PL200057B1

PL200057B1 - S - (-) - 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthol production method

Info

Publication number: PL200057B1
Application number: PL366493A
Authority: PL
Inventors: Tomasz Janeczko; Alina Świzdor; Teresa Kołek; Anna Szpineter
Original assignee: Univ Przyrodniczy We Wroc & Ls
Priority date: 2004-03-22
Filing date: 2004-03-22
Publication date: 2008-12-31
Also published as: PL366493A1

Abstract

1. Sposób wytwarzania S-(-)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftolu o wzorze 2, na drodze transformacji mikrobiologicznej, w którym jako substrat stosuje się 3,4-dihydronaftalen-2-on, o wzorze 1, znamienny tym, że substrat redukuje się do alkoholu przy pomocy systemu enzymatycznego szczepu grzyba z gatunku Coryneum betulinum.1. A method for producing S-(-)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthol of formula 2 by microbiological transformation, wherein 3,4-dihydronaphthalen-2-one of formula 1 is used as a substrate, characterized in that the substrate is reduced to alcohol by means of an enzymatic system of a fungal strain of the species Coryneum betulinum.

Description

Opis wynalazkuDescription of the invention

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania optycznie czynnego S-(-)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftolu, o wzorze 2 przedstawionym na rysunku.The present invention relates to a process for the preparation of optically active S - (-) - 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthol of the formula (2) shown in the drawing.

Związek ten może znaleźć zastosowanie w produkcji niektórych leków.This compound may find application in the production of certain drugs.

Zapotrzebowanie przemysłu farmaceutycznego na leki o strukturach asymetrycznych skłania do poszukiwania efektywnych sposobów otrzymywania związków optycznie czynnych, bowiem działanie terapeutyczne leku często jest zależne od jego budowy przestrzennej.The pharmaceutical industry's demand for drugs with asymmetric structures prompts the search for effective methods of obtaining optically active compounds, because the therapeutic effect of a drug often depends on its spatial structure.

Otrzymanie czynnego optycznie S-(-)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftolu jest trudno osiągalne metodami chemicznymi. Produkty redukcji 3,4-dihydronaftalen-2-onu (β-tetralonu) za pomocą optycznie czynnych kompleksów borowodoru wykazują niską aktywność optyczną.The preparation of optically active S - (-) - 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthol is difficult to achieve by chemical methods. The products of the reduction of 3,4-dihydronaphthalen-2-one (β-tetralone) with optically active borane complexes show low optical activity.

Znany jest sposób otrzymywania S-(-)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftolu na drodze mikrobiologicznej redukcji β-tetralonu za pomocą drożdży piekarskich. W metodzie tej czystość optyczna pożądanego produktu jest niska (29% ee) (P. Monitto, G. Speranza, D. Monti, G. Fontana, E. Panosetti; Tetrahedron, 1995, vol. 51, (42), ss. 11531-11546).There is known a method of obtaining S - (-) - 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthol by microbial reduction of β-tetralone with baker's yeast. In this method, the optical purity of the desired product is low (29% ee) (P. Monitto, G. Speranza, D. Monti, G. Fontana, E. Panosetti; Tetrahedron, 1995, vol. 51, (42), pp. 11531 -11546).

W innym znanym sposobie redukcji β-tetralonu, (J. Reddy, D. Tschaen, Y. J. Shi, V. Pecore, L. Katz, R. Greasham, M. Chartrain; J. Ferment. Bioeng., 1996, vol. 81, ss. 304 - 309), uzyskuje się czysty optycznie S-( )-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftol, ale stosowany biokatalizator Trichosporon capitatum MY 1890 wykazuje właściwości patogenne (T. Yoshihara, K. Mori, Y. Nishimura, H. Ishida, A. Morimoto, S. Imashuku; British Journal of Haematology, 2004, vol. 124, ss. 405).In another known β-tetralone reduction method, (J. Reddy, D. Tschaen, YJ Shi, V. Pecore, L. Katz, R. Greasham, M. Chartrain; J. Ferment. Bioeng., 1996, vol. 81, pp. 304-309), the optically pure S- () -1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthol is obtained, but the biocatalyst Trichosporon capitatum MY 1890 used shows pathogenic properties (T. Yoshihara, K. Mori, Y Nishimura, H. Ishida, A. Morimoto, S. Imashuku; British Journal of Haematology, 2004, vol. 124, pp. 405).

Istota wynalazku polega na tym, że redukcję grupy karbonylowej substratu prowadzi się przy pomocy kultury szczepu Coryneum betulinum.The essence of the invention lies in the fact that the reduction of the carbonyl group of the substrate is carried out with a culture of the Coryneum betulinum strain.

Korzystne jest, gdy redukcję prowadzi się wodną kulturą szczepu, przy ciągłym mieszaniu reagentów, w temperaturze 288 - 308 K.It is advantageous if the reduction is carried out with an aqueous culture of the strain under constant stirring of the reactants at a temperature of 288-308 K.

Postępując zgodnie z wynalazkiem, w wyniku działania układu enzymatycznego zawartego w komórkach grzyba Coryneum betulinum, następuje enancjoselektywna redukcja grupy karbonylowej do alkoholu o konfiguracji S. Uzyskany w ten sposób produkt wydziela się z wodnej kultury mikroorganizmu, znanym sposobem przez ekstrakcję chloroformem.By following the invention, as a result of the action of the enzyme system contained in the cells of the fungus Coryneum betulinum, the enantioselective reduction of the carbonyl group to the alcohol of the S configuration takes place. The product obtained in this way is separated from the water culture of the microorganism by a known method by extraction with chloroform.

Będący przedmiotem wynalazku S-(-)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftol stanowi chiralny blok budulcowy w chemicznej syntezie efektywnego blokera kanałów potasowych MK0499 (J. Reddy, D. Tschaen, Y. J. Shi, V. Pecore, L. Katz, R. Greasham, M. Chartrain; J. Ferment. Bioeng., 1996, vol. 81, ss 304-309).The inventive S - (-) - 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthol is a chiral building block in the chemical synthesis of the effective potassium channel blocker MK0499 (J. Reddy, D. Tschaen, YJ Shi, V. Pecore, L. Katz, R. Greasham, M. Chartrain; J. Ferment. Bioeng., 1996, vol. 81, pp. 304-309).

Zasadniczą zaletą wynalazku jest otrzymanie optycznie czystego S-(-)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftolu jako jedynego produktu reakcji, z wydajnością 95%, w temperaturze pokojowej i pH bliskim obojętnemu.The main advantage of the invention is the obtaining of optically pure S - (-) - 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthol as the sole reaction product with a yield of 95%, at room temperature and near neutral pH.

Wynalazek jest bliżej objaśniony na przykładzie wykonania.The invention is explained in more detail using an exemplary embodiment.

P r z y k ł a d. Do kolby Erlenmajera o pojemności 250 cm³, w której znajduje się 100 cm³ sterylnej pożywki zawierającej 3 g glukozy i 1 g aminobaku wprowadza się Coryneum betulinum. Po trzech dniach wzrostu dodaje się 20 mg 3,4-dihydronaftalen-2-onu, o wzorze 1, rozpuszczonego w 0,5 cm3 acetonu. Transformację prowadzi się przy ciągłym wstrząsaniu przez siedem dni. Następnie uzyskany roztwór transformacyjny ekstrahuje się trzykrotnie chloroformem, osusza bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje się 38 mg surowego produktu, który oczyszcza się chromatograficznie używając jako eluentu mieszaniny heksan-aceton, w stosunku 2:1.EXAMPLE Coryneum betulinum is introduced into an Erlenmajer flask with a capacity of 250 cm ³ containing 100 cm ^{3 of} sterile medium containing 3 g glucose and 1 g of aminobac. After three days of growth, 20 mg of 3,4-dihydronaphthalen-2-one, formula I, dissolved in 0.5 ml of acetone, are added. The transformation is carried out under continuous shaking for seven days. The resulting transformation solution was then extracted three times with chloroform, dried with anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. 38 mg of crude product are obtained, which product is purified by chromatography using a 2: 1 hexane-acetone mixture as eluent.

Na tej drodze otrzymuje się 19 mg S-(-)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftolu (wydajność 95%).In this way, 19 mg of S - (-) - 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthol are obtained (yield 95%).

Uzyskany produkt charakteryzuje się następującymi danymi spektralnymi:The obtained product is characterized by the following spectral data:

¹H NMR (CDCla) δ (ppm) 1,82 (dtd, 1H, J = 12,7; 9,1; 5,9 Hz, H-3_eq), 2,05 (m, 1H, Wh=27,4 Hz, H-3_a), 2,76 (dd, 1H, J = 16,2; 7,5 Hz, H-1_a), 2,86 (m, 1H, Wh = 15,2 Hz, H-4_a), 2,96 (dt, 1H, J =17,0; 5,8 Hz, H-4eq), 3,09 (dd, 1H, J = 16,2; 4,9 Hz, H-1_eq), 4,16 (m, 1H, Wh=24,7 Hz, H-2_a), 7,10 (m, 4H, Wh = 25,6 Hz, arom. H); [α]% - 72,0, (c 1,6, EtOH). ¹ H NMR (CDCl) δ (ppm) 1.82 (dtd, 1H, J = 12.7, 9.1, 5.9 Hz, H-3 _eq), 2.05 (m, 1H, Wh = 27 , 4 Hz, H-3 _a ), 2.76 (dd, 1H, J = 16.2; 7.5 Hz, H-1 _a ), 2.86 (m, 1H, Wh = 15.2 Hz, H-4 _a ), 2.96 (dt, 1H, J = 17.0; 5.8 Hz, H-4eq), 3.09 (dd, 1H, J = 16.2; 4.9 Hz, H -1 _e q), 4.16 (m, 1H, Wh = 24.7 Hz, H -2 _a ), 7.10 (m, 4H, Wh = 25.6 Hz, arom H); [α]% - 72.0, (c 1.6, EtOH).

Claims

Patent claims

1. A method for the preparation of S - (-) - 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthol of the formula 2 by means of a microbiological transformation, wherein the substrate is 3,4-dihydronaphthalen-2-one of the formula The method of claim 1, wherein the substrate is reduced to alcohol with the aid of an enzyme system of a fungal strain of the species Coryneum betulinum.

PL 200 057 B1

2. The method according to claim 1, wherein the process of reducing the ketone alcohol is carried out in a continuous midasasuik.

The method according to the stipulation, except that the process of reducing kctosudoalkoSolup will be conducted in tsmosrstkras 288 - 308 K