 4 4 4
44 94 944 9
9 • · · • 4 4 4 · 4444 · 9 ·· ·
N-(l ,5,5-trimethyl-cis-3-ethylcyklohexyl)pyrrolidin nebo piperidin,
N-.[(1S, 5S)cis-3-ethyl-l,5,5-trimethylcyklohexyl]pyrrolidin nebo piperidin,
N-(l ,5,5-trimethyl-trans-3-ethylcyklohexyl)pyrrolidin nebo piperidin,
N-[(1R, 5S)trans-3-ethyl-l,5,5-trimethylcyklohexyl]pyrrolidin nebo piperidin,
N-(l-ethyl-3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)pyrrolidin nebo piperidin,
N-(l-propyl-3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)pyrrolidin nebo piperidin, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
7
R až R mohou být například methyl, ethyl, propyl nebo kombinace těchto nižších alkylových skupin, a jak je výše uvedeno, minimálně R1, R4 a R5 jsou výhodně jednou z těchto skupin, a navíc nejvýhodnější sloučeniny mají jako R1 až R5 methyl.
Alternativní postup
Stejné sloučeniny se mohou připravit reakcí odpovídajícího 1-nesubstituovaného amino-alkylcyklohexanu a vybrané alfa,omega-dihaloalkylové sloučeniny, např. 1,3-dibrompropanu, 1,4-dibrombutanunebo 1,5-dibrompentanu, podle následujících reprezentativních příkladů:
N-( 1,3,3,5,5 -pentamethvlcyklohexvUpyrrolidin hydrochlorid
1,3,3,5,5-pentamethylcyklohexylamin hydrochlorid (12 g, 58,3 mmol), uhličitan draselný (48,4 g, 350 mmol) a 1,4-dibrombutan (7,32 ml, 61,3 mmol) se zahřívaly pod zpětným chladičem v acetonitrilu (250 ml) 60 h.
Po ochlazení na teplotu místnosti se směs filtrovala a sraženina se promyla diethyletherem (600 ml). Filtrát se zkoncentroval ve vakuu rotačním odpařením a zbytek se destiloval frakční destilací za sníženého tlaku (11 mm/Hg).
Frakce při 129 °C se shromáždila a získal se bezbarvý olej (8,95 g). Ten se rozpustil v diethyletheru (120 ml) a přidal se roztok 2,7M HCI v diethyletheru (30 ml). Vzniklá sraženina se odfiltrovala, promyla diethyletherem (3x30 ml) a vysušila ve vakuu pomocí NaOH a získal se hydrát N-(l,3,3,5,5-pentamethylcyklohexyl)pyrrolidin hydrochloridu (12,9 g, 68%)st.t. 158 °C.
* • 9
9 9
9999
9 » »
9 9
9 9 99
9 9 9 • · » ·
99
99
9 9 9
9 9
9 9
9 9
9999
PMR spektrum: (DMSO-d6, TMS) D: 0,97 (6H, s, 3,5-CH3); 1,11 (6H, s, 3,5-CH3);
0,8 - 1,4 (2H, cyklohexan 4-CH2); 1,41 (3H, s, 1-CH3); 1,69 (4H, m, cyklohexan 2,6-(3¾)) 1,84 (4H, m, pyrrolidin 3,4-0¾)) 3,20 (4H, m, pyrrolidin 2,5-CH2); 10,9 ppm (1H, br s, NH+).
Elementární analýza: Ci5H29N*HCl*H2O
Stanoveno (%) C 65,0) Η 11,7; N 5,0 Vypočteno (%) C 64,8; H 11,6; N 5,0
Farmakologické výsledky
A. Následující Tabulky 1 a 2 představují farmakologické výsledky u sloučeniny MRZ 2/705 podle tohoto vynálezu. Tabulka ukazuje následující:
Tabulka 1
| MRZ 2/ | MES ED50 mg/kg i.p. | TI Trakt | TI Rot. | Mhn. I.ct-hality mg/kg i.p. | |
| 705 | r\ r r V,OB | (4,3-21,1) | 5,4 | > 50 |
Tabulka 1
Účinek MRZ 2/705 na křeče vyvolané maximálním elektrošokem (MES). Hodnoty ED50 jsou v mg/kg (95% intervaly spolehlivosti jsou ukázány v závorkách). Terapeutický index (TI) byl tedy vypočten jako ED50 pro inhibici poruchy kontrakčního reflexu (Trakt) nebo chyby rotarod testu (Rot.) děleno ED50 pro pomocí MES a následným záchvatem vyvolané křeče.
ftft « *· ft» 44 94 ftftft » ft · · ft · · ftftftft ftftft*· ftft · ft · ftftftft ftft ·· ftftft · · • ftft ftftftft ftftft • ft ft ftft ftft ftft ····
Tabulka 2
| MRZ | MK-801 Ki (μΜ) | SEM | Propojovací svorka IC50 (μΜ) | SEM | Glut Tox IC50 (μΜ) | SEM |
| 705 | 7,14 | 1,7 | 25,40 | 4,1 | 12,32 | 1,19 |
Tabulka 2
Účinek MRZ 2/705 na vázání [3H]-(+)-MK-801, NMDA indukované proudy v experimentech s propojovací svorkou, a glutamátovou toxicitu v kultivovaných kortikálních neuronech. Vázací Ki hodnoty jsou míněny jako ± SEM experimentů 3 až 5 a byly stanoveny podle Cheng-Prusoffovy rovnice, kde Kd pro MK-801 je 4,6 nM.
IC50 (± SEM) v experimentech s propojovací svorkou a s glutamátovou toxicitou byly stanoveny z údajů minimálně tri koncentrací, vyvolávajících 15 až 85% inhibici a při koncentraci minimálně 5 buněk/jamku.
B. Antikonvulzívní účinnost MRZ 2/705 v modelu „vznícení“ v mandlích
Úvod
Látka MRZ 2/705 byla testována v modelu „vznícení“ v mandlích krys. V tomto modelu byla trvale implantovaná zvířata se stimulačními a zaznamenávacími elektrodami v mandlích popsána jako více vnímavá k záchvatům vyvolaným opakovanou počáteční subkonvulzívní elektrickou stimulací (Goddard a kol., 1969, Sáto a kol., 1990).
Jakmile se vyvinula zvýšená citlivost, vyznačující se celkovými motorickými záchvaty, říká se, že zvíře se zcela vznítí.
Pro postupy kontroly látek stanovujeme individuální prahovou hodnotu proudu, který indukuje následné výboje na místě stimulace.
ΦΦ ♦ ·* φφ φφ ·· φφφ φφφ φφφφ φφφφ «φφφφ φφ φ • φ φφφφ φφ φφ φφφ φ φ φφ φ φφφφ φφφ φφ φ «φ φφ φφ φφφφ
Materiály a způsoby
Zvířata
Samičky krys Wistar se nakoupili s tělesnou hmotností 200 - 220 g (Harlan Windelmann Versuchstierzucht, Borchen, Německo) a pak se chovaly za kontrolovaných vnějších podmínek (24 - 25 °C, 50 - 60% vlhkost, 12h cyklus světlo/tma) s volným přístupem ke standardní laboratorní potravě (standardní dieta Altromin 1324) a vodě z vodovodu.
Všechny experimenty byly provedeny ve stejný denní čas ráno pro minimalizování možných účinků střídání dne. Během období experimentů měla zvířata tělesnou hmotnost mezi 265 a 414 g. Tato zvířata byla nejdříve „vznícena“ a použita k testování jiných sloučenin. Období mezi předchozími a stávajícími studiemi bylo dostatečně dlouhé (minimálně jeden měsíc) tak, aby byl dostatek času pro celkové vyplavení dříve testovaného léčiva.
Implantace elektrod
Pro implantaci „vzněcuj ících“ elektrod, byly krysy anestetizovány chloralhydrátem (360 mg/kg, i.p.), byl odkryt povrch lebky a bipolární elektroda byla implantována do pravé hemisféry, zaměřena na bazolaterální mandle za použití následujících sterotaxických souřadnic podle atlasu Paximos a Watson (1986): 2,2 mm kaudální, 4,8 mm
IfttPr^lní 5? 5 xrpntrplní AroApKnxr op χτΎγαΙπηί Va VraninmA+rír*VÁmn iULVi CXXXXXj OjU XXXXXX VVÍAUUUU yVUWAUiý OV ¥ Z-jLvXXXVXJ A 1VV AU.Wi.UVl.UV W.1VAWA1AU wuwy.
Elektrody se skládají ze dvou stočených teflonem pokrytých nerezových drátů (průměr 250 pm) na špičce oddělených 0,5 mm. Šroub, který slouží jako uzemňovací elektroda, byl umístěn na levý lebeční kortex. Bipolární a uzemňovací elektrody byly napojeny do zástrčky a montáž elektrod a kotevní šroub byly přidrženy na místě dentálním karylovým cementem naneseným na odhalený povrch lebky. Po chirurgickém zákroku byly krysy 1 týden ošetřovány antibiotiky pro prevenci infekce.
Postup „vznícení“ a experimenty na zcela vznícených zvířatech
Po pooperativním zotavovacím období dvou týdnů, byly jedenkrát denně (pětkrát • fr · frfr frfr frfr frfr fr·· frfrfr · · · · frfrfr · ·«··« · fr · • · frfr·· ·· frfr ··· · · ·· · frfrfrfr frfrfr • fr · frfr frfr frfr frfrfr · za týden) do mandlí dodávány konstantní stimulace proudem (500 μΑ, 1 msek, jedno fázové obdélníkové vlnové pulzy, 50 Hz za 1 s), dokud nebylo vyvoláno minimálně deset po sobě jdoucích zcela vzněcujících záchvatů 5. stupně.
Vážnost záchvatu byla bodována podle Racine (1972):
- nehybnost, zavírání očí, škubání uší, cukání fousů, čichání, faciální škubavá křeč;
- kývání hlavy spojené s prudší faciální škubavou křečí;
- škubavá křeč předních končetin;
3.5 - oboustranná škubavá křeč bez vzpínání;
- oboustranná škubavá křeč doprovázená vzpínáním;
4.5 - celkové trhavé záchvaty bez vzpínání a kácení se (např. následkem bezprostřední ztráty rovnováhy);
- vzpínání se a kácení se spojené celkovými trhavými záchvaty.
U těchto zcela vznícených krys byla prahová hodnota následného výboje (ADT) stanovena poskytováním sérií stimulací v lmin intervalech, s postupným zvyšováním předtím aplikovaného proudu asi o 20 %.
Prahová hodnota následného výboje byla definována jako nejnižší intenzita proudu, vyvolávající následný výboj s délkou minimálně 5 s. Stanovení prahové hodnoty následného výboje bylo opakováno dvakrát, aby se prokázala opakovatelnost, dříve než byla zvířata použita pro testování antikonvulzívních léčiv.
Ve všech experimentech byly zaznamenány délka záchvatu a délka následného výboje vedle závažnosti záchvatu a prahové hodnoty následného výboje.
Délka záchvatu 1 (SD1) byl časový interval končetinových a nebo motorických záchvatů. Tvorba záchvatu končetin, která se někdy vyskytne po ukončení druhotně vyvolaných záchvatů, nebyla zahrnuta v délce záchvatu.
Délka záchvatu 2 (SD2) byl časový interval od stimulace do konce postiktální depresní fáze.
Délka následného výboje 1 (ADD1) byla definována jako fáze vyhrocení vysoké amplitudy (frekvence minimálně 1 Hz a dvakrát předstimulační amplituda) v elektroencefalogramu (EEG) BLA elektrody, zahrnující dobu stimulace.
• 9
9 *4 99 · 9 9 9 ♦
9 9 4 · · 9··
9 4444 9 4 49
9 4 9 9 9
4 «· 44 ·4 • 9 9 9 • 9 ·
9 9
9 9
99*9
Jestliže první fáze vyhrocení byla okamžitě následována vyhrocením s rozdílnou amplitudou, čas od stimulace do konce vysokého a nízkého amplitudového vyhrocení byl brán jako délka následného výboje 2 (ADD2). Druhotné následné výboje, které se někdy vyskytují po období klidné EEG, byly ve všech protokolech označovány jako X.
Experimenty s léčivem
Látka MRZ 2/705 byla rozpuštěna v destilované vodě a podána i.p. Aplikovaným množstvím byly 3 ml/ kg tělesné hmotnosti. Dávky používané v experimentech byly 5,10 a 20 mg/kg.
Zvířata se ponechala, aby se adaptovala na laboratorní prostředí, pak byla změřena tělesná teplota a zvířata byla umístěna do otevřených klecí pro stálé pozorování. 15 a 30 minut po podání léčiva nebo nosiče byly stanoveny změny chování a tělesná teplota.
Během pozorování v otevřených klecích a v otevřeném prostoru byly obodovány nežádoucí účinky. Navíc byly krysy podrobeny rotarod testu (polypropylenová pěnou pokrytá tyč, o průměru 5 cm, 8 otáček/min). Předpokládalo se, že zvířata neuspěla v testu, když spadla z tyče v každém ze tří za sebou jdoucích 1 minutových pokusů.
Vedlejší účinky byly obodovány tímto způsobem:
Ataxie: 0 = nepřítomná, = mírná ataxie v zadních končetinách, = výraznější ataxie s vlečením zadních končetin, = další zvětšení ataxie a výraznější vlečení zadních končetin, = výrazná ataxie a ztráta rovnováhy během pohybu vpřed, = velmi výrazná ataxie s častou ztrátou rovnováhy a = trvalá ztráta patřičného reflexu;
Uklidnění: 0 = nepřítomné, = mírně zeslabený pohyb vpřed, = zmírněný pohyb s obdobími klidu mezi obdobími pohybu, = zmírněný pohyb s častějšími obdobími klidu, = žádný pohyb vpřed a zvíře sedí klidně se zavřenýma očima;
Η Λ toto ·· < · · ··· ···· • ••to · · tototo · · · • · ···· ·· ·· »·· · · ·· 4 «··· ··· • to · ·· «to «to ····
Další nežádoucí účinky: 0 = nepřítomné, = neprůkazné, = přítomné, = intenzivní
Statistická významnost údajů o záchvatu byla vypočtena Wilcoxonovým testem založeném na rozdílu pořadí pro párová opakování.
Výsledky
Látka MRZ 2/705 ukázala na dávce závislý antikonvulzívní účinek v mandlích vznícených krys.
U rozdílného dávkování jsme zjistili průměrné zvýšení prahové hodnoty následného výboje o 36 % (5 mg/kg), o 50 % (10 mg/kg) a o 95 % (20 mg/kg) nad kontrolní prahovou hodnotu.
Toto zvýšení se ukazuje jako významné u následujících dávkování 10 a 20 mg/kg (Obr. 3).
Kromě zvýšení prahové hodnoty následného výboje nej vyšší testované dávkování (20 mg/kg) významným způsobem zmírnilo závažnost záchvatu, délku motorických záchvatů a délku následného výboje. S nižšími dávkami zůstaly tyto parametry záchvatu nezměněny nebo byly jen mírně ovlivněny,
U všech třech dávek jsme zjistili vedlejší známky zklidnění. Mírná ataxie byla pozorována u následujících dávkování 10 a 20 mg/kg, ale nebyl pozorován žádný neúspěch při překonání rotarod testu.
Závěry
V tomto výzkumu látka MRZ 2/705 silně zvýšila prahovou hodnotu následného výboje u zcela vznícených krys. Mimo to s vyššími dávkami testovaná látka významně zkracuje délku záchvatu, délku následného výboje a závažnost záchvatu, zaznamenané ·· 9 • · · • · · · • · ···· • · · ·· · • · ·· • * • ··· • · · • · · »« 99
9 9 9
9 9
9 9 9
9 9
9999 při ADT proudu. Tyto výsledky ukazují na skutečnost, že MRZ 2/705 má silný antikonvulzívní účinek s inhibici začátku záchvatu i rozvinutí záchvatu.
Vzhledem k předvídatelnosti modelu vznícení pro účinnost léčiva proti komplexním-částečným záchvatům u lidí (SÁTO a kol., 1990; Loscher a Schmidt, 1994), naše údaje předpovídají antikonvulzívní působení MRZ 2/705 na epilepsii spánkového laloku.
Kromě toho látka nezpůsobila vážné nepříznivé následky v chování při testovaných dávkách a tudíž má příznivý profil vzhledem k vedlejším účinkům.
Obrázek 3 shrnuje data vznícení rozdílných dávek testované látky MRZ 2/705. Údaje jsou průměrnými hodnotami + SEM. Jednotlivé grafy poskytují výsledky u prahové hodnoty následného výboje (ADT), vážnosti záchvatu (SS), délky záchvatu (SD) a délky následného výboje (ADD).
Popis obrázků na výkresech:
Obr. 1A a obr. 1B ukazují hodnoty získané z účinků z Tabulky 1 a 2 použitím MRZ 2/705.
Obr. 2 ukazuje hodnoty získané pro různé blízce příbuzné ale necyklické aminosloučeniny a MRZ 2/705 i referenční standardy ve specifickém [3H]-MK-801 vázacím testu, zakreslené proti koncentraci.
Obr. 3 shrnuje data vznícení různých dávek testované látky MRZ 2/705.
Sloučeniny podle vynálezu tak nalézají uplatnění při léčení poruch těla živočichů, zvláště lidí, v NMDA a ne-NMDA indikacích, navíc k jejich výjimečnému antikonvulzívnímu a protizáchvatovému působení, jak je zvláště ukázáno v modelu vznícení.
Způsob léčení těla živočichů sloučeninou podle vynálezu pro zmírnění dříve označených potíží, zvláště křečí nebo záchvatů, je uskutečnitelný jakoukoliv normálně akceptovanou farmaceutickou cestou, používající vybrané dávkování, které je účinné pro zmírnění jednotlivých obtíží, které vyžadují zmírnění.
Použití sloučenin podle vynálezu pro výrobu léčiva nebo léčení živočichů pro zmírnění vybraných obtíží, zvláště křečí a záchvatů, je uskutečněno obvyklým způsobem zahrnujícím krok smíchání účinného množství sloučeniny podle vynálezu s farmaceuticky přijatelným ředidlem, pomocnou látkou nebo nosičem, a způsob léčení, farmaceutické prostředky a použití sloučeniny podle tohoto vynálezu pro výrobu léčiva jsou všechny ve shodě se zveřejněním naší dřívější přihlášky WO 99/01416 pro příbuzné 1-necyklické aminosloučeniny a reprezentativní kyselé adiční soli a jejich způsoby přípravy jsou rovněž uveřejněny v naší dříve zveřejněné přihlášce pro odpovídající 1-necyklické amino-alkylcyklohexanové sloučeniny.
Charakteristické farmaceutické prostředky připravené smísením účinné látky s vhodnou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem, zahrnují tablety, kapsle, roztoky pro injekce, tekuté orální přípravky, aerosolové přípravky, transdermální přípravky a nanočásticové přípravky, tedy k přípravě léčiv pro orální, injekční nebo dermální použití, také ve shodě s příklady farmaceutických prostředků uvedených v naší zveřejněné přihlášce WO 99/01416 pro odpovídající 1-necyklické amino-alkylcyklohexany.
Typický farmaceutický prostředek je tedy vyrobený smísením následujících složek do tabletového přípravku zahrnutím i-cyklické amino-cykiohexanové účinné složky podle vynálezu.
Tabletový přípravek
Vhodná směs pro tabletu obsahující 10 miligramů účinné složky je následující:
• · · · · · • ······· · mg účinná složka 10 laktóza 63 mikrokrystalická celulóza 21 talek 4 stearát hořečnatý 1 koloidní oxid křemičitý_1
Rozumí se, že vynález není omezen na přesné detaily postupu, nebo na určité prostředky, způsoby, postupy nebo ztělesnění ukázaná a popsaná, jako zřejmé modifikace a ekvivalenty budou zjevné odborníkovi v oboru, a vynález je proto omezen jen na celý rozsah, který se může zákonitě shodovat s připojenými patentovými nároky.
Odkazy
Goddard, G.V., D.C. Mclntyre a C.K. Leech, 1969, “A permanent change in brain function resulting frorn daily stimulation”, Exp. Neurol. 25: 295-330.
Loscher, W. a D. Schmidt, 1994, “Strategies in antiepileptic drug development: Is rational drug design superior to random screening and structural variation?”, Epilepsy Res. 17: 95-134.
Racine, R.J., 1972, “Modification of seizure activity by electrical stimulation”, II. Motor seizure Electroencephalograph. Clin. Neurophys. 32: 295-299.
Sáto, M., R.J. Racine a D.C. Mclntyre, 1990, “Kindling: Basic mechanisms and clinical validity”, Electroencephalograph. Clin. Neurophys. 76: 459-472.
Viz také: Ebert a Loscher, “Pathophysiology of the Kindling phenomenon: Implications for the development of new antiepileptic drugs”, Neuroforum 3/99, str. 76.
Claims (25)
1. 1-cyklická amino-alkylcyklohexanová sloučenina vybraná ze skupiny sestávající ze sloučenin vzorce
R* r2 r3
R4 ve kterém R* je -(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9 ve kterém n+m - 0,1 nebo 2 ve kterém R1 až R7 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku a (Ci-e) nižšího alkylu, minimálně R1, R4 a R5 jsou nižší alkyl, a ve kterém R8 a R9 spolu představují nižší alkylen -(CH2)X-, kde x je 2 až 5, včetně, a jejich enantiomerů, optických izomerů, hydrátů a farmaceuticky přijatelných solí.
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které R1 až R5 jsou methyl.
3. Sloučenina podle nároku 1, ve které x je 4 nebo 5.
4. Sloučenina podle nároku 2, ve které x je 4 nebo 5.
5. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučenina je vybrána ze skupiny sestávající ze N-(l,3,3,5,5-pentamethylcyklohexyl)pyrrolidinu a jeho optických izomerů, enantiomerů, hydrátů a farmaceuticky přijatelných solí.
• · · · • ·
6. Farmaceutický prostředek obsahující účinné množství sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými ředidly, pomocnými látkami nebo nosiči.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, kde účinné množství je účinné antikonvulzívní množství.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, kde R1 až R5 jsou methyl.
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, kde x je 4 nebo 5.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, kde x je 4 nebo 5.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, kde sloučenina je vybrána ze skupiny sestávající ze N-(l,3,3,5,5-pentamethylcyklohexyl)pyrrolidinu a jeho optických izomerů, enantiomerů, hydrátů a farmaceuticky přijatelných solí.
12. Způsob léčení křečí nebo záchvatů u živočichů zahrnující krok podávání uvedeným živočichům množství 1-cyklické amino-alkylcyklohexanové sloučeniny vybrané ze skupiny sestávající ze sloučenin vzorce
R*
R2 R.3
R4 ve kterém R* je -(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9 ve kterém n+m — 0,1 nebo 2 • · « · • · 0 · 0 0 0
0 0 0 • 0 «000 ve kterém R1 až R7 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku a (Ci-β) nižšího alkylu, ve kterém R8 a R9 spolu představují nižší alkylen -(CH2)X-, kde x je 2 až 5, včetně, a jejich enantiomerů, optických izomerů, hydrátů a farmaceuticky přijatelných solí, která je účinná pro tento účel.
13. Způsob podle nároku 12, kde minimálně R1, R4 a R5 jsou nižší alkyl.
14. Způsob podle nároku 13, kde R1 až R5 jsou methyl.
15. Způsob podle nároku 12, kde x je 4 nebo 5.
16. Způsob podle nároku 14, kde x je 4 nebo 5.
17. Způsob podle nároku 12, kde sloučenina je vybrána ze skupiny sestávající zN-(l,3,3,5,5-pentamethylcyklohexyl)pyrrolidinu a jeho optických izomerů, enantiomerů, hydrátů a farmaceuticky přijatelných solí.
18. Způsob podle nároku 17, kde sloučenina se podává ve formě farmaceutického prostředku zahrnujícího sloučeninu v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými ředidly, pomocnými látkami nebo nosiči.
19. Použití 1-cyklického amino-alkylcyklohexanu vybraného ze skupiny sestávající ze sloučenin vzorce r5^ „R* r2 r3 • · ♦ • ft ft* * · ftft «ft ftftft ftftftft • ftftft · ftftftft ftft ft ft ftftft···· ftft ftftft · ft • ftft ftftftft ftftft ftft · ftft ftft ftft···· ve kterém R* je -(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9 ve kterém n+m = O, 1 nebo 2 ve kterém R až R jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku a (Ci-e) nižšího alkylu, ve kterém R8 a R9 spolu představují nižší alkylen -(CH2)X-, kde x je 2 až 5, včetně, a jejich optických izomerů, enantiomerů, hydrátů a farmaceuticky přijatelných solí, k výrobě léčiva k léčení živočicha pro zmírnění křečí nebo záchvatů.
20. Použití podle nároku 19, kde minimálně R1, R4 a R5 jsou nižší alkyl.
21. Použití podle nároku 20, kde R1 až R5 jsou methyl.
22. Použití podle nároku 19, kde x je 4 nebo 5.
23. Použití podle nároku 20, kde x je 4 nebo 5.
24. Použití podle nároku 19, kde sloučenina je vybrána ze skupiny sestávající z N-(l,3,3,5,5-pentamethylcyklohexyl)pyrrolidinu a jeho optických izomerů, enantiomerů, hydrátů a farmaceuticky přijatelných solí.
25. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, který zahrnuje krok reagování odpovídajícího 1-nesubstituovaného amino-alkylcyklohexanu s (1) omega-haloalkylnitrilem a cyklizace výsledné N-(omega-kyanoalkyl) sloučeniny na odpovídající 1-cyklickou amino-alkylcyklohexanovou sloučeninu nebo (2) s alfa, omega-dihaloalkylovou sloučeninou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP1999/008317 WO2001032640A1 (en) | 1999-11-01 | 1999-11-01 | 1-cyclic amino-alkylcyclohexane compounds, pharmaceutical compositions thereof, and their use as anticonvulsants |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021533A3 true CZ20021533A3 (cs) | 2002-08-14 |
Family
ID=8167482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021533A CZ20021533A3 (cs) | 1999-11-01 | 1999-11-01 | 1-cyklické amino-alkylcyklohexanové sloučeniny, farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich pouľití jako antikonvulziv |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1228052B1 (cs) |
| JP (1) | JP4043236B2 (cs) |
| KR (1) | KR100548600B1 (cs) |
| CN (1) | CN1264827C (cs) |
| AT (1) | ATE361284T1 (cs) |
| AU (1) | AU782760B2 (cs) |
| CA (1) | CA2389325C (cs) |
| CY (1) | CY1106672T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20021533A3 (cs) |
| DE (1) | DE69936004T2 (cs) |
| DK (1) | DK1228052T3 (cs) |
| EA (1) | EA005684B1 (cs) |
| ES (1) | ES2285870T3 (cs) |
| HK (1) | HK1049160B (cs) |
| HU (1) | HUP0203275A3 (cs) |
| IL (2) | IL149401A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02004368A (cs) |
| NO (1) | NO322359B1 (cs) |
| PL (1) | PL199587B1 (cs) |
| PT (1) | PT1228052E (cs) |
| SI (1) | SI1228052T1 (cs) |
| TW (1) | TWI242547B (cs) |
| UA (1) | UA72558C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001032640A1 (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7732162B2 (en) | 2003-05-05 | 2010-06-08 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases |
| US8278345B2 (en) | 2006-11-09 | 2012-10-02 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
| ATE554085T1 (de) | 2006-11-30 | 2012-05-15 | Probiodrug Ag | Neue inhibitoren von glutaminylcyclase |
| JP5930573B2 (ja) | 2007-03-01 | 2016-06-15 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼ阻害剤の新規使用 |
| EP2142514B1 (en) | 2007-04-18 | 2014-12-24 | Probiodrug AG | Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors |
| JP5934645B2 (ja) | 2009-09-11 | 2016-06-15 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのヘテロ環式誘導体 |
| JP6026284B2 (ja) | 2010-03-03 | 2016-11-16 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼの阻害剤 |
| NZ602312A (en) | 2010-03-10 | 2014-02-28 | Probiodrug Ag | Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5) |
| WO2011131748A2 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
| EP2686313B1 (en) | 2011-03-16 | 2016-02-03 | Probiodrug AG | Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
| CN104211663B (zh) * | 2014-08-11 | 2017-01-11 | 杭州偶联医药科技有限公司 | 一种(s)-n-甲氧基-甲基-2-(四氢吡咯基)丙酰胺及其制备方法和应用 |
| ES2812698T3 (es) | 2017-09-29 | 2021-03-18 | Probiodrug Ag | Inhibidores de glutaminil ciclasa |
| RU2714135C1 (ru) * | 2019-11-22 | 2020-02-12 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства" | Гидрохлорид (1-метилпиперидин-4-ил)-2-пропилпентаноата, обладающий холинолитической и противосудорожной активностью |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3097207A (en) * | 1958-03-06 | 1963-07-09 | Parke Davis & Co | 1-halophenyl and 1-alkoxyphenyl cyclohexylamines |
| KR100630506B1 (ko) * | 1997-06-30 | 2006-09-29 | 메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아 | Ｎｍｄａ 수용체 길항물질로서의 1-아미노-알킬시클로헥산 화합물, 이를 함유하는 제약학적 조성물 및 이것으로 치료하는 방법 |
-
1999
- 1999-01-11 UA UA2002054475A patent/UA72558C2/uk unknown
- 1999-11-01 JP JP2001534791A patent/JP4043236B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-01 DK DK99974146T patent/DK1228052T3/da active
- 1999-11-01 CZ CZ20021533A patent/CZ20021533A3/cs unknown
- 1999-11-01 SI SI9930972T patent/SI1228052T1/sl unknown
- 1999-11-01 AU AU11585/00A patent/AU782760B2/en not_active Ceased
- 1999-11-01 AT AT99974146T patent/ATE361284T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 CA CA002389325A patent/CA2389325C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-01 PL PL354519A patent/PL199587B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 CN CNB998169900A patent/CN1264827C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-01 KR KR1020027005621A patent/KR100548600B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-01 ES ES99974146T patent/ES2285870T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-01 IL IL14940199A patent/IL149401A0/xx active IP Right Grant
- 1999-11-01 EP EP99974146A patent/EP1228052B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-01 WO PCT/EP1999/008317 patent/WO2001032640A1/en not_active Ceased
- 1999-11-01 DE DE69936004T patent/DE69936004T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-01 HU HU0203275A patent/HUP0203275A3/hu unknown
- 1999-11-01 MX MXPA02004368A patent/MXPA02004368A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 EA EA200200522A patent/EA005684B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 PT PT99974146T patent/PT1228052E/pt unknown
- 1999-11-01 HK HK03101158.3A patent/HK1049160B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 TW TW088119884A patent/TWI242547B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-29 IL IL149401A patent/IL149401A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-30 NO NO20022044A patent/NO322359B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-06-21 CY CY20071100831T patent/CY1106672T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20021533A3 (cs) | 1-cyklické amino-alkylcyklohexanové sloučeniny, farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich pouľití jako antikonvulziv | |
| WO1997027169A1 (en) | (2-dimethylphenoxy-1-methylethyl) ethylamine | |
| US20120035207A1 (en) | Use of GABAA Receptor Agonists for the Treatment of Hearing, Vestibular and Attention Disorders, Intention Tremor and Restless Leg Syndrome | |
| RS50676B (sr) | Karbamatna jedinjenja za upotrebu u sprečavanju ili lečenju poremećaja kretanja | |
| KR100570374B1 (ko) | 5-ｈｔ3 및 신경세포의 니코틴작용성 수용체 길항물질로서의 1-아미노-알킬시클로헥산 화합물을 이용한 치료방법 및 이 화합물을 함유하는 약학적 조성물 | |
| AU649302B2 (en) | Tricyclic pyridone derivative | |
| US5196415A (en) | 5-aminocarbonyl-5H-dibenzo[a.d]cyclohepten-5,10-imines for treatment of epilepsy and cocaine addiction | |
| EP0472526B1 (en) | 5-AMINOCARBONYL-5H-DIBENZO a,d]CYCLOHEPTEN-5,10-IMINES FOR TREATMENT OF EPILEPSY AND COCAINE ADDICTION | |
| US5180726A (en) | 4-[4- or 6-(trifluoromethyl-2-pyridinyl)]-1-piperazinylalkyl substituted lactams | |
| MULLEN et al. | Adrenergic blocking agents in treatment of glaucoma | |
| WO2003084482A2 (en) | Antidepressants and their analogues as long-acting local anesthetics and analgesics | |
| KR20010074802A (ko) | 항경련 활성을 갖는 신규한 4-아미노-1-아릴피리딘-2-온및 이의 제조방법 | |
| AU1598799A (en) | Use of substituted 11-phenyl-dibenzazepine compounds for the treatment or prevention of sickle cell disease, inflammatory diseases characterized by abnormal cell proliferation, diarrhea and scour | |
| AU2012201515B2 (en) | 5HT2C receptor modulator compositions and methods of use | |
| CZ2002915A3 (cs) | 4-Amino-1-aryl-1,5-dihydropyrrol-2-ony s protikřečovými a anxiolytickými účinky, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny | |
| NZ206120A (en) | 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-semicarbazides | |
| IE913211A1 (en) | Use of n-(1-hexahydroazepinylalkyl) acetamides in the¹preparation of medicaments for the treatment of cholinergic¹transmission disorders |