PL199678B1 - Analog podstawionego homopiperydynylobenzimidazolu jako środek posiadający właściwości wiotczenia dna żołądka i sposób jego otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania - Google Patents

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest analog podstawionego homopiperydynylobenzimidazolu jako srodek wykazuj acy w lasciwo sci wiotczenia dna zoladka, zwi azek o wzorze (I), jego N-tlenki, sole addycyjne, aminy czwartorz edowe oraz jego stereochemiczne postacie izomeryczne, w którym to wzorze grupa dwuwarto sciowa, o wzorze (II), oznacza nasycony lub nienasycony homopiperydynyl zawieraj acy jedno podwójne wi azanie i grupa dwuwarto sciowa, o wzo- rze (II), jest podstawnikiem R 2 , który oznacza atom wodoru, grup e hydroksy lub C 1-4 -alkil; -a 1 =a 2 -a 3 =a 4 - oznacza ewen- tualnie podstawion a grup e dwuwarto sciow a; R 1 oznacza atom wodoru, C 1-6 -alkil, aryl 1 , C 1-6 -alkil podstawiony arylem 1 , C 1-4 -alkiloksykarbonyl, arylo 1 karbonyl, arylo 1 C 1-6 -alkilo- karbonyl, arylo 1 karbonyloC 1-6 -alkil, aryl 1 oksykarbonyl, ary- lo 1 C 1-4 -alkiloksykarbonyl, C 1-4 -alkilokarbonyl, trifluoro-metyl, trifluorometylokarbonyl, C 1-6 -alkilosulfonyl, arylo 1 sulfonyl lub metanosulfonyl; X oznacza O, S lub NR 3 , gdzie R 3 oznacza atom wodoru, C 1-6 -alkil, metanosulfonyl, dimetylosulfamoil, arylo 2 karbonyloC 1-4 alkil, C 1-4 alkiloksy-karbonyl lub C 1-4 alkil podstawiony arylem 2 i ewentualnie grup a hydroksy; aryl 1 oznacza ewentualnie podstawiony fenyl; pirydynyl; naftyl; chinolinyl; 1,3-benzodioksolil; furanyl; lub benzofuranyl; i aryl 2 oznacza ewentualnie podstawiony fenyl. Nowe zwi azki charakteryzuj a si e aktywno sci a wiotczenia dna zoladka. Ujawniono tak ze sposoby otrzymywania tych zwi azków, kompozycje farmaceutyczne zawieraj ace te zwi azki oraz ich zastosowanie jako leki, szczególnie do leczenia objawów niestrawno sci, zespo lu nadwra zliwo sci jelita grubego oraz innych stanów zale znych od zahamowanego lub os labione- go wiotczenia dna zoladka. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest analog podstawionego homopiperydynylobenzimidazolu jako środek posiadający właściwości wiotczenia dna żołądka i sposób jego otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania. Nowe związki, ze względu na ich korzystne właściwości farmakologiczne znajdują zastosowanie jako leki.

W Europejskim zgł oszeniu patentowym numer EP-A-0,079,545 ujawnia się pochodne benzimidazolu podstawione piperazynylem charakteryzujące się aktywnością przeciwhistaminową.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że nowe związki o wzorze (I) według obecnego wynalazku posiadają właściwości wiotczenia dna żołądka i dzięki temu są użyteczne w łagodzeniu objawów związanych z osłabionym rozluźnianiem dna żołądka po spożyciu pokarmu.

Przedmiotem wynalazku jest analog podstawionego homopiperydynylobenzimidazolu jako środek wykazujący właściwości wiotczenia dna żołądka, związek o wzorze (I):

jego W-tlenki, sole addycyjne, aminy czwartorzędowe oraz jego stereochemiczne postacie izomerycz-

hydroksy, to R² jest przyłączony w innej pozycji niż pozycja α atomu azotu w pierścieniu albo pozycja winylowa grupy (a-3), (a-4) lub (a-9);

-a¹=a²-a³=a⁴- oznacza grupę dwuwartościową o wzorze:

-CH=N-CH=CH-CH=CH-N=CH-CH=CH-CH=N-CH=CH-CH=CH- (b-1), -N=CH-CH=N- (b-7) lub

-N=CH-CH=CH- (b-2), -N=CH-N=CH- (b-8);

(b-3), (b-4), (b-5), w których to wzorach każdy atom wodoru w grupach od (b-1) do (b-5), (b-7) i (b-8) może być ewentualnie zastąpiony przez atom fluorowca, C1-6-alkil lub grupę C1-6-alkiloksy, albo dwa atomy wodoru na przylegających atomach węgla w grupach (b-1), (b-2) lub (b-5) mogą być ewentualnie zastąpione przez grupę o wzorze -(CH2)4-;

R¹ oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, aryl¹, C1-6-alkil podstawiony arylem¹, C1-4-alkiloksykarbonyl, 1 1 1 1 1 arylo¹-karbonyl, arylo¹C1-6-alkilokarbonyl, arylo¹karbonyloC1-6-alkil, aryl¹oksykarbonyl, arylo¹C1-4-alkiloksykarbonyl, C1-4-alkilokarbonyl, trifluorometyl, trifluorometylokarbonyl, C1-6-alkilosulfonyl, arylo¹sulfonyl lub metanosulfonyl;

X oznacza O, S lub NR³, gdzie R³ oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, metanosulfonyl, dimetylosulfamoil, arylo²-karbonyloC1-4-alkil, C1-4-alkiloksykarbonyl lub C1-4-alkil podstawiony arylem² i ewentualnie grupą hydroksy;

aryl¹ oznacza fenyl; fenyl podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami, z których każdy jest wybrany niezależnie z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę hydroksy, C1-6-alkil, grupę

PL 199 678 B1

C1-6-alkiloksy, grupę nitrową, grupę aminową, grupę cyjanową i trifluorometyl; pirydynyl; naftyl; chinolinyl; 1,3-benzodioksolil; furanyl; lub benzofuranyl; i aryl² oznacza fenyl lub fenyl podstawiony jednym lub dwoma atomami fluorowca.

Korzystny jest związek według wynalazku, w którym grupa dwuwartościowa przedstawia grupę o wzorze (a-1), (a-3) lub (a-4), w którym to wzorze R² oznacza atom wodoru lub grupę hydroksy.

Innym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (I), w którym grupa dwuwartościowa -a¹=a²-a³=a⁴- jest grupą o wzorze (b-1), przy czym każdy atom wodoru w tych grupach (b-1) może być ewentualnie zastąpiony przez atom fluorowca, C1-6-alkil lub grupę C1-6-alkiloksy.

Dalszym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (I), w którym grupa dwuwartościowa -a¹=a²-a³=a⁴- jest grupą o wzorze (b-2), przy czym każdy atom wodoru w grupie (b-2) może być ewentualnie zastąpiony przez atom fluorowca, C1-6-alkil lub grupę C1-6-alkiloksy.

Innym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (I), w którym R¹ oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, fenylometyl lub furanylometyl.

Innym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (I), w którym X oznacza NR³, gdzie R³ oznacza atom wodoru, dimetylosulfamoil lub C1-4-alkil podstawiony arylem².

Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca nośnik dopuszczony do stosowania w farmacji i substancję aktywną, która według wynalazku zawiera jako substancję aktywną leczniczo skuteczną ilość wyżej określonego związku o wzorze (I).

Dalszym aspektem wynalazku jest sposób otrzymywania wyżej określonej kompozycji farmaceutycznej drogą mieszania składników, który według wynalazku polega na tym, że skuteczną ilość wyżej określonego związku o wzorze (I) miesza się dokładnie z nośnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji.

Innym aspektem wynalazku jest wyżej określony związek o wzorze (I) do stosowania jako lek.

Dalszym aspektem wynalazku jest sposób otrzymywania wyżej określonego związku o wzorze (I), który polega na tym, że:

a) półprodukt o wzorze (II) albo jego funkcjonalną pochodną, poddaje się reakcji z półproduktem o wzorze (III) w obecności kwasu polifosforowego (PPA) lub tlenochlorku fosforu (POCl3), w zakresie temperatur od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną, przy czym reakcję można ewentualnie przeprowadzić w środowisku rozpuszczalnika obojętnego dla reakcji;

b) półprodukt o wzorze (IV), zdefiniowany jako pochodna półproduktu o wzorze, w którym dwa bliźniacze atomy wodoru są zastąpione przez karbonyl, poddaje się reakcji z półproduktem o wzorze (V), w celu otrzymania związków o wzorze (1-a), zdefiniowanych jako związki o wzorze (I) w którym R² oznacza grupę hydroksy;

c) związki o wzorze (I) przekształca się jeden w drugi, stosując znane w tej dziedzinie reakcje albo w razie potrzeby przekształca się w sól addycyjną z kwasem lub odmiennie, sól addycyjną z kwasem związku o wzorze (I) przekształca się w wyniku działania alkaliami w postać wolnej zasady i w razie potrzeby, wytwarza się ich stereochemiczne postacie izomeryczne.

We wszystkich związkach o wzorze (I), podstawnik R¹ jest przyłączony do atomu azotu pierścienia grupy dwuwartościowej o wzorze .

Użyte w niniejszym opisie określenie prolek oznacza pochodne dopuszczalne ze względów farmakologicznych, na przykład estry i amidy, których produktem biotransformacji jest taki lek aktywny

PL 199 678 B1 jaki zdefiniowano dla związków o wzorze (I). Zamieszcza się w niniejszym odniesienie do dzieła Goodmana i Gilmana (The Pharmacological Basis of Therapeutics, wydanie 8, McGraw-Hill, Int. Ed., 1992, Biotransformation of Drugs, strony 13-15), w którym ogólnie opisano proleki.

Jak to użyto w poprzednich definicjach: określenie atom fluorowca jest nazwą ogólną atomu fluoru, chloru, bromu lub jodu; określenie C1-4-alkil oznacza nasycone grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, takie jak na przykład metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyloetyl, 2-metylopropyl i tym podobne; określenie C1-6-alkil obejmuje C1-4-alkil oraz jego wyższe homologi zawierające od pięciu do sześciu atomów węgla, takie jak na przykład 2-metylobutyl, pentyl, heksyl i tym podobne; oraz określenie polifluorowcoC1-6-alkil oznacza C1-6-alkil polifluorowcopodstawiony od jednego do sześciu atomami fluorowca, taki jak na przykład difluoro- lub trifluorometyl. Określenie hydroksyC1-6-alkil oznacza C1-6-alkil podstawiony grupą hydroksy. Określenie aminoC1-6-alkil oznacza C1-6-alkil podstawiony grupą aminową. Określenie sulfonyl oznacza grupę -SO2- oraz określenie dimetylosulfamoil oznacza grupę o wzorze (CH3)2N-SO2-.

Sole związków o wzorze (I) do zastosowań leczniczych są to takie sole w których przeciwjon jest dopuszczony do stosowania w farmacji. Jednakże, sole kwasów i zasad które nie są dopuszczone do stosowania w farmacji, mogą także znaleźć zastosowanie na przykład do otrzymywania lub oczyszczania związku dopuszczonego do stosowania w farmacji. Wszystkie sole, niezależnie od tego czy są dopuszczone do stosowania w farmacji czy też nie, mieszczą się w zakresie obecnego wynalazku.

Określenie sole addycyjne z kwasem dopuszczone do stosowania w farmacji odnosi się do aktywnych leczniczo, nietoksycznych postaci soli addycyjnych z kwasem, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Sole addycyjne z kwasem dopuszczone do stosowania w farmacji można łatwo otrzymać w wyniku obróbki postaci zasadowej odpowiednim kwasem. Do odpowiednich kwasów zalicza się na przykład: kwasy nieorganiczne, takie jak: kwasy fluorowcowodorowe, na przykład kwas chlorowodorowy lub kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne kwasy; lub kwasy organiczne, takie jak na przykład kwas octowy, kwas propionowy, kwas hydroksyoctowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy (to jest kwas etanodiowy), kwas malonowy, kwas bursztynowy (to jest kwas butanodiowy), kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas cyklamowy, kwas salicylowy, kwas p-aminosalicylowy, kwas 4,4'-metylenobis(3-hydroksy-2-naftoesowy) i tym podobne kwasy.

Odwrotnie, te postacie soli można przekształcać w postać wolnej zasady przez obróbkę odpowiednią zasadą.

Użyte powyżej określenie sól addycyjna obejmuje także solwaty które mogą tworzyć związki o wzorze (I) jak również ich sole. Do takich solwatów zalicza się na przykład hydraty, alkoholaty i tym podobne.

Jak to użyto w niniejszym, aminy czwartorzędowe związków o wzorze (I) są to te aminy które związki o wzorze (I) mogą tworzyć w reakcji pomiędzy zasadowym atomem azotu związku o wzorze (I) i odpowiednim środkiem czwartorzędującym, takim jak na przykład halogenek C1-6-alkilu lub halogenek fenylometylu, na przykład jodek metylu lub jodek benzylu. Można także użyć inne reagenty z dobrymi grupami opuszczaj ą cymi, takie jak trifluorometanosulfoniany alkilu, metanosulfoniany alkilu i p-toluenosulfoniany alkilu. Aminy czwartorzędowe posiadają atom azotu z ładunkiem dodatnim. Do przeciwjonów dopuszczonych do stosowania w farmacji zalicza się jon chloru, bromu, jodu, trifluorooctanowy i octanowy. Wybrany przeciwjon można wprowadzić z użyciem kolumny z żywicą jonowymienną.

Postacie N-tlenkowe związków o wzorze (I), które można otrzymać znanymi metodami, obejmują te związki o wzorze (I) w których atom azotu jest utleniony do N-tlenku.

Użyte w niniejszym określenie „stereochemiczne postacie izomeryczne oznacza wszystkie możliwe postacie izomeryczne w których mogą występować związki o wzorze (I). Jeżeli nie podano lub wskazano inaczej, nazwa chemiczna związków odnosi się do mieszaniny wszystkich możliwych stereochemicznych postaci izomerycznych, które to mieszaniny zawierają wszystkie diastereoizomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej. Dokładniej, centra stereogeniczne mogą posiadać konfigurację R- lub S- a podstawniki na dwuwartościowych, cyklicznych (częściowo) nasyconych grupach mogą posiadać konfigurację albo cis- albo trans-. Jeżeli nie podano lub wskazano inaczej, nazwa chemiczna związków odnosi się do mieszaniny wszystkich możliwych stereochemicznych postaci izomerycznych, które to mieszaniny zawierają wszystkie diastereoizomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej. To samo odnosi się do półproduktów opisanych w niniejszym, użytych do otrzymywania produktów końcowych o wzorze (I).

PL 199 678 B1

Użyte w niniejszym określenia cis- i trans- są zgodne z nomenklaturą Chemical Abstracts i określają pozycję podstawników we fragmencie pierścieniowym cząsteczki, dokładniej na pierś cieniu homopiperydynylowym w związkach o wzorze (I).

Absolutna konfiguracja stereochemiczna niektórych związków o wzorze (I) i półproduktów użytych do ich otrzymywania nie została oznaczona doświadczalnie. W tych przypadkach, stereochemiczna postać izomeryczna która była pierwsza wydzielona została oznaczona jako postać A a druga wydzielona postać została oznaczona jako B, bez dodatkowego odniesienia do aktualnej konfiguracji stereochemicznej. Jednakże, gdy w przypadku A i B istnieje zależność enancjomeryczna, te postacie izomeryczne A i B mogą być niejednoznacznie scharakteryzowane przez na przykład ich skręcalność optyczną. Specjalista jest w stanie oznaczyć absolutną konfigurację takich związków z zastosowaniem znanych metod, takich jak na przykład dyfrakcja promieniowania rentgenowskiego.

Interesującymi związkami są te związki o wzorze (I) w którym X oznacza NR³, przy czym R³ oznacza atom wodoru, dimetylosulfamoil lub C1-4-alkil podstawiony arylem².

Jak wyżej ujawniono, związki o wzorze (I) można przekształcić wzajemnie jeden w drugi, stosując znane w tej dziedzinie reakcje lub transformacje grupy funkcyjnej.

Na przykład, związki o wzorze (I) w którym R¹ oznacza fenylometyl, można przekształcić w zwią zki o wzorze (I) w którym R¹ oznacza atom wodoru, stosując znane procedury odbenzylowania. Takie odbenzylowanie można przeprowadzić z wykorzystaniem znanych procedur, takich jak uwodornienie katalityczne z użyciem odpowiednich katalizatorów, na przykład platyny na węglu drzewnym, palladu na węglu drzewnym, w odpowiednich rozpuszczalnikach, takich jak metanol, etanol,

2-propanol, eter dietylowy, tetrahydrofuran i tym podobne. 11

Związki o wzorze (I) w którym R¹ nie oznacza atomu wodoru, która to grupa R¹ jest określona jako R^1' i te związki są określone wzorem (I-c), można otrzymać w reakcji N-alkilowania związku ₁ o wzorze (I), w którym R¹ oznacza atom wodoru, które to związki są określone wzorem (I-b), z reagentem alkilującym o wzorze (VI).

We wzorze (VI) i w dalszym ciągu niniejszego, W oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak na przykład atom fluorowca, na przykład: atom chloru, atom bromu i tym podobne; albo grupę sulfonyloksy, taką jak na przykład grupa metanosulfonyloksy, grupa 4-metylobenzenosulfonyloksy i tym podobne. Tę reakcję N-alkilowania można łatwo przeprowadzić w takim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, jak na przykład: węglowodór aromatyczny, na przykład benzen, metylobenzen, dimetylobenzen i tym podobne; alkanol, na przykład metanol, etanol, 1-butanol i tym podobne; keton, na przykład 2-propanon, 4-metylo-2-pentanon i tym podobne; eter, na przykład tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,1'-oksybisetan i tym podobne; dipolarny rozpuszczalnik aprotonowy, na przykład N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, dimetylosulfotlenek, nitrobenzen, 1-metylo-2-pirolidon i tym podobne; albo mieszanina takich rozpuszczalników. W celu wychwytywania kwasu który wydziela się podczas reakcji, może być użyteczne dodanie odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład: węglan, wodorowęglan, alkoholan, wodorek, amidek wodorotlenek lub tlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, na przykład węglan sodu, wodorowęglan sodu, węglan potasu, metanolan sodu, etanolan sodu, tert-butanolan sodu, wodorek sodu, amidek sodu, wodorotlenek sodu, węglan wapnia, wodorotlenek wapnia, tlenek wapnia i tym podobne; albo zasady organicznej, takiej jak na przykład amina, na przykład N,N-dietyloetanoamina, N-(1-metyloetylo)-2-propanoamina, 4-etylomorfolina, pirydyna i tym podobne. W pewnych przypadkach, przydatne jest dodanie soli jodu, korzystnie jodku metalu alkalicznego. Nieco podwyższone temperatury i mieszanie mogą zwiększyć szybkość reakcji. Odmiennie, tę reakcję N-alkilowania można przeprowadzić przez zastosowanie znanych w tej dziedzinie warunków reakcji z kataliza przeniesienia fazowego.

Ponadto, związki o wzorze (I) w którym R¹ oznacza atom wodoru, zdefiniowane jako związki o wzorze (I-b), można alkilować z użyciem znanych procedur, takich jak na przykład N-alkilowanie redukcyjne z odpowiednim aldehydem lub ketonem albo związki o wzorze (I) w którym R¹ oznacza atom wodoru można reagować z halogenkiem acylu lub bezwodnikiem kwasowym.

PL 199 678 B1

Związki o wzorze (I) w którym X oznacza grupę o wzorze NR³ i w którym R³ oznacza metanosulfonyl, benzenosulfonyl, trifluorometanosulfonyl, dimetylosulfamoil, można również przekształcić w związki o wzorze (I) w którym X oznacza NH, stosując znane w tej dziedzinie procedury hydrolizy, na przykład działanie wodnego roztworu kwasu, takiego jak HCl.

Te związki o wzorze (I) w którym R² oznacza grupę hydroksy, można przekształcić w związki o wzorze (I) w którym R² oznacza grupę C1-6-alkiloksy, z zastosowaniem odpowiednich warunków alkilowania, takich jak na przykład działanie wodorkiem sodu w tetrahydrofuranie i dodanie jodku C_1-6-alkilu.

-AZwiązki o wzorze (I) w którym dwuwartościowa grupa oznacza grupę o wzorze (a-1) lub (a-7), w którym R² oznacza grupę hydroksy, można przekształcić w związki o wzorze (I)

I-A- 7 , _ . oznacza grupę o wzorze (a-3), (a-4) lub (a-9), w którym R² oznacza atom wodoru, z zastosowaniem znanych w tej dziedzinie procedur odwadniania, takich jak reakcja z chlorkiem metanosulfonylu w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak CH2Cl2 albo reakcja z kwasem polifosforowym (PPA), w zakresie temperatur od temperatury pokojowej do temperatury w stanie wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną, przy czym reakcję można ewentualnie przeprowadzić w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji.

-AOdmiennie, związki o wzorze (I) w którym grupa dwuwartościowa oznacza grupę o wzorze (a-3) lub (a-4) lub (a-9) w którym R² oznacza atom wodoru, można przekształcić w związki o wzo-A- ?

rze (I) w którym grupa dwuwartościowa oznacza grupę o wzorze (a-1) lub (a-7) w którym R oznacza atom wodoru, z zastosowaniem znanych procedur uwodornienia, takich jak reakcja z wodorem gazowym w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak na przykład pallad na węglu drzewnym, rod na węglu drzewnym lub platyna na węglu drzewnym.

Substraty i pewne półprodukty są związkami znanymi i są dostępne w handlu albo można je zsyntetyzować z zastosowaniem ogólnie znanych reakcji w tej dziedzinie. Na przykład, w handlu dostępne są: heksahydro-4H-azepin-4-on, to jest półprodukt o wzorze (IV), 1H-benzimidazol i 1H-imidazo[4,5-b]pirydyna, to jest półprodukt o wzorze (V).

Związki o wzorze (I), otrzymane zgodnie z wyżej opisanymi procedurami, można syntetyzować w postaci mieszanin racemicznych enancjomerów które można rozdzielać od siebie z zastosowaniem znanych procedur rozdzielania. Związki racemiczne o wzorze (I) można przekształcić w odpowiednie postacie soli diastereoizomerycznych, w reakcji z odpowiednim kwasem chiralnym. Te postacie soli diastereoizomerycznych rozdziela się z kolei na przykład na drodze selektywnej lub frakcjonowanej krystalizacji, po czym uwalnia się z nich enancjomery przez działania alkaliami. W odmiennym sposobie rozdzielania postaci enancjomerycznych związków o wzorze (I), wykorzystuje się chromatografię cieczową z użyciem stacjonarnej fazy chiralnej. Te czyste, stereochemiczne postacie izomeryczne można także otrzymać z odpowiednich, czystych stereochemicznych postaci izomerycznych odpowiednich substratów, z tym zastrzeżeniem, że reakcja zachodzi stereospecyficznie. Jeżeli potrzebny jest określony stereoizomer, to korzystnie powinien być zsyntetyzowany metodami stereospecyficznymi. W tych metodach stosuje się korzystnie enancjomerycznie czyste substraty.

Ze względu na zdolność związków według obecnego wynalazku do wiotczenia dna żołądka, omawiane związki są użyteczne w leczeniu stanów zależnych od zahamowanego lub osłabionego wiotczenia dna żołądka, takich jak na przykład reflux żołądkowo-przełykowy, zgaga (wliczając w to zgagę epizodyczną, zgagę nocną i zgagę wywołaną posiłkiem), niestrawność, wczesne nasycenie, wzdęcie i anoreksja.

Niestrawność jest opisana jako zaburzenie ruchliwości. Symptomy mogą być spowodowane przez opóźnione opróżnianie żołądka albo przez osłabione wiotczenie dna żołądka do przyjęcia pokarmu lub też przez nadmierną wrażliwość na wiotczenie żołądkowe. Objawami niestrawności są na przykład brak apetytu, uczucie pełności w żołądku, wczesne nasycenie, mdłości, wymioty, wzdęcie i odbijanie gazowe.

Zwierzęta ciepłokrwiste, wliczając ludzi, (ogólnie nazywane w niniejszym opisie pacjentami), które cierpią z powodu takich objawów niestrawności jako wyniku opóźnionego opróżniania żołądka, mają zwykle normalne wiotczenie dna żołądka i można im przynieść ulgę w objawach niestrawności przez podanie takiego środka pobudzającego motorykę jak cyzapryd.

U pacjentów mogą występować objawy niestrawności mimo tego że nie mają zakłóconego opróżniania żołądka. Ich objawy niestrawności mogą wynikać z nadmiernie skurczonego dna żołądka lub nadmiernej wrażliwości, co powoduje zmniejszoną podatność i nieprawidłowości w przystosowawPL 199 678 B1 czym wiotczeniu dna żołądka. Objawy niestrawności mogą także wynikać z nadmiernej wrażliwości dna żołądka na wiotczenie.

Nadmiernie skurczone dno żołądka powoduje zmniejszoną podatność żołądka. Termin podatność żołądka może być określony jako stosunek objętości żołądka do ciśnienia wywieranego przez ścianę żołądka. Podatność żołądka zależy od napięcia żołądkowego, które jest wynikiem skurczu tonicznego włókien mięśniowych proksymalnej części żołądka. Ta proksymalna część żołądka, poprzez wywieranie regulowanego skurczu tonicznego (napięcia żołądkowego), realizuje funkcję zbiornikową żołądka.

Pacjenci cierpiący na wczesne nasycenie nie mogą skończyć normalnego posiłku, ponieważ czują się najedzeni nim mogą skończyć normalny posiłek. Zwykle, gdy osobnik badany zaczyna jeść, żołądek powinien wykazywać zwiotczenie przystosowawcze, to znaczy żołądek powinien wiotczeć w celu przyjęcia jedzonego poż ywienia. To zwiotczenie przystosowawcze nie jest moż liwe, gdy podatność żołądka jest zahamowana, co powoduje pogorszenie wiotczenia dna żołądka.

Z punktu widzenia przydatności związków o wzorze (I), związki te znajdują zastosowanie do leczenia zwierząt ciepłokrwistych, wliczając ludzi, (ogólnie nazywanych w niniejszym pacjentami), cierpiących na osłabione wiotczenie dna żołądka do przyjęcia pokarmu. Tak więc, sposób leczenia jest przeznaczony do przyniesienia ulgi pacjentom cierpiącym na takie dolegliwości jak na przykład refluks żołądkowo-przełykowy, zgaga (wliczając w to zgagę epizodyczną, zgagę nocną i zgagę wywołaną posiłkiem), niestrawność, wczesny przesyt, wzdęcie i anoreksja.

Dlatego też, przewiduje się zastosowanie związku o wzorze (I) jako leku, szczególnie użycie związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia stanów związanych z osłabionym wiotczeniem dna żołądka do przyjęcia pokarmu. Przewiduje się zastosowanie zarówno do leczenia jak i do profilaktyki.

Symptomy osłabionego wiotczenia dna żołądka mogą także zwiększać się z powodu przyjmowania substancji chemicznych, na przykład selektywnych inhibitorów wychwytu serotoniny (SSRI), takich jak fluoksetyna, paroksetyna, fluwoksamina, citalopram, sertralina lub erytromycyna i antybiotyki makrolidowe podobne do erytromycyny, takie jak na przykład EM-523, EM-574, ABT-229, GM-611, (8R)-4-deoksy-6,9-epoksyerytromycyna A, (8S)-4-deoksy-6,9-epoksyerytromycyna A, A-81648, A-173508, A-182061 i KC-11458.

Innym funkcjonalnym zaburzeniem żołądkowo-jelitowym jest zespół nadwrażliwości jelita grubego, przy czym przyjmuje się że jedną z jego cech jest nadwrażliwość jelita na rozdęcie. Dlatego przyjmuje się że modulowanie tej nadwrażliwości przez związki według obecnego wynalazku, posiadające właściwości wiotczenia dna żołądka może powodować zmniejszenie objawów u pacjentów cierpiących z powodu zespołu nadwrażliwości jelita grubego. Zgodnie z tym, przewiduje się użycie związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia zespołu nadwrażliwości jelita grubego (skrót angielski IBS). Ponadto, związki o wzorze (I) mają zdolność zmniejszania bólu związanego z nadwrażliwością żołądkowo-jelitową.

W celu otrzymania kompozycji farmaceutycznych według tego wynalazku, skuteczną ilość określonego związku jako składnika aktywnego, w postaci soli addycyjnej z zasadą lub kwasem, łączy się w jednorodnej mieszaninie z nośnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji, który to nośnik może przybierać różne postacie w zależności od postaci preparatu przeznaczonego do podawania. Te kompozycje farmaceutyczne występują pożądanie w jednostkowej postaci dawkowania, nadającej się korzystnie do podawania doustnego, doodbytniczego albo do wstrzyknięcia pozajelitowego. Na przykład, w przypadku wytwarzania kompozycji w postaci jednostkowej do podawania doustnego, można stosować którekolwiek ze zwykłych środków farmaceutycznych, takich jak na przykład: woda, glikole, oleje, alkohole i tym podobne, w przypadku takich ciekłych preparatów do podawania doustnego jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; lub takie stałe nośniki jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, substancje wiążące, substancje rozsadzające i tym podobne, w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Z powodu ich łatwości w podawaniu, tabletki i kapsułki reprezentują najkorzystniejszą, jednostkową postać dawkowania do podawania doustnego, w którym to przypadku wykorzystuje się oczywiście stałe nośniki farmaceutyczne. W przypadku kompozycji do podawania pozajelitowego, nośnik powinien zawierać wodę sterylną, co najmniej w większej części, chociaż można stosować inne składniki, na przykład dla ułatwienia rozpuszczania. Na przykład, można otrzymać roztwory do wstrzyknięć, w których nośnik zawiera roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszaninę solanki i roztworu glukozy. Można także sporządzić zawiesiny do wstrzyknięć, w którym to przypadku można wykorzystać odpowiednie nośniki ciekłe, środki rozpraszające i tym podobne. W przypadku kompozycji nadających się do podawania przezskórnego, nośnik zawiera ewentualnie środek zwiększający

PL 199 678 B1 przenikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, połączone ewentualnie z odpowiednimi dodatkami użytymi w mniejszych proporcjach, które to dodatki nie działają szkodliwie na skórę. Dodatki te mogą ułatwiać podawanie do skóry i/lub mogą być pomocne przy otrzymywaniu pożądanych kompozycji. Kompozycje te można podawać różnymi drogami, na przykład przezskórnie, domiejscowo i jako maść. Sole addycyjne z kwasem o wzorze (I), z powodu ich zwiększonej rozpuszczalnoś ci w wodzie w porównaniu do odpowiednich postaci zasadowych, są oczywiście bardziej przydatne do otrzymywania kompozycji wodnych.

Jest szczególnie korzystne sporządzenie wyżej wymienionych kompozycji farmaceutycznych w jednostkowej postaci dawkowania do ł atwego podawania i ujednolicenia dawkowania. Uż yte w opisie i zastrzeżeniach określenie jednostkowa postać dawkowania dotyczy jednostek odosobnionych fizycznie, nadających się do jednostkowego dawkowania, przy czym każda jednostka zawiera wcześniej ustaloną ilość składnika aktywnego, obliczoną dla spowodowania żądanego skutku leczniczego, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich jednostkowych postaci dawkowania są tabletki (wliczając w to tabletki z rowkiem i tabletki powlekane), kapsułki, pigułki, opakowania proszku, opłatki, roztwory lub zawiesiny do wstrzyknięć, postacie do przyjmowania łyżeczką do herbaty, postacie do przyjmowania łyżką stołową i tym podobne oraz ich oddzielne wielokrotności.

Do podawania doustnego, kompozycje farmaceutyczne mogą przybierać postać stałych postaci dawkowania, na przykład tabletek (zarówno tylko do połykania jak i do żucia), kapsułek lub kapsułek żelowych, otrzymanych przy pomocy tradycyjnych środków wraz z substancjami pomocniczymi dopuszczonymi do stosowania w farmacji, takimi jak: substancje wiążące (na przykład wstępnie żelowana skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon lub hydroksypropylometyloceluloza); substancje wypełniające (na przykład laktoza, celuloza mikrokrystaliczna lub fosforan wapnia); substancje poślizgowe (na przykład stearynian magnezu, talk lub krzemionka); substancje rozsadzające (na przykład skrobia ziemniaczana lub skrobi glikolan sodu); albo substancje zwilżające (na przykład laurylosiarczan sodu). Tabletki mogą być powlekane z wykorzystaniem metod znanych w tej dziedzinie.

Preparaty ciekłe do podawania doustnego mogą mieć na przykład postać roztworów, syropów lub zawiesin albo mogą występować w postaci produktu suchego przeznaczonego do sporządzenia preparatu, bezpośrednio przed użyciem, z wodą lub innym odpowiednim nośnikiem. Takie preparaty ciekłe można otrzymać z użyciem tradycyjnych środków, ewentualnie z takimi substancjami dodatkowymi dopuszczonymi do stosowania w farmacji jak: środki rozpraszające (na przykład syrop sorbitu, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza albo uwodornione tłuszcze jadalne); emulgatory (na przykład letycyna lub guma arabska); nośniki niewodne (na przykład olej migdałowy, estry kwasów tłuszczowych lub etanol); oraz środki konserwujące (na przykład p-hydroksybenzoesany metylu lub propylu albo kwas sorbinowy).

Do substancji słodzących dopuszczonych do stosowania w farmacji zalicza się korzystnie co najmniej jedną substancję słodzącą taką jak sacharyna, sól sodowa lub sól wapniowa sacharyny, aspartam, sól potasowa acesulfamu, cyklaminian sodu, alitam, substancja słodząca dihydrochalkonowa, monelin, stewiosyd albo sukraloza (4,1',6'-trichloro-4,1',6'-trideoksygalaktosacharoza), korzystnie sacharynę, sól sodową lub sól wapniową sacharyny i ewentualnie taką masową substancję słodzącą jak sorbit, mannitol, fruktoza, sacharoza, maltoza, izomalt, glukoza, uwodorniony syrop glukozy, ksylitol, karmel lub miód.

Silne substancje słodzące stosuje się dogodnie w mniejszych stężeniach. Na przykład, w przypadku soli sodowej sacharyny stężenie może mieścić się w granicach od 0,04% do 0,1% (stężenie wagowe), w stosunku do objętości całkowitej końcowej kompozycji, przy czym w kompozycjach dla małych dawek wynosi korzystnie około 0,06% oraz około 0,08% w kompozycjach dla dużych dawek. Masową substancję słodzącą można użyć skutecznie w większych ilościach, w zakresie od około 10% do około 35%, korzystnie od około 10% do 15% (stężenie wagowe).

Do substancji smakowych dopuszczonych do stosowania w farmacji, które w kompozycjach dla małych dawek mogą maskować gorzki smak składników, zalicza się korzystnie owocowe substancje smakowe, takie jak substancje smakowe z wiśni, malin, czarnej porzeczki i truskawki. Bardzo dobre wyniki można osiągnąć przez połączenie dwóch substancji smakowych. W kompozycjach dla dużych dawek mogą być potrzebne silniejsze substancje smakowe, takie jak Caramel Chocolate, Mint Cool, Fantasy i tym podobne silne substancje smakowe dopuszczone do stosowania w farmacji. Każda substancja smakowa może występować w końcowej kompozycji w stężeniu od 0,05% do 1% (stężenie wagowe). Korzystnie, stosuje się połączenia tych silnych substancji smakowych. Korzystnie,

PL 199 678 B1 stosuje się substancję smakową, która nie ulega jakiejkolwiek zmianie lub w warunkach kwasowych kompozycji nie stwierdza się ubytku smaku i koloru.

Związki według wynalazku można formułować w postać użytkową do podawania pozajelitowego przez wstrzyknięcie, dogodnie przez wstrzyknięcie dożylne, domięśniowe lub podskórne, na przykład przez wstrzyknięcie dużej dawki podanej szybko albo przez ciągły wlew dożylny. Preparaty do wstrzyknięć mogą występować w jednostkowej postaci dawkowania, na przykład w ampułkach lub pojemnikach zawierających wiele dawek, wraz z dodanym środkiem konserwującym. Kompozycje mogą występować w takich postaciach jak zawiesiny, roztwory albo emulsje w nośnikach olejowych lub wodnych i mogą zawierać takie substancje pomocnicze jak środki izotonizujące, środki wspomagające tworzenie zawiesiny, stabilizatory i/lub dyspergatory. Odmiennie, składnik aktywny może być proszkiem do sporządzenia przed użyciem postaci użytkowej z odpowiednim nośnikiem, na przykład ze sterylną, wolną od pirogenów wodą.

Ze związków według wynalazku można także sporządzać postacie użytkowe do podawania doodbytniczego, takie jak czopki lub płyny doodbytnicze do zatrzymywania, zawierające na przykład tradycyjne podłoża czopkowe, takie jak masło kakaowe albo inne glicerydy.

Specjaliści zajmujący się leczeniem stanów zależnych od zahamowanego lub osłabionego wiotczenia dna żołądka, mogą łatwo określić skuteczną, dzienną ilość na podstawie wyników testów przedstawionych w niniejszym. Przyjmuje się ogólnie, że leczniczo skuteczna ilość powinna wynosić od około 0,001 mg/kg do około 5 mg/kg masy ciała, korzystnie od około 0,01 mg/kg do około 0,5 mg/kg masy ciała. Może być właściwe podawanie leczniczo skutecznej dawki w postaci dwóch, trzech, czterech lub większej ilości poddawek, w odpowiednich przedziałach czasowych w ciągu dnia. Takie poddawki można sporządzić jako jednostkowe postacie dawkowania, zawierające na przykład od 0,1 mg do 350 mg, szczególnie od 1 mg do 200 mg składnika aktywnego na jednostkową postać dawkowania.

Jak to jest dobrze znane specjalistom, dokładne dawkowanie i częstość podawania zależy od użytego, określonego związku o wzorze (I), od określonego stanu poddawanego leczeniu, od ostrości stanu leczonego, od wieku, wagi i ogólnego stanu fizycznego określonego pacjenta, jak również od innych leków które pacjent być może przyjmuje. Ponadto oczywiste jest, że ta skuteczna ilość dzienna może być obniżana lub podwyższana, w zależności od odpowiedzi pacjenta leczonego i/lub w zależności od oceny lekarza zapisującego związki według bieżącego wynalazku. Dlatego też, podane powyżej zakresy skutecznej ilości dziennej są wyłącznie wytycznymi.

Część doświadczalna

W opisie poniższych procedur zastosowano nastę pują ce skróty: ACN oznacza acetonitryl; THF oznacza tetrahydrofuran; DCM oznacza dichlorometan; DIPE oznacza eter diizopropylowy oraz DMF oznacza N,N-dimetyloformamid.

W przypadku niektórych zwią zków chemicznych uż yto wzory chemiczne, na przykł ad: dla wodoru gazowego - H2; dla azotu gazowego - N2; dla dichlorometanu - CH2Cl2; dla metanolu - CH3OH; dla amoniaku - NH3; dla kwasu chlorowodorowego - HCI; i dla wodorotlenku sodu - NaOH.

W przypadku stereochemicznych postaci izomerycznych, te które zostały wydzielone pierwsze oznaczone są jako A a wydzielone drugie oznaczone są jako B, bez dodatkowego odniesienia do aktualnej konfiguracji stereochemicznej.

A. Otrzymywanie półproduktów

P r z y k ł a d A.1

Mieszaninę heksahydro-1-(fenylometylo)-4H-azepin-4-onu (0,2 mola) i izocyjanku 4-toluenosulfonylometylu (0,25 mola) w DMF (200 ml) mieszano w temperaturze 0°C. Następnie wkroplono w temperaturze 0°C roztwór tert-butanolanu potasu (0,4 mola) w mieszaninie 2-metylo-2-propanolu (200 ml) i 1,2-dimetoksyetanu (200 ml). Mieszaninę pozostawiono do samoczynnego ocieplenia do temperatury pokojowej i kontynuowano mieszanie przez 1 godzinę. Mieszaninę mieszano w wodzie i następnie tę mieszaninę ekstrahowano przy użyciu DCM. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono, przefiltrowano i odparowano, otrzymując 48 g (±)-heksahydro-1-(fenylometylo)-1H-azepino-4-karbonitrylu (półprodukt 1).

P r z y k ł ad A.2

Do mieszaniny 1H-imidazo[4,5-b]pirydyny (0,26 mola) i trietyloaminy (0,65 mola) w toluenie (500 ml) dodano chlorek dimetylosulfamoilu (0,39 mola). Mieszaninę mieszano w temperaturze 100°C przez 24 godziny. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość wprowadzono do DCM. Roztwór organiczny przemyto wodą i 10% roztworem K2CO3, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczal10

PL 199 678 B1 nik, otrzymując 45,4 g (77%) mieszaniny W,W-dimetylo-1H-imidazo[4,5-b]pirydyno-1-sulfonoamidu (półprodukt 2) i W,W-dimetylo-3H-imidazo[4,5-b]pirydyno-3-sulfonoamidu (półprodukt 3).

P r z y k ł a d A.3

a) Mieszaninę heksahydro-4-oksoazepino-1-karboksylanu etylu (0,585 mola), 1,2-etanodiolu (0,585 mola) i kwasu p-toluenosulfonowego (0,0058 mola) w toluenie (800 ml) mieszano przez okres nocy, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną i stosując oddzielacz wody (oddzielono 10,5 ml). Rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 142,5 g 1,4-dioksa-8-azaspiro[4.6]undekano-8-karboksylanu etylu (półprodukt 4).

b) Mieszaninę półproduktu (4) (0,585 mola) i KOH (5,85 mola) w 2-propanolu (1200 ml) mieszano przez okres nocy, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość mieszano w wodzie i tę mieszaninę ekstrahowano przy użyciu DCM. Oddzieloną warstwę wodną osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 57,7 g 1,4-dioksa-8-azaspiro[4.6]undekanu (półprodukt 5).

c) Mieszaninę półproduktu (5) (0,114 mola), 1-(2-bromoetylo)-4-metoksybenzenu (0,172 mola) i K2CO3 (0,219 mola) w ACN (200 ml) mieszano przez 2 godziny w temperaturze 80°C. Dodano wodę, po czym mieszaninę ekstrahowano przy użyciu DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 95/5/0,2). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymują c 28,5 g 8-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]-1,4-dioksa-8-azaspiro[4.6]undekanu (półprodukt 6).

d) Mieszaninę półproduktu (6) (0,098 mola) w HCl (3N, 300ml) i THF (300 ml) mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 60°C. Mieszaninę zalkalizowano stał ym K2CO3 i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 22,6 g heksahydro-1-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]-4H-azepin-4-onu (półprodukt 7).

P r z y k ł a d A.4

a) Do kwasu siarkowego (200 ml) dodano porcjami w temperaturze 5°C 5,6,7,8-tetrahydro-2(1H)-chinolinon (0,134 mola). Następnie dodano porcjami HNO3 (0,235 mola), utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 5°C, wylano delikatnie na małą ilość wody lodowej i mieszano przez 10 minut w temperaturze 0°C. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymują c 14,2 g (55%) 5,6,7,8-tetrahydro-3-nitro-2(1H)-chinolinonu (półprodukt 8).

b) Roztwór półproduktu (8) (0,072 mola) i BTEAC (0,0362 mola) w ACN (150 ml) mieszano w temperaturze pokojowej, po czym wkroplono trichlorek fosforu (0,222 mola). Mieszaninę mieszano przez 8 godzin, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną i następnie odparowano rozpuszczalnik do sucha. Pozostałość wlano do wody i NH4OH. Mieszaninę ekstrahowano za pomocą DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 15 g 2-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-3-nitrochinoliny (półprodukt 9).

c) Mieszaninę półproduktu (9) (0,0658 mola) w NH3/CH3OH 7N (60 ml) mieszano w autoklawie przez 12 godzin, utrzymując w temperaturze 120°C. Rozpuszczalnik odparowano do sucha. Pozostałość wprowadzono do 2-propanonu. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 8,6 g 5,6,7,8-tetrahydro-3-nitro-2-chinolinoaminy (półprodukt 10).

d) Mieszaninę półproduktu (10) (0,031 mola) w metanolu (100 ml) uwodorniano przez 30 minut w aparacie Parra, w temperaturze pokojowej i pod ciś nieniem 3 x 10⁵ Pa (3 bary). Po pochł onię ciu wodoru (3 równoważniki), katalizator odfiltrowano na celicie, przemyto metanolem i filtrat odparowano do sucha. Produkt użyto bez dalszego oczyszczania, otrzymując 5,07 g 5,6,7,8-tetrahydro-2,3-chinolinodiaminy (półprodukt 11).

B. Otrzymywanie związków końcowych

P r z y k ł a d B.1

Kwas polifosforowy (PPA) (100 g) ogrzano do temperatury 160°C, następnie dodano półprodukt (1) (0,0467 mola) i 2,3-diaminopirydynę (0,0513 mola). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 180°C, wylano na stały K2CO3 i lód, przemyto 10% roztworem K2CO3 i ekstrahowano przy pomocy DCM. Warstwę organiczną osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Te frakcje oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 94/6/0,5). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Część tej frakcji (6 g) krystalizowano z DIPE i 2-propanonu. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 3,16 g (±)-2-(heksahydro-1-(fenylometylo)-1H-azepin-4-ylo)-1H-imidazo[4,5-b]pirydyny (związek 69).

Analogicznie, związek (207) otrzymano w reakcji półproduktu (1) z 2-aminobenzenotiolem.

PL 199 678 B1

P r z y k ł a d B.2

Związek (69) (0,0653 mola) rozdzielono na jego enancjomery przy użyciu chiralnej chromatografii kolumnowej (eluent: heksan/etanol/trietyloamina, 95/5/0,1; kolumna: CHIRALPAK AD 20 um).

Rozdzielone frakcje oddzielono, po czym ich rozpuszczalniki odparowano i krystalizowano z DIPE lub

2-propanonu, otrzymując 4,64 g (23%) of (-)-2-[heksahydro-1-(fenylometylo)-1 H-azepin-4-ylo]-1H-imidazo[4,5-b]pirydyny (związek 80) [a]²⁰D = -15,08° (c = 8,49 mg/ml w CH₃OH) i 6,19 g (31%) (+)-220

-[heksahydro-1-(fenylometylo)-1H-azepin-4-ylo]-1H-imidazo[4,5-b]pirydyny (związek 81), [α] _D = +15,52° (c = 8,70 mg/5 ml w CH3OH).

P r z y k ł a d B.3

Do mieszaniny N-(1-metyloetylo)-2-propanoaminy (0,164 mola) w THF (70 ml) wkroplono w temperaturze -30°C i w atmosferze azotu n-butylolit (1,6 M w heksanach, 0,164 mola). Mieszaninę schłodzono do temperatury -70°C, po czym wkroplono mieszaninę 1-metylo-1H-imidazo[4,5-b]pyridyny (0,0751 mola) w THF (70 ml). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, następnie dodano w temperaturze -70°C heksahydro-1-(fenylometylo)-4H-azepin-4-on (0,0787 mola) w THF (60 ml). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze -70°C, doprowadzono do temperatury 0°C i wylano na wodę i NH4Cl, po czym ekstrahowano za pomocą DCM z małą ilością metanolu. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 97/3/0,5). Żądane frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 8,8 g (±)-heksahydro-4-(1-metylo-1 H-imidazo [4,5-b]pirydyn-2-ylo)-1-(fenylometylo)-1H-azepin-4-olu (związek 152).

P r z y k ł a d B.4

Mieszaninę związku (81) (0,0068 mola) w metanolu (20 ml) uwodorniono w temperaturze 40°C i pod ciśnieniem 3 x 10⁵ Pa (3 bary), wobec palladu na węglu (1 g) jako katalizatora. Po pochłonięciu wodoru (1 równoważnik), katalizator odfiltrowano na celicie, po czym filtrat odparowano. Pozostałość krystalizowano z ACN. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,95 g (A)-2-(heksahydro-1H-azepin-4-ylo)-1H-imidazo [4,5-b]pirydyny (związek 102).

P r z y k ł a d B.5

Do mieszaniny związku (87) (0,011 mola) w ACN (80 ml) dodano K2CO3 (0,011 mola) i następnie 1-(chlorometylo)-4-metoksybenzen (0,011 mola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez okres nocy i następnie odparowano rozpuszczalnik do sucha. Pozostałość wprowadzono do DCM i wody. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, odfiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 93/7/0,5). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z ACN. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 1,2 g (±}-2-[heksahydro-1-[(4-metoksyfenylo)metylo]-1H-azepin-4-ylo]-1H-imidazo[4,5-b]pirydyny (związek 101).

P r z y k ł a d B.6

Kwas polifosforowy (PPA) (10 g) ogrzano do temperatury 160°C, po czym dodano związek (155) (0,0043 mola). Mieszaninę mieszano przez 20 minut, schłodzono, wlano do wody lodowej, nasycono K2CO3 (sproszkowany) i ekstrahowano przy użyciu mieszaniny CH2Cl2/CH3OH (95/5). Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik do sucha. Pozostałość wprowadzono do mieszaniny CH3OH/CH3CN. Wytrącony osad odfiltrowano, przemyto i wysuszono, otrzymując 1,55 g (20,9%) 2-(2,3,6,7-tetrahydro-1H-azepin-4-ylo)-1H-imidazo[4,5-b]pirydyny (związek 116). Ługi macierzyste odparowano do sucha, otrzymując 5,5 g mieszaniny związku (116) i 2-(2,5,6,7-tetrahydro-1H-azepin-4-ylo)-1H-imidazo[4,5-b]pirydyny (związek 115).

P r z y k ł a d B.7

Mieszaninę związku (136) (0,0276 mola) w DCM (80 ml) schłodzono do temperatury 5°C, po czym dodano kwas 3-chloronadbenzoesowy (0,044 mola). Mieszaninę utrzymywano przez 1 godzinę w temperaturze 5°C, po czym doprowadzono przez okres nocy do temperatury 5°C i następnie dodano 10% roztwór K2CO3. Mieszaninę nasycono przy użyciu K2CO3 (sproszkowany) i ekstrahowano mieszaniną CH3OH/CH3CN. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik do sucha. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 92/8/0,5). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 6,5 g (74,7%) N4-tlenku (±)-1-(2,2-dimetylo-1-oksopropylo)-4-(1H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylo)-1 H-azepiny (związek 161).

PL 199 678 B1

P r z y k ł a d B.8

Do mieszaniny związku (69) (0,013 mola) w DCM (80 ml) dodano porcjami w temperaturze pokojowej kwas 3-chloronadbenzoesowy (0,0157 mola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny i następnie dodano nasycony roztwór NaHCO3. Mieszaninę ekstrahowano przy użyciu DCM, nasycono K2CO3 i ponownie ekstrahowano mieszaniną CH2Cl2/2-propanol. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik w temperaturze poniżej 40°C. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 88/12/1). Wydzielono dwie czyste frakcje, po czym ich rozpuszczalniki odparowano, otrzymując 2,3 g N-tlenku (A)-2-[heksahydro-1-(fenylometylo)-1H-azepin-4-ylo]-1H-imidazo-[4,5-b]pirydyny (związek 113) i 1,6 g N-tlenku (B)-2-[heksahydro-1-(fenylometylo)-1H-azepin-4-ylo)-1H-imidazo-[4,5-b]pirydyny (związek 114).

P r z y k ł a d B.9

Do mieszaniny (±)-2-[heksahydro-1-(fenylometylo)-1H-azepin-4-ylo]-1H-imidazo[4,5-b]pirydyny (0,0195 mola) w DMF (100 ml) dodano porcjami w temperaturze 5°C NaH 80% (0,0195 mola). Mieszaninę mieszano przez 15 minut, po czym dodano 2-bromo-1-fenyloetanon (0,0214 mola). Mieszaninę mieszano przez 30 minut, następnie dodano wodę i ekstrahowano mieszaninę przy użyciu octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 97/3/0,1). Wydzielono trzy czyste frakcje, po czym ich rozpuszczalniki odparowano i pozostałość przekształcono w sól kwasu chlorowodorowego (1:2) za pomocą roztworu HCl w 2-propanolu i następnie krystalizowano z 2-propanolu, otrzymując 3,3 g chlorowodorku (1:2) (±)2-[2-[heksahydro-1-(fenylometylo)-1H-azepin-4-ylo)-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylo]-1-fenyloetanonu związek 76).

P r z y k ł a d B.10

Roztwór związku (143) (0,00838 mola) w 3N roztworze HCl (35 ml) i THF (35 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez okres nocy, po czym zobojętniono przy użyciu stałego K2CO3 i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH40H, 90/10/0,5). Czyste frakcje wydzielono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z 2-propanonu. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 1,54 g (±)-heksahydro-4-(1H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylo)-1-(fenylometylo)-1H-azepin-4-olu (związek 149).

P r z y k ł a d B.11

Mieszaninę związku (54) i związku (55) w metanolu (50 ml) uwodorniano przez 8 godzin, w temperaturze 40°C i pod ciś nieniem 5 x 10⁵ Pa (5 barów), wobec katalizatora w postaci palladu na węglu (0,45 g). Po pochłonięciu wodoru (1 równoważnik), katalizator odfiltrowano na celicie, przemyto metanolem i następnie filtrat odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 90/10/1). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z eteru dietylowego. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 1,8 g związku (14).

P r z y k ł a d B.12

Mieszaninę związku (27) (0,0059 mola) w metanolu (100 ml) mieszano w temperaturze 5°C. Przy przepływie azotu dodano porcjami borowodorek sodu (0,0059 mola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i przeprowadzono hydrolizę wodą. Odparowano metanol, po czym pozostałość wprowadzono do DCM i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość przekształcono w sól kwasu etanodiowego (1:2). Mieszaninę krystalizowano z 2-propanonu, następnie wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 2,37 g związku (29).

P r z y k ł a d B.13

Mieszaninę związku (31) (0,00659 mola) i jodku metylu (0,00923 mola) w 2-propanonie (80 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Wytrącony osad odfiltrowano, przemyto 2-propanonem i wysuszono, otrzymując 2,45 g związku (154).

P r z y k ł a d B.14

Mieszaninę związku (161) w 12N roztworze HCl (50 ml) mieszano przez okres nocy, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną i następnie odparowano rozpuszczalnik do sucha. Pozostałość wprowadzono do 10% roztworu K2CO3 i nasycono sproszkowanym K2CO3. Mieszaninę ekstrahowano mieszaniną CH2Cl2/CH3OH, 90/10. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano

PL 199 678 B1 i odparowano rozpuszczalnik do sucha. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny CH3OH/CH3CN/DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 1,2 g związku (162).

P r z y k ł a d B.15

Mieszaninę związku (126) (0,00594 mola) w 48% wodnym roztworze HBr (60 ml) mieszano przez 12 godzin w temperaturze 90°C, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość przemyto roztworem K2CO3 i ekstrahowano octanem etylu i DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość wprowadzono do octanu etylu i pozostawiono mieszaninę do wykrystalizowania. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,8 g związku (127).

P r z y k ł a d B.16

Mieszaninę związku (92) (0,006 mola) w metanolu (20 ml) uwodorniano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem 3 x 10⁵ Pa (3 bary), wobec katalizatora w postaci niklu Raney'a (2 g). Po pochłonięciu wodoru (3 równoważniki) katalizator odfiltrowano na celicie, po czym filtrat odparowano, otrzymując 2,1 g związku (105).

P r z y k ł a d B.17

Mieszaninę związku (87) (0,0139 mola) w trietyloaminie (2,9 ml) i DCM (30 ml) mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej i następnie dodano kwas 3-pirydynokarboksylowy (0,0209 mola). Następnie dodano mieszaninę 1-hydroksy-1H-benzotriazolu (0,0209 mola) w DCM (30 ml), w temperaturze 5°C i przy przepływie azotu, po czym wkroplono mieszaninę dicykloheksylokarbodiimidu (0,0209 mola) w DCM (30 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Wytrącony osad odfiltrowano, po czym filtrat przemyto wodą. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 92/8/0,5). Wydzielono dwie frakcje i następnie ich rozpuszczalniki odparowano. Obie frakcje połączono i krystalizowano z DCM i DIPE, otrzymując 2,3 g związku (118) .

P r z y k ł a d B.18

Do mieszaniny związków (115) i (116) w DMF (40 ml), otrzymanych zgodnie z procedurą podaną w przykładzie B.6, dodano trietyloaminę (0,0111 mola). Mieszaninę schłodzono na łaźni lodowej, po czym dodano chlorek metanosulfonylu (0,01 mola). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 5°C i następnie mieszano przez okres nocy w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano do sucha, po czym pozostałość wprowadzono do mieszaniny DCM i wody. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik do sucha. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 95/5/0,1) i następnie krystalizowano z 2-propanonu i DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 1,25 g związku (180) (t.t. >260°C).

P r z y k ł a d B.19

Do mieszaniny związków (115) (0,007 mola) i (116) (0,007 mola) w DMF (60 ml), otrzymanych zgodnie z procedurą podaną w przykładzie B.6, dodano trietyloaminę (0,0168 mola). Mieszaninę schłodzono do temperatury i dodano chlorek 2-fenyloacetylu (0,0154 mola). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 5°C i następnie przez okres nocy w temperaturze pokojowej, po czym odparowano do sucha i wprowadzono do mieszaniny DCM i wody. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i rozpuszczalnik odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 95/5/0,2). Wydzielono dwie frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Jedną frakcję krystalizowano z mieszaniny CH3CN/DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,25 g związku (182) (t.t. 169°C). Drugą frakcję krystalizowano z mieszaniny CH3CN/DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 1,55 g związku (183) (t.t. 157°C).

P r z y k ł a d B.20

Do mieszaniny związku (87) (0,0185 mola) w toluenie (60 ml) wkroplono trietyloaminę (0,037 mola) i następnie chloromrówczan etylu (0,074 mola). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze 95°C, wlano do wody lodowej i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 97/3/0,5). Wydzielono jedną frakcję i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 3,7 g związku (187).

PL 199 678 B1

P r z y k ł a d B.21

Mieszaninę związku (187) (0,0083 mola) i wodorotlenku potasu (0,053 mola) w 2-propanolu (30 ml) mieszano przez okres nocy, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym wlano do wody lodowej, następnie ekstrahowano przy użyciu DCM i przemyto wodą. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik do sucha. Mieszaninę wprowadzono do mieszaniny eter dietylowy/DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano, przemyto i wysuszono, otrzymując 1,45 g związku (188) (t.t. 141°C).

P r z y k ł a d B.22

Mieszaninę 5,6-diaminonikotynianu metylu (0,0104 mola) i kwasu heksahydro-1-(fenylometylo)-1H-azepino-4-karboksylowego (0,0087 mola) w chlorku fosforylu (50 ml) mieszano przez 8 godzin w temperaturze 110°C. Odparowano rozpuszczalnik, po czym zalkalizowano wodnym roztworem K2CO3. Mieszaninę nasycono K2CO3 i ekstrahowano mieszaniną octanu etylu i izopropanolu. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH30H/NH4OH, 95/5/0,5) i krystalizowano z mieszaniny CH3CN/DIPE, otrzymując 1,02 g związku (217) (t.t. 150°C).

P r z y k ł a d B.23

a) Mieszaninę 3-amino-2-pirydynolu (0,018 mola) w DCM (40 ml) schłodzono do temperatury 5°C. Dodano trietyloaminę (0,0216 mola) i następnie mieszaninę chlorku heksahydro-1-(fenylometylo)-1H-azepino-4-karbonylu (0,018 mola) w ACN (40 ml). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 5°C, po czym mieszano przez okres nocy w temperaturze pokojowej i wlano do wody. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik do sucha. Pozostałość użyto bez dalszego oczyszczania, otrzymując półprodukt (12).

b) Mieszaninę półproduktu (12) (0,018 mola) w chlorku fosforylu (80 ml) mieszano przez okres nocy, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Chlorek fosforylu odparowano do sucha i następnie pozostałość wprowadzono do 10% roztworu K2CO3 i ekstrahowano przy użyciu DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik do sucha. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 90/10/0,1), po czym krystalizowano z ACN i przekształcono w sól kwasu etanodiowego, otrzymując 0,8 g związku (213) (t.t. 102°C).

P r z y k ł a d B.24

Mieszaninę N-(2-amino-3-pirydynylo)heksahydro-1-(fenylometylo)-1H-azepino-3-karboksyamidu (0,0151 mola) i APTS (0,1 g) w ksylenie (150 ml) mieszano przez 12 godzin, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym odparowano i wlano do mieszaniny 10% roztwór K2CO3/CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 96/4/0,5). Czyste frakcje oddzielono i krystalizowano z mieszaniny CH3CN/DIPE, otrzymując 2,57 g związku (195) (t. t. 139°C).

P r z y k ł a d B.25

Mieszaninę N-(2-chloro-3-pirydynylo)heksahydro-1-(fenylometylo)-1H-azepino-4-karboksyamidu (0,096 mola), odczynnika Lawessona (0,0096 mola) w HMPT (33 ml) mieszano przez okres nocy w temperaturze 150°C. Mieszaninę wlano do mieszaniny K2CO3/lód i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 97,5/2,5/0,1). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w 2-propanonie i przekształcono w sól kwasu etanodiowego. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,52 g związku (218) (t.t. 163°C).

P r z y k ł a d B.26

Do mieszaniny związku (207) (0,0172 mola) w 1,2-dichloroetanie (100 ml) wkroplono mieszaninę chloromrówczanu 1-chloroetylu (0,0188 mola) w 1,2-dichloroetanie (20 ml). Temperaturę mieszaniny doprowadzono do temperatury pokojowej i następnie mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 80°C, po czym odparowano rozpuszczalnik do sucha. Dodano metanol i następnie mieszaninę utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin i przez 30 minut w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Odparowano rozpuszczalnik i dodano mieszaninę 10% roztwór K2CO3/CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z ACN, otrzymując 0,9 g związku (200).

PL 199 678 B1

P r z y k ł a d B.27

Mieszaninę związku (171) (0,015 mola) w THF (30 ml) schłodzono do 0°C i następnie dodano porcjami wodorek sodu (60% zawiesina w oleju) (0,015 mola), po czym wkroplono siarczan dimetylu (0,0165 mola). Mieszaninę mieszano przez 4 godziny, utrzymując temperaturę od 0°C do temperatury pokojowej, po czym wlano do wody i ekstrahowano przy użyciu DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 95/5/0,1), otrzymując 4,5 g związku (175).

P r z y k ł a d B.28

Mieszaninę estru 4-[[[heksahydro-1-(fenylometylo)-1H-azepin-4-ylo)karbonylo]amino)-3-pirydynylodietylowego kwasu karbamoditiowego (0,00876 mola) w kwasie mrówkowym (50 ml) mieszano przez 3 godziny w temperaturze 100°C, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość wylano na lód i zalkalizowano przy użyciu K2CO3 (sproszkowany) i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w 2-propanonie i przekształ cono w sól kwasu chlorowodorowego. Wytrą cony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 1,16 g związku (215) (t. t. 184°C).

P r z y k ł a d B.29

Do mieszaniny związku (87) (0,0083 mola) w ACN (100 ml) dodano w temperaturze pokojowej 2-benzofurano-karboksyaldehyd (0,00915 mola) i następnie NaBH3CN (0,001 mola). W temperaturze pokojowej dodano kwas octowy (1,8 ml), po czym mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, następnie mieszaninę wlano do 10% roztworu K2CO3 i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik do sucha. Pozostałość wprowadzono do metanolu w 10 ml 5N roztworu HCl w 2-propanolu. Mieszaninę mieszano przez okres nocy, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną i następnie odparowano rozpuszczalnik do sucha. Pozostałość wprowadzono do 10% roztworu K2CO3, po czym mieszaninę ekstrahowano przy użyciu DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik do sucha. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 95/5/0,2; 2-propanon/CH3CN). Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,9 g związku (236) (t. t. 125°C).

W tabelach od F-1 do F-6 zamieszczono wykaz zwią zków które otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w jednym z powyższych przykładów. W tabelach użyto następujące skróty: .C2H2O4 oznacza sól kwasu etanodiowego.

PL 199 678 B1

Tabela 1

Numer związ- ku	Numer przy- kładu	R1	R2	R3	Ra	Rb	Dane fizyczne
1	B.3	fenylometyl	OH	4-fluoro- fenylometyl	H	H	-
2	B.4	H	OH	4-fluoro- fenylometyl	H	H	.H20 (2:1); t.t. 160,3°C
3	B.4	H	H	4-fluoro- fenylometyl	H	H	.C2H2O4 (1:2); t.t. 129,7°C
4	B.4	ch3	OH	4-fluoro- fenylometyl	H	H	t.t. 127,2°C
5	B.5	4-metoksy- fenyloetyl	OH	4-fluoro- fenylometyl	H	H	sól kwasu (£) -2- -butenodiowego (1:1) t.t. 232,2°C
6	B.3	fenylometyl	OH	H	H	H	t.t. 150,5°C
7	B.3	CH3CH2OCO-	OH	H	H	H	t.t. 228,1°C
8	B.4	H	H	H	H	H	t.t. 252,3°C
9	B.5	(CH3)3CO-CO-	H	H	H	H	t.t. 215,5°C
10	B.3	4-metoksy- fenyloetyl	OH	H	H	H	t.t. 176°C
11	B.3	ch3	OH	H	H	H	t.t. 216°C
12	B.ll	fenylometyl	H	H	H	H	t.t. 220°C

PL 199 678 B1

Numer związ- ku	Numer przy- kładu	R1	R2	R3	Ra	Rb	Dane fizyczne
13	B.ll	4-metoksy- fenylometyl	H	H	H	H	t.t. 163°C
14	B.ll	ch3	H	H	H	H	t.t. >260°C
15	B.3	fenylometyl	OH	H	CH3	CH3	-
16	B.3	fenylometyl	CH	H	Cl	Cl	-
17	B.3	fenylometyl	OH	H	Cl	Cl	.HCI (1;2); t.t. 152°C
18	B.3	CH3CH2OCO-	OH	H	ch3	ch3	-
19	B.3	CH3CH2OCO-	OH	H	Cl	Cl	-
20	B.3	3-chloro- fenylometyl	OH	H	H	H	-
21	B.3	fenylometyl	OH	H	CHsO	ch3o	-
22	B.3	4-chloro- fenylametyl	OH	H	H	H	-
23	B.3	2-chloro- fenylametyl	OH	H	H	H	-
24	B.3	fenyloetyl	OH	H	H	H	-
25	B.3	ch3ch?oco-	OH	H	ch3o	CH3O	-
26	B.l	fenylometyl	H	ch3	Η	H	.HC1(1:2) .H2O(1:1) t.t. 170°C
27	B.9	fenylometyl	H	fenylo- CO-CHz	H	H	t.t. 138°C
28	B.9	fenylometyl	H	fenylometyl	H	H	.HCI (1:2) .H20(l:1) t.t. 190°C
29	B.12	fenylometyl	H	fenylo- CH(OH)-CH2	H	H	.C2H2O4 (1:2); t.t. 115°C
171	B.l	fenylometyl	H	H	CH3	c%	t.t. 114°C
172	B.4	H	H	H	ch3	c%	t.t. 138°C
173	B.l	fenylometyl	H	H	ch3	H	.C2H2O4 (2:3); t.t. 114°C
174	B.4	H	H	Η	ch3	H	t.t. 206°C
175	B.27	fenylometyl	H	ch3	ch3	CH3	-
176	B.4	H	H	ch3	ch3	ch3	.HCI(1:2).H2O(1:1) t.t. 248°C

PL 199 678 B1

Tabela 2

Numer związ- ku	Numer przy- kładu	R1	R3	Ra	Rb	Dane fizyczne
30	B.6	fenylometyl	4-fluoro- fenylametyl	H	H	-
31	B.6	fenylametyl	H	H	H	t.t. 221,9°C
32	B.6	4-metoksy- fenyloetyl	H	H	H	t.t. 152°C
33	B.6	ch3	H	H	H	t.t. 208°C
34	B.6	H	H	H	H	.HCl (1:2); t.t. 260°C
35	B.6	fenylometyl	H	ch3	ch3	t.t. 222°C
36	B.6	fenylometyl	H	Cl	Cl	t.t. 197°C
37	B.6	H	H	ch3	ch3	.HCl (1:2).H2O 1:1);
38	B.6	H	H	Cl	Cl	t.t. 196°C
39	B.6	3-ćhloro- fenylametyl	H	H	H	t.t. 202°C
40	B.6	4-chloro- fenylometyl	H	H	H	t.t. 217°C
41	B.6	2-chloro- fenylometyl	H	H	H	t.t. 195°C
42	B.6	fenyloetyl	H	H	H	t.t. 158°C
43	B.6	fenylometyl	H	CH3O	CH3O	t.t. 186°C
44	B.14	H	H	CHsO	ch3o	.C2H2O4 (1:2); t.t. >250°C
45	B.5	H	H	H	H
46	B.9	benzoil	H	H	H	t.t. 191°C
47	B.9	fenylometyl	fenylometyl	H	H	t.t. 100°C
48	B.9	fenylometyl	fenylo- CO-CH2	H	H	t.t. 166°C
49	B.9	fenylometyl	ch3	H	H	.C2H2O, (1:2); t.t. 172°C
50	B.9	fenylometyl	CH2CH2 1	H	H	t.t. 92°C

PL 199 678 B1

Tabela 3

Numer związ- ku	Numer przy- kładu	R1	R3	Ra	Rb	Dane fizyczne
51	B.6	fenylamety1	4-fluoro- fenylametyl	H	H	-
52	B.6	fenylenie tyl	H	H	H	t.t. 176,4°C
53	B.6	4-metoksy- fenyloetyl	H	H	H	t.t. 144°C
54	B.6	ch3	H	H	H	t.t. 196°C
55	B.6	H	H	H	H	t.t. 218°C
56	B.6	fenylametyl	H	ch3	ch3	t.t. 178°C
57	B.6	fenylametyl	H	Cl	Cl	t.t. 158°C
58	B.6	H	H	ch3	ch3	.HC1 (1:2).H20 1:1);
59	B.6	H	H	Cl	Cl	t.t. 234°C
. 60	B.6	3-chloro- fenylametyl	H	H	H	t.t. 160°C
61	B.6	4-chloro- fenylametyl	H	H	H	t.t. 148°C
62	B.6	2-chloro- fenylametyl	H	H	H	t.t. 60°C
63	B.6	fenyloetyl	H	H	H	t.t. 166°C
64	B.6	fenylometyl	H	CH3O	CH3O	.C2H2O4 (1:2); t.t. 220°C
65	B.6	CH3CH2OCO	H	ch3o	ch3o	-
66	B.6	H	H	ch3o	ch3o	.C2H2O4 (1:2) •H2O (1:1); t.t. 95°C
67	B.14	fenylametyl	fenylametyl	H	H	t.t. 80°C
68	B.9	fenylametyl	fenylo- co-ch2	H	H	t.t. 130°C

PL 199 678 B1

Tabela 4 r

Numer związ- ku	Numer przy- kładu	' R1		R3	Dane fizyczne
69	B.l	fenylametyl	-o	H	t.t. 138°C
71	B.4	H	-o	H	• HC1 (1:2); t.t. 238°C
72	B.3	fenylometyl		' (CH3)2NS0t-
73	B.l	fenylometyl	o	H	t.t. 150°C
74	B.l	fenylametyl	o	ch3	.HC1 (1:2); t.t. 202°C
75	B.9	fenylometyl	-o	fenylometyl	.HC1 (1:2) .H2O 1:1); t.t. 130°C
76	B.9	fenylametyl	-a	fenylo- coch2-	.HC1 (1:2); t.t. 150°C
77	B.l	fenylometyl	-a	ch3	-
78	B.4	H	-a	ch3	.HC1 (1:2) .H20 1:1); t.t. 192°C
79	B.4	H	o	H S	.HC1 (1:2); t.t. 190°C
80	B.2	fenylometyl	-a	H	(A); [a]2%= -15,08° (c = 8,49 mg/1 ml w metanolu) t.t. 140°C
81	B.2	fenylometyl	-o	H	(B); [cd2%= 15,52° (c = 8,70 mg/1 ml w metanolu) t.t. 138°C

PL 199 678 B1

Numer związ- ku	Numer przy- kładu	R1	——	R3	Dane fizyczne
82	B.9	fenylometyl Λ	-0	fenylometyl	.C2H2O4 (1:1); t.t. 197°C
83	B.l	2-chloro- fenylometyl	-0	H	.C2H2O4 (1:1); t.t. 212°C
84	B.5	fenylo-karbo- nyl	——	H	.HC1 (1:2); t.t. 94°C
85	B.l	3-chloro- fenylometyl	0	H	.C2H2O4 (2:3); t.t. 228°C
86	B.l	4-pirydynylo- metyl	-o	H	.HC1 (1:3); t.t. 272°C
87	B.4	H	-0	H	-
88	B.5	3-fluoro- fenylometyl	-0	H	t.t. 118°C
89	B.5	3,4-dichloro- fenylometyl	-0	H	t.t. 120°C
90	B.5	4-metylo- fenyloetyl	-a	H	t.t. 144°C
91	B.5	CH3-CO-	-a	H	.HC1 (1:1); t.t. 199°C
92	B.5	4-nitro- fenylometyl	-0	H	t.t. 154°C
93	B.5	2-pirydynylo- metyl	-a	H	t.t. 115°C
94	B.5	fenyl-SCfe-	-a	H	t.t. 202°C
95	B.5	CH3-SO2-		H	t.t. 220°C
96	B.5	CF3-CO-	O	H	(A); [a]2% = -29,38° (c = 8,51 mg/1 ml w metanolu); t.t. 165°C

PL 199 678 B1

Numer związ- ku	Numer przy- kładu	R1		R3	Dane fizyczne
97	B.5	CF3-CO-	-o	H	(B); [a]2% = 28,37° (c = 9,13 mg/1 ml w metanolu) ; t.t. 165°C
98	B.5	2-naftalenylo- metyl	O	H	t.t. 101°C
99	B.5	3,4-dimetylo- fenylcmetyl	-O	H	t.t. 112°C -
100	B.5	2-chinolinylo- metyl	-O	H	t.t. 131°C
101	B.5	4-metoksy- fenylometyl	-o	H	t.t. 136°C
102	B.4	H	-a	H	(A); [c<]2% = 19,16° (c = 11,17 mg/2 ml w IN HC1); t.t. 164°C
103	B.l	fenylometyl	-a	H	sól kwasu (Z)-2- -butenodiowego (1:2)
104	B.l	fenylometyl	-a	H	.2-hydroksy-l,2,3- -propanotrikarboksylan (1:1) .H2O (1:1); t.t. 100°C
105	B.16	4-amino- fenylometyl	-a	H	-
106	B.2	fenylometyl	o	H	sól kwasu (Z)-2- -butenodiowego (1:1); (B); [a]2°D= 18,02° (c = 10,43 mg/2 ml w metanolu);
107	B.4	H	-0	H	B); [α]2% = -17,77° (c = 9,68 mg/2 ml w IN HC1); t.t. 163°C

PL 199 678 B1

Numer związ- ku	Numer przy- kładu	R1		R3	Dane fizyczne
108	B.2	fenylometyl	-Cr	H	.2-hydroksy-l,2,3- -propanotri-karbok- sylan (1:1) •H20 (1:1); (B) ; [θί]2% = 18,83° (c = 11,47 mg/2 ml w metanolu);
109	B.l	fenylometyl	-o-	H	sól kwasu (£) -2- -butenodiowego (1:1); t.t. 190°C
110	B.l	fenylometyl	-o	H	.HBr (1:2) -H2O (1:1); t.t. 240°C
111	B.3	CH3CH2OCO-	-cf	(CH3) zNSCfe-	-
112	B.10	CH3CH2OCO-	-cf	H	t.t. 212°C
113	B.8	fenylometyl		H	(A); t.t. 206°C
114	B.8	fenylometyl		H	(B); t.t. 181°C
115	B.6	H	O	H	-
116	B.6	H	-o-	H	t.t. 238°C
117	B.5	4-metylo- fenylometyl	-o-	H	t.t. 184°C
118	B.17	3-pirydynylo- karbonyl	-a	H	•H2O (1:1); t.t. 100°C
119	B.5	CH3CO-	-o-	H	t.t. 209°C
120	B.5	4-fluoro- fenylometyl	-Cf	H	t.t. 143°C

PL 199 678 B1

Numer związ- ku	Numer przy- kładu	R1		R3	Dane fizyczne
121	B.6	4-fluoro- fenylcmetyl	-o	H	t.t. 208°C
122	B.6	4-fluoro- fenylometyl	o	H	t.t. 206°C
123	B.3	4-fluoro- fenylometyl	-a	CHaSOj-
124	B.5	4-metoksy- fenylometyl	-o	H	t.t. 185°C
125	B.5	4-metoksy- fenylometyl	-o	H	t.t. 176°C
130	B.5	fenylo-SO?-	O	H	t.t. 243°C
135	B.5	2-naftalenylo- metyl	o	H	t.t. 229°C
136	B.5	(CH3) 3C-C0-	-a	H	t.t. 153°C
137	B.2	fenylometyl	o	H	(B);[oi]2% = 25,29° (c = 11,39 mg/2 ml w metanolu); .HBr (1:2) .H2O (1:1); t.t. 214°C
138	B.2	fenylometyl	-o	H	(A) ; [0i]2%= -21,85° (c = 11,35 mg/2 ml w metanolu); .HBr (1:3) .H2O (1:1); t.t. 170°C
139	B.5	1,3-benzo- dioksoilametyl	-a	H	t.t. 60°C
140	B.5	fenylametylo- karbonyl	”O~	H	t.t. 55°C
177	B.5	fenyloetyl-	-o	H	t.t, 111°C
178	B.5	2,3-dimetylofenylometyl	-a	H	t.t. 161¾

PL 199 678 B1

Numer związ- ku	Numer przy- kładu	R1		R3	Dane fizyczne
179	B.5	3,4-dimetylo- fenylometyl	-o	H	t.t. 187°C
180	B.18	CH3-S02-	-o	H	t.t. >260°C
181	B.5	2-pirydynylo- rnetyl-	-o	H	t.t. 175°C
182	B.19	fenylometylo- karbonyl	-o	H	t.t. 169°C
183	B.19	fenylcmetylo- karbonyl	-o-	H	t.t. 157°C
184	B.l	fenyl	-a	H	t.t. 175°C
185	B.17	2-pirydynylo- karbonyl	-o	H	t.t. 171°C
186	B.17	3-pirydynylo- karbonyl	-o	H	t.t. 182°C
187	B.20	etoksykarbonyl	-o	etoksykar- bonyl	-
188	B.21	etoksykarbonyl	-o	H	t.t. 141°C
189	B.5	3-metoksy- fenylometyl	-o	H	t.t. 111°C
190	B.3	fenyl	-a	(CH3) zNSCfc-	-
191	B.10	fenyl	Ck	H	-
192	B.6	fenyl	o-	H	t.t. 228°C
193	B.5	3,4-dichloro- fenylometyl	O-	3,4- -dichloro- fenylometyl	t.t. 99°C
194	B.5	3,4-dichloro- fenylometyl	-o-	H	t.t. 184°C
195	B.24	fenylometyl	-ó	H	t.t. 139°C

PL 199 678 B1

Numer związ- ku	Numer przy- kładu	R1	Θ	R3	Dane fizyczne
196	B.5	3-pirydynylo- metyl	-o	H	.HCI (1:3) .H2O (1:1); t.t. 203°C
1 Q7 X_> !	O o J_> ·	tT τΊ XUŁLLC L_y X	pa -σ	(CH3) 2NSO2-
198	B.5	4-cyjano- fenylometyl	-o	H	t.t. 155°C
199	B.5	3-cyjano- fenylometyl	-o	H	t.t. 219°C
200	B.5	2-cyj ano- fenylometyl	-o	H	.C2H2O4 (1:2); t.t. 172°C
201	B.5	4-cyjano- fenylometyl	-o	H	t.t. 241°C
232	B.5	2-furanyl	-o	H	t.t. 128°C
233	B.5	2-furanyl	-o	H	t.t. 169°C
234	B.19	fenoksy- karbonyl	-o	H	t.t. 136°C
235	B.19	fenylometoksy- karbonyl	-o	H	t.t. 124°C
236	B.29	C5>cH2“	-o	H	t.t. 125°C

PL 199 678 B1

Numer związ- ku	Numer przy- kładu	R1		X	-3^=32 -a3=a4-	Dane fizyczne
141	B.l	fenylometyl	-o	0	-CH=CH-CH=CH-	t.t. 176°C
142	B.l	fenylometyl	-o	N-H	-CH<H-N=CH-	t.t. ii4°e
143	B.3	fenylcmetyl	-Cf	NSO2-N(CH3)2	-CH=CH-CH=N-	-
144	B.6	fenylometyl	o	N-H	-CH=CH-CH=N-	t.t. 170°C
145	B.6	fenylometyl	-o	N-H	-CH=CH-CH=N-	t.t. 174°C
146	B.l	fenylometyl	-o	0	-N=^-N=C (NH2) -	.C2H2O4 (1:2) • H20 (1:1); t.t. 105°C
147	B.l	fenylometyl	o	N-H	-C (CH3) =CH-CH=N-	t.t. 100°C
148	B.l	fenylcmetyl	-o	N-H	-N=CH-N=C(OH) -	.ο2ηα (1:1) • tfeO (1:2); t.t. 150°C
149	B.10	fenylometyl	-a	N-H	-CH=CH-CH=N-	t.t. 159°C
150	B.l	fenylcmetyl	-a	0	-CH=CH-CH=N-	.C2H2O4 (1:1); t.t. 80°C
151	B.l	fenylometyl	-a	N-H	-CHC (Br) -CH=N-	t.t. 167°C
152	B.3	fenylometyl	-<y	n-ch3	-CH=CH-CH=N-	-
153	B.6	fenylometyl	o-	n-ch3	-CH=€H-CH=N-	.HC1 (1:3)
154	B.13	fenylometyl	-o	N-H	-CH=CH-CH=CH-	t.t. 168°C
155	B.4	H	-a	N-H	-CH=€H-CH=N-	t.t. 254°C
156	B.5	CH.SO-	-o-	N-SOirCHj	-CH=CH-CH=N-	t.t. 207°C

PL 199 678 B1

Numer związ- ku	Numer przy- kładu	R1	—	X	-aW-aW-	Dane fizyczne
157	B.3	CH3CH2O(C0)-		NSO2-N(CH3)2	-CH=CH-CH=N-	-
158	B.3	4-fluoro- fenylcmetyl	-a	nso2-n(ch3)2	-CH=CH-CH=N-	-
159	B.3	fenylometyl	-a	NSą-N(CH3)2	-CH=C(Br)-CH=N-
160	B.l	fenylometyl	-o	N-H	-N=CH-CH=N-	t.t. 198°C
161	B.7	(CH3)3C(CO)-	-o	N-H	-lij—CH-CH=CH-	t.t. >260°C
162	B.14	H	-o	N-H	r -N=CH-CH=CH-	.H20 (1:2)
163	B.5	fenylometyl	o	N-H	-Ń—CH-CH=CH-	t.t. 149°C
202	B.6	fenylometyl	o	N-H	-C(CH.)CH-CH=N-	t.t. 220°C
203	B.3	fenylometyl	-a	NSO2-N(CH3)2	-CH=C ((¾¾) - C(CH3)=N-	-
204	B.15	fenylometyl	-o	N-H	-C(OH)=CH-CH=N-	t.t. >260°C
205	B.5	fenyloetyl	-o	N-H	-CH=CH-CH=N-	t.t. 195°C
206	B.15	4-hydroksy- fenyl	-o	N-H	-CH=CH-CH=N-	t.t. iie°c
207	B.l	fenylometyl	-a	S	-CH=CH-CH=CH-	.CjHA (1:1); t.t. 141°C
208	B.3	fenyl		NSO2-N(CH3)2	-CH=CH-CH=N-	-
209	B.13	fenylometyl	'-b-	N-H	-CH=CH-CH=CH-	t.t. 172°C
210	B.3	fenylometyl		s	-CH=CH-CH=CH-	t.t. 90°C
211	B.10	fenylometyl	-d	N-H	-CH=CH-CH=N-

PL 199 678 B1

Numer związ- ku	Numer przy- kładu	R1	-0-	X	-a1=a2-a3=a4-	Dane fizyczne
212	B.6	fenylcmetyl	-d	N-H	-CH=CH-CH=N-	t.t. 191°C
213	B.23	fenylometyl	-a	0	-NCH-CHCH-	.CjHA (1:1); t.t. 102°C
214	B.6	fenylometyl	o	S	-CH=CH-CH=CH-	t.t. 84°C
215	B.28	fenylcmetyl	O	S	-CH=N-CH=CH-	.HC1 (1:2); t.t. 184°C
216	B.13	fenylametyl		S	-CH=CH-CH=CH-	• H20 (1:1); t.t. 161°C
217	B.22	fenylometyl	-o	N-H	-CH=C (C00CH3) - CH=N-	t.t. 150°C
218	B.25	fenylometyl	-a	S	-N=CH-CH=CH-	.C2H2O4 (1:1) t.t. 163°C
219	B.13	fenylometyl	r>	N-H	-CH=CH-CH=N-	t.t. >260°C
220	B.26	H	-o	S	-CH=CH-CH=CH-	-
221	B.5	13-benzo- dioksoilo- metyl	-o	c kJ	_/-ΊΤ—r*TT <Ί!_ΟΤ1 —vn-vn_	-C2H2O4 (1:1)
222	B.l	fenylcmetyl	-a	N-H	-c (CHj) =CH- C (CH3) =ch-	• C2H2O4 (1:2); t.t. 224°C
223	B.4	H	-a	N-H	-C(CH3)=CH- C(CH3)=CH-	.HC1 (1:2) .H2O (1:1); t.t. 228°C
224	B.4	H	-o	N-H	-c(OH)=CH-CH=N-	.HC1 (1:2); t.t. 200°C
225	B.26	H	-a	S	-CH=CH-CH=€H-	.HC1 (1:1); t.t. 210°C

PL 199 678 B1

Tabela 6

--^<I_©h,X <**

Numer związ- ku	Numer przy- kładu	R1			Dane fizyczne
164	B.l	fenylometyl	-o	λΧΟ	t.t. 162°C
165	B.4	H	-o	:	t.t. 230°C
166	B.3	fenylometyl	-o	Y<ch3)2 0=3=0 λΌΟ
167	B.3	fenylometyl	-o	N(CH3)2 kCO
168	B.10	fenylometyl	-σ	-foo
169	B.6	fenylometyl	-o	<00
170	B.6	fenylometyl	o	^co

PL 199 678 B1

Tabela 7

Numer związ -ku	Numer przy- kładu		R3	R5	pf	Rc	Dane fizyczne
70	B.l	”O	H	CH;	CHzCHi	H	.HCl (1:2) .HjO (1:1); t.t. >120aC
126	B.l	-o	H	CHjO	H	H	t.t. 126°C
127	B.15		H	dl	H	H	t.t. 118°C
128	B.15	-o	H	H	OH	H	t.t. 226'C
129	B.l	o	H		OCHs	H	t.t. 173°
131	B.3	-o	(CHshNSOr	H	Br	H
132 133	B.10	-o	H	H	Br	H	t.t. 183°
B.6	o	H	H	Br	H	-
134	B.6	-NZ \— w	H	H	Br	H	t.t. 233°
226	B.3	-σ	(CH3)2NSO2-	H	H	CH;
227	B.6	-a	H	CH3	CHjCH3	H	t.t. 173°
228	B.6	-a	H	ch3	CHjCH/j	H	t.t. 161°
229	B.3		(CH3) ;N30s-	ch3	atCH.,	H	—
230	B.10	-cf	H	ch3	CH2CH3	H	t.t. 144°
231	B.22	o	H	H	H	CH3O-	t.t. 124°

PL 199 678 B1

C. Przykłady farmakologiczne

P r z y k ł a d C.1

Napięcie żołądka mierzone u przytomnych psów za pomocą barostatu elektronicznego

Napięcia żołądka nie można mierzyć metodami manometrycznymi i dlatego zastosowano barostat elektroniczny. Umożliwia to zbadanie obrazu fizjologicznego i regulowania napięcia żołądka u przytomnych psów oraz wpływu testowanych związków na to napięcie.

Barostat składa się z układu wtrysku powietrza który jest połączony z ultracienkim, wiotkim workiem polietylenowym (maksymalna objętość: ± 700ml) za pomocą rurki o podwójnym przelocie z włókna poliwinylowego 14-French. Zmiany w napięciu żołądkowym mierzono przez zapisywanie zmian w objętości powietrza w worku wewnątrzżołądkowym, utrzymywanym pod stałym ciśnieniem. Barostat utrzymuje stałe ciśnienie (wstępnie ustalone) wewnątrz wiotkiego, napełnionego powietrzem worka wprowadzonego do żołądka, zmieniając objętość powietrza wewnątrz worka za pomocą elektronicznego układu ze sprzężeniem zwrotnym.

Tak więc, barostat mierzy motoryczną aktywność żołądka (kurczenie się lub wiotczenie) jako zmiany objętości wewnątrzżołądkowej (odpowiednio zmniejszenie lub zwiększenie), przy stałym ciśnieniu wewnątrzżołądkowym. Barostat składa się z czujnika tensometrycznego połączonego poprzez przekaźnik elektroniczny z układem wtrysk-zasysanie powietrza. Zarówno czujnik tensometryczny jak i układ wtrysku są podłączone za pomocą rurki o podwójnym przelocie z włókna poliwinylowego do ultracienkiego worka polietylenowego. Tarcza skali barostatu umożliwia dobór poziomu ciśnienia jakie ma być utrzymywane w worku wewnątrzżołądkowym.

Samice psów gończych, ważące od 7 do 17 kg, tresowano w celu nauczenia ich spokojnego stania w ramach Pawłowa. Wszczepiono im kaniulę żołądkową, pod znieczuleniem ogólnym i w warunkach aseptycznych. Po laparotomii w linii środkowej, wykonano nacięcie przez ścianę żołądka w kierunku wzdłużnym, pomiędzy większą i mniejszą krzywą, 2 cm powyżej nerwów Latarjeta. Kaniulę zamocowano do ściany żołądkowej za pomocą podwójnego szwu kapciuchowego i wyprowadzono na zewnątrz poprzez ranę kłutą w lewym kwadrancie podżebrza. Psy pozostawiono na okres dwóch tygodni do wyzdrowienia.

Na początku doświadczenia, kaniulę otworzono w celu usunięcia całej ilości soku żołądkowego lub resztek pożywienia. W razie potrzeby, żołądek oczyszczono przy użyciu od 40 ml do 50 ml letniej wody. Ultracienki worek barostatu umieszczono, poprzez kaniulę żołądkową, na dnie żołądka. W celu zapewnienia łatwego rozłożenia worka wewnątrzżołądkowego podczas doświadczenia, do worka wstrzyknięto objętość 150-200 ml, przez podniesienie na bardzo krótko ciśnienia do wartości maksymalnej 14 mm Hg (około 1,87 kPa). Tę procedurę powtórzono dwukrotnie.

Po okresie stabilizowania, który wynosił 60 minut przy ciśnieniu wewnątrzżołądkowym wynoszącym 6 mm Hg (około 0,81 kPa), związek badany podano podskórnie lub do wnętrza dwunastnicy przy ciśnieniu 2 mm Hg (0,27 kPa). Badane związki testowano stosując procedurę skriningu, to znaczy dokonywano pomiaru zmian objętości żołądka, zwykle przy dawce 0,63 mg/kg podawanej podskórnie. Jeżeli podczas procedury skriningu badany związek okazywał się aktywny to wykonywano testy z innymi dawkami i z innymi drogami podawania. W tabeli C-1 zestawiono średnie maksymalne zmiany objętości dna żołądka po zwiotczeniu, w czasie jednogodzinnego okresu obserwacji po podaniu podskórnym badanego związku (0,63 mg/kg).

T a b e l a C-1

Numer związku	Maksymalna zmiana objętości (średnia)	Numer związku	Maksymalna zmiana objętości (średnia)
35	272	130	35
69	87	133	61
80	55	145	160
81	183	154	54
122	138	169	53
124	49	170	31
125	222

PL 199 678 B1

Claims (10)

1. Analog podstawionego homopiperydynylobenzimidazolu jako środek wykazujący właściwości wiotczenia dna żołądka, związek o wzorze (I):

jego N-tlenki, sole addycyjne, aminy czwartorzędowe oraz jego stereochemiczne postacie izomeryczne, w którym to wzorze:

oznacza:

w których to wzorach R² oznacza atom wodoru, grupę hydroksy lub C1-4-alkil i gdy R² oznacza grupę hydroksy, to R² jest przyłączony w innej pozycji niż pozycja α atomu azotu w pierścieniu albo pozycja winylowa grupy (a-3), (a-4) lub (a-9);

-a¹=a²-a³=a⁴ - oznacza grupę dwuwartościową o wzorze:

-CH=CH-CH=CH- (b-1), -N=CH-CH=N- (b-7) lub

-N=CH-CH=CH- (b-2), -N=CH-N=CH- (b-8);

-CH=N-CH=CH- (b-3),

-CH=CH-N=CH- (b-4),

-CH=CH-CH=N- (b-5), w których to wzorach każdy atom wodoru w grupach od (b-1) do (b-5), (b-7) i (b-8) może być ewentualnie zastąpiony przez atom fluorowca, C1-6-alkil lub grupę C1-6-alkiloksy, albo dwa atomy wodoru na przylegających atomach węgla w grupach (b-1), (b-2) lub (b-5) mogą być ewentualnie zastąpione przez grupę o wzorze -(CH2)4-;

R¹ oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, aryl¹, C1-6-alkil podstawiony arylem¹, C1-4-alkiloksykarbonyl, arylokarbonyl, arylo¹C1-6-alkilokarbonyl, arylo¹karbonyloC1-6-alkil, aryl¹oksykarbonyl, arylo¹C1-4-alkiloksykarbonyl, C1-4-alkilokarbonyl, trifluorometyl, trifluorometylokarbonyl, C1-6-alkilosulfonyl, arylo¹sulfonyl lub metanosulfonyl;

X oznacza O, S lub NR³, gdzie R³ oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, metanosulfonyl, dimetylosulfamoil, arylo²-karbonyloC1-4-alkil, C1-4-alkiloksykarbonyl lub C1-4-alkil podstawiony arylem² i ewentualnie grupą hydroksy;

aryl¹ oznacza fenyl; fenyl podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami, z których każdy jest wybrany niezależnie z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę hydroksy, C1-6-alkil, grupę C1-6-alkiloksy, grupę nitrową, grupę aminową, grupę cyjanową i trifluorometyl; pirydynyl; naftyl; chinolinyl; 1,3-benzodioksolil; furanyl; lub benzofuranyl, i aryl² oznacza fenyl lub fenyl podstawiony jednym lub dwoma atomami fluorowca.

2. Związek według zastrz. 1, w którym grupa dwuwartościowa przedstawia grupę o wzorze (a-1), (a-3) lub (a-4), w którym to wzorze R² oznacza atom wodoru lub grupę hydroksy.

PL 199 678 B1

3. Zwią zek wedł ug zastrz. 1, w którym grupa dwuwartoś ciowa -a¹=a²-a³=a⁴ - jest grupą o wzorze (b-1), przy czym każ dy atom wodoru w tych grupach (b-1) może być ewentualnie zastąpiony przez atom fluorowca, C1-6-alkil lub grupę C1-6-alkiloksy.

4. Związek według zastrz. 1, w którym grupa dwuwartościowa -a¹=a²-a³=a⁴- jest grupą o wzorze (b-2), przy czym każdy atom wodoru w grupie (b-2) może być ewentualnie zastąpiony przez atom fluorowca, C1-6-alkil lub grupę C1-6-alkiloksy.

5. Zwią zek według zastrz. 1, w którym R¹ oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, fenylometyl lub furanylometyl.

6. Zwią zek wedł ug zastrz. 1, w którym X oznacza NR³, gdzie R³ oznacza atom wodoru, dimetylosulfamoil lub C1-4-alkil podstawiony arylem².

7. Kompozycja farmaceutyczna zawierają ca noś nik do puszczony do stosowania w farmacji i substancję aktywną , znamienna tym, że zawiera jako substancję aktywną leczniczo skuteczną ilość związku jak określono w zastrz. 1.

8. Sposób otrzymywania kompozycji farmaceutycznej okreś lonej w zastrz. 7 drogą mieszania składników, znamienny tym, że skuteczną ilość związku określonego w zastrz. 1 miesza się dokładnie z nośnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji.

9. Zwią zek jak okreś lono w zastrz. 1, do stosowania jako lek.

10. Sposób otrzymywania związku o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1, znamienny tym, że: a) półprodukt o wzorze (II) albo jego funkcjonalną pochodną, poddaje się reakcji z półproduktem o wzorze (III) w obecnoś ci kwasu polifosforowego (PPA) lub tlenochlorku fosforu (POCl3), w zakresie temperatur od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną, przy czym reakcję można ewentualnie przeprowadzić w środowisku rozpuszczalnika obojętnego dla reakcji;

b) półprodukt o wzorze (IV), zdefiniowany jako pochodna półproduktu o wzorze, w którym dwa bliźniacze atomy wodoru są zastąpione przez karbonyl, poddaje się reakcji z półproduktem o wzorze (V), w celu otrzymania związków o wzorze (1-a), zdefiniowanych jako związki o wzorze (I) w którym R² oznacza grupę hydroksy;

c) związki o wzorze (I) przekształca się jeden w drugi, stosując znane w tej dziedzinie reakcje albo w razie potrzeby przekształca się w sól addycyjną z kwasem lub odmiennie, sól addycyjną z kwasem związku o wzorze (I) przekształca się w wyniku działania alkaliami w postać wolnej zasady i w razie potrzeby, wytwarza się ich stereochemiczne postacie izomeryczne.