TWI242547B

TWI242547B - 1-cyclic amino-alkylcyclohexane compounds, pharmaceutical compositions thereof, and their use as anticonvulsants

Info

Publication number: TWI242547B
Application number: TW088119884A
Authority: TW
Inventors: Markus R Gold; Wojciech Danysz; Christopher Graham Rap Parsons; Ivars Kalvinsh; Valerjans Kauss
Original assignee: Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa
Priority date: 1999-11-01
Filing date: 1999-11-15
Publication date: 2005-11-01
Also published as: UA72558C2; MXPA02004368A; HK1049160B; JP4043236B2; CN1374956A; NO20022044L; EA200200522A1; IL149401A; IL149401A0; NO322359B1; SI1228052T1; NO20022044D0; HK1049160A1; HUP0203275A2; DE69936004D1; CA2389325C; JP2003513083A; EA005684B1; CN1264827C; EP1228052B1

Description

Μ 1242547 _____Β7 五、發明説明（） 1 本發明係關於選自下式之1 -環形胺烷基環己烷化合物

其中 R* 爲—（CH2) n — (CR6R7) m — N R 8 R 9 其中n+m^O ，1 ，或2 其中R1至R7係各自選自：氫和較低碳數烷基（1 一 6 C )，其中R8及R9共同爲較低碳數一伸烷基 —(CH2) X，其中X爲2至5 (含），及其鏡像異構物、光學異構物、水合物、和藥學上可接受的鹽類、及其藥學組合物，彼之製備方法和其作爲抗驚厥藥於治療動物抽搐或癲癇發作方面之用途。特別是指上述至少R 1、R 4、和R 5爲較低碳數烷基的化合物，而尤佳之化合物是指其R 1至R 5爲甲基，其中 X爲4或5。尤其是指N—(1，3，3，5，5—五甲基環己基）吡咯啶化合物、其光學異構物、鏡像異構物、水合物和藥學上可接受的鹽類。在我們發表的申請案W09 9/0 1 4 1 6 (發表於 January 1 4，1 9 9 9 )中，我們已揭示了上式化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） β ^^^1.， —^ϋ w- m —11 n n^i mi ϋ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -4- 1242547 at Β7 五、發明説明（） 2 ，但其中R 8和R 9係選自氫和較低碳數烷基（1 一 6 C ) ，其藥學的組合物，及其作爲N M D A -受體拮抗劑之用途。近來發現上式化合物，其中R8和R9均爲較低碳數-伸烷基—（CH2) X —，其中X爲2 — 5 (含），而尤佳者爲N —（ 1 ，3 ，3，5 ，5 —五甲基環己基）吡咯陡、其光學異構物、鏡像異構物、水合物和藥學上可接受的鹽類，不僅具有N M D A拮抗劑性質，對於激動行爲模式並具有高度的抗驚厥活性，而其他具有較高NMD A拮抗性質的N M D A拮抗劑則無此活性。發明摘要本發明之摘要如下：一種選自下式之1 -環形胺基-烷基環己烷化合物

N R 8 R 9 其中n+m二〇、1、或2 其中R1至R7係各自選自：氫和較低碳數烷基（1 一 6 C )，至少RhR4、和R5爲較低碳數烷基，其中R8 本紙張尺度適用中國國家標準（C^iS ) A4規格（21〇Χ：297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ 、1Τ

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -5- 1242547 at Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（) 3 和R 9共同爲較低碳數一伸烷基一（C Η 2 ) X —，其中χ 爲2至5 (含）、其鏡像異構物、光學異構物、水合物、和其藥學上可接受的鹽類。此化合物，其中R1至R5爲甲基；此化合物，其中X爲4或5 ;和此化合物，其中係選自Ν— (1 ，3 ，3 ，5，五甲基環己基）吡咯啶、其光學異構物、鏡像異構物、水合物和其藥學上可接受的鹽類。和藥學組合物，內含由有效量之此化合物及一種或# 種藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑、或載體之組合；此藥學組合物，其中有效量是指可有效抗驚厥的量；此藥學組合物，其中R 1至R 5是甲基；此藥學組合物，其中X是4或5 ; 和此藥學組合物，其中化合物係選自Ν -（ 1 ’ 3，3 ，5 ，5 -五甲基環己基）吡略啶、和光學異構物、鏡像異構物、水合物和其藥學上可接受的鹽類。此外，治療動物抽搐或癲癇發作之方法’包括對該生命動物投用1 -環形胺基烷基環己烷化合物之步驟’該化

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-6 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242547 at B7 玉、發明説明（4) 其中 R* 爲一（CH2) n — (CR6R7) m — N R 8 R 9 其中n+m=〇、1 、或2 其中r1至R7係各自選自：氫和較低碳數烷基（i 一 6 C )，其中R3和R9共同爲較低碳數一伸烷基一（CH2) X —，其中X爲2至5 (含）、其光學異構物、鏡像異構物、水合物、和其對此目的有效的藥學上可接受的鹽類；此方法，其中至少R 1、R 4、和R 5爲較低碳數烷基 f 此方法，其中R1至R5爲甲基；此方法，其中X爲4或5; 此方法，其中化合物係選自：N —（ 1 ，3 ，3，5 ，5 -五甲基環己基）吡咯啶、和光學異構物、鏡像異構物、水合物和其藥學上可接受的鹽類；和此方法，其中化合物以其藥學組合物的形式投用，內含化合物與一種或多種藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑、或載體之組合。此外，選自下式之1 -環形胺基-烷基環己烷本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1242547 五、發明説明（ 5 Α7 Β7

N R 8 R 9 其中 n+m==〇、i、或 2 其中係各自選自：氫和較低碳數烷基（1 一 6C) ’其中R8和r9共同爲較低碳數一伸烷基 —(CH2) ，其中X爲2至5 (含）、其光學異構物 ' I竟丨象異_物、水合物、和其藥學上可接受的鹽類，於製造# _力物減輕抽搐或癲癇發作之治療藥劑方面的用途；此用途’其中至少R1、R4、和R5爲較低碳數烷基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) #

、1T 此用途’其中R1至R5爲甲基；

此用途，其中X爲4或5;和經濟部智慧財產局員工消費合作社印製此用途’其中化合物係選自N —（1 ，3 ，3，5， 5 -五甲基環己基）吡咯啶、和光學異構物、鏡像異構物、水合物和其藥學上一可接受的鹽類。此外’製造此化合物之方法，其反應步驟包括將對應的1 一自由胺基一烷基環己烷與（i ω 一鹵烷基腈反應並環化所形成的Ν -（ ω -氰烷基.）化合物以形成對應的 1 —環形胺基一院基環己院化合物或跑（2 ) α，ω -二鹵烷基化合物反應。本紙張尺度適用中國國家標準（C^s ) Α4規格（210Χ297公釐） -8- 1242547 A7 A7 ___ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（） 6 化學方法製備本發明化合物之原料爲技藝上已知的。在我們發表之前述申請案W〇 99/01416、PCT/ E P 9 8/04026中已揭示許多1—胺基一烷基環己基胺化合物。例如第九頁之化合物5和該申請案中的許多實施例。本發明之起始化合物其分子式如上，但其中R 8 和R 9爲氫。特定的原料化合物係選自： 1 一 fee基一 1 ’ 3 ’ 5 —二甲基環己院、1—胺基一 1 (反式）’ 3 (反式），5 —三甲基環己烷、1 一胺基一 1 (順式），3 (順式），5 —三甲基環己烷、1 一胺基—1 ，3 ，3 ，5 —四甲基環己烷、1—胺基一1 ，3 ，3 ，5，5 —五甲基環己烷、1—胺基一1 ，3 ，5 ， 5—四甲基一3 —乙基環己烷、1 一胺基一1 ，5 ，5 — 三甲基一 3 ，3 —二乙基環己烷、1—胺基一1 ，5 ，5 一三甲基一順式—3 —乙基環己烷、1 一胺基一（1 S， 5S)順式一 3 —乙基—1 ，5 ，5 —三甲基環己院、1 —胺基—1 ，5 ，5 —三甲基—反式—3 —乙基環己烷、 1—胺基—（1R，5S)反式—3 —乙基一1 ，5 ，5 —三甲基環己烷、1 一胺基一 1 一乙基一3 ，3 ，5 ，5 —四甲基環己院、和1—胺基一 1—丙基一 3 ，3 ，5 ， 5 -四甲基環己烷、和任何上述藥學上可接受的酸加成鹽類。本發明製備妥的化合物可進一步的轉換成自由胺化合物，以酸加成鹽（例如氯化氫）的形式較佳，或在兩步驟 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) % 訂

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9- 1242547 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（） 7 環化法中由中間物N -氰烷基化合物環化而產生所欲得之 1 -環形胺基-烷基環己烷化合物，其中1 -胺基爲環化的形式，例如：吡咯啶或六氫吡啶或等，該化合物是本發明之主題。發明之詳細說明以下將詳細的用實施例說明而非於限制本發明。實施例 1 -胺基-烷基環己烷化合物，其中1 -胺基是環狀，即其中R 8和R 9共同爲較低碳數一伸烷基一（C Η 2 ) x 一，其中X爲2至5 (含），1—胺基一 NR8R9爲環形胺的形式，係用以下方法製備：製備N -（3 —氰基丙基）—1，3’3，5，5 —五甲基-環己基胺將1，3，3，5，5 —五甲基環己基胺氯化氫（ 2 · 06克，10毫莫耳）、4 一溴丁腈（1 · 55克， 10 · 5毫莫耳）和碳酸鈉（3 · 18克’ 30毫莫耳）之四氫呋喃（5 0毫升）混合物回流8 5 h ’然後倒入水 (100毫升）中並用乙醚萃取（3*30毫升）。合倂有機相，用濃鹽水淸洗（2 0毫升）、K 2 C〇3乾燥。過濾溶液和揮發，粗產物用二氧化矽凝膠色層分析法純化’以己烷一乙（1〇：1) 、（6:1) 、（4:1)溶析而 C請先聞讀背面之注意事項存填寫本頁) Φ 訂

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242547 at B7 五、發明説明（） 8 生成無色油狀物的產物（1 · 8 6克，8 6 % ) ° PMR 光譜：（CDCl3，TMS)5: ◦ •87(6H，s，c-Hex3，5-CH3)， 1 ·〇6 (3H，s，c-Hexl- CHs， 1.18(6H，s，3，5- CHs); 〇· g — 1 · 6 (7H，m，c— Hex 環質子和 N H ) ;1.75(2H，m，- CH2-); 2.43(2H，t，J=7HZ，CH2N)和 2.66ppm.(2H，t，J 二 7Hz， C H 2 C N )。製備 MRZ2/705，又名：N — (1 ，3 ’，3 ’ 5 ’ 5 -五甲基環己基）吡咯啶氯化氫將內含N — (3 —氰基丙基）—1 ，3 ，3 ，5 ，5 一五甲基環己基胺（1 · 2克，5 · 1毫莫耳）之乙醇（ 12〇毫升）和濃HC1 (4毫升）在10%Pd/C ( 25 ◦毫克）、7巴（bar)下氫化4〇h (經24h 後再添加2 6 0毫克催化劑）。用寅式鹽墊過濾移除催化劑並揮發溶劑。殘餘物用乙腈處理，濾除固體和揮發濾液。粗產物自乙醚中結晶以生成N —（ 1 ，3 ，3 ，5 ，5 一五甲基環己基）吡咯啶氯化氫（0 · 67克，49%) ，m · ρ · 1 5 6 — 1 5 8 〇C。 PMR 光譜：（DMS〇一D6 ，TMS) δ : 0.97(6H，s，3，5-CH3) ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-11 - 1242547 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（） 9 1 — ll(6H，s，3，5 — CH3); 〇·8 — 1 ·4 (2H，環己烷4 — CH2) 1 .41 (3H，s，l — CH3); 1.69(4^1，111，環己烷2，6 — 〇112); 1 · 8 4 ( 4 H，m，吡咯啶 3，4 — C H 2 )； 3 · 2 〇（4 H，m，吡咯啶 2 ，5 — C H 2 ); 1〇· 9ppm(lH，bRs，HN*)。元素分析：C15H29N*HC1*0 · 5H2〇）：實際値（％)C67.7;H11.5;N5.5。估算値（％)C67.0;H11.6;N5.2 此外，1 -環形胺基化合物亦可用相同方法製備，以選擇的經烷基取代的環己基胺（一般爲酸加成鹽，例如氯化氫的形式）爲起始物，與選擇的ω -溴烷基腈（例如4 一溴丁腈、3 -溴丙腈、2 -溴乙腈、和5 —溴戊腈），用上述製備之相同方法，先產生選擇的Ν - ω -氰烷基-烷基環己基胺化合物，然後環化成Ν - ω -氰烷基-烷基環己基胺化合物，產生Ν -（烷基環己基）環形胺化合物，稱爲吡咯啶、六氫吡啶、或其他環形胺化合物，其中氮原子和R 8和R 9共同形成環形胺部份，R 8和R 9共同爲較低碳數一伸院基鏈，其分子式爲一（CH2) X -其中X爲 2至5 (含）。因此可依據本發明製備Ν —（1 ，3 ，3 ，5 ，5 — 五甲基環己基）六氫吡啶氯化氫或其他酸加成鹽和許多其他具有1 一吡咯啶基或1 一 Ν -六氫吡啶基或其他1 -環本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） " . / ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) % 、11

-12- 1242547 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _ B7五、發明説明（） 10 形胺基的較低碳數烷基取代的環己烷，視ω -溴烷基腈和經烷基取代的環己基胺原料可選擇適當的反應。此方法之反應步驟因此可適當的描述，將對應的1 -自由胺基-烷基環己烷與ω -鹵烷基腈反應，環化產生Ν 一（ω -氰烷基）化合物形成對應的1 -環形胺基一烷基環己烷化合物。較佳之鹵素爲溴，起始之胺以其酸加成鹽 (例如氯化氫的形式）進行反應較佳。反應係始自上述較佳的原料，以下化合物可輕易製備妥： Ν —（ 1 ，3 ，5 —二甲基環己基）吼略陡或六氫吼啶、 N—〔l(反式），3 (反式），5 —三甲基環己基〕吡咯啶或六氫吡啶、 Ν —〔 1 (順式），3 (順式），5 —三甲基環己基〕吡咯啶或六氫吡啶， Ν — （1 ，3 ，3 ，5 —四甲基環己基）吡咯啶或六氫吡啶、 Ν — ( 1 ，3 ，3，5 ，5 —五甲基環己基）吡咯啶或六氫吡啶、 Ν — (1 ，3 ，5 ，5 —四甲基一3 —乙基環己基）吼咯啶或六氫吡啶、 Ν〜（1 ，5 ，5 —三甲基一 3 ，3 —二乙基環己基 )吼略啶或六氫吡啶、 Ν〜（1 ，5 ，5 -三甲基一順式一 3 —乙基環己基 )吼略啶或六氫吡啶、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21GX297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) #·

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-13- 1242547五、發明説明（ A7 B7 11

N 〔（1 s ，5 S )順式—3 —乙基—1 ，甲基環己基〕吡咯啶或六氫吡啶

N 5 甲基一反式一 3 —乙基環己基吡咯啶或六氫吡啶

N

1 R S)反式一3 —乙基一1 ，甲基環己基〕吡咯啶或六氫吡啶

N (1 一乙基 5 —四甲基環己基） 11比略H定或六氫吼D定、和

N (1 一丙基一3 ，3 ，5 ，5 —四甲基環己基）吡咯啶或六氫吡啶、和上述任何藥學可接受的鹽類。 R 1至R 7可爲，例如：甲基、乙基、丙基、或述）此類較低碳數院基之組合，以至少R 1、R 4、爲此類基團之一較佳，此外最佳化合物之R 1至R 5 (如前和R 5 爲甲基經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其它方法依據以下之代表實施例，相同之化合物可由對應的1 一自由胺基一烷基環己烷與選擇的α，ω —二鹵烷基化合物（例如：1 ，3 -二溴丙烷、1 ，4 一二溴丁烷、或1 ，5_二溴戊院）反應製備妥： Ν— (1 ，3 ，3，5，5 —五甲基環己基）六氫QfcD定氯化氫將1 ，3，3，5，5 —五甲基環己基胺氯化氫（本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0^<297公餐)~—~ 丨 -14- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1242547 A7 B7 五、發明説明（） 12 12克，58 · 3毫莫耳）、碳酸鉀（48 · 4克， 3 5 0毫莫耳）和1 ，4 —二溴丁院（7 · 32毫升’ 61 · 3毫莫耳）於乙腈（250毫升）中回流6〇h° 冷卻至室溫後，過濾混合物，沈澱物用乙醚（6 〇〇毫升 )淸洗。在真空下於旋轉揮發器中濃縮濾液，殘餘物在減壓（1 1 m m / H g )下分餾。收集1 2 9 °C下之溶析份得到無色的油狀物（8 · 9 5 g )。將其溶於乙醚（ 120毫升）中，加入2 · 7MHC1之乙醚溶液（30 毫升）。濾除產生的沈澱物，用乙醚淸洗（3 * 3 0毫升）並在真空下用Na〇H乾燥以生成N — （1 ，3 ，3 ’ 5 ，5 —五甲基環己基）吡咯啶氯化氫水合物（1 2 · 9克，6896) ，m.p.l58〇C。 PMR 光譜：（DMS〇一 d6，TMS)d: 0.97(6H，s，3，5 — CH3); 1.11(6H，s，3，5CH3); 〇· 8 — 1 ·4 (2H，環己烷 4 — CHO 1 ·41 (3 Η，s，1 C Η 3 ); 1 · 69 (4H，m，環己烷 2，6 — CH2); 1.84(411，111，吡咯啶3，4 — (：?12); 3 · 2 〇（4 Η，m，吡咯啶 2 ，5 — C Η 2 ); 10 · 9ppm (1H，bRs，NH + )。元素分析（C : 5 H 2 9 N * H C 1 * H 2〇）實際値（％ )C 6 5 · 0 ; H 1 1 · 7 ; N 5 · 0 估算値（％ ) C64.8;H11.6;N5.0。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）丨 -15- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242547 Α7 Β7 五、發明説明（） 13 藥理測試結果 A ·下表1和2是本發明化合物MRZ 2/7 0 5之藥理測試結果。表示如下：表1 MRZ 2/ MESEDso 毫克/公斤i . P . ΤΙ Tract TI Rot . Min I.ct-h a 1 i t y 毫克/公斤i . p . 705 9 . 55 (4.3-21.1) 3.9 5.4 >50 表1 MRZ 2/7 0 5對由最大電擊（ME S )引發的抽搐之效應。E D 5 〇 S之數値以毫克/公斤表示（9 5 %信賴限度示於括號內）。治療指數（T I )之値是以抑制腸道反射（Tract.)損害或旋轉桿失效（R〇t.)之ED 5 ◦値除以由Μ E S —引發的癲癇發作一引發的抽搐之E D 5 〇値計算。表2 MRZ MK-801 SEM 貼片夾 SEM Glut T o x IC 5 〇 SEM Ki ( // M) I C 5 〇 ( β M ) (# M ) 705 7.14 1 . 7 25.40 4.1 12.32 1.19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） [β - - Γ..... 1-- y - - - - Hi 1! —ϋ - - I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -16- 1242547 at B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（w) 14 表2 MRZ2/7〇5對〔3H〕一（ + )— MK—801 之結合效應、貼片夾實驗中N M D A引發的電流、和麩胺酸鹽對培養的皮質神經元之毒性。結合K i値爲3 - 5個實驗之平均土 S E Μ，其係依據Ch e n g - P r u s 〇 f f關係， Μ K - 8 0 1之K d値係於4 · 6 η M下測定。貼片夾之 I C 5。（ S E Μ )和麩胺酸鹽毒性實驗係由至少3個濃度 (介於1 5至8 5 %之抑制）和每個濃度至少5室/孔，產生之數據加以測定。 B .扁桃腺激動模式中M R Z 2 / 7 0 5之抗驚厥活性序言用老鼠扁桃腺刺激模式測試物質M R Ζ 2 / 7 0 5。在此模式中對動物長期施以刺激，由扁桃腺電極記錄顯示 ’其於重覆次抽搐電刺激下更易發作癲癇（Goddard et al .，1 969，Sato e t . al，1 990 )。待敏感性增強後（呈現全身性運動癲癇）將該動物殺死。在物質篩選步驟中測定各個刺激位點上引發後釋放之電流閥値。材料和方法動物購買體重2 0 0 — 2 2 0克之雌性W i s t a r老鼠（ Harlan Windelmann Versuchstierzucht, Borchen 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4規格（210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) %· 訂

-17- 1242547 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（） 15 G e r m a n y ) ’將其置於控制的環境下（2 4 — 2 5 °C、溼度 50-60%、12h晝/夜循環），任其自由攝取標準的實驗室食物（A 1 t r om i η 1 3 2 4標準食物）和自來水。所有實驗均在同一天之早晨進行以減少全天性變異效應的可能。實驗期間，動物之體重係介於2 6 5至4 1 4克。將此類動物先行刺激並用以測試其他化合物。前次硏究和本次硏究之間的時間間隔夠長（至少一個月），所以足以完整的洗盡gu述之測試藥物。植入電極爲了植入刺激電極，將老鼠用三氯乙醛水合物（ 360毫克/公斤，i/p.)麻醉，暴露頭顱表面，用以下之立體（sterotaxic )座標依據 Paximos and Watson (1 9 8 6 )圖譜：2 · 2 m m 尾部、4 · 8 m m 側面、 8 · 5 m m腹側（均相對於前囪）從大腦右半球的底側面的扁桃腺植入兩極化的電極。電極係由兩個盤繞狀、塗有 T e f 1 ο η的不銹鋼線（直徑2 5 0 u m )在尖端分離 0 · 5 m m所組成。用螺釘作爲接地電極，位於左顱頂骨的皮層。雙極性和接地電極聯結至堵塞物，用牙科塡補空洞的黏固粉施用至暴露的頭顱表面組合電極和固定螺釘。經外科手術後，老鼠用抗生素治療一週以避免感染。刺激方法和完全刺激的動物之實驗手術兩週恢復期後，用固定電流刺激（5 0 0 u A、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,%· 訂

-18- 1242547 at B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（） 16 1 m s、單相的方波脈衝、每秒5 Ο Η z )傳送至扁桃腺，每日一次（每週五次）直到至少發生連續1 0個完整的刺激階段- 5癲癇發作爲止。癲癇發作之嚴重性（S S ) 係依據Racine ( 1 9 7 2 )計分：1爲無法移動、閉眼、耳朵抽動、鼻毛抽動、打噴嚏、臉部的抽筋；2爲點頭與更嚴重之臉部抽筋；3爲前肢之一抽筋；3 . 5爲不含後面之兩側的抽筋；4爲含後面之兩側的抽筋；4 · 5爲一般的不含後面之陣攣的癲癇發作和跌倒（例如因爲直接喪失平衡）；5爲含後面之一般的陣攣的癲癇發作和跌倒。在1分鐘內投用一系列刺激以測定此類完全刺激的老鼠後釋放閥値（A D T )。施加的電流每步驟增強約2 0 %。後釋放閥値之定義是產生持續至少5秒之後釋放的最低電流強度。動物在進行抗驚厥藥物測試前，先重覆測定後釋放閥値兩次以證明其重現性。託錄所有實驗中癲癇發作時間和後釋放時間和癲癇發作嚴重性和後釋放閥値。癲癇發作時間1 ( S D 1 )是邊緣的及/或運動的癲癇發作之時間。邊緣的癲癇發作活性有時會在第二次一般癲癇發作（不包括在癲癇發作時間）終止後發生。癲癇發作時間2 ( S D 2 )是從刺激至癲癇發作後的沮喪相終止的時間。後釋放時間1 ( A D D 1 )之定義是包括刺激時間自高振幅尖峰（至少1 Η z頻率和兩次前刺激振幅）至 B L Α電極之腦波圖（E E G )之時間。若第一尖峰期直接的接續不同振幅之尖峰，則自刺激至高及低振幅尖峰結 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) % 訂

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -19- 1242547 at B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（） 17 束之時間則視爲後釋放時間2 ( A D D 2 )。有時會在靜默的E E G後發生之第二後釋放在所有之實驗中用X表示〇藥品實驗將物質M R Z 2 / 7 0 5溶於蒸餾水和i . p中投用。施用之體積爲3毫升/公斤體重。用於實驗之劑量爲5 、10、和20毫克/公斤。動物先在實驗室中熟悉環境，然後測量體溫，將動物放回開放式之籠中定期觀察。藥物或載劑投藥1 5和3 0 分鐘後測定行爲之改變和身體溫度。觀察開放式之籠中和開放式場地中之老鼠以計算副效應。此外，將老鼠進行旋轉桿測試（塗覆泡沬的聚丙烯桿，直徑5 c m，8 r p m )。動物在每個一分鐘之連續嚐試下三次均從桿上跌落，則判定在未通過此項測試。副效應計分如下：運動失調：〇 =無，1 =後腳輕微的運動失調，2 =後腳拖曳更深度的運動失調，3 =進一步的增加運動失調和進一步的後腳拖曳，4 =顯著的運動失調和前進時失去平衡，5 =非常顯著的運動失調經常失去平衡，和6 ==永久喪失正確的反射；鎭靜作用：〇 =無，1 =輕微的降低向前之行動，2 =降低行動，行動間有休息期間’ 3 =降低行動，休息期間更長，和4 =無向前之行動，動物常閉目靜坐；進一步的不良副作用：〇 =無 ’ 1=模稜兩可的，2=存在，3=強烈。本紙張尺度適用中國國家標準（CpS ) Α4規格（210Χ297公餐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #

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-20- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242547 Α7 Β7 五、發明説明（） 18 癲癇發作數據統計之顯著性係依Wilcox 〇n設計之駢對重複的評分測試加以估算。結果在扁桃腺刺激的老鼠中物質M R Z 2 / 7 0 5顯示劑量依存的抗驚厥效應。不同之劑量，平均比對照組閥値增加後釋放閥値3 6 % (5毫克/公斤）、50% (10毫克/公斤）和95 % (20毫克/公斤）。此增加在10和2 0毫克/公斤劑量下更爲顯著（圖.3)。除了後釋放閥値升高外，最高測試劑量（2 0毫克/ 公斤）可顯著的降低癲癇發作之嚴重性、運動的癲癇發作之時間、和後釋放之時間。較低劑量中此類癲癇發作參數保持不變或僅微輻波動。所有三種劑量均具有輕微鎭靜作用。在1 〇和2 0毫克/公斤劑量後有輕微的運動失調，但仍通過旋轉桿測試結論本硏究中物質M R Ζ 2 / 7 0 5可在完全刺激之老鼠中增加後釋放閥値。此外，由A D Τ電流記錄顯示，較高的測試物質劑量可大幅的降低癲癇發作時間、後釋放時間和癲癇發作嚴重性。此類結果指出M R Z 2 / 7 0 5具有抗驚厥效應之能力，可抑制癲癇發作之起始和癲癇發作之本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨〇><297公釐） ~ ~ -21- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1242547 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（19 ) 擴散。從刺激模式中預測藥物對抗人類複雜的部份癲癇發作之功效（Sato et al.，1990;LoscheR 和 Schmidt，1994 ) ’ 我們的數據預測M R Z 2 / 7 0 5對顳葉癲癇具抗驚厥活性。此外，在測試劑量下此物質不會引發嚴重的不良副作用，在副作用上的表現上有良好之表現形式。圖3歸納測試物質M R Z 2 / 7 0 5不同劑量之刺激數據。數據爲平均値土 S Ε Μ。各圖之結果包括：後釋放閥値（A D Τ )、癲癇發作嚴重性（S S )、癲癇發作時間（S D )、和後釋放時間（A D D )。圖：圖1A和圖1 B爲表1及2使用MRZ 2/7 0 5之效應數値。圖2爲各種相關的但非環形胺基化合物和M R Z 2 / 7 0 5和參考標準在專一的3 Η — Μ Κ — 8 0 1結合測試中對濃度作圖。圖3歸納測試物質M R Ζ 2 / 7 〇 5不同劑量之刺激數據。因此本發明化合物均可應用在治療生命動物（尤其是人類）之NMDA和非一 NMD Α疾病，其不僅具有優異抗驚厥和抗癲癇發作活性，尤其在”刺激”模式中具有活性。此種以本發明化合物減輕生命動物選擇的病痛（尤其是抽搐或癲癇發作）之方法，係用任何一般可接受的藥學本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 22 - -裝 i;---- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)

· 1242547 A7 b/ 五、發明說明（20 ) 路徑，使用能有效減輕特定病痛的選擇劑量。本發明化合物用於製造藥劑或治療生命動物以減輕選擇的病痛（尤其是抽搐或癲癇發作）方面的用途係用一般的方法進行’其中包括將有效量本發明化合物與藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑、或載體預混之步驟，及此治療方法、藥學組合物、和使用本發明化合物於製造藥劑方面之用途’均係依據我們先前發表相關於1 一非環形胺基化合物的申請案W0 99/014 而代表性之酸加成經濟部智慧財產局員工消費合作社印製鹽類及其製備方法亦揭示於我們發表的1 一非環-胺基一烷基環己烷的申請案W〇 99/01416。代表性之藥學組合物係將活性成分與適當的藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑、或載體預混而製備妥，包括：藥片、膠囊、注射溶液、體口服的調製劑、氣溶膠調製劑、 T D S調製劑、和微顆粒調製劑，因此產生口服的、注射、或真皮藥劑亦可依據我們發表的申請案W 0 9 9 / 0 1 4 1 6中1 一非環一胺基一烷基環己烷的藥學組合物的實施例加以製備。典型的藥學組合物係用以下成分與本發明1 -環形胺基-環己烷活性成分之預混物製成藥片調製劑。藥片調製劑內含1 0毫克活性成分之適當的藥片調製劑如下：

ί 閱 I 面之注意頁I

訂 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -23 1242547 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（21 ) 毫克

活性成分 1 Q 乳糖 6 3 微結晶纖維素 21 滑石粉 4 硬脂酸鎂 i 膠體的矽二氧化物 1 據悉本發明並非限於實際描述之詳細操作、或組合物、方法、流程、或具體實施例，熟悉此技藝的專業人士可加以修飾’所以本發明應不僅限於以下申請專利範圍之部份。參考文獻

Goddard, G. V.， D. C . McIntyre, and C. Κ· Leech， 1969， " A permanent change in brain function resulting from daily stimulation", Exp. Neurol. 25: 295-330.

Loscher, W. And D. Schmidt, 1994, "Strategies in antiepileptic drug development: Is rational drug design superior to random screening and structural variation?", Epilepsy Res. 17: 95-134.

Racine, R. J . , 1 972, "Modification of seizure activity by electrical stimulation", I I . Motor seizure Electroencephalograph. Clin. Neurophys. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^24- ^丨丨丨丨丨丨丨---丨訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1242547 A7 B7 五、發明說明（22 ) 32_: 295 - 299 .

Sato, M., R. J. Racine, and D. C. McIntyre, 1 9 9 0, ’丨 Kindling: Basic mechanisms and clinical validity", Electroencephalograph. Clin. Neurophys . 76_: 459 - 472 . 亦參見· Ebert and Loscher, "Pathophysiology of the Kindling phenomenon : Implications for the development of new antiepileptic drugs", Neuroforum 3/99,p.76. ----訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮1 - 25 -

Claims

[242547六、申請專利範圍附件2A: A8 B8 C8 D8 第8 8 1 1 9884號專利申請案中文申請專利範圍替換本民國94年5月26日修正種選自下式之1 -環形胺基-烷基環己烷化合物

R 8 -η 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中η爲0或1 ，其中R 1至R 5係各自選自：氫和C ! 一 C 6烷基，至少 R1，R4，和R5爲Ci-Ce烷基，和其中R8及R9共同爲較低碳數—伸烷基一（CH2) X，其中X爲3至5 (含 )，和其藥學上可接受的鹽類。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 1至R 5 爲甲基。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中X爲4或 4 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中X爲4或本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1242547 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係選自N— ( 1 ，3 ，3 ，5 ，5 —五甲基環己基）吡咯D定、和其藥學上可接受的鹽類。 6 · —種用於治療生命動物抽搐或癲癇發作之藥學組合物，內含有效量之如申請專利範圍第1項之化合物與一種或多種藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑、或載體之組合〇 7 ·如申請專利範圍第6項之藥學組合物，其中有效 .量係指有效的抗驚厥量。 8 ·如申請專利範圍第6項之藥學組合物，其中R 1至 R 5爲甲基。 9 ·如申請專利範圍第6項之藥學組合物，其中X爲 4或5。 1 〇 ·如申請專利範圍第8項之藥學組合物，其中X 爲4或5。 1 1 ·如申請專利範圍第6項之藥學組合物，其中化合物係選自N - ( 1 ，3 ，3，5 ，5 —五甲基環己基）吡咯啶和其藥學上可接受的鹽類。 1 2 · —種用於治療生命動物抽搐或癲癇發作之藥學組合物，內含一種劑量之選自下式的1 -環形胺基-烷基環己烷化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X29<7公釐） -Z- 1242547 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N R 8 R 9 其中n+m=〇、1、或2 其中R1至R7係各自選自：氫和Ci— C6烷基，先決條件爲當m二0且η = 〇或1時，則R 1，R 4及R 5均爲氫，和其中R8及R9共同爲較低碳數一伸烷基一（CH2) X，其中X爲2至5 (含），和其藥學上可接受的鹽類。 1 3 ·如申請專利範圍第1 2項之藥學組合物，其中至少R1、R4、和只5爲（：1 — C6烷基。 1 4 ·如申請專利範圍第1 3項之藥學組合物，其中 R 1至R 5爲甲基。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 5 ·如申請專利範圍第1 2項之藥學組合物，其中 X爲4或5。 1 6 ·如申請專利範圍第1 4項之藥學組合物，其中 X爲4或5。 1 7 .如申請專利範圍第1 6項之藥學組合物，其中化合物係選自：N -（ 1 ，3 ，3 ，5 ，5 —五甲基環己基）吡咯啶、和其藥學上可接受的鹽類。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1242547 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍 1 8 ·如申請專利範圍第1 7項之藥學組合物，包括化合物與一種或多種藥學可接受的稀釋劑、賦形劑、或載體之組合。 1 9 · 一種選自下式之1 —環形胺基一烷基環己烷和其藥學上可接受之鹽類用於製造供治療動物減輕抽搐或癲癇發作之藥品的用途

其中 R* 爲一（CH2) n — (CR6R7) m — N R 8 R 9 其中n+m=0、1、或2 其中R1至R7係各自選自：氫和Ci—Ce烷基，其中 r^[]R9共同爲較低碳數一伸烷基一（Ch2)x 一其中χ 爲2至5 (含）。 2 〇 ·如申請專利範圍第1 9項之用途’其中至少R 1 、R 4、和R 5爲C ! — C 6烷基。 2 1 ·如申請專利範圍第2 0項之用途’其中R 1至 R 5爲甲基。 2 2 ·如申請專利範圍第1 9項之用途’其中X爲4 或5。 2 3 ·如申請專利範圍第2 0項之用途’其中X爲4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂_ 1242547 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍或5。 2 4 ·如申請專利範圍第1 9項之用途，其中化合物係選自N — (1 ，3 ，3 ，5 ，5—五甲基環己基）吼略啶、和其藥學上可接受的鹽類。 2 5 · —種製造如申請專利範圍第丨項化合物之方法，其反應步驟包括將對應的1 -自由胺基-烷基環己烷與 (1 ) ω -鹵院基腈反應並環化所產生的N- (ω —氰院基）化合物以形成對應的1 -環形胺基-烷基環己烷化合物或與（2 ) α，ω -二鹵烷基化合物反應。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）