PL200514B1

PL200514B1 - Preparaty chloroheksydyny

Info

Publication number: PL200514B1
Application number: PL337107A
Authority: PL
Inventors: Peter Werle; Friedhelm Merz; Judith N. Jorgensen; Martin Trageser
Original assignee: Degussa
Priority date: 1998-12-11
Filing date: 1999-12-10
Publication date: 2009-01-30
Also published as: IL133395A; US6500466B2; AU6445499A; ES2192014T3; CA2292226A1; ZA997575B; EP1018337A2; PL337107A1; BR9905832A; DK1018337T3; US20020018814A1; AU751521B2; DE19857151A1; EP1018337A3; JP2000178189A; EP1018337B1; IL133395A0; CA2292226C; DE59904218D1

Abstract

Wynalazek dotyczy preparatu chloroheksydyny w postaci sproszkowanej mieszaniny rozpusz- czalnej w wodzie, charakteryzuj acego si e tym, ze sk lada si e z zasady chloroheksydyny, jednego lub wi ecej kwasów cukrowych albo ich laktonów z szeregu kwasu glukonowego albo glukonolaktonu, kwasu laktobionowego o wzorze 1, ?-laktonu D-galaktonowego o wzorze 2, ?-laktonu kwasu L-mannonowego o wzorze 3, ?-laktonu kwasu D-(-)-gulonowego o wzorze 4, kwasu D-(+)-galakturonowego o wzorze 5 i ?-laktonu kwasu a-D-heptaglukonowego o wzorze 6, przy czym stosunek molowy zasady chloroheksy- dyny do kwasu cukrowego albo jego laktonu wynosi od 1 do 2,05 - 2,6 oraz z 0 - 10% wagowych sub- stancji pomocniczych. PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są preparaty w postaci sproszkowanej zawierające zasadę chloroheksydyny, które można przeprowadzać w wodne roztwory soli chloroheksydyny.

Preparaty, roztwory i sole można stosować jako środki dezynfekcyjne oraz do wytwarzania takich środków.

Chloroheksydyna, stanowiąca pod względem chemicznym 1,1'-heksametyleno-bis-[5-(4-chlorofenylo)-biguanid], jest substancją o działaniu silnie zasadowym i o bardzo niewielkiej rozpuszczalności w wodzie. Drogą reakcji zasady chloroheksydyny z wieloma kwasami powstają również trudno rozpuszczalne w wodzie sole. Zasada chloroheksydyny, a przede wszystkim jej rozpuszczalna w wodzie sól z kwasem D(+)-glukonowym [CAS nr 526-95-4] są znaczącymi substancjami przeciwbakteryjnymi do stosowania zarówno w otoczeniu ludzi jak i zwierząt. Należy podkreślić ich niską toksyczność i ogólną wzajemną tolerancję z kationowymi i anionowymi detergentami. Diglukonian chloroheksydyny oferowany jest jako 20% roztwór wodny i jest obecnie jedyną dostępną w handlu rozpuszczalną w wodzie postacią tej zasady. Ciekłe preparaty diglukonianu chloroheksydyny (glukonian CHD) poddaje się zróżnicowanej modyfikacji i stosuje się jako dodatek przeciwbakteryjny w kosmetyce, do dezynfekcji skóry, do traktowania ran, w weterynarii jako środek do dezynfekcji wymion, jak również do dezynfekcji powierzchni.

Roztwory glukonianu pod względem składu i występowania podlegają wymaganiom europejskiej księgi leków i amerykańskiej farmakopei. Jednym z wymagań czystości jest ograniczona do 500 ppm zawartość p-chloroaniliny. Przy odwróceniu tworzenia zasady chloroheksydyny z heksametylenobicyjanoguanidyny i p-chloroaniliny podczas rozpuszczania zasady w 6-laktonie kwasu D(+)-glukonowego stanowiącym ester wewnętrzny kwasu D(+)-glukonowego z roztworów tych w sposób odwracalny może zostać odszczepiona p-chloroanilina, przy czym roztwory zabarwiają się na kolor żółtawy do brązowawego. Rozkład roztworów glukonianu chloroheksydyny jest zależny od wartości pH roztworu i zwłaszcza od temperatury składowania. Badania wskazują (fig. 1), że przy stałym składowaniu w temperaturze 40°C po upływie około 1 miesiąca dopuszczalne ilości p-chloroaniliny zostają przekroczone. Roztwory glukonianu CHD trwałe w dłuższym okresie czasu nie są dotychczas znane. Stosowanie takich roztworów na obszarach o klimacie tropikalnym jest w związku z tym problematyczne i dotychczas nie zostało rozwiązane w sposób zadowalający. Istnieje więc zapotrzebowanie na roztwory soli chloroheksydyny, które podczas stosowania w niekorzystnych warunkach klimatycznych, zwłaszcza w wysokich temperaturach, mają skłonność do rozkładu tylko w niewielkim stopniu. Niestety prawie wszystkie sole chloroheksydyny są trudno rozpuszczalne w wodzie albo ze względu na toksykologiczne właściwości anionu nie mogą być stosowane jako środki dezynfekcyjne dla ludzi lub w weterynarii. Trudno rozpuszczalne w wodzie są na przykład sole chloroheksydyny z kwasem chlorowodorowym, kwasem fluorofosforowym, kwasem bishydroksymetylopropionowym, kwasem acetylosalicylowym, kwasem winowym, kwasem 4-hydroksybenzoesowym, kwasem 5-sulfosalicylowym, kwasem glioksalowym, kwasem tioktanowym, kwasem L-jabłkowym, kwasem sulfanilowym, kwasem nikotynowym, sarkozyną, kwasem L(+)-glutaminowym, kwasem cytrynowym, kwasem nitrylotrioctowym, kwasem trimetylolooctowym, kwasem sorbowym i z wieloma innymi.

Z kwasem amidosiarkowym, kaptoprylem, kwasem lewulinowym, N-acetyloglicyną i kwasem S-(-)-pirolidynono-5-karboksylowym można co prawda uzyskać 20% roztwory wodne, które jednak podczas zaszczepiania albo po odstaniu przez dłuższy okres czasu mogą samorzutnie wykrystalizowywać. Askorbinian chloroheksydyny jest co prawda dobrze rozpuszczalny w wodzie, ale jest wrażliwy na światło i bardziej nietrwały niż glukonian.

Celem wynalazku jest więc znalezienie preparatów odpornych na składowanie, które zawierają chloroheksydynę w postaci rozpuszczalnej w wodzie. Preparat taki powinien być łatwy do otrzymywania i możliwy do przeprowadzania w wodne roztwory soli chloroheksydyny. Kwasy stosowane do tworzenia soli powinny ponadto być bezproblemowe pod względem toksykologicznym.

Stwierdzono obecnie, że dobrze rozpuszczalne w wodzie sole chloroheksydyny można otrzymać drogą reakcji zasady chloroheksydyny z następującymi kwasami lub laktonami kwasów: kwas laktobionowy o wzorze 1 [CAS nr 96-82-2], γ-lakton D-galaktonowy o wzorze 2 [CAS nr 2782-07-2], γ-lakton kwasu L-mannonowego o wzorze 3 [CAS nr 22430-23-5], γ-lakton kwasu D-(-)-gulonowego o wzorze 4 [CAS nr 6322-07-2], kwas D-(+)-galakturonowy o wzorze 5 [CAS nr 91510-62-2] i γ-lakton kwasu α-D-heptaglukonowego o wzorze 6 [CAS nr 60046-25-5].

PL 200 514 B1

Stwierdzono ponadto, że sproszkowane mieszaniny zasady chloroheksydyny z wybranymi kwasami cukrowymi albo ich laktonami według wzorów 1 do 6 oraz kwasem glukonowym lub glukonolaktonem są znacznie bardziej odporne na składowanie niż roztwory uzyskanych z tych mieszanin przez rozpuszczanie w wodzie łatwo dostępnych wodnych roztworów soli chloroheksydyny.

Przedmiotem wynalazku jest więc preparat chloroheksydyny charakteryzujący się tym, że składa się z zasady chloroheksydyny, jednego lub więcej kwasów cukrowych albo ich laktonów z szeregu kwasu glukonowego albo glukonolaktonu, kwasu laktobionowego o wzorze 1, γ-laktonu D-galaktonowego o wzorze 2, γ-laktonu kwasu L-mannonowego o wzorze 3, γ-laktonu kwasu D-(-)-gulonowego o wzorze 4, kwasu D-(+)-galakturonowego o wzorze 5 i γ-laktonu kwasu α-D-heptaglukonowego o wzorze 6, przy czym stosunek molowy zasady chloroheksydyny do kwasu cukrowego albo jego laktonu wynosi od 1 do 2,05 - 2,6 oraz z 0 - 10% wagowych substancji pomocniczych.

Korzystnie preparat zawiera substancje pomocnicze w ilości mniejszej niż 1% wagowy.

Testowanie składowania roztworów soli wykazuje, że ich odporność na składowanie jest porównywalna z odpornością roztworów glukonianu chloroheksydyny. Problemu odszczepiania p-chloroaniliny w dłuższym okresie czasu nie można rozwiązać przez wprowadzenie nowych anionów. Niespodziewanie jednak sproszkowane preparaty według wynalazku są bardzo odporne na składowanie - patrz fig. 1 i 2.

Figura 1 przedstawia tworzenie p-chloroaniliny (pCA) w wodnych 20% wagowo roztworach diglukonianu chloroheksydyny oraz w odpowiedniej sproszkowanej mieszaninie w zależności od czasu.

Figura 2 przedstawia tworzenie p-chloroaniliny w roztworze di-D-(-)-heptaglukonianu chloroheksydyny oraz w sproszkowanej mieszaninie według wynalazku zawierającej chloroheksydynę i lakton glukoheptanowy.

Stwierdzono, że ubogie w p-chloroanilinę roztwory diglukonianu chloroheksydyny albo roztwory z anionami kwasów cukrowych na podstawie związków o wzorze 1 do 6 o zawartości co najmniej 0,01% wagowych, korzystnie 20% wagowych, każdorazowej soli można wytwarzać w ten sposób, że drobno sproszkowane mieszaniny zasady chloroheksydyny z kwasem glukonowym lub glukonolaktonem oraz z kwasem cukrowym względnie jego laktonem o wzorze 1 do 6 w stosunku zasada : kwas/lakton 1:2,05 do 2,6, rozpuszcza się przez dodanie odpowiedniej ilości wody. W przypadku preparatów z kwasami cukrowymi o wzorze 1, 5 lub 6 rozpuszczanie następuje przy okazyjnym wstrząsaniu w ciągu około 20 minut w temperaturze pokojowej, a w przypadku preparatów z laktonami cukrowymi o wzorze 2, 3 lub 4 z zastosowaniem ciepłej wody.

Sproszkowane preparaty według wynalazku są odporne na składowanie przez dłuższy okres czasu, również w wyższych temperaturach, bez odszczepiania p-chloroaniliny - patrz fig. 1 i 2. W celu zapobiegania zbrylaniu preparatu zawartość wolnej wody powinna być niska, korzystnie poniżej 0,05%.

Mieszaniny zasady chloroheksydyny i kwasu cukrowego lub laktonu kwasu cukrowego uzyskuje się przez dokładne homogenizowanie w odpowiednich urządzeniach, takich jak mieszarka bębnowa, mieszarka drezynowa (Draismischer), i następnie miele się. Można też obydwa składniki wprowadzać w obliczonym stosunku oddzielnie do urządzenia mielącego.

Stosuje się tu na przykład spiralny młyn strumieniowy. Można też zasadę i kwas/lakton poddawać mieleniu oddzielnie i następnie wprowadzać do pojemnika zgodnie z prawidłowo nastawioną stechiometrią. Ta ostatnia modyfikacja nadaje się korzystnie do stosowania w przypadku napełniania tak zwanych opakowań porcjowanych, które zużywa się na raz i które nie muszą być jednorodne, ponieważ podczas rozpuszczania w wodzie automatycznie nastawia się prawidłowy stosunek kwas/lakton : zasada. W zależności od potrzeby do preparatu można też dodawać 0 - 10% wagowych, korzystnie poniżej 1% wagowego substancji pomocniczych, takich jak substancje zapachowe, barwniki, inne środki dezynfekcyjne i substancje powierzchniowo czynne.

Dla szybszego rozpuszczania korzystne jest wprowadzanie składników o możliwie drobnym uziarnieniu. Korzystnie stosuje się uziarnienie d₅₀ < 50 μm.

Można też z otrzymywanych wodnych roztworów z zasady chloroheksydyny i kwasu cukrowego lub laktonu cukrowego uzyskiwać sole chloroheksydyny w postaci krystalicznej. W celu uzyskania stałej soli roztwór odparowuje się, korzystnie pod obniżonym ciśnieniem. Po dłuższym odstaniu wysoko lepkiej masy rozpyla się ją nad środkiem suszącym i następnie masę tę można rozcierać na proszek. Inny sposób polega na tym, że stężony roztwór wodny soli chloroheksydyny poddaje się sublimacji próżniowej w niskiej temperaturze (suszenie przez wymrażanie na przykład w temperaturze

PL 200 514 B1

-60°C). W ten sposób można bezpośrednio otrzymywać krystaliczne sole, które są samorzutnie rozpuszczalne w wodzie.

Preparaty według wynalazku i sole chloroheksydyny można stosować jako środki dezynfekcyjne albo można je stosować do wytwarzania takich środków.

P r z y k ł a d I. Roztwory soli otrzymuje się przez połączenie składników o wzorze 1 do 6 z obliczoną ilością wody i zasady chloroheksydyny.

a) Sposób wytwarzania wodnych, 20% wagowo roztworów soli chloroheksydyny drogą reakcji kwasów cukrowych o wzorze 1, 5 i 6 z zasadą chloroheksydyny.

35,8 g związku o wzorze 1, względnie 21,2 g związku o wzorze 5, względnie 21 g związku o wzorze 6 wraz z 25,0 g zasady chloroheksydyny wprowadza się do 243 g wzglę dnie do 185 g względnie do 180 g wody i powstającą mleczną zawiesinę miesza się w ciągu około 10 - 15 minut w temperaturze pokojowej, przy czym w zależności od potrzeb wartość pH można nastawiać na 5 - 6 przez dalsze dodawanie związku o wzorze 1, 5 albo 6. Otrzymany klarowny roztwór zawiera każdorazowo 20% wagowych odpowiedniej soli chloroheksydyny.

b) Sposób wytwarzania wodnych 20% wagowo roztworów soli chloroheksydyny drogą reakcji laktonów kwasów cukrowych o wzorze 2, 3, 4 z zasadą chloroheksydyny.

19,5 g związku o wzorze 2 względnie 3 albo 4 wraz z 25,0 g zasady chloroheksydyny wprowadza się do 171 g wody i uzyskaną zawiesinę ogrzewa się do temperatury 60 - 80°C w ciągu około 5 - 10 minut. W zależ noś ci od potrzeb moż na nastawiać wartość pH na 5 - 6 przez dalsze dodawanie związków o wzorze 2, 3, 4. Otrzymuje się klarowne 20% wagowo roztwory odpowiednich soli chloroheksydyny.

P r z y k ł a d II. Wytwarzanie soli chloroheksydyny

a) 10,0 g zasady chloroheksydyny i 8,3 g γ-laktonu kwasu D-heptaglukonowego rozpuszcza się w 35 ml wody. Roztwór odparowuje się w próżni do sucha. Po pozostawieniu nad P4O10 otrzymuje się sól heptaglukonian chloroheksydyny w postaci bezbarwnej krystalicznej masy o zakresie temperatury topnienia 72 - 76°C.

b) W analogiczny sposób otrzymuje się dalsze sole heptaglukonianu chloroheksydyny jako sole chloroheksydyny (CH), przy czym zakres ich temperatury topnienia jest następujący:

laktobionian CH	100-115°C
galakturonian CH	118-125°C
galaktonian CH	140-145°C

Zastrzeżenia patentowe

Claims

1. Preparat chloroheksydyny w postaci sproszkowanej mieszaniny rozpuszczalnej w wodzie, znamienny tym, że składa się z zasady chloroheksydyny, jednego lub więcej kwasów cukrowych albo ich laktonów z szeregu kwasu glukonowego albo glukonolaktonu, kwasu laktobionowego o wzorze 1 γ-laktonu D-galaktonowego o wzorze 2, γ-laktonu kwasu L-mannonowego o wzorze 3, γ-laktonu kwasu D-(-)-gulonowego o wzorze 4, kwasu D-(+)-galakturonowego o wzorze 5 i γ-laktonu kwasu α-D-heptaglukonowego o wzorze 6, przy czym stosunek molowy zasady chloroheksydyny do kwasu cukrowego albo jego laktonu wynosi od 1 do 2,05 - 2,6 oraz z 0 - 10% wagowych substancji pomocniczych.

2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera substancje pomocnicze w ilości mniejszej niż 1% wagowy.