UA73963C2 - Заміщені гомопіперидинілом похідні бензімідазолу як релаксанти дна шлунка, спосіб їх отримання (варіанти) - Google Patents

Заміщені гомопіперидинілом похідні бензімідазолу як релаксанти дна шлунка, спосіб їх отримання (варіанти) Download PDF

Info

Publication number
UA73963C2
UA73963C2 UA2002065092A UA200265092A UA73963C2 UA 73963 C2 UA73963 C2 UA 73963C2 UA 2002065092 A UA2002065092 A UA 2002065092A UA 200265092 A UA200265092 A UA 200265092A UA 73963 C2 UA73963 C2 UA 73963C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
mixture
phenylmethyl
compound
mol
formula
Prior art date
Application number
UA2002065092A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Франс Едуард Янссенс
Франс Эдуард Янссенс
Джером Еміль Джордж Гюіллемонт
Франсуа Марія Соммен
Франсуа Мария Соммен
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of UA73963C2 publication Critical patent/UA73963C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується сполуки формули (І), її проліків, N-оксидів, адитивних солей, четвертинних амінів та стереохімічно ізомерних форм, де бівалентний радикал -А- є насиченим або ненасиченим гомопіперидинілом, що має один подвійний зв'язок, та де згаданий бівалентний радикал -А- є заміщеним R2, що є воднем, гідрокси, С1-4алкілом, або С1-4алкілокси; -а1=a2-a3=a4- є необов'язково заміщеним бівалентним радикалом; R1 є воднем, С1-6алкілом, арилом1, С1-6алкілом заміщеним арилом1, С1-4алкілоксикарбонілом, арил'карбонілом, арил1С1-6алкілкарбонілом, С1-4алкілкарбонілом, трифторметилом, трифторметилкарбонілом, С1-6алкілсульфонілом, арил1сульфонілом, метансульфонілом, бензолсульфонілом, трифторометансульфонілом, диметилсульфамоїлом; Х є О, S або NR3, де R3 є воднем, С1-6алкілом, метансульфонілом, бензолсульфонілом, трифторометансульфонілом, диметилсульфамоїлом, С1-4алкілом заміщеним арилом2 та, необов'язково, гідрокси, С1-4алкілкарбонілС1-4алкілом, заміщеним арилом2; арил1 є необов'язково заміщеним фенілом, необов'язково заміщеним піридинілом, нафтилом, хінолінілом або 1,3-бензодіоксолілом; арил2 - необов'язково заміщений феніл; що мають активність релаксації дна шлунка. Описані способи отримання згаданих продуктів, рецептури, що містять згадані продукти, та їх використання як лікарського засобу, зокрема для лікування симптомів диспепсії, синдрому підвищеної подразливості кишки та інших станів, пов'язанних з утрудненим або погіршеним розслабленням дна шлунка. (І)

Description

піридинілом заміщеним 1, 2 або З замісниками кожний незалежно обрано з гало, гідрокси, Сі- валкілу, аміно, та диС;-алкіламіно; нафтилу; хінолінілу; 1, З-бензодиоксолілу; фуранілу; тіенілу; або бензофуранілу; та ариле є фенілом, або фенілом заміщеним 1, 2 або З замісниками кожний незалежно обрано з гало, гідрокси Сі-валкілу, Сі-валкілокси, нітро, аміно, ціано, та трифторметилу.
В усіх сполуках формули (1) замісник В' приєднаний до атому азоту у гетеро циклі бівалентним 79277 радикалом.
Термін "проліки" у тому значенні, що використовується у даному тексті, позначає такі фармакологічно прийнятні похідні як, наприклад, складні ефіри та аміди, для яких кінцевий продукт біотрансформації похідної буде активним лікарським засобом, що підпадає під визначення сполуки формули (І). Загальний опис проліків включено сюди з посиланням на
Соодтап та Сіїтап |(Тпе РНнагтасоїіодіса! Вавзів ої Тнегарешійсв, 8!" єд., МесСтгам-НІЇЇ, Іпї. Ед. 1992, «Віоїгапвзіоптайоп ої Огидвг», р.13-15).
Термін "гало", який використовується у попередніх визначеннях, є родовим позначенням для фтору, хлору, брому та йоду; Сі--алкіл позначає прямий та розгалужений ланцюг насичених вуглеводневих радикалів, які мають від 1 до 4 атомів вуглецю, такі як, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, 1-метилетил, 2-метилпропіл та їм подібні; Сі-вє-алкіл, як передбачається, включає
Сіалкіл та його вищі гомологи, які мають 5 або 6 атомів вуглецю, такі як, наприклад, 2- метилбутил, пентил, гексил та їм подібні; та полігалоСі-валкіл позначає полігалозаміщений Сч- валкіл, який має від одного до шести атомів галогену таких, як, наприклад, дифтор- або трифторметил. ГідроксиСі-єалкіл відноситься до Сі-валкілу, заміщеного гідроксильною групою.
Аміносі-валкіл відноситься до Сі-валкілу, заміщеного аміно групою. Термін "сульфоніл" означає - 5О»- групу, та "диметилсульфамоіл" означає (СНз)2М-50»-групу.
Для терапевтичного використання солі сполуки формули (І) є такими, де протиіїон є фармацевтично прийнятним. Проте солі кислот та основ, що є фармацевтично неприйнятними, можуть, також, знаходити застосування, наприклад, при приготуванні або очищенні фармацевтично прийнятної сполуки. Усі солі, як фармацевтично прийнятні, так і фармацевтично неприйнятні, включені в межі даного винаходу.
Передбачається, що до складу фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей входять форми активних нетоксичних кислотно-адитивних солей, які можуть утворювати сполуки формули (І). Фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі можна легко отримати за допомогою обробки основи відповідними кислотами. Відповідні кислоти включають, наприклад, неорганічні кислоти такі як галоводневі кислоти, наприклад, хлористоводнева або бромистоводнева; сірчана, азотна, фосфорна та їм подібні кислоти; або органічні кислоти, наприклад, оцтова, пропанова, гідроксиоцтова, молочна, піровиноградна, щавелева (тобто, етандіонова), малонова, сукцинова (тобто, бутандіонова кислота), малеїнова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, цикламінова, саліцилова, п-аміносаліцилова, памова та інші їм подібні кислоти.
Ї навпаки, вказані форми солі можуть бути перетвореними у вільну форму основи, шляхом обробки відповідною основою.
Термін "адитивна сіль", який використовується вище, також включає сольвати, які здатні утворювати сполуки формули (І), а також їх солі. Такими сольватами є, наприклад, гідрати, алкоголяти та інші їм подібні.
Четвертинні аміни сполуки формули (І), які використовуються тут, означають, що сполуки формули (І) можна утворювати за допомогою реакції між азотистою основою сполуки формули (І) та відповідним четвертинним агентом таким як, наприклад, необов'язково заміщений «Сч- валкілгалід, фенілметилгалід, наприклад, метилиодид або бензилиодид. Інші реагенти з групами, які легко відщеплюються, також можуть використовуватись, наприклад такі, як алкіл трифторметансульфонати, алкіл метансульфонати та алкіл п-толуолсульфонати. Четвертинний амін має позитивно заряджений іон азоту. Фармацевтично прийнятні протиіони включають хлор, бром, йод, трифлуороацетат та ацетат. Отримати протиіон можна, наприклад, використовуючи колонки іонообмінної смоли.
М-оксидні форми сполук формули (І), які можна отримати, використовуючи відомі у цій галузі способи, як передбачається, включають такі сполуки формули (І), де атом азоту окислюється до
М-оксиду.
Термін "стереохімічні ізомерні форми", який використовується вище, означає всі можливі стереоіїзомерні форми, в яких можуть існувати сполуки формули (І). Якщо іншого не було обумовлено, хімічні позначення сполук означають суміші всіх можливих стереоіїзомерних форм, при цьому вказані суміші складають всі діастереомери та енантіомери основних молекулярних структур. Більш того, стереогенні центри можуть мати Н- або 5-конфігурацію; замінники на двовалентних циклічних (частково) насичених радикалах можуть мати або цис- або трансконфігурацію. Якщо інше не було згадано або зазначено, хімічні позначення сполук означають суміші всіх можливих стереоізомерних форм, при цьому вказані суміші охоплюють всі діастеріомери та енантіомери основних молекулярних структур. Теж саме відноситься до проміжних сполук, що описуються тут, та використовуються для приготування продуктів формули
().
Терміни "цис" та "транс", які використовуються тут у відповідності з хімічною реферативною номенклатурою, та стосуються положення замісників на кільцевій складовій, більш особливо, на гомопіперидиніловому кільці у сполуках формули (1).
Абсолютна стереохімічна конфігурація деяких сполук формули (І) та проміжних сполук, що використовуються при їх приготуванні, не була експериментально визначена. В цих випадках стереохімічні ізомерні форми, що були виділені першими, позначають "А" та виделені другими - "В", без наступного посилання на фактичну стереохімічну конфігурацію. Проте, згадані ізомерні форми "А" та "В" можуть бути однозначно охарактеризовані, наприклад їх обертанням площини поляризації світла у випадку коли "А" та "В" мають енантіомерний зв'язок. Спеціаліст у даній галузі здатен визначити абсолютну конфігурацію подібної сполуки, використовуючи відомі у даній галузі методи, наприклад, дифракцію рентгенівських променів.
Першою групою сполук є такі сполуки формули (І), де -0 В' 6 воднем, Сівалкілом, арилом', Стівалкілом заміщеним арилом', Сі-4 алкілоксикарбонілом, арил'карбонілом, арил'!С.-валкілкарбонілом, Сі-галкілкарбонілом, трифторметилом, трифторметилкарбонілом, Сіє алкілсульфонілом, арил'сульфонілом, метансульфонілом, бензолсульфонілом, трифторометансульфонілом, або диметилсульфамоілом; - в воднем, Сі-валкілом, метансульфонілом, бензолсульфонілом, трифторометансульфонілом, диметилсульфамоїлом, Сілалкілом заміщеним арилом? та необов'язково гідрокси, Сі-алкілкарбонілС1-залкілом заміщеним ариломг; та - арил' є фенілом; фенілом заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, кожний з яких незалежно обраний з гало, гідрокси, Сі-вєалкілу, Сі-вгалкілокси, нітро, аміно, ціано, або з трифторметилу; піридинілом; піридинілом, заміщеним 1, 2 або З замісниками, кожний з яких незалежно обрано з гало, гідрокси, Сі-алкілу, аміно, диСі-алкіламіноз нафтилом; хінолінілом ; або 1, 3- бензодиоксолілом.
Цікавими сполуками є такі сполуки формули (І), де Х є МАЗ, де ВЗ є воднем, диметилсульфамоілом, або Сі-залкілом заміщеним арилом.
Іншими цікавими сполуками є такі сполуки формули (І), де бівалентний радикал -- Є радикалом формули (а-1), (а-3) або (а-4), де В? є воднем або гідрокси.
Особливими сполуками є такі сполуки формули (І), де бівалентний радикал -а!-аг-аз-аї- має формулу (0-1), де кожний атом водню у згаданих радикалах (0-1) може необов'язково бути заміщений гало, Сі-валкілом, гідрокси, або Сі-валкілокси.
Іншими особливими сполуками є такі сполуки формули (І), де бівалентний радикал -а!-а?- аз-а"- має формулу (0-2), де кожний атом водню у згаданих радикалах (р-2) може бути необов'язково заміщеним гало, Сі-валкілом, гідрокси, або Сі-валкілокси.
Ще одними особливими сполуками є такі сполуки формули (І), де бівалентний радикал -а!-а?- азЗ-а-- має формулу (6-4) де кожний атом водню у згаданих радикалах (6-4) може бути необов'язково заміщений гало, Сі-валкілом, гідрокси, або Сі-валкілокси.
Крім того особливими сполуками є такі сполуки формули (І), де бівалентний радикал -а!-а?- аз-а"- має формулу (рБ-5), де кожний атом водню у згаданих радикалах (5-5) може бути необов'язково заміщеним гало, Сі-валкілом, гідрокси, або Сі-валкілокси.
Найкращими сполуками формули (І) є такі сполуки формули (І), де радикал В! є воднем, Сі- валкілом, фенілметилом, або фуранілметилом.
Сполуки за даним винаходом можуть бути отримані за допомогою реакції проміжної сполуки формули (ІІ), або її функціональної похідної, такої як карбонова кислота, з проміжною сполукою формули (Ії) у присутності поліфосфорної кислоти (ПФК) або оксихлориду фосфору (РОСІз), при температурі реакційної суміші в межах між кімнатною температурою та температурою нагрівання із зворотнім охолодженням, при потребі згадана реакція може бути проведена у реакційно- інертному розчиннику. -Х иа я в я --. -6АУ-см в р: -- | -й (1) ("1 (
Сполуки формули (І-а), визначені як сполуки формули (І), де В? є гідрокси, можуть бути отримані за допомогою реакції проміжної сполуки формули (ІМ) з проміжною сполукою формули (М). Згадана проміжна сполука формули (ІМ) визначена як похідна проміжної сполуки формули в. (3 "де два гемінальні атоми водню заміщені карбонільною групою. х зма? х ад? я-АУ-о ж с із - н- -ш- -- Ж в
Май он"! ай (М) (М (1 -а)
Сполуки формули (І) можуть також бути перетворені одна в іншу, з використанням відомих з цієї галузі реакцій або реакції трансформації функціональних груп.
Наприклад, сполуки формули (І), де В' є фенілметилом, можна перетворювати у відповідні сполуки формули (І), де В' є воднем, за допомогою відомих у цій галузі процедур дебензилювання. Вказане дебензилювання може бути виконано за допомогою відомих у цій галузі процедур, таких як, каталітична гідрогенізація, з використанням відповідних каталізаторів, наприклад, платини на вугіллі, паладію на вугіллі, у присутності прийнятного розчинника, такого як, метанол, етанол, 2-пропанол, діетиловий простий ефір, тетрагідрофуран та їм подібні.
Сполуки формули (І), де В' є іншим ніж водень, згаданий В' представлено В! та згадані сполуки формули (І-с) можуть бути отримані за допомогою М-алкілування сполуки формули (1) алкілувальним реагентом формули (МІ), де В! є воднем, згадана сполука представлена (1-5).
Хх а х ад
Сл --н В і -М ях - ре -5- ше м) (І-в) а -с)
У формулі (МІ) та далі, М/ представлена відповідною відхідною групою такою як, наприклад, гало, наприклад, хлоро, бромо та їм подібні; або сульфонілокси-групою, наприклад, метансульфонілокси, 4-метилбензолсульфонілокси та їм подібні.
Згадана реакція М-алкілування може бути легко проведена у реакційно-інертному розчиннику такому як, наприклад, ароматичний вуглеводень, наприклад, бензол, метилбензол, диметилбензол та їм подібні; алканол, наприклад, метанол, етанол, 1 -бутанол та їм подібні; кетон, наприклад, 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон та їм подібні; ефір, наприклад, тетрагідрофуран, 1, 4-диоксан, 1, 1'-оксибізетан та їм подібні; биполярний апротонний розчинник, наприклад, М, М-диметилформамід, М, М-диметилацетамід, диметил сульфоксид, нітробензол, 1- метил-2-піролідон та їм подібні; або суміш таких розчинників. Для збирання кислоти, що вивільняється протягом реакції, може бути додана прийнятна основа така як, наприклад, карбонат лужного або лужноземельного металу, карбонат водню, металоалкоголят, гідрид, амід, гідроксид або оксид, наприклад, карбонат натрію, гідрокарбонат натрію, карбонат калію, метилат натрію, етилат натрію, терт, бутилат калію, гідрид натрію, амід натрію, гідроксид натрію, карбонат кальцію, гідроксид кальцію, оксид кальцію та їм подібні; або органічна основа, така як, наприклад, амін, наприклад, М, М-диетилетанамін, М-(1-метилетил)- 2- пропанамін, 4-етилморфолін, піридин, та їм подібні. У деяких випадках додавання йодистої солі є більш переважним, ніж додавання йодиду лужного металу. До деякої міри підвищені температури та перемішування може збільшити швидкість реакції. Альтернативно, згадане М-алкілування може бути проведено шляхом застосування відомих у цій галузі режимів реакцій міжфазного каталізу.
Більш того, сполуки формули (І), де В! є воднем, визначені як сполуки формули (І-Ю), можуть бути алкіловані використовуючи відомі процедури, такі як, наприклад відновлювальне М- алкілування прийнятним альдегідом або кетоном, або може бути проведена реакція між сполукою формули (І), де В! є воднем, та ацилгалідом або кислотним ангідридом.
Також, сполуки формули (І) де Х є МАЗ та де ВЗ є метансульфонілом, бензолсульфонілом, трифторометансульфонілом, диметилсульфамоілом можуть бути перетворені в сполуки формули (І), де Х є МН за допомогою відомих у цій галузі методик гідролізу, наприклад обробкою водяною кислотою, такою як НС.
Ті сполуки формули (І), де В: є гідрокси можуть бути перетворені у сполуки формули (І), де 82
Є Сі-валкілокси, використовуючи прийнятні умови алкілування, такі як, наприклад, обробка гідридом натрію у тетрагідрофурані та додавання Сі-валкілйодиду.
Сполуки формули (І), де бівалентний радикал ФО є радикалом формули (а-1) або (а-7), де
В: є гідрокси, можуть бути перетворені у сполуки формули (І), де бівалентний радикал 5 Є радикалом формули (а-3), (а-4), (а-8) або (а-9), де В? є воднем, з використанням відомих у цій галузі процедур дегідратації, таких як обробка метансульфонілхлоридом у реакційно-інертному розчиннику, такому як СНеосСі», або обробка поліфосфорною кислотою (ПФК), при температурах в межах між кімнатною температурою та температурою флегми реакційної суміші, необов'язково, згадана реакція може бути проведена у реакційно-інертному розчиннику.
Навпаки, сполуки формули (І), де бівалентний радикал -5- є радикалом формули (а-2), (а- 3), (а-4), (а-5), (а-6), (а-8) або (а-9), де В? є воднем, може бути перетворені у сполуки формули (1), де бівалентний радикал ФУ є радикалом формули (а-1) або (а-7), де В? є воднем, з використанням відомих в цієї галузі процедур гідрогенізації, таких як обробка водневим газом у комбінації з прийнятним каталізатором, таким як, наприклад, паладій на вугіллі, родій на вугіллі або платина на вугіллі.
Вихідні матеріали та деякі з проміжних сполук є відомими сполуками та комерційно доступними або можуть бути отриманими у відповідності з загальноприйнятими процедурами, що добре відомі у цій галузі. Наприклад, комерційно доступними є гексагідро- 4Н- азепін -4-он,, який є проміжною сполукою формули (ІМ), 1Н- бензимідазол та 1Н- імідазо(4, 5-б|Іпіридин, який є проміжною сполукою формули (М).
Сполуки формули (І), які отримують за допомогою описаних вище способів, можуть бути синтезованими у вигляді рацемічної суміші енантіомерів, які можуть бути відділені один від одного за допомогою відомих у цій галузі процедур розкладання. Рацемічні сполуки формули (І) можуть бути перетворені у відповідні форми діастереомерних солей за допомогою реакції із прийнятною хіральною кислотою. Вказані форми діастереомерних солей надалі розділюють, наприклад, за допомогою відбірної або фракційної кристалізації, та енантіомери вивільняють за допомогою лугу.
Альтернативний спосіб розділення енантіомерних сполук формули (І) включає рідинну хроматографію, з використанням стаціонарну хіральну фазу. Вказані чисті стереохімічно ізомерні форми можуть також бути отримані як похідні відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм прийнятних вихідних матеріалів, за умовою, що реакцію проводять стереоспецифічно.
Переважно, якщо специфічний стереоїзомер є бажаним, вказана сполука може бути синтезованою за допомогою стереоспецифічних способів отримання. У цих способах переважно застосовуються енантіомерно чисті вихідні матеріали.
Завдяки можливості сполук даного винаходу розслабляти дно шлунка, вказані сполуки є корисними для лікування станів, пов'язаних із утрудненою або порушеною релаксацією дна шлунка, такими як, наприклад, шлунково-стравохідний рефлюкс, печія (включаючи епізодичну печію, нічну печію, та викликану їжею печію), диспепсія, відчуття швидкого насичення, вздуття та анорексія.
Диспепсію описують як порушення моторної функції. Симптоми можуть викликатися затриманням звільнення шлунка від їжі або порушенням релаксації дна шлунка у відповідь на надходження їжі, або алергії на шлункове розслаблення. Симптомами диспепсії є, наприклад, відсутність апетиту, відчуття ситості, відчуття швидкого насичення, нудота, блювота, здуття та газова відрижка.
Теплокровні тварини, включаючи людей (яких взагалі називають тут пацієнтами), що страждають від диспепсичних симптомів у результаті затримання звільнення шлунка, звичайно мають нормальну релаксацію дна шлунка та можуть послаблювати свої диспепсичні симптоми за допомогою введення прокінетичного агенту, такого як, наприклад, цисаприд.
Пацієнти можуть мати диспепсичні симптоми, навіть якщо їх не турбує затримання звільнення шлунка. Їх диспепсичні симптоми можуть бути результатом надмірного скорочення дна шлунка, що проявляється у зменшеної піддатливості та порушеннями адаптивної релаксації дна шлунка.
Також, диспепсичні симптоми можуть бути результатом гіперчутливості шлунку до розслаблення.
Надмірне скорочення дна шлунка проявляється у зменшеної піддатливості шлунка. "Піддатливість шлунка" може виражатися як співвідношення об'єму шлунка до тиску, який справляють стінки шлунка. Піддатливість шлунка пов'язана із тонусом шлунка, який є результатом тонічного скорочення м'язових волокон проксимальної частини шлунка. Ця проксимальна частина шлунка, проявляючи регульоване тонічне скорочення (шлунковий тонус), виконує резервуарну функцію шлунка.
Пацієнти, які страждають від відчуття швидкого насичення, не можуть споживати нормальні об'єми їжі, тому що вони відчувають насичення до того, як вони здатні спожити вказаний нормальний об'єм їжі. Звичайно, коли суб'єкт починає їсти, шлунок рефлекторно релаксується, тобто шлунок розслаблюється для того, щоб прийняти їжу, яку ковтає суб'єкт. Проте ця адаптивна релаксація стає неможливою, коли піддатливість шлунка утруднена, що проявляється у порушенні релаксації дна шлунка.
Через корисність сполук формули (І), виявляється, що даний винахід також забезпечує спосіб лікування теплокровних тварин, включаючи людей (яких взагалі називають тут пацієнтами), які страждають від порушеної релаксації дна шлунка при ковтанні їжі. Як наслідок, спосіб лікування забезпечує полегшення пацієнтам, які страждають від станів, таких як, наприклад, шлунково- стравохідний рефлюкс, печія (включаючи епізодичну печію, нічну печію, та викликану їжею печія), диспепсія, відчуття швидкого насичення, вздуття та анорексія.
Тому забезпечується застосування сполуки формули (І) як медичного препарату, та, принаймні, застосування сполуки формули (І) для виробництва медикаментів, призначених для лікування станів, що включають порушену релаксацію дна шлунка при прийнятті їжі.
Передбачаються обидва лікування - профілактичне та терапевтичне.
Симптоми порушеної релаксації дна шлунка можуть також виникати внаслідок споживання хімічних речовин, наприклад, Селективних Інгібіторів Поглинання Серетоніну (СІПС), таких як, флуоксетин, пароксетин, флувоксамін, циталопрам та сертралін; або еритроміцин та еритроміцин-подібні антибіотики з макроциклічним лактоним кільцем, такі як, наприклад ЕМ-523,
ЕМ-574, АВТ-229, (4М-611, (88) - 4"- дезокси - 6, 9 -епоксиеритороміцин А, (85)-4"- дезокси - 6, 9 - епоксиеритороміцин А, А-81648, А-173508, А-182061,такс-11458.
Іншим шлунково-кишковим розладом є синдром підвищеної подразливості кишки (СППК), однією з його особливостей є гіперчутливість кишки до розтягнення. Тому вважають, що модуляція згаданої гіперчутливості за допомогою сполуки за даним винаходом, що має властивості розслаблення дна шлунка, приводить до зменшення симптомів у суб'єктів, що потерпають від СППК. Відповідно забезпечується використання сполук формули (І) для виробництва медикаменту для лікування СППК (синдром підвищеної подразливості кишки). Більш того сполуки формули (І), також здатні зменшувати біль пов'язану із шлунково-кишковою гіперчутливістю.
Для отримання фармацевтичних композицій даного винаходу, ефективну кількість окремої сполуки у вигляді основи або кислотно-адитивної солі, як активного інгредієнту, поєднують у ретельно перемішаній суміші із фармацевтично прийнятним носієм, причому носій може бути вибраним у дуже широкому діапазоні в залежності від форми препарату, бажаної для введення.
Ці фармацевтичні композиції є бажаними у формі одиниць дозування, прийнятної, переважно для введення перорально, ректально або шляхом парентеральної ін'єкції. Наприклад, при отриманні композицій у формі пероральної дози, може використовуватися будь-яке звичайне середовище, таке як, наприклад, вода, гліколі, олії, спирти та інші їм подібні, у випадку рідких пероральних препаратів, таких як суспензії, сиропи, еліксири та розчини; або тверді носії, такі як крохмалі, цукрі, каолін, мастила, агенти, що зв'язують, агенти, що розщеплюють, та їм подібні, у випадку порошків, пілюль, капсул та таблеток. У зв'язку з тим, що таблетки та капсули дуже легко приймати, вони є дуже вигідною пероральною формою одиниць дозування у випадку очевидного застосування твердих фармацевтичних носіїв. Для парентеральних композицій носій звичайно містить стерильну воду, принаймні, вона складає більшу частину, хоч можуть включатися і інші інгредієнти, наприклад, для полегшення розчинності. Розчини, призначені для ін'єкцій, наприклад, можуть бути отримані так, що носій містить розчин солі, розчин глюкози або суміш розчинів солі та глюкози. Суспензії, призначені для ін'єкцій, можуть бути також отримані так, що в них можуть застосовуватися прийнятні рідкі носії, суспендувальні агенти та інші їм подібні. У композиціях, призначених для підшкірного введення, носій, необов'язково, містить агент, який поліпшує проникнення, та/або прийнятний агент, що зволожує, при необхідності пов'язаний з прийнятними добавками будь-якого характеру у незначній кількості, при цьому додатки не повинні мати значний шкідливий вплив на шкіру. Вказані додатки можуть полегшувати введення через шкіру та/або допомагати при отриманні бажаних композицій. Ці композиції можуть вводитися різними шляхами, наприклад, як трансдермальний пластир, як мазь. Кислотно-адитивні солі формули (І) завдяки підвищеної розчинності у воді у порівнянні із відповідною формою основи є очевидно більш прийнятними для отримання водних композицій.
Особливо вигідно формувати вищезазначені фармацевтичні композиції у формі одиниць дозування для легкого введення та однорідності дозувань. Форми одиниць дозування, які використовуються у цьому опису та у формулі стосуються фізично дискретних одиниць, прийнятних для одиниць дозування, кожна одиниця яких містить заздалегідь визначену кількість активного інгредієнту, розрахованого для отримання бажаного терапевтичного ефекту у зв'язку із потрібним фармацевтичним носієм. Прикладами таких форм одиниць дозування є таблетки (включаючи жорсткі таблетки та таблетки з покриттям), капсули, пігулки, пакетики з порошком, облатки, розчини або суспензії для ін'єкцій, лікарські форми із дозуванням у чайних або столових ложках та їм подібні, та однотипні комбінації їх.
Фармацевтичні композиції для перорального введення можуть приймати форми твердих форм дозування, наприклад, таблеток (обидві форми - таблетки тільки для ковтання та таблетки, які можна жувати), капсули або желейні капсули, виготовлені звичайними засобами із фармацевтично прийнятними наповнювачами, такими як, зв'язуючи агенти (наприклад, пептизований кукурудзяний крохмаль, полівінілліролідон або гідроксипропилметилцелюлоза), наповнювачі (наприклад, лактоза, мікрокристалічна целюлоза або кальцію фосфат), змащувальні агенти (наприклад, магнію стеарат, тальк або двооксид кремнію, розщеплювальні агенти (наприклад, картопляний крохмаль або натрію крохмалю гліколят), зволожувальні агенти (наприклад, натрію лаурил фосфат). Таблетки можуть бути покритими за допомогою способів добре відомих у цій галузі.
Рідкі препарати для перорального введення можуть приймати форми, наприклад, розчинів, сиропів або суспензій, або вони можуть бути у вигляді сухого порошку, який розчиняють водою або іншим прийнятним розчинником перед застосуванням. Такі рідкі препарати можна отримувати за допомогою загальних способів, при необхідності із фармацевтично прийнятними додатками такими, як суспендуючи агенти (наприклад, сироп сорбитолу, метилцелюлоза, гідроксипропил метилцелюлоза або гідрогеновані харчові жири), емульгуючи агенти (наприклад, лецитин або гуміарабік), неводні розчинники (наприклад, мигдалева олія, масляні складні ефіри або етиловий спирт), та консерванти (наприклад, метил або пропил п-гідроксибензоати або сорбинова кислота).
Фармацевтично прийнятні підсолоджувачи переважно містять принаймні один сильний підсолоджувач, такий як сахарин натрію або кальцію, аспартам, ацесульфам калію, натрію цикламат, алітам, дигідроалконовий підсолоджувач, монелін, стевіозид, цукролоза (4,1,6'- трихлоро-4,1",6'-тридеоксигалактоцукроза), переважно сахарин, натрію або кальцію сахарин, та, необов'язково, велику кількість підсолоджувачів, таких як, сорбитол, манітол, фруктоза, цукроза, мальтоза, ізомальтоза, глюкоза, сироп гідрогенованої глюкози, ксилітол, карамель або мед.
Сильні підсолоджувачі зручно застосовують у малих концентраціях. Наприклад, у випадку застосування натрію сахарину, концентрація може бути у діапазоні від 0,0495 до 0,195 (за масою), розраховуючи від загального об'єму кінцевої композиції, та переважно складає приблизно 0,0695 у складах з малими дозами та приблизно 0,0895 у складах з великими дозами його. Більшість підсолоджувачів може ефективно використовуватися у великої кількості у діапазоні від приблизно 1095 до приблизно 3595, переважно приблизно від 1095 до 1595 (за масою).
Фармацевтично прийнятними ароматизаторами, які можуть маскувати неприємний смак інгредієнтів у складах з малими дозами, є переважно фруктові ароматизатори, такі як, вишневий,
малиновий, чорної смородини та полуничний ароматизатор. Комбінація двох ароматизаторів може на виході дати дуже хороші результати. У складах з великими дозами можуть бути потрібні сильні ароматизатори, такі як, "Карамельно-Шоколадний" ароматизатор, "Сильний М'ятний" ароматизатор, ароматизатор "Фантазія" або інші їм подібні фармацевтично прийнятні сильні ароматизатори. Кожний ароматизатор може бути присутнім у кінцевої композиції з концентрацією у діапазоні від 0,0595 до 195 (за масою). Переважно використовують комбінації вказаних сильних ароматизаторів. Переважно ароматизатор використовують так, щоб не піддавати будь-яким змінам або не втратити смак або колір в умовах кислого середовища складу.
Сполуки даного винаходу можуть бути сформованими для парентерального введення шляхом ін'єкції, зручно за допомогою внутрішньовенної, внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції, наприклад, шляхом внутрішньошкірної ін'єкції або безперервної внутрішньовенної ін'єкції. Склади для ін'єкції можуть бути представленими у формі одиниць дозування, наприклад, у ампулах або у багатодозових контейнерах, з доданими консервантами. Композиції можуть приймати такі форми, як суспензії, розчини або емульсії у олійному або водному розчиннику та можуть містити складні агенти, такі як агенти, які ізотонують, суспендують, стабілізують та/або диспергують.
Альтернативно, активний інгредієнт може бути у вигляді порошку для змішування перед використанням з прийнятним розчинником, наприклад, зі стерильною, вільною від пірогену, водою.
Сполуки даного винаходу можуть бути сформовані у ректальних композиціях, таких як, супозиторії або утримуючи клізми, наприклад, такі, що містять загальні супозиторні основи, такі як масло какао або інші гліцериди.
Особи, які мають достатню кваліфікацію для лікування станів, пов'язаних із утрудненою або порушеною релаксацією дна шлунка можуть легко визначити ефективну щоденну кількість, беручи до уваги результати випробувань, що наведені нижче. Взагалі розраховують так, що терапевтично ефективна кількість буде від приблизно 0,001мг/кг до приблизно 5мг/кг ваги тіла, переважно від приблизно 0,01мг/кг до приблизно 0,5мг/кг ваги тіла. Прийнятно вводити терапевтично ефективну дозу як одну, дві, три, чотири або більше субдоз протягом відповідних інтервалів протягом дня. Вказані субдози можуть бути приготовані як дозовані одиничні форми, наприклад, дози, що містять від 0,1 до З5Омг, та зокрема від 1 до 200мг активного інгредієнту на дозовану одиничну форму.
Точне дозування та частота призначення залежать від індивідуальної сполуки формули (1), яка використовується, специфічних станів, які лікуються, серйозності станів, які лікуються, віку, ваги і загального фізичного стану індивідуального пацієнта, а також може бути проведено інше лікування індивідууму за допомогою методів, які відомі із рівня техніки. Крім того, очевидно, що вказана ефективна щоденна кількість ліків може бути зменшена або збільшена у залежності від реакції суб'єкта, якого лікують, та/або в залежності від оцінки лікаря, що призначає сполуки даного винаходу. Ефективні щоденні кількісні діапазони згадані вище та, таким чином, є тільки нормами.
Експериментальна частина
У нижчеописаних процедурах використовують такі скорочення: "АЦН" для позначення ацетонітрилу; "ТГфФ", для позначення тетрагідрофурану; "ДХМ" для позначення дихлорметану; "ДІПЕ" для позначення диізопропілового ефіру; та "ДМФ" означає М,М-диметилформамід.
Для позначення деяких хімічних з'єднань використовують хімічну формулу, наприклад, Нг для водневого газу, Мг для азотного газу, СНоСіІ» для дихлорметану, СНзЗОН для метанолу, МНз для аміаку, НСІ для соляної кислоти та Маон для гідроксиду натрію.
Стереохімічну ізомерну форму, у тих випадках, коли її виділяють першою, позначають як "А", другу позначають як "В", без подальшого посилання на фактичну стереохімічну формулу.
А. Приготування проміжних сполук
Приклад А. 1
Суміш гексагідро-1-(фенілметил)-4Н-азепін-4-ону (0,ю2 моль) та 4-толуолсульфонілметил ізоцианіду (0,25 моль) у ДМФ (200мл) перемішували при температурі 0"С. Додавали по краплях розчин терт-бутоксида калію (0,4 моль) у суміші 2-метил-2-пропанолу (200мл) та 1, 2- диметоксиетану (200мл) при температурі 0"С. Суміші дозволили нагрітися до кімнатної температури та перемішування продовжували протягом 1 години. Суміш перемішували у воді та потім отриману суміш екстрагували ДХМ. Виділений органічний шар висушили, відфільтрували та розчинник випаровували, що дало 48г (5)-гексагідро-1-(фенілметил)-1Н-азепін-4- карбонітрилу (проміжна сполука 1).
Приклад А.2
Диметил сульфамоїл хлорид (0,39 моль) додавали до суміші 1Н-імідазо |4, 5-б|піридину (0,26 моль) та триетиламіну (0,65 моль) у толуолі (500мл). Суміш перемішували при 1007С протягом 24 годин. Розчинник випаровували. Залишок було розчиняють у ДХМ. Органічний розчин промили водою та К2СОз (1095), висушили, відфільтрували та розчинник випаровували, що дало 45,4г (7790) суміші М,М- диметил-1Н-імідазо (4, 5-Б| піридин-1-сульфонаміду (проміжна сполука 2) та М,
М-диметил-ЗН-імідазо (4, 5-0| піридин-3-сульфонаміду (проміжна сполука 3).
Приклад А. З а) Суміш етил гексагідро-4-оксоазепін-1 - карбоксалату (0,585 моль ), 1, 2-етандиол (0,585 моль) та п-толуолсульфонової кислоти (0,0058 моль) у толуолі (80О0мл) перемішували та нагрівали зі зворотнім охолодженням протягом ночі, використовуючи водовіддільник (10,5мМл відділено). Розчинник випаровували, що дало 142,5г етил 1,4-диокса - 8 - азаспіро (4,6) ундекан - 8-карбоксалату (проміжна сполука 4). р) Суміш проміжної сполуки (4) (0,585 моль) та КОН (5,85 моль ) у 2-пропанолі (1200мл) перемішували та нагрівали зі зворотним охолодженням протягом ночі. Розчинник випаровували.
Залишок перемішували у воді та цю суміш екстрагували ДХМ. Виділений органічний шар висушили, відфільтрували, та розчинник випаровували, що дало 57,7г 1,4-диокса-8-азаспіро (4, біундекалу (проміжна сполука 5). с) Суміш проміжної сполуки (5) (0,114 моль), 1-(2-бромоетил)-4-метокси- бензолу (0,172 моль) та К»СоО»з (0,219 моль) у АЦН (200мл) перемішували при температурі 80"С протягом 2 годин.
Додали воду та суміш екстрагували ДХМ. Органічний шар виділили, висушили, відфільтрували та розчинник випаровували. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНоСІг/СНзОН/МНАОН 95/5/0,2). Чисті фракції були зібрані та розчинник випаровували, що дало 28,5г 8-(2-(4-метоксифеніл) етил)|-1,4-диокса-8-азаспіро (4. 6| ундекану (проміжна сполука б). 4) Суміш проміжної сполуки (6) (0,098 моль) у НСІ (ЗМ, З0Омл) та ТГФ (З0Омл) перемішували при температурі 607"С протягом однієї години. Суміш перетворена у основу твердим КгСО»з та екстрагована етилацетатом. Органічний шар виділили, висушили, відфільтрували та розчинник випаровували, що дало 22,6г гексагідро-1-І(2-(4-метоксифеніл) етил|і- 4Н - азепін-4-ону (проміжна сполука 7).
Приклад А. 4 а) 5, 6, 7, 8- тетрагідро-2(1Н)- хінолінон (0,134 моль) додавали порціями при температурі 570 до сірчаної кислоти (200мл). Потім додавали порціями НМОз (0,235 моль) то тих пір доки температура утримувалася нижче 10"С. Суміш перемішували при температурі 5"С протягом 1 години, обережно вилили у невелику кількість льодяної води та перемішували при температурі 0"С протягом 10 хвилин. Осад відфільтрували та висушили, що дало 14,2г (55965) 5, 6, 7, 8 - тетрагідро - З-нітро-2(1Н) - хінолінону (проміжна сполука 8).
Б) Розчин проміжної сполуки (8) (0,072 моль) та ВТЕАС (0,0362 моль) у АЦН (15О0мл) перемішували при кімнатній температурі. Фосфорний трихлорид (0,222 моль) додавали по краплям. Суміш перемішували та нагрівали зі зворотним охолодженням протягом 8 годин.
Розчинник випаровували до висушування. Залишок вилили у воду та МНАОН. Суміш екстрагували
ДХМ. Органічний шар виділили, висушили, відфільтрували та розчинник випаровували, що дало 15г2 - хлоро - 5, 6, 7, 8 - тетрагідро - З -нітрохінолін (проміжна сполука 9). с) Суміш проміжної сполуки (9) (0,0658 моль) у МНз/СНзОнН 7М (бОмл) перемішували при температурі 1207"С протягом 12 годин у автоклаві. Розчинник випаровували до висушування.
Залишок розчиняють у 2-пропаноні. Осад відфільтрували та висушили, що дало 8,6бг 5,6,7,98 - тетрагідро - З-нітро-2-хінолінаміну ( проміжна сполука 10). 4) Суміш проміжної сполуки (10) (0,031 моль) у метанолі (100мл) гідрогенізована при кімнатній температурі під тиском у 3,107Па (3 бар) протягом 30 хвилин у апараті Парра. Після поглинення водню (3 еквіваленти), каталізатор відфільтрували крізь целіт, зібрали метанолом та фільтрат випаровували до висушування. Отриманий продукт було використано з додатковим очищенням, що дало 5,07г 5,6,7,8 - тетрагідро -2,3-хіноліндиаміну (проміжна сполука 11).
В. Отримання кінцевих сполук
Приклад В. 1
Поліфосфорну кислоту (ПФК) (100г) нагріли до температури у 160"С. Додали проміжну сполуку (1) (0,0467 моль) та 2, З-диамінопіридин (0,0513 моль). Суміш перемішували при температурі 1807С протягом 1 години, вилили на твердий КгСОз та лід, промили К2СОз 1095 та екстрагували ДХМ. Водний шар промили ДХМ. Органічний шар висушили, відфільтрували та розчинник випаровували. Цю фракцію очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент : СНаСіг/СНзОнН/МНаАОН 94/6/0,5). Чисті фракції були зібрані та розчинник випаровували. Частину цієї фракції (бг) кристалізували ДІПЕ та 2-пропаноном. Осад відфільтрували та висушили, що дало 3,16г(ж)-2-І(Ігексагідро-1-(фенілметил)-1 Н-азепін-4-іл|-1 Н- імідазо (4, 5-Д| піридин (сполука 69).
По аналогії, отримали сполуку (207) за допомогою реакції між проміжною сполукою (1) та 2- амінобензолтіолом.
Приклад В.2
Сполуку (69) (0,0653 моль) виділили у її енантіомери за допомогою хіральної колонкової хроматографії (елюент:гексан/етанол/ЕїзМ 95/5/0.1; колонка : СНІВАІ РАК АО 20мкм). Фракції, що розпалия були зібрані та їх розчинники були випаровувані, та кристалізовані ДІПЕ або 2- пропаноном, що дало 4 6б4г (23905) (-) - 2 - (гексагідро - 1 -"(фенілметил)-1Н-азепін - 4-іл|-1Н - імідазо
І4, 5-БІ піридину (сполука 80) Ісірео---15,082 (с-8,49мг/мл у СНЗОН); та 6,19г (3195)(--)-2-(гексагідро - 1 - (фенілметил) - 1Н - азепін - 4 - іл) - 1Н- імідазо (4,5-
Б|Іпіридину (сполука 81), Ісдр2о--15,522 (с28,70мг/5мл у СНЗОН).
Приклад В. З п-Бутиллітій (1,6М у гексанах, 0,164 моль ) додавали по краплям при температурі -30"С під потоком М2 до суміші М-(1-метилетил)-2-ргорапаміну (0,164 моль) у ТГФ (7Омл). Суміш охолодили до -70"С. Додавали по краплям суміш 1- метил- 1Н- імідазо (4, 5-0) піридину (0,0751 моль) у ТГгФ (7Омл). Суміш перемішували протягом 1 години. Додали суміш гексагідро -1- (фенілметил)- 4Н -
азепін-4-ону (0,0787 моль) у ТГФ (бОмл) при температурі -70"С. Суміш перемішували при температурі -70"С протягом 2 годин, довели до 0"С, вилили у воду та МНАСі та екстрагували ДХМ та невеликою кількістю метанола. Органічний шар виділили, висушили, відфільтрували та випаровували до висушування. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент : СНеаСіг//СНзЗОнН/МНа.ОН 97/3/0,5)3. Бажані фракції зібрали та розчинник випаровували, що дало 8,8г (ж)-гексагідро-4-(1-метил-1Н-імідазо |4, 5-Б| піридин - 2г-іл)-1- (фенілметил) 1Н -азепін-4-олу (сполука 152).
Приклад В. 4
Суміш сполуки (81) (0,0068 моль) у метанолі (20мл) гідрогенізували при температурі 40"С під тиском 3,105Па (3 бар) паладієм на вугіллі (1г) як каталізатором. Після поглинення водня (1 еквівалент), каталізатор відфільтрували на целіті та фільтрат випаровували. Залишок кристалізували з АЦН. Осад відфільтрували та висушили, що дало 0,95г (А)-2-(гексагідро-1Н- азипін-4-іл)-1Н - імідазо (4, 5-Б| піридину (сполука 102).
Приклад В. 5
Додали К»СОз (0,011 моль) та потім додали 1 - (хлорометил) - 4 - метоксибензол (0,011 моль) до суміші сполуки (87) (0,011 моль) у АЦН (8ЗОмл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник випаровували до висушування. Залишок розподіляють між ДХМ та водою. Органічний шар виділили, висушили відфільтрували та розчинник випаровували. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНгСІг/СнНзОнН/МНаОН 93/7/0,5). Чисті фракції були зібрані та розчинник випаровували. Залишок кристалізували з АЦН.
Осад відфільтрували, висушили, що дало 1,2г (5)-2- Ігексагідро-1-((4-метокси- феніл) метил|-1 Н- азепін-4-іл|-1Н - імідазо (4, 5-0) піридину (сполука 101).
Приклад В. 6
Поліфосфорна кислота (РРА) (10г) нагріли до температури 160"С. Додали сполука (155) (0,0043 моль). Суміш перемішували протягом 20 хвилин, охолодили, вилили у льодяну воду, насинили К»СОз (порошок), та екстрагували СН2СІ2/СНЗОН (95/5). Органічний шар виділили, висушили, відфільтрували та розчинник випаровували до висушування.
Залишок розчиняють у СНЗОН/СНІСМ. Осад відфільтрували, зібрали на фільтрі та висушили, що дало 1,55г (20,9905)2-(2, З, 6, 7 - тетрагідро -1Н-азепін-4-іл)-1Н-імідазо (4, 5-0) піридин (сполука 116). Вихідний шар випаровували до висушування, що дало 5,5г суміші сполуки (116) та 2-(2, 5, 6, 7 -тетрагідро-1Н-азепін - 4-іл) - 1Н- імідазо |4, 5-0 піридин (сполука 115).
Приклад В. 7
Суміш сполуки (136) (0,0276 моль) у ДХМ (8Омл) охолодили до температури 5"С. Додали 3-
Хлоробензолкарбопероксонову кислоту (0,044 моль). Суміш витримували при температурі 57 протягом однієї години, потім температуру довели до кімнатної температури протягом ночі.
Додали КгСОз 1095. Суміш насичили К»СОз (порошок) та екстрагували СНоСІг/СНзОН. Органічний шар виділили, висушили, відфільтрували та розчинник випаровували до висушування. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНгСІг/СНзОнН/МНа.ОН 92/8/0.5). Чисті фракції були зібрані та розчинник випаровували, що дало 6,5г (74,790) (ж)-1-(2, 2. - диметил - 1-оксопропіл) - 4 - (1Н - імідазо (4, 5-Б| піридин-2-іл) - 1Н - азепіну, Ма-оксид (сполука 161).
Приклад В. 8
По порціям додали 3- хлоробензолкарбопероксонову кислоту (0,0157 моль) при кімнатній температурі до суміш сполуки (69) (0,013 моль) у ДХМ (8Омл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Додали насичений розчин МансСОз- Суміш екстрагували ДХМ, насичили КаСОз та знову екстрагували СНеСі»//2 -пропанолом. Органічний шар виділили, висушили, відфільтрували та розчинник випаровували при температура нижче 40"С. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНгСІг/СНзОнН/МНа.ОН 88/12/1). Дві чисті фракції зібрали та їх розчинники випаровували, що дало 2,3г (А)-2 Ігексагідро - 1- (фенілметил)-1Н - азепін - 4-іл| - 1Н - імідазо (4, 5-0) піридину, М-оксиду (сполука 113) та 1,бг (В) - 2 -Ігексагідро - 1 (фенілметил) - 1Н - азепін - 4 - іл) - 1Н- імідазо (|4, 5-0) піридину, М - оксид (сполука 114).
Приклад В. 9
По порціям додали Ман 8095 (0,0195 моль) при температурі 5"С до суміші сполуки (ж5)-2-
Ігексагідро - 1 - (фенілметил) - 1Н - азепін - 4 - іл| - 1Н - імідазо |І4, 5-50 піридин (0,0195 моль) у
ДМФ (100мл). Суміш перемішували протягом 15 хвилин. Додали 2 -бромо - 1 -фенілетанон (0,0214 моль). Суміш перемішували протягом 30 хвилин. Додали воду та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар виділили, висушили, відфільтрували та розчинник випаровували.
Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент :
СНеСіІг/СНзОнН/МНаОН 97/3/0,1). Три чисті фракції зібрали, їх розчинникі випаровували, перетворили у сіль хлорводневої кислоти (1:22) НС1/2-пропанолом, та крисалізували з 2- пропанолу, що дало 3,3г (5)-2-(2-(гексагідро - 1 -"фенілметил)- 1Н - азепін - 4 - ілі - ЗН - імідазо (4, 5-0 піридин - З-ілі - 1 - фенілетанон гідрохлорид (1:2) (сполука 76).
Приклад В. 10
Розчин сполука (143) (0,00838 моль) у НСІ ЗМ (З5мл) та ТГФ (35 моль) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, нейтралізували твердим К»СбОз та екстрагували етилацетатом. Органічний шар виділили, висушили, відфільтрували та розчинник випаровували.
Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент :
СНеСІг/СнНзЗОнН/МНаОН 90/10/0.5). Чисті фракції були зібрані та розчинник випаровували. Залишок кристалізували з 2-пропанону. Осад відфільтрували та висушили, що дало 1,54г (ж)-гексагідро -4- (ІН-імідазо (4, 5-БІ піридин - 2-іл)-1-(фенілметил)-1 Н- азепін-4-ол (сполука 149).
Приклад В. 11
Суміш сполуки (54) та сполуки (55) у метанолі (5Омл) була гідрогенізована при температурі 402С під тиском у 5,107 Па (5 бар) протягом 8 годин паладієм на вугіллі (0,45г) як каталізатором.
Після поглинення водню (1 еквівалент), каталізатор відфільтрували крізь целіт, промили метанолом та фільтрат випаровували. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНеагСіг/СНзОН/МНАОН 90/10/1). Чисті фракції зібрали та розчинник випаровували. Залишок кристалізували з диетил ефіром. Осад відфільтрували та висушили, що дало 1,8г сполуку (14).
Приклад В. 12
Суміш сполуки (27) (0,0059 моль) у метанолі (1І0О0мл) перемішували при температурі 570.
Додали по порціям борогідрид натрію (0,0059 моль) під потоком М2. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин та гідролізували водою. Метанол випаровували. Залишок розчиняють у ДХМ та суміш випаровували. Органічний шар виділили, висушили, відфільтрували та розчинник випаровували. Залишок перетворили у сіль етандіонової кислоти (1:2). Суміш кристалізували з 2-пропанону. Осад відфільтрували та висушили, що дало 2,37г сполуки (29).
Приклад В. 13
Суміш сполуки (31) (0,00659 моль) та метил йодиду (0,00923 моль) у 2-пропаноні (8Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Осад відфільтрували, промили 2- пропаноном та висушили, що дало 2,45г сполуки (154).
Приклад В. 14
Суміш сполука (161) у НСІ 12М (50мл) перемішували та нагрівали зі зворотним охолодженням протягом ночі. Розчинник випаровували до висушування. Залишок розчиняють у К»2СОз 1095 та насичують порошком КгСОз . Суміш екстрагували СНоСІг/СНзОН 90/10. Органічний шар виділили, висушили, відфільтрували та розчинник випаровували до висушування. Залишок кристалізували із СНЗОН/СНІСМ/ДІПЕ. Осад відфільтрували та висушили, що дало 1,2г сполуки (162).
Приклад В. 15
Суміш сполуки (126) (0,00594 моль) у НВг 48595 у воді (бОмл) перемішували при температурі 90"С протягом 12 годин. Розчинник випаровували. Залишок промили розчином К»СОз та екстрагували етилацетатом та ДХМ. Органічний шар виділили, висушили, відфільтрували та розчинник випаровували. Залишок було розчиняють у етилацетаті. Суміші дозволили кристалізуватися. Осад відфільтрували та висушили, що дало 0,8г сполуки (127).
Приклад В. 16
Суміш сполуки (92) (0,006 моль) у метанолі (20мл) гідрогенізували при кімнатній температурі під тиском 3,105Па (3 бар) протягом 2 годин нікелем Ренея (2г) як каталізатором. Після поглинення водню (3 еквіваленти), каталізатор відфільтрували крізь целіт та фільтрат випаровували, що дало 2,1г сполуки (105).
Приклад В. 17
Суміш сполуки (87) (0,0139 моль) у триетиламіну (2,9мл) та ДХМ (ЗОмл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Додали З -піридинкарбонову кислоту (0,0209 моль).
Додали суміш 1-гідрокси - 1Н - бензотриазол (0,0209 моль) у ДХМ (ЗОмл) при температурі 57С під потоком М2. Суміш М, М -метантетраїл - біцикло - гексанамін (0,0209 моль) у ДХМ (ЗОмл) по краплям. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 6 годин. Осад відфільтрували.
Фільтрат промили водою. Органічний шар виділили, висушили, відфільтрували та розчинник випаровували. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент:
СНесСіІг/СНзОнН/МНаОН 92/8/0.5). Дві фракції зібрали та їх розчинники випаровували. Обидві фракції поєднали та кристалізували із ДХМ та ДІПЕ, що дало 2,3г сполука (118).
Приклад В. 18
Триетиламін (0,0111 моль) додали до суміші сполук (115) та (116), що отримані у Прикладі
В.6, у ДМФ (40мл). Суміш охолодили у льодяній бані. Додали метансульфоніл хлорид (0,01 моль).
Суміш перемішували при температурі 57С протягом 1 години та потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник випаровували до висушування. Залишок розподіляють між сумішшю ДХМ та води. Органічний шар виділили, висушили, відфільтрували та розчинник випаровували до висушування. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії (елюент: СН»СІг/СНзОН/МНАОН 95/5/0.1) на силікагелі, та кристалізували з 2-пропанону та ДІПЕ.
Осад відфільтрували та висушили, що дало 1,25г сполуки (180) (тп.2»2607С).
Приклад В. 19
Триетиламін (0,0168 моль) додали до суміші сполуки (115) (0,007 моль) та (116) (0,007 моль), що отримані у Прикладі В.б, у ДМФ (бОмл). Суміш охолодили при температурі 5"С та додали 2 - фенілацетил хлорид (0,0154 моль). Суміш перемішували при температурі 5"С протягом 1 години, потім при кімнатній температурі протягом ночі, випаровували до висушування та розподіляють між сумішшю ДХМ та води. Органічний шар виділили, висушили, відфільтрували та розчинник випаровували до висушування.
Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент:
СНесСІг/СНЗОнН/МНаОН 95/5/0.2). Дві фракції зібрали та розчинник випаровували. Одну фракцію кристалізували з СНзСМ/ДІПЕ. Осад відфільтрували та висушили, що дало 0,25г сполуки (182) (тп.1697С). Другу фракцію кристалізували з СНЗСМ/ДІПЕ. Осад відфільтрували та висушили, що дало : 1,55г сполука (183) (тп.1577С).
Приклад В. 20
Триетиламін (0,037 моль), та потім етилхлороформат (0,074 моль) додали по краплям при кімнатній температурі до суміші сполуки (87) (0,0185 моль) у толуолі (бОмл). Суміш перемішували при температурі 957С протягом 2 годин, вилили у льодяну вода та екстрагували етилацетатом.
Органічний шар виділили, висушили, відфільтрували та розчинник випаровували. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНгСІг/СНзОнН/МНа.ОН 97/3/0,5). Одну фракцію зібрали та розчинник випаровували, що дало 3,7г сполуки (187).
Приклад В. 21
Суміш сполуки (187) (0,0083 моль) та гідроксиду калію (0,053 моль) у 2 -пропанолі (ЗОмл) перемішували та нагрівали зі зворотним охолодженням протягом ночі, вилили у льодяну воду, екстрагували ДХМ та промили водою. Органічний шар виділили, висушили, відфільтрували та розчинник випаровували до висушування. Суміш була розчиняють у диетиловому ефірі/ДІПЕ.
Осад відфільтрували, промили та висушили, що дало 1,45г сполуки (188) (тп.14175).
Приклад В. 22
Суміш метил 5, 6- диамінонікотинат (0,0104 моль) та гексагідро- 1-(фенілметил)-1Н-азепін-4- карбонової кислоти (0,0087 моль) у фосфороксихлориді (5О0мл) перемішували при температурі 1107С протягом 8 годин. Розчинник випаровували. Залишок перетворили у основу КгбОз/Нго.
Суміш насичили КгСОз та екстрагували сумішшю етилацетату та ізопропанолу. Органічний шар виділили, висушили, відфільтрували, та розчинник випаровували. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНегСіІг/СНзЗОнН/МНаОнН; 95/5/0,5) та кристалізували з СНЗСМ/ДІПЕ, що дало 1,02г сполуки (217) (тп.15075).
Приклад В. 23 а) Суміш З - аміно - 2 - піридинолу (0,018 моль) у ДХМ (40мл) охолодили до температури 576.
Додали триетиламін (0,0216 моль ). Додали суміш гексагідро - 1-(фенілметил)-ІН-азепін-4- карбоніл хлориду (0,018 моль) у АЦН (40мл). Суміш перемішували при температурі 5"С протягом 1 години, потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі та вилили у воду.
Органічний шар виділили, висушили, відфільтрували та розчинник випаровували до висушування.
Залишок використали без додаткового очищення, що дало проміжну сполуку (12).
БЮ) Суміш проміжної сполуки (12) (0,018 моль) у фосфороксихлориді (8Омл) перемішували та нагрівали зі зворотним охолодженням протягом ночі. Фосфороксихлорид випаровували до висушування. Залишок було розчинено у КСОз 1095 та екстраговано ДХМ. Органічний шар виділили, висушили, відфільтрували, та розчинник випаровували до висушування. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент : СНоСІг/СНзЗОнН/МНаОнН; 90/10/0,1), кристалізували з АЦН та перетворили у сіль етандіонової кислоти, що дало 0,8г сполуки (213) (тп.1027С).
Приклад В. 24
Суміш М - (2-аміно-З-піридиніл) гексагідро - 1 - (фенілметил) - 1Н - азепін-З-карбоксамід (0,0151 моль) та АРТ5 (ОДг) у ксилолі (150 моль) перемішували та нагрівали зі зворотним охолодженням протягом 12 годин, випаровували та потім її було розчинено у Кг2СОз 1095/СНесСі».
Органічний шар виділили, висушили, відфільтрували та розчинник випаровували. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент : СН2СІг/СНзОН/МНа.ОН 96/4/0,5 до 90/10/0,5). Чисті фракції зібрали та кристалізували з СНзЗСМ/ДІПЕ, що дало 2,57г сполуки (195) (тп.13927С).
Приклад В. 25
Суміш М-(2-хлоро-3-піридиніл) гексагідро - 1- (фенілметил) - 1Н - азепін-4-карбоксаміду (0,096 моль), реактива Лавесона (0,0096 моль) у НМРТ (ЗЗмл) перемішували при температурі 15070 протягом ночі. Суміш вилили у КзСОз/лід та екстрагували етилацетатом. Органічний шар виділили, висушили, відфільтрували, та розчинник випаровували. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНоСІг/СНзОН/МНаОН; 97,5/2,5/0,1).
Чисті фракції зібрали та розчинник випаровували. Залишок розчинили у 2 - пропаноні та перетворили у сіль етандіонової кислоти. Осад відфільтрували та висушили, що дало 0,52г сполуки (218) (тп.16327С).
Приклад В. 26
Додали по краплям суміш 1-хлороетил хлороформату (0,0188 моль) у 1, 2-дихлороетані (20мл) при температурі 0"С до суміші сполуки (206) (0,0172 моль) 1, 2 - дихлороетані (100мл).
Температуру суміші довели до кімнатної, потім перемішували при температурі 80 "С протягом 1 години. Розчинник випаровували до висушування. Додали метанол (бОмл). Суміш витримували при кімнатній температурі протягом 12 годин потім перемішували та нагрівали зі зворотним охолодженням протягом 30 хвилин. Розчинник випаровували. Додали К»СОз (1090)/СНегСівз.
Органічний шар виділили, висушили, відфільтрували, та розчинник випаровували. Залишок кристалізували з АЦН, що дало 0,9г сполуки (220).
Приклад В. 27
Суміш сполуки (171) (0,015 моль) у ТГФ (ЗОмл) охолодили до 0"С. Додали по порціям гідрид натрію (6095 у олії) (0,015 моль). По краплям додали диметил сульфат (0,0165 моль). Суміш перемішували при температурі від 0"С до кімнатної температури протягом 4 годин, вилили у воду та екстрагували ДХМ. Органічний шар виділили, висушили, відфільтрували, та розчинник випаровували. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент:
СнНесСІг/СнНзЗОн/МНаОН; 95/5/0 1), що дало 4,5г сполуки (175).
Приклад В. 28
Суміш диетил складного ефіра карбанодитіонової кислоти 4 - (Цгексагідро-1-(фенілметил) - ІН - азепін-4-іл|карбоніл|аміно| - З - піридинілу (0,00876 моль) у мурашиній кислоті (5Омл) перемішували при температурі 100"С протягом З годин. Розчинник випаровували. Залишок вилили у лід, перетворили у основу за допомогою К»СОз (порошок) та екстрагували етилацетатом. Органічний шар виділили, висушили, відфільтрували та розчинник випаровували.
Залишок розчинили у 2 - пропаноні та перетворили у сіль соляної кислоти. Осад відфільтрували та висушили, що дало: 1,16г сполуки (215) (тп.18475).
Приклад В. 29 2-Бензофуранкарбоксальдегіду (0,00915 моль), та потім МавнНзоМ (0,001 моль) додали при кімнатній температурі до суміші сполуки (87) (0,0083 моль) у АЦН (100мл). Додали оцтову кислоту (1,в6мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, вилили К»СОз (1095) та екстрагували етилацетатом. Органічний шар виділили, висушили, відфільтрували, та розчинник випаровували до висушування. Залишок було розчинено у метанолі у 1Омл 2-пропанол/НСІ (5М). Суміш перемішували та нагрівали зі зворотним охолодженням протягом ночі. Розчинник випаровували до висушування. Залишок було розчинено у КгСОз (10965).
Суміш екстрагували ДХМ. Органічний шар виділили, висушили, відфільтрували, та розчинник випаровували до висушування. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНоСІг/СНзЗОнН/МНаОН; 95/5/0,2; 2 -пропанон/СНзСМ. Осад відфільтрували та висушили, що дало 0,9г сполуки (236) (тп.125750).
Таблиці Б-1 до Е-6 показують сполуки, що були отримані згідно з одним з вищенаведених
Прикладів. Наступні скорочення були використані у таблицях: СоНгОх позначає сіль етандіоату.
Таблиця |: в , т м є дов
Сп. | Прикл. . , шо мой сни сил с Ся ві Феніл- ОН | 4-фторо- н н нн 2 184 Н ОН (| 4-фторо- Н оо);
Мові ШИ й у ШИ МИС 3 н нн 4-фторо- н «С2Н2Оз (1:2);
МО с ШИ ШЕ 4 СВ 4-фторо- н н Тп.127,27С ли у ШИ ПИ ОО в.5 4-метокси - 4-фторо- н н «Е)-2-бутендіоат се и 5153 бен фюзю 6 ря тя
СО слов Кн С Сл С СН Пол
Сп. | Прикл.
ПО ня 5155 своєю їю юю ре 83 4-метокси - нн тп. 1767
Сн
Оса хз ОПН САН НАННЯ Б осн 13 |ВЛІ 4-метокси - н н н тп. 1637С пен г 555 ення бос се зви Тен зи 17 |в3 Фенілметил он |Н Го сі «На:
ВО о нів М Б М СЗЗ 8 |вз о фбесвос нік ге 6 Го
Пе осв зсвсвосо онін я р г 183 З-хлоро- Гв)х н н - оленя 2183 вбніненя рон зб ею 1 22 183 4-хлоро- он Нн нн - пед М Ши 23 |ВЗ3 2-хлоро- н н
Мед и и
І СЕл сс СВІ В ПАСАНО ВОННЯ ов сно рн 1600 себе 26 |В Фенілметил н СН н -НСЦІ:2) НО 1);
ШОН нан о ІБН МОМ МО: 27 Фенілметил н Феніл- н н тп. ІЗ" ве 28 Фенілметил н Феніл- н «НОИК:2) 0:11); поч Тит 29 18.12 Фенілметил нн Феніл- н н «Ню (1:22);
МІНИ інн НИКИ МАЛЕ
В схо ссви СВО НН ЗЕ Болан нн С СВ СС мож ЕЕ Фізичні дані 173 Фенілметил Н СНІ «СНО. (2:3);
НИ нов що НАННЯ МО сити СВ ННЯ БНО ЗНО ВН ту во; бейнни | ре о р п76 | в.4 н СН СН СН «НСКИ:2)НЮ у;
Пи м В о оо Ес
Таблиця 2: є
М ія 1
Сп. | Прикл. мой со Сп СНИ СН фенілметил 4-фторо- н н со нн Я сс Н ЗНЗ Ба 32 ве сеннк нн тп. 15270
Мне
ЛО СН с ОВНС СН Бас за Н нн «НСКІ:2)
МИ ШІ Ас
СЛОВ сс НН БВ З Бас 37 ве н н СН СН «-НОИК1:2) си Я 5 ло о оси ав он осн
Сп. )| Прикл.
Іа и сорт 231310 41 2-хлоро- Н тп. 217"
АД ВН ПИ ПА
СС стссовисИВи СНО ЛНЮ КісННЯ певен Юре я 44 СО | СНО |.СзНО (1:2);
МІ Я НО ій ей те р З 0020 яю 1 ОО «(я сю рвненях вне ГРО 16 теє певен енеохстю рю рює 49 Фенілметил СН нн Н «НО :2); с рр ре учет рн одн я
Таблиця 3 т - М Г-Я
М к
Сп. ) Прикл. со чій сини с СИ СИС 51 Фенілметил 4 -фторо- н - спон
БЕН Бтосасов ВННННННЯ САНИ Н БасасННННЯ 53 4-метокси- Нн тп. 144С
ВОД ев МИ БИ Б ІОН пев Сп
Сп. | Прикл.
Ранній сн сл ЗМ СЕ сл сли хорея реє
БАЛИ Басов СЛИНИ САНИ САН св 58 н н СН СН -НСКІ1 2) пе
БД СН НН ОН Вон
З-клоро- нн Н н тп. 16070 сон щ 4-хлоро- Н нн н тп. 1487С денно т 62 2-хлоро- н Н тп. 607с
Поле ДИ НІ НИ іони вве фе 16070700 1616
Фенілметил СНО СНО | :2);
Зона не ук осненюс я 005 ст 00
В.14 сно сю | СС(:2); «НО (1:11; дн нею вв М зів фненя во юю юю
Таблиця 4 в пл «-4-13
Сп. | Прикл. юю -5к53- в Фізичні дані
М вх од ШО п їх од ШИ
Шо ШИ 73 Фенілметил -м н Ти. 15072 сн,
Ми о ШИ 75 Фенілметил щу Фенілметил | "НСК1:2) НО (1:13; тп. ІЗО "С г го ПИ иа од МИ 78 |84 н щу СВ «НСК1:2) НО (1); тп. 19270 79184 н тм НОСІ); тп. 19020 сн, ва фенілметил ж (АУ; Так ее -15,08 2 (се 8,49 мг Мл у метанолі); тп. 1407С
Вл | Фенілметнл щу н (Ах ав - 15,52 2 (ся 8,70 мі/1 мл у метанолі); тп. 1387 82 Фенілметил м Фенілметил | «СНоНоОаз (1:11); тп.
Сп. | Прикл.
Пере рн фенілметил 212"С фенілметил 22827 пн 9 метил тп.272 С пит дн п фенілметил що фенілметил дн | т фенілметил 00-х тп.199 270 фенілметил метил во СЕз-СО- у (Аурат» - - 29,38 2 (с - 8,51 мг/ї мл у метанолі);
Сп. | Прикя. 97 185 СЕ,СО- у (Вр ау 28372 (с 9,13 мг/1 мл у метанолі); ни щИ й 165 йк
Ме ев МИ НИ метил
Мене М метил фенілметил 102 н -Ж- (А); Та! 1916 9 (с - 11,17 мг/2 мл у1М
НС);
С тп. 164 С (:2) 104 | В1 Фенілметил щу -2 - тідрокси -1,2,3 - пропантрикарбоксилат (а:).нОо (1:11); ян вна фенілметил в2 Фенілметил -м чн «2у-2- бутендіоат (1:1); и (В; о аїб- 1802 2 (с - 1043 мг/2 мл у метанолі); тп. 14970 107 84 н у (вола я нин ен М А:
Сп. | Прикл. ю |м -53- юю Фізичні дані у1Мч ну; тп. 163"7С в.2 Фенілметил у н (В); іде -18,83.7 (со - 1147 мг/2 мл у метанолі); 2 -тідрокси - 1,23 - пропантрикарбоксилат 11) БОЮ) 109 ї В фенілметил у «Е)-2 -бутендіоат (1:1); ти. 1907С 110 Фенілметил ке н «НВг (1:2).Н»5О (1:1); с тп.2407С
ПІ | 83 сНнСТОСО- ще он и (СНУ»М8Ох 12 |В снСтфОСо- щ он и тп.212"7С 113 | 8.8 Фенілметил о / ши (А); тп. 2062 114 | 8.8 Фенілметил о: І
Ї шфя (В);тп. І812С
Ав 116 ЩІ н жу н тп. 2382 / 117 | 8.5 4-метил- вн н тп. 1847С фенілметил 118 | 8.17 З-піридиніл- -- «НО (1:11); тп. 100 С карбоніл фенілметил фенілметнл І і22 4. - формі. м тп. 20626 ден Я шщн фенілметил - 124 | В.5 4 - метокси -). У тп. 1857С ши фенілметил
ММ вн охо ж и Пол метил 137 | 82 фенілметил у Н (Во ан 2529 г (со- 11,39 мг/2 мл у метанолі);
НВг(1:2).6О1:1); ти. 1 138 | 82 Фенілметил щу н (АУ; Лаї»- - 21,85 9 (со - 11,35 мг/2 мл у метанолі);
НВ (1:3).НО(1 У; тп. 1707С
Сп. | Прикл. диоксоіл-метил карбоніл фенілметил фенілметил и 9 т метил ши т карбоніл карбоніл
Нео и ши карбоніл карбоніл дови в карбоніл
НІ вий поло ШИ ПОН фенілметил
Мой сел се ства СУЯ янв Я ся шле пошняе фенілметил - фенілметил ян фенілметил 195 | 8.24 Фенілметил вве и метил -НСІ (1:3) НО (1:11) авшнЯ ю ст -к пт метид дн т метил метил «ОН (1:2) дя Я св метил
Я пт
М и оо жі ННІ ПОВ ВН
ЕК се - и пт карбоніл т оксикарбоніл
Таблиця 5 х ах, 2
Має
Сп. |. іа? аз ай х -я тала а- Фізичні
Ме ВУ -кх- дані лк од НИ й й Й 143 |8.3 | фенілметил --ї М-80х- -СНАСН-СНемМ-
МмСнІ лк од НИЙ Й й й ко м М о
В.1 | фенілметил -- -М-СН-МАС(ОМНІ) | СНІ (1:2) -НО (11) тп. 1057С
Сп. | Пр.
М м -к6У- х -а/-а ана Фізичні дані 148 |8.1 | фенілметил ви м-н -М-СН-М-С(ОН)- «ОН:о, п) «НО (1:2) тп. 15076
ШИ
1590 |В.1 | фенілметил що -СНеСН-Сп-М- колік ав тп. 80 С
ШИ
154 | В.ІЗ | фенілметил їй Св м-н -снеснАСН-СН- тп. 16870 ван
М
СНІБО- М-5О;-СНі -СНАСНАСНАМ- тп. 20770 157 18.3 |СНСТО(СО)- чу М5О;- НеСНосНеМ-
СН») 158 183 14- фтор» - У МО НеСН-СНАМ- фенілметил (М(СН»)») пи Щщ и о Й 1в7 | (СНУ(СО)- -(3- МН о по260с -М'Єсн-сне сн-
Сп. ) Пр. 334 й
Хм хе -А- х -а-а-аа- Фізичні дані 162 |ВІ4|Н -щ- МН 9 «БО (1:22) -М'єсн-сн- сн. 163 18.5 | фенілметил що м-н ій тп. 14920 -М'єсн-сн- сн- ик о яд пи 7 203 |В.3 | фенілметил У М5ОЖКСНІ» | -СНАССНСНІ-
С(СН»)-М- п ШІ
НИ Й й й 2907 фенілметил щу 5 -снесСнНА-СН-СН- НОЮ, ау тп. 1412С п НИ ЩО
ШИ
--
ШИ
211 | В.10 | фенілметил н м-н -СНАСНАСНАМ- - пише ДИ ШИ Шо - 213 | 8.23 | фенілметил --- -МесСнАСН-СН- «ОН (1:11; тп. 102 С
Сп. | Пр. Й м ме -яЯя5- х -а/-а"-ана- плсачні нн ко ДІ й Й Й Й 215 | 8.28 ) фенілметил шо 5 -сн-М-сн-сн- -НСЦ1:2); тп. 184 7С 216 | В.13 | фенілметил У 5 -СнесСНАСНУСН- О(0:; -М'я сн-сне с ти. 161 С 217 1822 | фенілметил 5 Мк "сСНАС(СООосСНнІ- т 1502с сНнАМ- 218 8.25 | фенілметил щу 5 -Мм-СснН-СН-СН- -СН;О: ап тп. 16370
ШИ Що ши ни од НИ щЩщ 221 |В.5 1,3 - бензо - и 5 -СнеСснН-СН-СН- «ОН диоксоіл - а) ! метил 222 |В.І | фенілметил що м-н -«СНІ)-сН- «СНО: «(сні)-сН- (ау тп.2247С 23 |В4А |Н що м-н -СКСНУ)-св- -НСКІ1:2). с(сну-сн- о(:О; тп. 22870 24 |8в4А |Н що М-Н -СЩОН)-СНАСНАМ- НС :2у; тп. 20070 225 | Вв26|Н щу 5 -сн-сСн-сСнН-сСнН- -НСК1:1); тп.210С
Таблиця 6
Хана --7 ї,
М а
Ся. | Прикл,. й
В -,уУ- Ха: | Фізичні дані
М |Мм -7 ій
Май
Фенілметил и тп. 16220 -М З 165 їВвА н -м ї тп. 230 С -О в Фенілметил ж їксн м -О 167 | 83 Фенілметил м існь 1 о-8-о
Мосрть в Фенілметил он йон -к і
Фенілметил Зх г -м кт 170 Фенілметил -- М м їз -
Таблиця 7 (й
М. М. т
Суне- и
М те вк
Еге 70 - СНІ СНСН; н -НСІ(:2). и -.н.оа у; тп. 212020
ВиИ А Па ой НИ Мой МОНО МОНО ПОН по А ний Пи лі НИНІ НО А Б По ік ий НИ о БИ НИКА он пет Пп
Ніко МИ ИНА НЯ БИ МИНА
ВИ ке ой НИМИ МИ ІОН БАН Пов 226 | 83 он ГП (СНІ» МО | Н н СН
МИ кож МОЙ МА МАЯ МО МНН
НЯ ові ИМЯ БК пон М ПАН ща по
МИ ке лін І ний МН НИК 230 ) ВЛлО нн сн. СНСН» н тп. 144С
НИ ке М о НИ
С.Фармакологічні приклади
С.1. "Вимірювання шлункового тонусу за допомогою електронного баростату у собак при свідомості".
Шлунковий тонус неможливо вимірювати за допомогою манометричних методів. Тому використовують електронний баростат. Він дозволяє вивчати фізіологічну модель та регулювання шлункового тонусу у собак при свідомості та вплив сполук, що тестуються, на цей тонус.
Баростат складається з повітряної системи введення, яка з'єднана за допомогою двохпросвітної інтубаційної полівінілової трубки (14-Бгепсп) із ультратонкою м'якою поліетиленовою сумкою (максимальний об'єм: ж700мл). Різні значення шлункового тонусу вимірювали за допомогою запису змін об'єму повітря у шлунковій сумці, при підтримуванні постійного тиску. Баростат підтримує постійний тиск (попередньо вибраний) усередині м'якої заповненої повітрям сумці, введеної у шлунок, змінюючи об'єм повітря усередині сумки за допомогою електронної системи зі зворотнім зв'язком.
Таким чином, баростат вимірює моторику шлунка (скорочення або розслаблення) як зміни у шлунковому об'ємі (відповідно зменшення або збільшення) при постійному шлунковому тиску.
Баростат містить тензометричний датчик, зв'язаний за допомогою електронного реле з системою упорскування-аспірації повітря. Обидва тензометричний датчик та система упорскування з'єднані за допомогою двохпросвітної інтубаційної полівінілової трубки із ультратонкою поліетиленовою сумкою. Цифровий диск баростату дозволяє вибирати рівень тиску усередині шлункової сумки.
Самок собак породи "бігль", вагою 7-17кг, навчили стояти спокійно у станках Павлова. їм під загальною анестезією та з дотриманням правил асептики імплантували шлункову канюлю. Після серединної лапаротомії було зроблено розріз стінки шлунка у поздовжньому напрямку поміж великою та малою кривизною шлунка, 2см вище за нерви І аїйагієї. Канюлю закріпили на стінці шлунка подвійним кисетним швом та вивели крізь операційну рану у лівому квадранті підребер'я.
Собакам дали можливість відпочити протягом двох тижнів.
На початку експерименту канюлю відкрили для вилучення будь-якого шлункового соку та залишків їжі. Якщо це було необхідно, шлунок очищували теплою водою (від 40 до 50 мілілітрів).
Ультратонку сумку баростату крізь шлункову канюлю розташували на дні шлунка. Щоб гарантувати легке розгортання шлункової сумки під час експерименту, в неї двічі вводили місткість 150-200 мілілітрів шляхом підвищення тиску до максимального значення 14мм ртутного стовпчика (приблизно 1,87кПа) на дуже недовгий час. Цю процедуру повторили двічі.
Після періоду стабілізації протягом 60 хвилин при внутрішньошлунковому тиску 6 мм ртутного стовпчика (приблизно 0,8їкПа), сполука, що тестується була введена підшкірно, або крізь дванадцятипалу кишку, при тиску 2мм ртутного стовпчика (0,27кПа). За тестовими сполуками спостерігали, тобто вимірювали зміни об'єму шлунка, звичайно при 0,6Змг/кг підшкірного введення. Інші дози та способи введення тестували, якщо сполука, що тестується показувала себе активною під час процедури спостереження. Таблиця С-1 підводить висновки значень максимальних змін в об'ємі релаксації дна шлунка, за 1 годину після підшкірного введення сполуки, що тестується (0,63мг/кг).
Таблиця С-1 нм ту ж
Мо зміна об'єму Мо зміна об'єму сполуки (середнє сполуки (середнє значення значення 69 | щ 87 | 1533| 6 80 | ющющлллоБ | 145 | 160 125 | 22206
UA2002065092A 1999-12-21 2000-12-14 Заміщені гомопіперидинілом похідні бензімідазолу як релаксанти дна шлунка, спосіб їх отримання (варіанти) UA73963C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99204441 1999-12-21
PCT/EP2000/012858 WO2001046189A1 (en) 1999-12-21 2000-12-14 Substituted homopiperidinyl benzimidazole analogues as fundic relaxants

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA73963C2 true UA73963C2 (uk) 2005-10-17

Family

ID=8241040

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002065092A UA73963C2 (uk) 1999-12-21 2000-12-14 Заміщені гомопіперидинілом похідні бензімідазолу як релаксанти дна шлунка, спосіб їх отримання (варіанти)

Country Status (33)

Country Link
US (1) US7304052B2 (uk)
EP (1) EP1250337B1 (uk)
JP (1) JP4852210B2 (uk)
KR (1) KR100715351B1 (uk)
CN (1) CN100343251C (uk)
AT (1) ATE416174T1 (uk)
AU (1) AU781144B2 (uk)
BG (1) BG65784B1 (uk)
BR (1) BRPI0016638B8 (uk)
CA (1) CA2393158C (uk)
CY (1) CY1108844T1 (uk)
CZ (1) CZ299803B6 (uk)
DE (1) DE60041001D1 (uk)
DK (1) DK1250337T3 (uk)
EA (1) EA005851B1 (uk)
EE (1) EE05182B1 (uk)
ES (1) ES2317856T3 (uk)
HK (1) HK1053109B (uk)
HR (1) HRP20020518B1 (uk)
HU (1) HU229929B1 (uk)
IL (2) IL150310A0 (uk)
MX (1) MXPA02006346A (uk)
MY (1) MY127758A (uk)
NO (1) NO322362B1 (uk)
NZ (1) NZ518816A (uk)
PL (1) PL199678B1 (uk)
PT (1) PT1250337E (uk)
SI (1) SI1250337T1 (uk)
SK (1) SK287113B6 (uk)
TW (1) TWI225488B (uk)
UA (1) UA73963C2 (uk)
WO (1) WO2001046189A1 (uk)
ZA (1) ZA200204983B (uk)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI225488B (en) 1999-12-21 2004-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of homopiperidinyl substituted benzimidazole analogues
JO2352B1 (en) * 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Compounds for the treatment of non-adaptation of the bottom of the uterus
EP1465635A4 (en) 2002-01-10 2005-04-13 Neurogen Corp MELANIN-CONCENTRATING HORMONIC RECEPTOR LIGANDS: SUBSTITUTED 2- (4-BENZYL-PIPERAZIN-1-YLMETHYL) AND 2- (4-BENZYL-DIAZEPAN-1-YLMETHYL) -1H-BENZOIMIDAZOLE ANALOGUES
AU2005214225B2 (en) * 2004-02-19 2010-05-20 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel sulfone amide derivative
UA101149C2 (en) 2007-01-25 2013-03-11 Янссен Фармацевтика Нв 2-piperazin-1-yl-3h-imidazo[4,5-b]pyridine derivatives
MX2012015292A (es) 2010-06-24 2013-05-30 Gilead Sciences Inc Pirazolo[1, 5]pirimidinas en la forma de agentes antivirales.
EP2643304A2 (en) * 2010-11-24 2013-10-02 Sequent Scientific Ltd. A process for preparation of albendazole
JP2014159375A (ja) * 2011-06-15 2014-09-04 Takeda Chem Ind Ltd アゼパン化合物
JP6122868B2 (ja) 2011-12-22 2017-04-26 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ウイルス剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
KR102181318B1 (ko) 2012-04-17 2020-11-20 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항바이러스 치료를 위한 화합물 및 방법
WO2015091584A1 (en) * 2013-12-18 2015-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazolopyridine compounds, compositions and their use as tyk2 kinase inhibitors
MA51020B1 (fr) * 2017-12-08 2021-10-29 Boehringer Ingelheim Int Composés imidazopyridiniques et leur utilisation comme médicament

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2060197C3 (de) 1970-12-08 1979-02-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von 2-Aminobenzothiazol und dessen N-Alkylsubstitutionsprodukten
US4093726A (en) 1976-12-02 1978-06-06 Abbott Laboratories N-(2-benzimidazolyl)-piperazines
ES482789A0 (es) * 1978-08-25 1980-12-01 Thomae Gmbh Dr K Procedimiento para la preparacion de nuevos bencimidazoles sustituidos en posicion 5 o 6 con un anillo de piridazinona
JPS5879983A (ja) * 1981-11-06 1983-05-13 Kanebo Ltd 新規なベンズイミダゾ−ル誘導体、その製造法およびその医薬組成物
FR2528526A1 (fr) * 1982-06-09 1983-12-16 Sfr Sa Robinetterie Butee se fixant dans un alesage d'un dispositif
DE3224512A1 (de) * 1982-07-01 1984-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
DE3634066A1 (de) * 1986-10-07 1988-04-21 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 5-alkylbenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
JPH0260197A (ja) * 1988-08-26 1990-02-28 Nec Corp パッケージ構造
FR2674856B1 (fr) * 1991-04-05 1993-07-30 Esteve Labor Dr Nouveaux antihistaminiques non sedatifs, derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments.
IL101851A (en) * 1991-06-13 1996-05-14 Janssen Pharmaceutica Nv 10-(4-piperidinyl- and piperidinylidene)-imidazo [1,2-a] (pyrrolo thieno or furano) [2,3] azepine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them and certain novel intermediates therefor
DE4237656A1 (de) * 1992-06-13 1993-12-16 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
BR9306702A (pt) * 1992-07-08 1998-12-08 Monsanto Co Benzimidazóis para aliviar úlceras estomacais em suínos
ES2048109B1 (es) 1992-07-20 1994-12-16 Espanola Prod Quimicos Procedimiento de preparacion de nuevos derivados piperidicos del bencimidazol.
US5852011A (en) * 1994-05-31 1998-12-22 Mitsui Chemicals, Inc. Benzimidazole derivatives
FR2766822B1 (fr) * 1997-07-30 2001-02-23 Adir Nouveaux derives de benzimidazole, de benzoxazole et de benzothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6150379A (en) * 1997-11-26 2000-11-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions as anticoagulants
TWI225488B (en) 1999-12-21 2004-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of homopiperidinyl substituted benzimidazole analogues

Also Published As

Publication number Publication date
KR20020062643A (ko) 2002-07-26
AU2167301A (en) 2001-07-03
CZ20022055A3 (cs) 2003-06-18
PT1250337E (pt) 2009-03-05
US20030139393A1 (en) 2003-07-24
SK8542002A3 (en) 2003-07-01
HK1053109A1 (zh) 2003-10-10
HU229929B1 (en) 2015-01-28
CN1411460A (zh) 2003-04-16
HRP20020518A2 (en) 2004-08-31
JP2003518118A (ja) 2003-06-03
BRPI0016638B8 (pt) 2017-04-25
AU781144B2 (en) 2005-05-05
NZ518816A (en) 2003-01-31
HUP0203847A3 (en) 2004-07-28
HUP0203847A2 (hu) 2003-03-28
NO20022977L (no) 2002-08-08
EP1250337B1 (en) 2008-12-03
NO322362B1 (no) 2006-09-25
CZ299803B6 (cs) 2008-12-03
SK287113B6 (sk) 2009-12-07
ES2317856T3 (es) 2009-05-01
BR0016638A (pt) 2002-10-01
CN100343251C (zh) 2007-10-17
BG106749A (en) 2003-01-31
EE05182B1 (et) 2009-06-15
EA200200700A1 (ru) 2003-06-26
JP4852210B2 (ja) 2012-01-11
BR0016638B1 (pt) 2013-02-05
CA2393158C (en) 2010-10-19
MXPA02006346A (es) 2002-12-13
EP1250337A1 (en) 2002-10-23
US7304052B2 (en) 2007-12-04
CY1108844T1 (el) 2014-07-02
BG65784B1 (bg) 2009-11-30
IL150310A0 (en) 2002-12-01
ATE416174T1 (de) 2008-12-15
MY127758A (en) 2006-12-29
IL150310A (en) 2008-07-08
CA2393158A1 (en) 2001-06-28
TWI225488B (en) 2004-12-21
EA005851B1 (ru) 2005-06-30
DE60041001D1 (de) 2009-01-15
NO20022977D0 (no) 2002-06-20
DK1250337T3 (da) 2009-03-30
SI1250337T1 (sl) 2009-04-30
PL199678B1 (pl) 2008-10-31
HRP20020518B1 (en) 2009-02-28
EE200200326A (et) 2003-10-15
PL355442A1 (en) 2004-04-19
WO2001046189A1 (en) 2001-06-28
KR100715351B1 (ko) 2007-05-08
HK1053109B (zh) 2008-08-01
ZA200204983B (en) 2003-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5702295B2 (ja) 胃酸の分泌を抑制するイミダゾピリジン誘導体
ES2297217T3 (es) Derivados sustituidos de 2,4-dihidro-pirrolo(3,4-b)quinolin-9-ona utilizados como inhibidores de fosfodiesterasa.
KR100715351B1 (ko) 위저부 이완제로서의 치환된 호모피페리디닐 벤즈이미다졸유사체
JP2010505747A (ja) Ａ２ａアデノシンレセプタの選択的アンタゴニスト
PL180278B1 (pl) Nowe imidazopirydyno-azolidynony, sposób ich wytwarzania oraz srodek farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL
KR20100126684A (ko) 아미드 유도체 및 이를 함유하는 약학적 조성물
JP5437814B2 (ja) ２−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体
NZ577398A (en) 2- piperazin-1-yl-3h-imidazo[4,5-b]pyridine derivatives
HK1164277B (en) Imidazopyridine derivatives which inhibit the secretion of gastric acid