PL201505B1 - Pochodne kwasu fenoksykarboksylowego, kompozycja farmaceutyczna, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie oraz postać użytkowa - Google Patents

Pochodne kwasu fenoksykarboksylowego, kompozycja farmaceutyczna, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie oraz postać użytkowa

Info

Publication number
PL201505B1
PL201505B1 PL354996A PL35499600A PL201505B1 PL 201505 B1 PL201505 B1 PL 201505B1 PL 354996 A PL354996 A PL 354996A PL 35499600 A PL35499600 A PL 35499600A PL 201505 B1 PL201505 B1 PL 201505B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
tie
bond
active agent
compound
thirty
Prior art date
Application number
PL354996A
Other languages
English (en)
Other versions
PL354996A1 (pl
Inventor
Andrea Leone-Bay
Kelly Kraft
Destardi Moye-Sherman
David Gschneidner
Maria A.P. Boyd
Puchun Liu
Pingwah Tang
Jun Liao
John E. Smart
John J.Jr. Freeman
Original Assignee
Emisphere Tech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Emisphere Tech Inc filed Critical Emisphere Tech Inc
Publication of PL354996A1 publication Critical patent/PL354996A1/pl
Publication of PL201505B1 publication Critical patent/PL201505B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/18—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/92—Unsaturated compounds containing keto groups containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Pochodne kwasu fenoksykarboksylowego, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuj a si e tym, ze s a wybrane z grupy obejmuj acej zwi azki o nast epuj acym wzorze, w którym znaczenia podstawników s a takie, jak podano w zastrz. 1. Te pochodne kwasu fenoksykarboksylowego s lu za do dostarczania do celu srodków aktyw- nych, takich jak srodki aktywne biologicznie lub chemicznie. Przedmiotem wynalazku jest tak ze kompozycja farmaceutyczna, zawieraj aca sro- dek aktywny oraz co najmniej jeden zwi azek o wzorze omówionym wcze sniej. Ponadto, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza- nia omawianej kompozycji farmaceutycznej i jej zastosowanie oraz posta c u zytkowa. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

(22) Data zgłoszenia: 06.11.2000 (19) PL (11) 201505 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07C 59/90 (2006.01)
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
06.11.2000, PCT/US00/30662 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
10.05.2001, WO01/32596 PCT Gazette nr 19/01
Opis patentowy przedrukowano ze względu
(54) Pochodne kwasu fenoksykarboksylowego, kompozycja farmaceutyczna, (54) sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie oraz postać użytkowa
(30) Pierwszeństwo: (73) Uprawniony z patentu: EMISPHERE TECHNOLOGIES, INC.,Tarrytown,US
05.11.1999,US,60/163,806
06.09.2000,US,60/231,836 (72) Twórca(y) wynalazku:
02.10.2000,US,60/237,233 Andrea Leone-Bay,Ridgefield,US
Kelly Kraft,Hopewell Junction,US
(43) Zgłoszenie ogłoszono: Destardi Moye-Sherman,Newburgh,US David Gschneidner,Stamford,US Maria A.P. Boyd,Garrison,US
22.03.2004 BUP 06/04 Puchun Liu,Somers,US
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: Pingwah Tang,Elmsford,US Jun Liao,Yorktown Heights,US John E. Smart,Katonah,US John J.Jr. Freeman,New Fairfield,US
30.04.2009 WUP 04/09 (74) Pełnomocnik: Zofia Szczepańska, PATPOL Sp. z o.o.
(57) Pochodne kwasu fenoksykarboksylowego, zgodnie z wynalazkiem charakteryzują się tym, że są wybrane z grupy obejmującej związki o nastę pującym wzorze, w którym znaczenia podstawników są takie, jak podano w zastrz. 1. Te pochodne kwasu fenoksykarboksylowego służą do dostarczania do celu środków aktywnych, takich jak środki aktywne biologicznie lub chemicznie. Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, zawierająca środek aktywny oraz co najmniej jeden związek o wzorze omówionym wcześ niej. Ponadto, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania omawianej kompozycji farmaceutycznej i jej zastosowanie oraz postać użytkowa.
PL 201 505 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne kwasu fenoksykarboksylowego, kompozycja farmaceutyczna, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie oraz postać użytkowa. Te pochodne kwasu fenoksykarboksylowego służą do dostarczania do celu środków aktywnych, takich jak środki aktywne biologicznie lub chemicznie. Związki te są odpowiednie do tworzenia niekowalencyjnych mieszanin ze środkami aktywnymi do podawania ssakom drogą doustną, dookrężniczą, dopłucną lub innymi drogami. Ujawniono również sposoby wytwarzania i podawania takich kompozycji.
Konwencjonalne czynniki do podawania środków aktywnych są często poważnie ograniczone przez bariery biologiczne, chemiczne i fizyczne. Bariery te są na ogół uwarunkowane przez środowisko, w którym ma miejsce dostarczanie, przez środowisko celu, do którego się dostarcza i/lub przez sam cel. Środki biologicznie i chemicznie aktywne są szczególnie podatne na takie bariery.
Podczas dostarczania zwierzętom biologicznie i chemicznie aktywnych środków farmakologicznych i terapeutycznych bariery są narzucone przez organizm. Przykładami barier fizycznych są skóra, podwójne warstwy lipidowe i błony różnych narządów, które są stosunkowo nieprzepuszczalne dla niektórych środków aktywnych, ale muszą być przekroczone przed osiągnięciem celu, takiego jak układ krążenia. Do barier chemicznych należą, ale nie wyłącznie, zmiany pH w przewodzie pokarmowym (GI) oraz enzymy rozkładające.
Bariery te mają szczególne znaczenie przy projektowaniu układu do dostarczania doustnego. Doustne dostarczanie wielu środków aktywnych biologicznie lub chemicznie można byłoby wybrać jako drogę podawania dla zwierząt, gdyby nie występowanie barier biologicznych, chemicznych i fizycznych. Wśród wielu środków, które na ogół nie są odpowiednie do podawania doustnego, wymienić można biologicznie lub chemicznie aktywne peptydy, takie jak kalcytonina i insulina; polisacharydy, a zwł aszcza mukopolisacharydy obejmują ce, ale nie wyłącznie, heparyn ę , heparynoidy, antybiotyki, oraz inne substancje organiczne. Środki te mogą szybko stać się nieskuteczne lub ulec rozkładowi w przewodzie pokarmowym przez hydrolizę kwasową, enzymy, itp. Ponadto, wielkość i struktura makrocząsteczkowych leków może być przeszkodą w absorpcji.
Wcześniejsze sposoby podawania doustnego niepodatnych środków farmakologicznych polegały na podawaniu ich razem z adiuwantami (np. rezorcynole i niejonowe środki powierzchniowo czynne, takie jak eter polioksyetylenowo-oleilowy i eter n-heksadecylowo-polietylenowy), co miało na celu sztuczne zwiększenie przepuszczalności ścian jelitowych, jak również razem z inhibitorami enzymów (np. inhibitorami trzustkowej trypsyny, fluorofosforanem diizopropylu (DFF) i trazylolem) w celu zahamowania rozkładu enzymatycznego. Jako układy dostarczania leków dla insuliny i heparyny opisano również liposomy. Jednakże stosowanie takich układów dostarczania leków w szerokim zakresie jest niemożliwe, ponieważ: (1) układy wymagają toksycznych ilości adiuwantów lub inhibitorów; (2) nie są dostępne ładunki, tj. środki aktywne, o odpowiednio niskich ciężarach cząsteczkowych; (3) układy mają słabą stabilność i nieodpowiedni czas przechowywania; (4) układy są trudne do wytworzenia; (5) układy nie zapewniają ochrony środka aktywnego (ładunku); (6) układy mają szkodliwy wpływ na środek aktywny; lub (7) układy nie umożliwiają lub nie wspomagają absorpcji środka aktywnego.
Ostatnio do dostarczania środków farmaceutycznych zaczęto stosować proteinoidowe mikrokuleczki (patrz, na przykład, opisy patentowe US nr nr 5 401 516, 5 443 841 i Re. 35 862). Ponadto, do dostarczania środków farmaceutycznych stosowano również pewne zmodyfikowane aminokwasy (patrz, na przykład, opisy patentowe US nr nr 5 629 020, 5 643 957, 5 766 633, 5 776 888 oraz 5 866 536).
Jednakże, nadal istnieje zapotrzebowania na proste, niekosztowne układy dostarczania, które są łatwe do wytworzenia i mogą dostarczać wiele różnych środków aktywnych różnymi drogami.
Pochodne kwasu fenoksykarboksylowego, zgodnie z wynalazkiem charakteryzują się tym, że są wybrane z grupy obejmującej
PL 201 505 B1
Nr związku r1 r2 R3 r4 R5 r7
1 2 3 4 5 6 7 8
1 H H H H C(O)CHa CH2 para-Ph
2 H H H H OH CH2 para-Ph
5 H H H H OH (CH2)5 wiązanie
6 H H H H OH (CH2)6 wiązanie
7 H H H H OH (CH2)7 wiązanie
8 H H H H OH (CH2)9 wiązanie
9 H H H H C(O)CH3 (CH2)3 wiązanie
10 H H H H C(O)CH3 (CH2)4 wiązanie
11 H H H H C(O)CH3 (CH2)5 wiązanie
12 H H H H C(O)CH3 (CH2)7 wiązanie
15 H H H H H (CH2)5 wiązanie
16 H H H H H (CH2)9 wiązanie
18 H H H H CH=CHCH3 (CH2)7 wiązanie
19 H H H H NH2 (CH2)7 wiązanie
20 H H H H NO2 (CH2)7 wiązanie
21 H H H H NH2 (CH2)4 wiązanie
24 H H H H NHC(O)CH3 (CH2)7 wiązanie
25 H H H H CH=CHCO2H (CH2)7 wiązanie
26 H H H H C(O)CH2CH3 (CH2)3 wiązanie
27 H H H H C(O)CH2CH3 (CH2)5 wiązanie
28 H H H H C(O)CH2CH3 (CH2)7 wiązanie
29 H H H H C(O)CH2CH3 (CH2)9 wiązanie
30 H H H H C(O)NH2 (CH2)7 wiązanie
31 H H H H C(O)NHCH3 (CH2)7 wiązanie
32 H H H H COOH (CH2)7 wiązanie
33 H H H H C(O)NHCH2CH3 (CH2)7 wiązanie
34 H H H H C(O)NHCH(CH3)2 (CH2)7 wiązanie
35 H H H H OCH3 (CH2)7 wiązanie
36 H H H H CH(OH)CH3 (CH2)7 wiązanie
37 H H H H C(CH3)2OH CH2 para-Ph
51 H H H H C(O)NHCH3 (CH2)9 wiązanie
52 H H H H C(O)NH2 CH2 para-Ph
54 H H H H C(O)CH3 (CH2)9 wiązanie
55 H H OCH3 H C(O)CH3 (CH2)7 wiązanie
57 H H OH H C(O)CH3 (CH2)7 wiązanie
PL 201 505 B1 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
58 H H CH3 H C(O)CH3 (CH2)5 wiązanie
60 H H H H C(O)H CH5 wiązanie
61 H H H H C(O)H (CH2)7 wiązanie
62 H H C(O)CH3 H H (CH2)7 wiązanie
63 H H C(O)CH2- -CH3 H H (CH2)7 wiązanie
64 H C(O)CH3 H H H (CH2)7 wiązanie
65 H H H H H (CH2)7 wiązanie
67 H H OH H H CH2 para-Ph
72 H H H H OH (CH2)l0 wiązanie
76 H H H H CF3 (CH2)4 wiązanie
78 H H H H Cl CH2 para-Ph
79 H H H H OH CH2CH(OH) para-Ph
80 H H OCH3 H H (CH2)6CH-(CH)3 wiązanie
81 H H OH H H (CH2)6CH-(CH)3 wiązanie
82 H H OH H H (CH2)6CH- -(CH2CH2-CH3) wiązanie
88 H H H H -C(O)NH(CH2)9-OH CH2 wiązanie
92 H H H H -O(CH2)5COOH (CH2)5 wiązanie
93 H CH3 H H CH3 (CH2)7 wiązanie
94 H CH3 H H CH3 (CH2)5 wiązanie
98 H H H C(O)- -NH2 O-(CH2)7-COOH -(CH2)7- wiązanie
oraz jego sole.
Określenie „para-Ph” oznacza para-fenylen. Korzystnie, pochodną stanowi związek
Nr związku R1 r2 r3 r4 r5 r6
11 H H H H C(O)CH3 (CH2)5 wiązanie
oraz jego sól.
Kompozycja farmaceutyczna, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że obejmuje: (A) środek aktywny; oraz
PL 201 505 B1 (B) co najmniej jeden związek o wzorze
R4
Nr związku r1 r2 r3 r5 r6 r7
1 2 3 4 5 6 7 8
1 H H H H C(O)CH3 CH2 para-Ph
2 H H H H OH CH2 para-Ph
3 H H H H OH CH2 wiązanie
4 H H H H OH (CH2)3 wiązanie
5 H H H H OH (CH2)5 wiązanie
6 H H H H OH (CH2)6 wiązanie
7 H H H H OH (CH2)7 wiązanie
8 H H H H OH (CH2)9 wiązanie
9 H H H H C(O)CH3 (CH2)3 wiązanie
10 H H H H C(O)CH3 (CH2)4 wiązanie
11 H H H H C(O)CH3 (CH2)5 wiązanie
12 H H H H C(O)CH3 (CH2)7 wiązanie
13 H H H H H CH2 wiązanie
14 H H H H H (CH2)3 wiązanie
15 H H H H H (CH2)5 wiązanie
16 H H H H H (CH2)9 wiązanie
17 H H H H H (CH2)10 wiązanie
18 H H H H CH=CHCH3 (CH2)7 wiązanie
19 H H H H NH2 (CH2)7 wiązanie
20 H H H H NO2 (CH2)7 wiązanie
21 H H H H NH2 (CH2)4 wiązanie
22 H H Cl H NH2 (CH2)7 wiązanie
23 H H Cl H NH2 (CH2)4 wiązanie
24 H H H H NHC(O)CH3 (CH2)7 wiązanie
PL 201 505 B1 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
25 H H H H CH=CHCO2H (CH2)7 wiązanie
26 H H H H C(O)CH2CH3 (CH2)3 wiązanie
27 H H H H C(O)CH2CH3 (CH2)5 wiązanie
28 H H H H C(O)CH2CH3 (CH2)7 wiązanie
29 H H H H C(O)CH2CH3 (CH2)9 wiązanie
30 H H H H C(O)NH2 (CH2)7 wiązanie
31 H H H H C(O)NHCH3 (CH2)7 wiązanie
32 H H H H COOH (CH2)7 wiązanie
33 H H H H C(O)NHCH2CH3 (CH2)7 wiązanie
34 H H H H C(O)NHCH(CH3)2 (CH2)7 wiązanie
35 H H H H OCH3 (CH2)7 wiązanie
36 H H H H CH(OH)CH3 (CH2)7 wiązanie
37 H H H H C(CH3)2OH CH2 para-Ph
38 H H H OH C(O)CH3 (CH2)7 wiązanie
39 H H H OCH3 C(O)CH3 (CH2)7 wiązanie
43 H OH H H H (CH2)7 wiązanie
44 H OH H H H (CH2)9 wiązanie
45 H OH H H H (CH2)5 wiązanie
46 H OH H H H (CH2)3 wiązanie
47 H H OH H H (CH2)7 wiązanie
48 H H OH H H (CH2)9 wiązanie
49 H H OH H H (CH2)5 wiązanie
50 H H OH H H (CH2)3 wiązanie
51 H H H H C(O)NHCH3 (CH2)9 wiązanie
52 H H H H C(O)NH2 CH2 para-Ph
54 H H H H C(O)CH3 (CH2)9 wiązanie
55 H H OCH3 H C(O)CH3 (CH2)7 wiązanie
56 H OCH3 H H C(O)CH3 (CH2)7 wiązanie
57 H H OH H C(O)CH3 (CH2)7 wiązanie
58 H H CH3 H C(O)CH3 (CH2)5 wiązanie
59 H H H H C(O)H CH2 para-Ph
60 H H H H C(O)H (CH2)5 wiązanie
61 H H H H C(O)H (CH2)7 wiązanie
62 H H C(O)CH3 H H (CH2)7 wiązanie
63 H H C(O)CH2CH3 H H (CH2)7 wiązanie
64 H C(O)CHa H H H (CH2)7 wiązanie
PL 201 505 B1 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
65 H H H H H (CH2)7 wiązanie
66 H H H H H CH2 para-Ph
67 H H OH H H CH2 para-Ph
68 H Cl H H H (CH2)7 wiązanie
69 H H OCH3 H H (CH2)7 wiązanie
71 H H F H F (CH2)7 wiązanie
72 H H H H OH (CH2)10 wiązanie
73 H H H H Cl (CH2)7 wiązanie
74 H NO2 H H OH (CH2)7 wiązanie
75 H H H H F (CH2)4 wiązanie
76 H H H H CF3 (CH2)4 wiązanie
77 F H H H F (CH2)7 wiązanie
78 H H H H Cl CH2 para-Ph
79 H H H H OH CH2CH(OH) para-Ph
80 H H OCH3 H H (CH2)6CH-CH)3 wiązanie
81 H H OH H H (CH2)6CH-(CH)3 wiązanie
82 H H OH H H (CH2)6CH- -(CH2CH2CH3) wiązanie
88 H H H H -C(O)NH(CH2)9-OH CH2 wiązanie
92 H H H H -O(CH2)5COOH (CH2)5 wiązanie
93 H CH3 H H CH3 (CH2)7 wiązanie
94 H CH3 H H CH3 (CH2)5 wiązanie
95 H H NO2 H H para-Ph wiązanie
96 H H NH2 H H para-Ph wiązanie
97 H CH3 H H CH3 (CH2)3(C(CH3)2) wiązanie
98 H H H C(O)- -NH2 O-(CH2)7-COOH -(CH2)7- wiązanie
oraz jego sole.
Korzystnie, środek aktywny jest wybrany z grupy zawierającej środek biologicznie aktywny, środek chemicznie aktywny oraz ich kombinację.
Korzystnie, kompozycja obejmuje (A) środek biologicznie aktywny; oraz (B) co najmniej jeden związek
PL 201 505 B1
Nr związku r1 r2 r3 r4 r5 r6 r7
11 H H H H C(O)CH3 (CH2)5 wiązanie
oraz jego sól.
Bardziej korzystnie, środek biologicznie aktywny obejmuje co najmniej jedno białko, polipeptyd, peptyd, hormon, polisacharyd, mukopolisacharyd, węglowodan, małe polarne cząsteczki organiczne lub lipid.
Bardziej korzystnie, środek biologicznie aktywny jest wybrany z grupy obejmującej hormony wzrostu, ludzkie hormony wzrostu (hGH), rekombinowane ludzkie hormony wzrostu (rhGH), bydlęce hormony wzrostu i świńskie hormony wzrostu; hormony uwalniające hormon wzrostu, interferony, α-interferon β-interferon i γ-interferon, interleukinę-1; interleukinę-2, insulinę, insulinę świńską, bydlęcą, ludzką i ludzką insulinę rekombinowaną, insulinopodobny czynnik wzrostowy (IGF), IGF-1, heparynę, niefrakcjonowaną heparynę, heparynoidy, dermatany, chondroityny, heparynę o niskim ciężarze cząsteczkowym, heparynę o bardzo niskim ciężarze cząsteczkowym, heparynę o ultraniskim ciężarze cząsteczkowym, kalcytoninę, kalcytoninę łososia, węgorza, świńską i ludzką; erytropoetynę (EPO), przedsionkowy czynnik natriuretyczny, antygeny, przeciwciała monoklonalne, somatostatynę, inhibitory proteazy, adrenokortykotropinę, hormon uwalniający gonadtotropinę, oksytocynę, hormon uwalniający hormon luteinizujący, hormon folikulotropowy, glukocerebrozydazę, trombopoetynę, filgrastym; prostaglandyny, cyklosporynę, wazopresynę, sól sodową kromoliny, sól sodową chromoglikanu, sól disodową chromoglikanu, wankomycynę, desferrioksaminę, bisfosfoniany, alendronian, tiludronian, etidronian, klodronian, pamidronian, olpadronian i inkadronian, hormon przytarczyc, fragmenty hormonu przytarczyc, środki przeciw drobnoustrojom, daptomycynę, środki przeciwbakteryjne, środki przeciwgrzybicze, witaminy, analogi, fragmenty, mimetyki lub zmodyfikowane glikolem polietylenowym pochodne tych związków oraz dowolne ich kombinacje.
Bardziej korzystnie, środek biologicznie aktywny jest wybrany z grupy obejmującej insulinę, niefrakcjonowaną heparynę, heparynę o niskim ciężarze cząsteczkowym, heparynę o bardzo niskim ciężarze cząsteczkowym, heparynę o ultraniskim ciężarze cząsteczkowym, kalcytoninę, hormon przytarczyc, erytropoetynę, daptomycynę, ludzkie hormony wzrostu, analogi, fragmenty, mimetyki lub zmodyfikowane glikolem polietylenowym pochodne tych związków oraz dowolne ich kombinacje.
Najkorzystniej, kompozycja jako środek biologicznie aktywny zawiera kalcytoninę.
Najkorzystniej, kompozycja zawiera związek o wzorze
R4
Nr związku r1 r2 r3 r4 r5 r6 r7
43 H OH H H H (CH2)7 wiązanie
Najkorzystniej, kompozycja jako środek biologicznie aktywny zawiera polipeptyd. Postać użytkowa, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że zawiera (A) kompozycję określoną wcześniej; oraz (B) (a) substancję pomocniczą, (b) rozcieńczalnik, (c) środek ułatwiający rozpadanie, (d) środek poślizgowy, (e) plastyfikator, (f) substancję koloryzującą, (g) nośnik, albo (h) dowolną ich kombinację.
PL 201 505 B1
Korzystnie, w postaci użytkowej środek aktywny jest wybrany z grupy obejmującej środek biologicznie aktywny, środek chemicznie aktywny oraz ich kombinację.
Bardziej korzystnie, w postaci użytkowej środek biologicznie aktywny obejmuje co najmniej jedno białko, polipeptyd, peptyd, hormon, polisacharyd, mukopolisacharyd, węglowodan, małe polarne cząsteczki organiczne lub lipid.
Bardziej korzystnie, w postaci użytkowej środek biologicznie aktywny jest wybrany z grupy obejmującej hormony wzrostu, ludzkie hormony wzrostu (hGH), rekombinowane ludzkie hormony wzrostu (rhGH), bydlęce hormony wzrostu i świńskie hormony wzrostu; hormony uwalniające hormon wzrostu, interferony, α-interferon β-interferon i γ-interferon, interleukinę-1; interleukinę-2, insulinę, insulinę świńską, bydlęcą, ludzką i ludzką insulinę rekombinowaną, insulinopodobny czynnik wzrostowy (IGF), IGF-1, heparynę, niefrakcjonowaną heparynę, heparynoidy, dermatany, chondroityny, heparynę o niskim ciężarze cząsteczkowym, heparynę o bardzo niskim ciężarze cząsteczkowym, heparynę o ultraniskim ciężarze cząsteczkowym, kalcytoninę, kalcytoninę łososia, węgorza, świńską i ludzką; erytropoetynę (EPO), przedsionkowy czynnik natriuretyczny, antygeny, przeciwciała monoklonalne, somatostatynę, inhibitory proteazy, adrenokortykotropinę, hormon uwalniający gonadtotropinę, oksytocynę, hormon uwalniający hormon luteinizujący, hormon folikolutropowy, glukocerebrozydazę, trombopoetynę, filgrastym; prostaglandyny, cyklosporynę, wazopresynę, sól sodową kromoliny, sól sodową chromoglikanu, disodową chromoglikanu, wankomycynę, desferrioksaminę, bisfosfoniany, alendronian, tiludronian, etidronian, klodronian, pamidronian, olpadronian i inkadronian, hormon przytarczyc, fragmenty hormonu przytarczyc, środki przeciw drobnoustrojom, daptomycynę, środki przeciwbakteryjne, środki przeciwgrzybicze, witaminy, analogi, fragmenty, mimetyki lub zmodyfikowane glikolem polietylenowym pochodne tych związków oraz dowolne ich kombinacje.
Bardziej korzystnie, w postaci użytkowej środek biologicznie aktywny jest wybrany z grupy obejmującej insulinę, niefrakcjonowaną heparynę, heparynę o niskim ciężarze cząsteczkowym, heparynę o bardzo niskim ciężarze cząsteczkowym, heparynę o ultraniskim ciężarze cząsteczkowym, kalcytoninę, hormon przytarczyc, erytropoetynę, ludzkie hormony wzrostu, analogi, fragmenty, mimetyki lub zmodyfikowane glikolem polietylenowym (PEG) pochodne tych związków oraz dowolne ich kombinacje.
Najkorzystniej, postać użytkowa jako środek biologicznie aktywny zawiera kalcytoninę.
Korzystnie, postać użytkowa ma formę tabletki, kapsułki, proszku lub cieczy.
Zastosowanie kompozycji określonej wcześniej, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że stosuje się ją do doustnego podawania środka aktywnego zwierzęciu, korzystnie człowiekowi.
Zastosowanie kompozycji zawierającej związek o wzorze
oraz jego soli, w którym
R1, R2, R3 i R4 niezależnie oznaczają H, -OH, halogen, C1-C4 alkil, C2-C4 alkenyl, C1-C4 alkoksyl, -C(O)R8, -NO2, -NR9R10 lub -N+R9R10R11(R12)-;
R5 oznacza H, -OH, -NO2, halogen, -CF3, -NR14R15, -N+R14R15R16(R13)-, amid, C1-C12 alkoksyl, C1-C12 alkil, C2-C12 alkenyl, karbaminian, węglan, mocznik lub -C(O)R18;
R5 jest ewentualnie podstawiony przez halogen, -OH, -SH lub -COOH;
R5 jest ewentualnie przerwany przez O, N, S lub -C(O)-;
R6 oznacza C1-C12 alkilen, C2-C12 alkenylen lub arylen;
R6 jest ewentualnie podstawiony przez C1-C4 alkil, C2-C4 alkenyl, C1-C4 alkoksyl, -OH, -SH, halogen, -NH2 lub -CO2R8;
R6 jest ewentualnie przerwany przez O lub N;
R7 oznacza wiązanie lub arylen;
PL 201 505 B1
R7 jest ewentualnie podstawiony przez -OH, halogen, -C(O)CH3, -NR10R11 lub -N+R10R11R12 (R13)-;
R8 oznacza H, C1-C4 alkil, C2-C4 alkenyl lub -NH2;
R9, R10, R11 i R12 niezależnie oznaczają H lub C1-C10 alkil;
R13 oznacza halogenek, wodorotlenek, siarczan, tetrafluoroboran lub fosforan;
R14, R15 i R16 niezależnie oznaczają H, C1-C10 alkil, C1-C10 alkil podstawiony przez -COOH, C2-C12 alkenyl, C2-C12 alkenyl podstawiony przez -COOH, -C(O)R17;
R17 oznacza -OH, C1-C10 alkil lub C2-C12 alkenyl; a
R18 oznacza H, C1-C6 alkil, -OH, -NR14R15 lub N+R14R15R16(R13)-, i środek aktywny, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, ż e stosuje się ją do doustnego podawania środka aktywnego zwierzęciu.
Sposób wytwarzania kompozycji, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że obejmuje mieszanie (A) co najmniej jednego środka aktywnego;
(B) co najmniej jednego związku określonego wcześniej, oraz (C) ewentualnie nośnika dla dawki.
Bardziej korzystne związki obejmują, ale nie wyłącznie, związki nr nr 5, 7, 11, 12, 43 i 47.
Wynalazek obejmuje również kompozycję zawierającą co najmniej jeden spośród związków do dostarczania środków o powyższym wzorze oraz co najmniej jeden środek aktywny. Kompozycje te dostarczają środki aktywne do wybranego układu biologicznego ze zwiększoną lub poprawioną biodostępnością środka aktywnego, w porównaniu z podawaniem tego środka bez związku do jego dostarczania.
Przedmiotem wynalazku są również postaci użytkowe zawierające takie kompozycje. Postaci użytkowe mogą być w formie ciekłej lub stałej, takiej jak tabletki, kapsułki lub cząstki, w tym proszki lub saszetki.
Sposób podawania środka aktywnego potrzebującemu tego zwierzęciu polega na podawaniu kompozycji zawierającej co najmniej jeden związek dostarczający środek o przedstawionym powyżej wzorze oraz środek aktywny. Korzystne drogi podawania obejmują podawanie doustne, doodbytnicze i do pł uc.
Przez podawanie zwierzęciu kompozycji według wynalazku leczy się choroby lub uzyskuje się żądany efekt fizjologiczny.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania kompozycji według wynalazku, przez zmieszanie co najmniej jednego związku dostarczającego środek o podanym wyżej wzorze z co najmniej jednym środkiem aktywnym.
Związki do dostarczania środków aktywnych mogą być w postaci kwasu karboksylowego lub jego soli. Odpowiednie sole obejmują, ale nie wyłącznie, sole organiczne i nieorganiczne, na przykład sole metali alkalicznych, takie jak sole sodu, potasu i litu; sole metali ziem alkalicznych, takie jak sole magnezu, wapnia lub baru; sole amonowe; sole zasadowych amikwasów, takich jak lizyna lub arginina; oraz sole organicznych amin, takich jak dimetyloamina lub pirydyna. Korzystnymi solami są sole sodowe. Sole te mogą być jedno- lub wielowartościowe, takie jak sole mono- i disodowe. Korzystną solą disodową jest sól disodowa związku nr 47. Sole te mogą być również solwatami, obejmującymi solwaty z etanolem i hydraty.
Sole związków do dostarczania środków aktywnych według wynalazku można wytworzyć sposobami znanymi w technice. Przykładowo, sól sodową można wytworzyć przez rozpuszczenie związku dostarczającego środek aktywny w etanolu i dodanie wodnego roztworu wodorotlenku sodu.
Związek do dostarczania środka aktywnego można oczyścić przez rekrystalizację lub przez frakcjonowanie na jednym lub więcej stałych nośnikach chromatograficznych, pojedynczych lub związanych w tandemie. Odpowiednie rozpuszczalniki do rekrystalizacji obejmują, ale nie wyłącznie, acetonitryl, metanol i tetrahydrofuran. Frakcjonowanie można prowadzić na odpowiednim nośniku do chromatografii, takim jak tlenek glinu, stosując mieszaniny metanol/n-propanol jako fazę ruchomą; metodą chromatografii z odwróconymi fazami stosując mieszaniny kwas trifluorooctowy/acetonitryl jako fazę ruchomą; oraz metodą chromatografii jonowymiennej, stosując jako fazę ruchomą wodę lub odpowiedni bufor. W chromatografii anionowymiennej korzystnie stosuje się gradient 0-500 mM chlorku sodu.
PL 201 505 B1
Środki aktywne
Środki aktywne, odpowiednie do stosowania w niniejszym wynalazku, obejmują środki aktywne biologicznie i środki aktywne chemicznie, takie jak, ale nie wyłącznie, pestycydy, środki farmakologiczne oraz środki terapeutyczne.
Przykładowo, odpowiednie do stosowania w niniejszym wynalazku środki biologicznie lub chemicznie aktywne obejmują, ale nie wyłącznie, białka; polipeptydy; peptydy; hormony; polisacharydy, a zwłaszcza mieszaniny mukopolisacharydów; węglowodany; lipidy; małe polarne cząsteczki organiczne (tj. polarne cząsteczki organiczne o ciężarze cząsteczkowym 500 daltonów lub poniżej); inne związki organiczne; a zwłaszcza związki, które same nie przechodzą (lub przechodzi jedynie część podawanej dawki) przez błonę śluzową żołądka i jelit i/lub są podatne na rozkład chemiczny przez kwasy i enzymy w przewodzie pokarmowym; lub ich kombinacje.
Inne przykłady obejmują, ale nie wyłącznie, następujące środki, łącznie z ich syntetycznymi, naturalnymi lub rekombinowanymi źródłami: hormony wzrostu, obejmujące ludzkie hormony wzrostu (hGH), rekombinowane ludzkie hormony wzrostu (rhGH), bydlęce hormony wzrostu i świńskie hormony wzrostu; hormony uwalniające hormon wzrostu; interferony, obejmujące α, β i γ-interferon; interleukina-1; interleukina-2; insulina, obejmująca insulinę świńską, bydlęcą, ludzką i ludzką insulinę rekombinowaną, ewentualnie zawierająca przeciwjony obejmujące jony cynku, sodu, wapnia i jony amonowe; insulino-podobny czynnik wzrostowy, obejmujący IGF-1; heparyna, obejmująca niefrakcjonowaną heparynę, heparynoidy, dermatany, chondroityny, heparynę o niskim ciężarze cząsteczkowym, heparynę o bardzo niskim ciężarze cząsteczkowym i heparynę o ultraniskim ciężarze cząsteczkowym; kalcytonina, obejmująca kalcytoninę łososia, węgorza, świńską i ludzką; erytropoetyna; przedsionkowy czynnik natriuretyczny; antygeny; przeciwciała monoklonalne; somatostatyna; inhibitory proteazy; adrenokortykotropina; hormon uwalniający gonadtotropinę; oksytocyna; hormon uwalniający hormon luteinizujący; hormon folikolutropowy; glukocerebrozydaza; trombopoetyna; filgrastym; prostaglandyny; cyklosporyna; wazopresyna; sól sodowa kromoliny (sól sodowa lub disodowa chromoglikanu); wankomycyna; desferrioksamina (DFO): bisfosfoniany, obejmujące alendronian, tiludronian, etidronian, klodronian, pamidronian, olpadronian i inkadronian; hormon przytarczyc (PTH), łącznie z jego fragmentami; środki przeciw drobnoustrojom, obejmujące antybiotyki, środki przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze; witaminy, analogi, fragmenty, mimetyki lub zmodyfikowane glikolem polietylenowym (PEG) pochodne tych związków; lub dowolne ich kombinacje. Przykłady antybiotyków obejmują, ale bez ograniczeń, antybiotyki działające na bakterie Gram-dodatnie, antybiotyki bakteriobójcze, antybiotyki lipopeptydowe i cykliczne antybiotyki peptydowe, takie jak daptomycyna i jej analogi.
Korzystnym środkiem aktywnym jest daptomycyna. Daptomycynę opisał Baltz w Biotechnology of Antibiotics, wyd. 2, wyd. W,R. Strohl (Nowy Jork: Marcel Dekker, Inc.), 1997, str. 415-435. Daptomycyna jest cyklicznym antybiotykiem lipopeptydowym, który może pochodzić z produktów fermentacji Streptomyces roseosporus. Daptomycyna jest członkiem antybiotyków typu czynnika A-21978C0 z S. reseosporum i zawiera n-dekanoilowy łańcuch boczny związany poprzez łańcuch trzech aminokwasów z N-końcowym tryptofanem cyklicznego 10-aminokwasowego peptydu. Obecnie trwają prace nad stosowaniem tego związku w różnych preparatach do leczenia poważnych zakażeń spowodowanych przez bakterie obejmujące, ale nie wyłącznie, Staphylococcus aureus oporne na metycylinę (MRSA) i enterococci oporne na wankomycynę (VRE). Sposoby syntetyzowania daptomycyny opisano w patentach USA nr nr Re. 32,333, Re. 32,455; 5,800,157, 4,885,243, Re. 32,310; Re. 32,311; 4,537,717; 4,482,487 i 4,524,135.
Układy dostarczania
Kompozycje według wynalazku obejmują jeden lub więcej związków do dostarczania środków aktywnych według wynalazku oraz jeden lub więcej środków aktywnych, włącznie ze związkami wykluczonymi przez podane warunki. Związek do dostarczania i środek aktywny na ogół miesza się przez podaniem, uzyskując kompozycję do podawania.
Korzystne kombinacje związków do dostarczania i środków aktywnych obejmują, ale nie wyłącznie, związek 12 i kalcytoninę, a zwłaszcza kalcytoninę łososia; związek 12 i heparynę; związek 5 i kalcytoninę, a zwłaszcza kalcytoninę łososia; dowolny ze związków 7, 11 i 43 i daptomycynę; związek 7 i kromolinę, a zwłaszcza sól sodową kromoliny; oraz związek 47 i ludzki hormon wzrostu.
Kompozycje można podawać w postaci ciekłej. Ośrodkiem dla roztworu może być woda (na przykład dla kalcytoniny łososia, hormonu przytarczyc i erytropoetyny), 25% wodny roztwór glikolu propylenowego (na przykład dla heparyny) i bufor fosforanowy (na przykład dla rhGH). Inne nośniki do podawania obejmują glikol polietylenowy. Roztwory do podawania można wytworzyć przez zmiesza12
PL 201 505 B1 nie tuż przed podaniem roztworu związku dostarczającego środek z roztworem środka aktywnego. Alternatywnie, roztwór związku do dostarczania środka (lub środek aktywny) można zmieszać ze stałą postacią środka aktywnego (lub związku dostarczającego środek). Związek do dostarczania i środek aktywny można również zmieszać w postaci suchych proszków. Związek do dostarczania i środek aktywny można także mieszać podczas procesu wytwarzania.
Roztwory do podawania mogą ewentualnie zawierać dodatki, takie jak sole fosforanowe jako bufory, kwas cytrynowy, glikole lub inne czynniki dyspergujące. Do roztworu można również wprowadzać czynniki stabilizujące, korzystnie w stężeniu w zakresie od około 0,1 do 20% (wag./obj.).
Alternatywnie, kompozycje do podawania mogą być w postaci stałej, takiej jak tabletka, kapsułka lub cząstka, taka jak proszek lub saszetka. Stałe postaci użytkowe można wytworzyć przez zmieszanie stałej postaci związku ze stałą postacią środka aktywnego. Alternatywnie, postać stałą można otrzymać z roztworu związku i środka aktywnego sposobami znanymi w technice, takimi jak suszenie w stanie zamrożenia (liofilizacja), wytrącanie, krystalizacja i dyspersja substancji stałej.
Podawanie kompozycji według wynalazku może również obejmować podawanie jednego lub więcej inhibitorów enzymów. Inhibitory takie obejmują, ale nie wyłącznie, związki takie jak aktynonina lub epiaktynonina i ich pochodne. Innymi inhibitorami enzymów są, ale nie wyłącznie, aprotynina (trazylol) i inhibitor Bowmana-Birka.
Środek aktywny w kompozycji według wynalazku stosuje się w ilości skutecznej do osiągnięcia celu, do którego zgodnie ze wskazaniem przeznaczony jest dany środek. Ilość środka aktywnego w kompozycjach jest zwykle ilością farmakologicznie, biologicznie, terapeutycznie lub chemicznie skuteczną. Jednakże ilość może być mniejsza od tej ilości, gdy kompozycję stosuje się w postaci dawki jednostkowej, ponieważ dawka taka może zawierać wiele kompozycji związek do dostarczania/środek aktywny lub może zawierać podzieloną ilość farmakologicznie, biologicznie, terapeutycznie lub chemicznie skuteczną. Łączną skuteczną ilość można podawać w postaci dawek skumulowanych, które w sumie zawierają skuteczną ilość środka aktywnego.
Łączną ilość stosowanego środka aktywnego określa się sposobami znanymi specjalistom w tej dziedzinie techniki. Jednakże, ponieważ kompozycje według wynalazku mogą dostarczać środki aktywne bardziej skutecznie niż kompozycje, które zawierają sam środek aktywny, pacjentowi można podawać mniejsze ilości środków biologicznie lub chemicznie aktywnych niż ilości, które stosuje się w znanych postaciach użytkowych lub znanych układach dostarczania, osiągając jednocześnie te same poziomy we krwi i/lub skutki terapeutyczne.
Ujawnione obecnie związki do dostarczania środków aktywnych ułatwiają dostarczanie biologicznie i chemicznie aktywnych środków, zwłaszcza przy podawaniu doustnym, donosowym, podjęzykowym, dodwunastniczym, podskórnym dopoliczkowym, dookrężniczym, doodbytniczym, dopochwowym, dośluzówkowym, dopłucnym, przezskórnym, śródskórnym, pozajelitowym, dożylnym, domięśniowym i do oczu, jak również ułatwiają pokonywanie bariery krew-mózg.
Postaci użytkowe mogą również zawierać jedną substancję lub kombinację substancji pomocniczych, rozcieńczalników, środków ułatwiających rozpadanie, środków poślizgowych, plastyfikatorów, barwników, substancji smakowo-zapachowych, środków maskujących smak, cukrów, substancji słodzących, soli i nośników, obejmujących, ale nie wyłącznie, wodę, 1,2-propanodiol, etanol, olej z oliwek lub dowolne ich kombinacje.
Związki i kompozycje według wynalazku są użyteczne do podawania środków biologicznie lub chemicznie aktywnych zwierzętom obejmującym, ale nie wyłącznie, ptaki, takie jak kurczęta; ssaki, takie jak gryzonie, krowy, świnie, psy, koty, naczelne, a zwłaszcza ludzie; oraz owady.
Układ jest szczególnie korzystny do dostarczania środków aktywnych chemicznie lub biologicznie, które mogłyby ulec rozkładowi lub stałyby się mniej skuteczne w warunkach, w których środek aktywny znajdzie się przed osiągnięciem docelowej strefy (tj. strefy, w której środek aktywny ma się uwolnić z kompozycji do dostarczania) w organizmie zwierzęcia, któremu jest on podawany. Związki i kompozycje według wynalazku są szczególnie przydatne do doustnego podawania środków aktywnych, zwłaszcza takich, które na ogół nie są dostępne przy podawaniu doustnym lub dla których wymagane jest poprawione dostarczanie.
Kompozycje zawierające związki i środki aktywne mają zastosowanie w dostarczaniu środków aktywnych do wybranych układów biologicznych i do zwiększania lub poprawiania biodostępności środka aktywnego, w porównaniu z podawaniem tego środka bez związku dostarczającego. Dostarczanie można poprawić przez dostarczenie większej ilości środka aktywnego w ciągu danego czasu,
PL 201 505 B1 przez dostarczanie środka aktywnego w konkretnym czasie (jak w przypadku szybszego lub opóźnionego uwalniania) lub w ciągu danego czasu (jak w przypadku przedłużonego dostarczania).
Przez podawanie zwierzęciu kompozycji według wynalazku leczy się chorobę lub zapobiega chorobie, lub uzyskuje się żądany skutek fizjologiczny, jak wymieniono w poniższej tablicy. Konkretne wskazania dla środków aktywnych można znaleźć w publikacji Physicians Desk Reference (wyd. 54, 2000, Medical Economics Company, Inc., Montvale, NJ), którą wprowadza się tutaj jako stan techniki. Wymienione w poniższej tablicy środki aktywne obejmują ich analogi, fragmenty, mimetyki oraz pochodne zmodyfikowane glikolem polietylenowym.
Środek aktywny Choroba i skutek fizjologiczny
1 2
Hormony wzrostu, obejmujące ludzkie hormony wzrostu (hGH), rekombinowane ludzkie hormony wzrostu (rhGH), bydlęce hormony wzrostu i świńskie hormony wzrostu; hormony uwalniające hormony wzrostu Zaburzenia wzrostu
Interferony, obejmujące α-, β- i γ-interferon Zakażenie wirusowe, obejmujące przewlekłe nowotwory i stwardnienie rozsiane
Interleukina-1; interleukina-2 Zakażenie wirusowe, nowotwór
Insulina, obejmująca insulinę świńską, bydlęcą, ludzką i rekombinowaną ludzką, ewentualnie zawierająca przeciwjony, obejmujące jony cynku, sodu, wapnia i jony amonowe; insulinopodobny czynnik wzrostowy, obejmujący IGF-1 Cukrzyce
Heparyna, obejmująca niefrakcjonowaną heparynę, heparynoidy, dermatany, chondroityny, heparynę o niskim ciężarze cząsteczkowym, heparynę o bardzo niskim ciężarze cząsteczkowym i heparynę o ultraniskim ciężarze cząsteczkowym Zakrzepica, zapobiegania krzepnięciu krwi
Kalcytonina, obejmująca kalcytoninę łososia, węgorza, świńską i ludzką Osteoporoza; choroby kości
Erytropoetyna Niedokrwistość
Przesionkowy czynnik natriuretyczny Rozszerzenie naczyń
Antygeny Zakażenie
Przeciwciała monoklonalne Zapobieganie odrzuceniu przeszczepu; nowotwór
Somatostatyna Wrzody krwawiące; nadżerkowe zapalenie żołądka
Inhibitory proteazy AIDS
Adrenokortykotropina Wysoki poziom cholesterolu (do obniżenia poziomu cholesterolu)
Hormon uwalniający gonadotropinę Zaburzenia owulacji (do stymulowania owulacji)
Oksytocyna Zaburzenia porodu (do stymulowania skurczy)
Hormon uwalniający hormon luteinizujący; hormon folikulotropowy Regulowanie funkcji rozrodczej
Glukocerebrozydaza Choroba Gauchera (do metabolizowania lipoprotein)
Trombopoetyna Trombocytopenia
Filgrastym Zmniejszenie zakażenia u pacjentów poddawanych chemioterapii
Prostaglandyny Nadciśnienie
Cyklosporyna Odrzucenie przeszczepu
PL 201 505 B1 cd. tabeli
1 2
Wazopresyna Moczenie nocne; działanie antydiuretyczne
Sól sodowa kromoliny (sól sodowa lub disodowa chromoglikanu); wankomycyna Astma; alergie
Desferrioksamina (DFO) Przeciążenie żelazem
Hormon przytarczyc (PTH), łącznie z jego fragmentami Osteoporoza; choroby kości
Środki przeciw drobnoustrojom, obejmujące antybiotyki, środki przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze; środki działające na bakterie Gram-dodatnie, antybiotyki bakteriobójcze, lipopeptydowe i cykliczne antybiotyki peptydowe, obejmujące daptomycynę i jej analogi Zakażenie obejmujące zakażenia bakteriami Gram-dodatnimi
Witaminy Niedobory witamin
Bisfosfoniany, obejmujące alendronian, tiludronian, etidronian, klodronian, pamidronian, olpadronian i inkadronian Osteoporoza i choroba Pageta; Hamowanie osteoklastów
Przykładowo, jednym z wykonań wynalazku jest sposób leczenia pacjenta cierpiącego lub narażonego na cukrzycę przez podawanie mu insuliny i co najmniej jednego ze związków do dostarczania środków aktywnych według wynalazku.
Po podaniu, obecny w kompozycji lub w postaci użytkowej środek aktywny jest wchłaniany do krwiobiegu. Biodostępność środka określa się łatwo przez pomiar znanej aktywności farmakologicznej we krwi, np. pomiar wzrostu czasu krzepnięcia krwi spowodowanego przez heparynę lub pomiar zmniejszenia poziomów wapnia w krwiobiegu spowodowanego przez kalcytoninę. Alternatywnie, można zmierzyć bezpośrednio poziomy samego środka aktywnego we krwi.
OPIS KORZYSTNYCH WYKONAŃ
Następujące przykłady ilustrują wynalazek, nie ograniczając jego zakresu. Jeśli nie stwierdzono inaczej, wszystkie podane części są wagowe.
Jeśli nie stwierdzono inaczej, analizy wymienionych poniżej związków metodą protonowego magnetycznego rezonansu jądrowego (1H NMR) prowadzono na spektrometrze Bruker 300 MHz, stosując sulfotlenek dimetylu (DMSO-d6) jako rozpuszczalnik.
Przykład 1 Wytwarzanie związku
Wytwarzanie związku 1
Wodorotlenek potasu (8,82 g, 157,2 mmola) rozdrobniono w moździerzu na proszek i następnie dodano do 125 ml kolby Erlenmeyera zawierającej 60 ml sulfotlenku dimetylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 5 minut, po czym dodano 5,35 g (39,3 mmola) 2'-hydroksyacetofenonu. Mieszaninę mieszano jeszcze przez 15 minut, po czym dodano 5,39 g (25,1 mmola) kwasu 4-(bromometylo)benzoesowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez około 4 godziny. Do brązowej mieszaniny reakcyjnej dodano wody destylowanej (200 ml) i otrzymany roztwór oziębiono do temperatury 0°C. Dodawano stężonego kwasu solnego aż pH roztworu osiągnęło wartość 5. Otrzymaną substancję stałą zebrano przez odsączenie i rekrystalizowano z układu etanol:woda (50:50), uzyskując 3,59 g (52,9%) jasnobrązowego proszku. Temperatura topnienia: 170,5-172,0°C. Analiza przez spalanie: %C: 71,10 (obliczono), 70,81 (znaleziono): %H: 5,22 (obliczono), 5,25 (znaleziono). Analiza 1H NMR: (d6-DMSO): δ 13,0, s, 1H; 8,00-7,97, d, 2H, 7,64-7,59, m, 3H; 7,55-7,49, dt. 1H; 7,25-7,22, d, 1H; 7,07-7,01, dt, 1H; 5,33, s, 2H; 2,54, s, 3H.
Opisanym sposobem wytworzono związki 63, 62 i 64, stosując odpowiednie substancje wyjściowe.
Związek 63. Temperatura topnienia: 91-94°C. Analiza przez spalanie: %C: 69,62 (obliczono),
69.91 (znaleziono): %H: 8,53 (obliczono), 8,28 (znaleziono). Analiza 1H NMR: (d6-DMSO): δ 12,0, szer. s, 1H; 7,9, d, 2H; 7,0, d, 2H; 4,0, t, 2H; 3,0, q, 2H; 2,2, t, 2H; δ 1,7, p, 2H; 1,5, p, 2H; 1,35, m, 6H; 1,05, t, 3H.
Związek 62: Temperatura topnienia: 125-129°C. Analiza przez spalanie: %C: 69,04 (obliczono),
68.91 (znaleziono): %H: 7,97 (obliczono), 8,04 (znaleziono). Analiza 1H NMR: (d6-DMSO): δ 12,0, szer. s, 1H; 7,9, d, 2H; 7,02, d, 2H; 4,01, t, 2H; 2,52, s, 3H; 2,23, t, 2H; 1,7, p, 2H; 1,5, p, 2H; 1,38, m, 6H.
PL 201 505 B1
Związek 64: Temperatura topnienia: 62-65°C. Analiza przez spalanie: %C: 69,06 (obliczono),
69,32 (znaleziono): %H: 7,91 (obliczono), 7,97 (znaleziono). Analiza 1H NMR: (d6-DMSO): δ 12,0, s, 1H; 7,5, d, 1H; 7,4, m, 2H; 7,19, dd, 1H; 4.02, t, 2H; 2,55 s, 3H; 2,2, t, 2H; 1,7, p, 2H; 1,5, p, 2H; 1.3, m, 6H.
Związki 66 i 52 wytworzono sposobem stosowanym do wytworzenia związku 1, zastępując 2'-hydroksyacetofenon związkiem podanym w nawiasach: 66 (fenol) i 52 (salicyloamid).
Związek 66: Temperatura topnienia: 219-221°C. Analiza przez spalanie: %C: 73,67 (obliczono), 73,70 (znaleziono): %H: 5,30 (obliczono), 5,22 (znaleziono). Analiza 1H NMR: (d6-DMSO): δ 13,0, s, 1H; 7,97, d, 2H; 7,57, d, 2H; 7,30, m, 2H; 7,01, m, 2H; 6,95, m, 1H; 5,19, s, 2H.
Związek 52: Temperatura topnienia: 242-243°C. Analiza przez spalanie: %C: 66,08 (obliczono), 65,74 (znaleziono): %H: 4,86 (obliczono), 4,79 (znaleziono), %N 5,14 (obliczono), 4,78 (znaleziono). Analiza 1H NMR: (d6-DMSO): δ 13,0, s, 1H; 7,97, d, 2H; 7,75, dd, 1H; 7,64, szer. s, 1H; 7,62, d, 2H; 7,56, szer. s, 1H; 7,44, dt, 1H; 7,17, d, 1H; 7,03, t, 1H; 5,35, s, 2H.
Wytwarzanie związku 2
Wodorotlenek potasu (9,88 g, 176 mmola) rozdrobniono w moździerzu na proszek i następnie dodano do 125 ml kolby Erlenmeyera zawierającej 80 ml sulfotlenku dimetylu i 5,54 g (50,3 mmola) katecholu. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 45 minut, lekko ogrzewając do temperatury 35°C. Ciemną mieszaninę potraktowano roztworem 6,94 g (40,7 mmola) kwasu 4-(chlorometylo)benzoesowego i 30 ml sulfotlenku dimetylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez około 17 godzin. Zakwaszenie 4% wodnym roztworem kwasu solnego spowodowało wytworzenie się substancji stałej. Substancję tę zebrano przez odsączenie. Po rekrystalizacji z układu octan etylu/eter metylowo-tert-butylowy/heksany i po szybkiej chromatografii z układem 70% heksany/octan etylu/1% kwas octowy jako eluentem, otrzymano związek 2 w postaci białej substancji stałej (1,10 g (11% wydajności)). Temperatura topnienia: 196-198°C. Analiza przez spalanie: %C: 68,85 (obliczono), 68,60 (znaleziono); %H: 4,95 (obliczono), 4,82 (znaleziono). Analiza 1H: (d6-DMSO): δ 12,96, s, 1H; 9,03, s, 1H; 7,97, d, 2H; 7,61, d, 2H; 6,95, dd, 1H; 6,83, dd, 1H; 6,78, td, 1H; 6,70, dt, 1H; 5,18, s, 2H.
Związek 79 i 59 wytworzono w ten sam sposób, jak związek 2.
Związek 79: Temperatura topnienia: 176-8°C. Analiza przez spalanie: %C: 65,69 (obliczono), 65,53 (znaleziono): %H: 5,15 (obliczono), 5,00 (znaleziono). Analiza 1H NMR: (d6-DMSO): δ 13,0, szer. s, 1H; 8,7, szer. s, 1H; 7,9, d, 2H; 7,6, d, 2H; 6,9, d, 1H; 6,75, m, 2H; 6,7, m, 1H; 5,9, szer. s, 1H; 5,0, m, 1H; 4,1, dd, 1H; 3,85, dd, 1H.
Związek 59: Temperatura topnienia: 164-7°C. Analiza przez spalanie: %C: 70,31 (obliczono), 70,18 (znaleziono): %H: 4,72 (obliczono), 4,83 (znaleziono). Analiza 1H NMR: (d6-DMSO): δ 13,0, szer. s, 1H; 10,5, s, 1H; 8,7, szer. s, 1H; 7,9, d, 2H; 7,6, d, 2H; 6,9, d, 1H; 6,75, m, 2H; 6,7, m, 1H; 5,9, szer. s, 1H; 5,0, m, 1H; 4,1, dd, 1H; 3,85, dd, 1H.
Wytwarzanie związku 3
Związek 3 zakupiono z firmy Lancaster Synthesis Inc. (Windham, NH).
Wytwarzanie związku 6
Do 200 ml okrągłodennej kolby wprowadzono 11,2 g (4 równoważniki) sproszkowanego wodorotlenku potasu i 100 ml sulfotlenku dimetylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Dodano 2-benzyloksyfenolu (10 g, 1 równoważnik), a następnie natychmiast dodano 7-bromoheptanianu etylu (14,6 ml, 1,5 równoważnika). Wytworzony roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę.
Mieszaninę reakcyjną przelano do 200 ml destylowanej wody i ekstrahowano 5 x 100 ml chlorku metylenu. Połączone warstwy organiczne przemyto następnie wodą i solanką (po 20 ml) i zatężono. Otrzymaną ciecz rozpuszczono w 125 ml wodnego metanolu. Dodano stałego wodorotlenku sodu (3 równoważniki, 3,7 g) i otrzymany roztwór ogrzewano do temperatury 80°C przez 2 godziny. Mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej i metanol odparowano. Warstwę wodną ekstrahowano 150 ml eteru, następnie zakwaszono stężonym wodnym kwasem solnym do pH około 2. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 x 300 ml), przesączono i wysuszono, uzyskując 19 g kwasu (2-benzyloksyfenylo)-7-oksyheptanowego.
Wytworzono zawiesinę kwasu (2-benzyloksy-fenylo)-7-oksyheptanowego (19 g, 58 mmoli), 150 ml alkoholu etylowego i 150 mg czerni palladowej i umieszczono w autoklawie Parra. Ciśnienie w reaktorze doprowadzono do wartości 100 psi stosując wodór. Mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 17 godzin. Pallad odsączono i przesącz zatężono, uzyskując produkt w postaci bladożółtej sub16
PL 201 505 B1 stancji stałej. Surowy materiał oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ 30-60% octan etylu/heksany jako eluent, i otrzymano 5 g (42%) kwasu (2-hydroksyfenylo)-7-oksyheptanowego w postaci białawej substancji stałej. Temperatura topnienia: 47-50°C. Analiza przez spalanie: %C: 65,53 (obliczono), 65,12 (znaleziono); %H: 7,61 (obliczono), 7,82 (znaleziono). EI-MS: 238 (obliczono), 238 (znaleziono). Analiza 1H NMR: (d6-DMSO): δ 12,0, s, 1H; 8,8, s, 1H; 6,896,86, m, 1H; 6,80-6,87, m, 3H; 3,94, t, 2H; 2,21, t, 2H; 1,72-1,67, m, 2H; 1,55-1,25, m, 6H.
Wytwarzanie związku 7
Do 200 ml okrągłodennej kolby wprowadzono 22,9 g (3 równoważniki) świeżo zmielonego wodorotlenku potasu i 100 ml sulfotlenku dimetylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze
25°C przez 5 minut. Dodano katecholu (15 g, 1 równoważnik), a następnie szybko dodano 8-bromooktanianu etylu (34,2 g, 1 równoważnik). Ciemnobrązowy roztwór mieszano w temperaturze 25°C przez 2 godziny.
Dodano wody destylowanej (100 ml) i otrzymany roztwór mieszano w temperaturze 85°C przez 2 godziny. Mieszaninę oziębiono, zakwaszono do pH około 2 stężonym wodnym kwasem solnym i ekstrahowano octanem etylu (300 ml x 2). Połączone substancje organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Surowy materiał oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ 30-60% octan etylu/heksany jako eluent. Żądany produkt zebrano i wysuszono, uzyskując 6,6 g (19%) kwasu 8-(2-hydroksyfenoksy)oktanowego w postaci białawej substancji stałej. Temperatura topnienia: 60-64°C. Analiza przez spalanie: %C: 66,65 (obliczono), 66,65 (znaleziono); %H: 7,99 (obliczono), 8,10 (znaleziono). Analiza 1H NMR: (d6-DMSO): δ 12,0, s, 1H; 8,8, s, 1H; 6,90-6,86, m, 1H; 6,80-6,76, m, 3H; 3,92, t, 2H; 2,21, t, 2H; 1,751,66, m, 2H; 1,56-1,29, m, 8H.
Stosując odpowiednie substancje wyjściowe, sposobem tym wytworzono również związki 4, 35,
38, 92 i 98.
Związek 4: Temperatura topnienia: 64-66°C. Analiza przez spalanie: %C: 61,22 (obliczono),
61,32 (znaleziono); %H: 6,16 (obliczono), 6,27 (znaleziono). Analiza 1H NMR: (d6-DMSO): δ 12,1, s, 1H; 8,75, s, 1H; 6,90-6,87, m, 1H; 6,81-6,68, m, 3H; 3,98, t, 2H; 2,51, t, 2H; 1,98-1,89, m, 2H.
Związek 35: Temperatura topnienia: 77-80°C. Analiza przez spalanie: %C: 67,65 (obliczono), 67,40 (znaleziono); %H: 8,33 (obliczono), 8,37 (znaleziono). Analiza 1H NMR: (d6-DMSO): δ 11,9, s, 1H; 6,96-6,85, m, 4H; 3,94, t, 2H; 3,74, s, 2H; 2,23, t, 2H; 1,72-1,65, m, 2H; 1,53-1,48, m, 2H; 1,391,29, m, 6H.
Związek 38: Temperatura topnienia: 75-76°C. Analiza przez spalanie: %C: 65,29 (obliczono), 65,42 (znaleziono); %H: 7,53 (obliczono), 7,47 (znaleziono). Analiza 1H NMR: (d6-DMSO): δ 12,0, s, 1H; 11,9, s, 1H; 7,35 t, 1H; 6,56, dd, 2H; 4,04 t, 2H; 2,55, s, 3H; 2,27, t, 2H; 1,79-1,70, m, 2H; 1,551,48, m, 2H; 1,45-1,37, m, 2H; 1,32-1,14, m, 4H.
Związek 92: Temperatura topnienia: 107-8°C. Analiza przez spalanie: %C: 63,89 (obliczono), 63,98 (znaleziono); %H: 7,74 (obliczono), 7,72 (znaleziono). Analiza 1H NMR: (d6-DMSO): δ 12,0, szer. s, 2H; 6,95, m, 2H; 6,85, m, 2H; 3,9, t, 4H; 3,0 q, 2H; 2,2, t, 4H; δ 1,7, p, 4H; 1,55, p, 4H; δ 1,4, p, 4H.
Związek 98: Temperatura topnienia: 75-77°C. Analiza przez spalanie: %C: 63,16 (obliczono), 62,81 (znaleziono); %H: 8,01 (obliczono), 8,17 (znaleziono), %N: 3,2 (obliczono), 3,05 (znaleziono). Analiza 1H NMR: (d6-DMSO): δ 12,0, s, 2H; 7,60, s, 1H; 7,45, s, 1H; 7,03-7,21, m, 3H; 3,9, m, 4H; 2,14, t, 4H; 1,61, m, 4H; 1,22-1,55, m, 16H.
Alternatywne wytwarzanie związku 7
Do 500 ml kolby Erlenmeyera wprowadzono 28 g (4 równoważniki) sproszkowanego wodorotlenku potasu i 400 ml sulfotlenku dimetylu. Mieszaninę tę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Dodano 2-benzyloksyfenolu (25 g, 1 równoważnik), a następnie szybko dodano 8-bromooktanianu etylu (37,6 g, 1,2 równoważnika). Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny.
Mieszaninę reakcyjną przelano do 200 ml wody destylowanej i ogrzewano do temperatury 80°C przez 3 godziny. Następnie mieszaninę zakwaszono stężonym wodnym kwasem solnym do pH około 2. Wytrąciła się biaława substancja stała. Substancję tę wyodrębniono przez sączenie pod próżnią i wysuszono przez noc w temperaturze pokojowej pod próżnią. Następnie materiał ten estryfikowano przez reakcję surowego kwasu z 1 l metanolu i 5 ml kwasu siarkowego, po czym ogrzewano do temperatury 80°C przez noc. Mieszaninę oziębiono i ekstrahowano octanem etylu 3 x 400 ml, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano, uzyskując ester metylowy z wydajnością ilościową.
PL 201 505 B1
Surowy ester rozpuszczono następnie w 150 ml etanolu i mieszano z 1 g 10% palladu na aktywowanym węglu. Mieszaninę umieszczono w autoklawie Parra. Ciśnienie w autoklawie doprowadzono do wartości 200 psi stosując wodór. Niejednorodną mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 18 godzin. Pallad odsączono i przesącz zatężono, uzyskując debenzylowany produkt.
Ester metylowy zmydlono, stosując 10 g wodorotlenku sodu, 400 ml metanolu i 50 ml wody. Roztwór ogrzewano do temperatury 80°C przez 1 godzinę, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Metanol odparowano. Dodano 100 ml wody i warstwę wodną zakwaszono stężonym wodnym kwasem solnym do pH 2. Następnie fazę wodną ekstrahowano octanem etylu, 3 x 300 ml, wysuszono i odparowano, uzyskują c żądany materiał . Surowy materiał oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ 30-60% octan etylu/heksany jako eluent, i otrzymano 22,24 g (71%) kwasu 8-(2-hydroksyfenoksy)oktanowego w postaci białawej substancji stałej. Temperatura topnienia: 65-68°C. Analiza przez spalanie: %C: 66,65 (obliczono), 66,98 (znaleziono); %H: 7,99 (obliczono), 8,22 (znaleziono). Analiza 1H NMR: (d6-DMSO): δ 12,0, s, 1H; 8,8, s, 1H; 6,90-6,87, m, 1H; 6,80-6,67, m, 3H; 3,94, t, 2H; 2,23, t, 2H; 1,73, p, 2H; 1,53-1,29, m, 8H.
Sposobem tym wytworzono również związki 5, 8 i 72, stosując odpowiednie substancje wyjściowe.
Związek 5: Temperatura topnienia: 51-53°C. Analiza przez spalanie: %C: 64,27 (obliczono), 64,26 (znaleziono); %H: 7,19 (obliczono), 7,00 (znaleziono). Analiza 1H NMR: (d6-DMSO): δ 12,0, szer. s, 1H; 8,80, szer. s, 1H; 6,90-6,85, m, 1H; 6,80-6,68, m, 3H; 3,94, t, 2H; 2,26, t, 2H; 1,76-1,67, m, 2H; 1,61-1,49, m, 2H.
Związek 8: Temperatura topnienia: 54-57°C. Analiza przez spalanie: %C: 68,55 (obliczono), 68,78 (znaleziono); %H: 8,63 (obliczono), 8,43 (znaleziono). Analiza 1H NMR: (d6-DMSO): δ 8,8, szer. s, 1H; 6,92-6,89, m, 1H; 6,82-6,71, m, 3H; 3,96, t, 2H; 2,24, t, 2H; 1,75-1,68, m, 2H; 1,54-1,39, m, 4H;
l, 30, szer. s, 8H.
Związek 72: Temperatura topnienia: 58-60°C. Analiza przez spalanie: %C: 69,36 (obliczono), 69,12 (znaleziono); %H: 8,90 (obliczono), 8,89 (znaleziono). Analiza 1H NMR: (d6-DMSO): δ 6,88-6,85, m, 1H; 6,80-6,66, m, 3H; 3,93, t, 2H; 2,20, t, 2H; 1,74-1,65, m, 2H; 1,50-1,35, m, 4H; 1,25, szer. s, 10H.
Wytwarzanie związku 12
Wodorotlenek potasu (10,72 g, 191,1 mmola) rozdrobniono w moździerzu na proszek i następnie dodano do 250 ml okrągłodennej kolby zawierającej 80 ml sulfotlenku dimetylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 5 minut, po czym dodano 6,47 g (47,5 mmola) 2-hydroksyacetofenonu, a następnie 24,04 g (95,7 mmola) 8-bromooktanianu etylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Pomarańczową mieszaninę reakcyjną przelano do 200 ml wody destylowanej, po czym ekstrahowano pięć razy 300 ml (łącznie) chlorku metylenu. Warstwy organiczne przemyto dwoma 50 ml porcjami wody, następnie zatężono i otrzymano jasnożółtą ciecz.
Ciecz tę rozpuszczono w 25 ml dioksanu. Dodano wodnego roztworu wodorotlenku sodu (1N, 20 ml) i otrzymaną ciecz mieszano i ogrzewano (65°C) przez dwie godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury 0°C, zakwaszono do pH 1 stężonym wodnym kwasem solny, a następnie ekstrahowano dwoma 100 ml porcjami octanu etylu. Warstwę organiczną zatężono i otrzymano jasnożółty olej. Olej ten krystalizowano z układu metanol:woda (1:1), a następnie rekrystalizowano raz z układu metanol:woda (1:1) i raz z układu chlorek metylenu:heksany (1:4). Otrzymano 5,10 g (43,1%) bladożółtej do białawej substancji stałej. Temperatura topnienia: 71,5-73,5°C. Analiza przez spalanie: %C: 69,04 (obliczono), 68,77 (znaleziono): %H: 7,97 (obliczono), 8,04 (znaleziono). Analiza 1H NMR: (d6-DMSO): δ 12,0, s, 1H; 7,57, dd, 1H; 7,52, dt, 1H; 7,15, d, 1H, 7,00, dt, 1H; 4,09, t, 2H; 2,52, s, 3H; 2,20, t, 2H; 1,78, p, 2H, 1,46, m, 4H; 1,32, m, 4H.
Stosując odpowiednie substancje wyjściowe sposobem tym wytworzono również związki 9, 10, 11 i 71.
Związek 9: Temperatura topnienia: 94,5-9°C. Analiza przez spalanie: %C: 64,85 (obliczono), 64,81 (znaleziono): %H: 6,35 (obliczono), 6,30 (znaleziono). 1H NMR: (300 MHz, d6-DMSO): δ 12,0, (s, 1H); 7,58, dd, 1H; 7,5, dt, 1H; 7,15, dd, 1H; 7,0, dt, 1H; 4,15, t, 2H; 2,55, s, 3H; 2,45, t, 2H; 2,0, p, 2H.
Związek 10: Temperatura topnienia: 76-7°C. Analiza przez spalanie: %C: 66,09 (obliczono), 65,83 (znaleziono): %H: 6,83 (obliczono), 6,76 (znaleziono). 1H NMR: (300 MHz, d6-DMSO): δ 7,58, dd, 1H; 7,5, dt, 1H; 7,15, dd, 1H; 7,0, dt, 1H; 4,1, t, 2H; 2,55, s, 3H; 2,3, t, 2H; 1,8, dp, 2H; 1,6, dp, 2H.
Związek 11: Temperatura topnienia: 44-4°C. Analiza przez spalanie: %C: 67,18 (obliczono),
67,32 (znaleziono): %H: 7,25 (obliczono), 7,26 (znaleziono). 1H NMR: (300 MHz, d6-DMSO): δ 12,0
PL 201 505 B1 s, 1H; 7,58, dd, 1H; 7,5, dt, 1H; 7,15, d, 1H; 7,0, t, 1H; 4,1, t, 2H; 2,55, s, 3H; 2,25, t, 2H; 1,8, p, 2H; 1,6, p, 2H; 1,45, p, 2H.
Związek 71: Temperatura topnienia: 61-63°C. Analiza przez spalanie: %C: 61,76 (obliczono), 61,69 (znaleziono): %H: 6,66 (obliczono), 6,59 (znaleziono). Analiza 1H NMR: (d6-DMSO): δ 12,0, szer. s, 1H; 7,13-7,30, m, 2H; 6,94-7,02, m, 1H; 3,98-4,02, t, 2H; 2,17-2,22, t, 2H; 1,65-1,72, m, 2H;
l, 28-1,52, m, 8H.
Sposobem tym wytworzono również następujące związki, zastępując 2'-hydroksyacetofenon związkiem wymienionym w nawiasach: 18 (2-propylofenol), 20 (2-nitrofenol), 24 (2-acetamidofenol), 26-29 (2-hydroksypropiofenon), 32 (salicylan metylu) i 39 (6-metoksy-2-hydroksy-acetofenon). Związki 18 i 20 oczyszczano następnie metodą chromatografii kolumnowej, stosując 50% octanu etylu w heksanach jako eluent.
Związek 18: Temperatura topnienia: 79-81°C. Analiza przez spalanie: %C: 73,88 (obliczono), 73,85 (znaleziono): %H: 8,75 (obliczono), 8,77 (znaleziono). Analiza: 1H NMR: (d6-DMSO): δ 12,0, s, 1H; 7,38-7,41, dd, 1H; 7,13-7,18, m, 1H; 6,93-6,95, d, 1H; 6,84-6,89, t, 1H; 6,59-6,65, dd, 1H; 6,216,28, m, 1H; 3,94-3,98, t, 2H; 2,18-2,23, t, 2H; 1,83-1,86, dd, 2H; 1,69-1,78, m, 2H; 1,31-1,53, m, 9H.
Związek 20: Temperatura topnienia: 81-8°C. Analiza przez spalanie: %C: 59,78 (obliczono), 59,66 (znaleziono): %H: 6,81 (obliczono), 6,96 (znaleziono). Analiza: 1H NMR: (d6-DMSO): δ 12,0, s, 1H; 7,82-7,85, dd, 1H; 7,60-7,65, m, 1H; 7,33-7,36, dd, 1H; 7,06-7,11, m, 1H; 4,12-4,16, t, 2H; 2,152,27, t, 2H; 1,66-1,75, m, 2H; 1,28-1,54, m, 8H.
Związek 24: Temperatura topnienia: 110-111°C. Analiza przez spalanie: %C: 65,51 (obliczono), 65,47 (znaleziono): %H: 7,90 (obliczono), 7,73 (znaleziono); %N 4,77 (obliczono), 4,65 (znaleziono). Analiza: 1H NMR: (300 MHz, d6-DMSO): δ 12,0, s, 1H; 8,9, s, 1H; 7,8, d, 1H; 7,08-6,99, m, 2H; 6,896,84, m, 1H; 3,99 t, 2H; 2,20, t, 2H; 2,07, s, 3H; 1,75, p, 2H; 1,56-1,30, m, 8H.
Związek 26: Temperatura topnienia: 70-71,5°C. Analiza przez spalanie: %C: 66,09 (obliczono),
65,92 (znaleziono): %H: 6,83 (obliczono), 6,67 (znaleziono). Analiza: 1H NMR: (d6-DMSO): δ 12,15, s, 1H; 7,56-7,45, m, 2H; 7,12, d, 1H; 7,00, t, 1H; 4,10, t, 2H; 2,92, q, 2H; 2,42, t, 2H; 2,00, p, 2H; 1,05, t, 3H.
Związek 27: Temperatura topnienia: 68-69,5°C. Analiza przez spalanie: %C: 68,16 (obliczono), 68,40 (znaleziono): %H: 7,63 (obliczono), 7,60 (znaleziono). Analiza: 1H NMR: (d6-DMSO): δ 12,0, s, 1H; 7,54-7,46, m, 2H; 7,13, d, 1H; 6,99, t, 1H; 4,08, t, 2H; 2,93, q, 2H; 2,24, t, 2H; 1,77, p, 2H; 1,47, m, 2H; 1,05, t, 3H.
Związek 28: Temperatura topnienia: 85-86°C. Analiza przez spalanie: %C: 69,84 (obliczono), 69,59 (znaleziono): %H: 8,27 (obliczono), 7,98 (znaleziono). Analiza: 1H NMR: (d6-DMSO): δ 12,0, s, 1H; 7,54-7,46, m, 2H; 7,13, d, 1H; 6,99, t, 1H; 4,08, t, 2H; 2,93, q, 2H; 2,20, t, 2H; 1,74, p, 2H; 1,521,30, m, 8H; 1,05, t, 3H.
Związek 29: Temperatura topnienia: 67-69°C. Analiza przez spalanie: %C: 71,22 (obliczono), 71,06 (znaleziono): %H: 8,81 (obliczono), 9,02 (znaleziono). Analiza: 1H NMR: (d6-DMSO): δ 12,0, s, 1H; 7,54-7,45, m, 2H; 7,12, d, 1H; 6,99, t, 1H; 4,06, t, 2H; 2,93, q, 2H; 2,18, t, 2H; 1,76, p, 2H; 1,511,36, m, 12H; 1,05, t, 3H.
Związek 32: Temperatura topnienia: 89-92°C. Analiza przez spalanie: %C: 64,27 (obliczono), 63,96 (znaleziono): %H: 7,19 (obliczono), 7,40 (znaleziono). Analiza: 1H NMR: (d6-DMSO): δ 12,2, szeroki s, 2H; 7,59, dd, 1H; 7,45, dt, 1H; 7,09, d, 1H; 6,97, t, 1H; 4,00, t, 2H; 2,20, t, 2H; 1,70, p, 2H;
l, 54-1,27, m, 8H.
Związek 39: Temperatura topnienia: 69-70,5°C. Analiza przez spalanie: %C: 65,15 (obliczono), 65,39 (znaleziono): %H: 7,89 (obliczono), 7,80 (znaleziono). Analiza: 1H NMR: (d6-DMSO): δ 7,27, t, 1H; 6,67, d, 2H; 3,95, t, 2H; 3,73, s, 3H; 2,34, s, 3H; 2,18, t, 2H; 1,63, p, 2H; 1,49, p, 2H; 1,40-1,27, m, 6H.
Sposobem tym wytworzono również związki 19, 21, 22 i 23, z tą różnicą, że stosowano jeden równoważnik odpowiedniego czynnika alkilującego i dwa równoważniki wodorotlenku potasu, a przejściowe estry oczyszczono metodą MPLC (średniociśnieniowa chromatografia cieczowa), stosując octan etylu i heksany jako fazę ruchomą. Stosowano następujące rozpuszczalniki: 19 i 21 (20% octan etylu), 22 i 23 (10% octan etylu).
Związek 19: Temperatura topnienia: 58-59°C. Analiza przez spalanie: %C: 66,91 (obliczono), 66,73 (znaleziono): %H: 8,42 (obliczono), 8,01 (znaleziono), %N: 5,57 (obliczono), 5,27 (znaleziono). Analiza: 1H NMR: (d6-DMSO): δ 6,74-6,78, d, 1H; 6,60-6,68, m, 2H; 6,46-6,52, m, 1H; 3,88-3,93, t, 2H; 2,17-2,22, t, 2H; 1,66-1,76, m, 2H; 1,30-1,56, m, 8H.
PL 201 505 B1
Związek 21: Temperatura topnienia: 115-117°C. Analiza przez spalanie: %C: 63,14 (obliczono), 62,05 (znaleziono): %H: 7,23 (obliczono), 7,11 (znaleziono); %N: 6,69 (obliczono), 6,37 (znaleziono). Analiza: 1H NMR: (d6-DMSO): δ 6,74-6,77, dd, 1H; 6,60-6,68, m, 2H; 6,46-6,52, m, 1H; 3,90-3,94, t, 2H; 2,26-2,31, t, 2H; 1,63-1,78, m, 4H.
Związek 22: Temperatura topnienia: 69-71°C. Analiza przez spalanie: %C: 58,84 (obliczono), 58,84 (znaleziono): %H: 7,05 (obliczono), 7,08 (znaleziono); %N: 4,90 (obliczono), 4,83 (znaleziono). Analiza: 1H NMR: (d6-DMSO): δ 12,0, s, 1H; 6,72-6,74, d, 1H; 6,62-6,63, d, 1H; 6,44-6,48, dd, 1H; 5,0, s, 2H; 3,87-3,91, t, 2H; 2,17-2,22, t, 2H; 1,65-1,72, m, 2H; 1,28-1,52, m, 8H.
Związek 23: Temperatura topnienia: 80-81°C. Analiza przez spalanie: %C: 54,22 (obliczono), 54,15 (znaleziono): %H: 5,79 (obliczono), 5,74 (znaleziono); %N: 5,75 (obliczono), 5,66 (znaleziono). Analiza: 1H NMR: (d6-DMSO): δ 12,0, s, 1H; 6,72-6,75, d, 1H; 6,62-6,63, d, 1H; 6,45-6,49, dd, 1H; 5,0, szer. s, 2H; 3,89-3,39, t, 2H; 2,25-2,30, t, 2H; 1,63-1,75, m, 4H.
Wytwarzanie związku 77
Do wytworzenia związku 77 w postaci wolnego kwasu stosowano ogólny sposób opisany dla związku 12 oraz odpowiednie substancje wyjściowe. Wolny kwas związku 77 (10,4 g, 38,43 mmola) rozpuszczono w etanolu (83,0 ml). Dodano 10,0 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (3,80 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez około 2 godziny. Etanol odparowano i otrzymano żelopodobną wilgotną pozostałość. Pozostałość tę rozpuszczono w wodzie dejonizowanej (200 ml) i ekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Resztkowy octan etylu usunięto przez przedmuchanie reaktora azotem. Następnie wodny roztwór liofilizowano i otrzymano biały proszek (6,50 g, 22,1 mmola, 58% wydajności). Temperatura topnienia: >230°C z rozkładem. FABMS (dodatnie), m/z 295,2 (M +H)+, 317,2 (M+Na)+. Analiza 1H NMR: (d6-DMSO): δ 7,09-7,15, m, 3H; 4,05-4,09, t, 2H;
l, 81-1,86, t, 2H; 1,58-1,68, m, 2H; 1,22-1,44, m, 8H.
Alternatywne wytwarzanie związku 12
Wodorotlenek potasu (43,28 g, 771,3 mmola) rozdrobniono w moździerzu na proszek i następnie dodano do 500 ml kolby Erlenmeyera zawierającej 250 ml sulfotlenku dimetylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 15 minut, po czym dodano 27,47 g (201,8 mola) 2-hydroksyacetofenonu, a następnie natychmiast dodano 50,7 g (201,9 mmola) 8-bromooktanianu etylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez trzy godziny. Mętną, gęstą, pomarańczową mieszaninę reakcyjną przelano do 150 ml destylowanej wody i mieszano aż roztwór stał się klarowny (około 15 minut).
Klarowny, pomarańczowy roztwór oziębiono do temperatury 0°C w łaźni lodowej, a następnie zakwaszano stężonym wodnym kwasem solnym, aż wytworzyła się substancja stała (pH=7). Substancję tę zebrano przez odsączenie i rekrystalizowano z układu etanol:woda, 50:50, uzyskując 38,08 g (67,8%) żółtej substancji stałej. Temperatura topnienia: 72-73°C. Analiza przez spalanie: %C: 69,04 (obliczono), 69,10 (znaleziono): %H: 7,97 (obliczono), 7,99 (znaleziono). Analiza: 1H NMR: (d6-DMSO): δ 12,0, s, 1H; 7,57, dd, 1H; 7,52, dt, 1H; 7,15, d, 1H; 7,00, dt, 1H; 4,09, t, 2H; 2,52, s, 3H; 2,20, t, 2H; 1,78, p, 2H; 1,46, m, 4H; 1,32, m, 4H.
Stosując odpowiednie substancje wyjściowe sposobem tym wytworzono związek 54. Sposobem tym wytworzono również następujące związki, zastępując 2'-hydroksyacetofenon związkiem wymienionym w nawiasach: 55 (2-hydroksy-5-metoksyacetofenon), 56 (2-hydroksy-4-metoksyacetofenon) i 58 (2-hydroksy-5-metyloacetofenon).
Związek 54: Temperatura topnienia: 71-73,5°C. Analiza przez spalanie dla C18H26O4.0,068 H2O: %C: 70,28 (obliczono), 69,98 (znaleziono): %H: 8,56 (obliczono), 8,16 (znaleziono). Analiza: 1H NMR: (300 MHz, d6-DMSO): δ 11,8, s, 1H; 7,55, dd, 1H; 7,5, dt, 1H; 7,15, d, 1H; 7,0, dt, 1H; 4,1, t, 2H; 2,55, s, 3H; 2,2, t, 2H; 1,8, p, 2H; 1,5, m, 2H; 1,3, m, 10H.
Związek 55: Temperatura topnienia: 120,5-121,5°C. Analiza przez spalanie: %C: 66,21 (obliczono), 66,00 (znaleziono): %H: 7,84 (obliczono), 7,54 (znaleziono). Analiza: 1H NMR: (d6-DMSO): δ 12,0, s, 1H; 7,1, m, 3H; 4,03, t, 2H; 3,72, s, 3H; 2,54, s, 3H; 2,20, q, 2H; 1,76, p, 2H; 1,53-1,30, m, 8H.
Związek 56: Temperatura topnienia: 106-107,5°C. Analiza przez spalanie: %C: 65,87 (obliczono), 65,76 (znaleziono): %H: 7,86 (obliczono), 7,57 (znaleziono). Analiza: 1H NMR: (d6-DMSO): δ 7,65, d, 1H; 6,61-6,55, m, 2H; 4,08, t, 2H; 3,82, s, 3H; 2,49, s, 3H; 2,19, q, 2H; 1,78, p, 2H; 1,54-1,29, m, 8H.
Związek 58: Temperatura topnienia: 121-123°C. Analiza przez spalanie: %C: 68,16 (obliczono), 67,88 (znaleziono): %H: 7,63 (obliczono), 7,65 (znaleziono). Analiza: 1H NMR: (d6-DMSO): δ 12,0,
PL 201 505 B1 s, 1H; 7,37, m, 1H; 7,30, m, 1H; 7,04, d, 1H; 4,04, t, 2H; 2,52, s, 3H; 2,24, m, 5H; 1,76, p, 2H; 1,591,41, m, 4H.
Wytwarzanie związku 13
Związek 13 zakupiono z firmy Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI).
Wytwarzanie związku 15
Wodorotlenek potasu (28,60 g, 0,511 mola) rozdrobniono w moździerzu i dodano do 500 ml okrągłodennej kolby zawierającej sulfotlenek dimetylu (215 ml). Mieszaninę tę mieszano przez 5 minut. Do mieszaniny dodano fenolu (12,00 g, 0,1277 mola). Następnie natychmiast dodano 6-bromoheksanianu etylu (22,70 ml, 0,277 mola). Mieszaninę tę mieszano przez około 3 godziny, po czym przelano do 500 ml wody. Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 90°C przez 1,5 godziny, po czym ogrzewanie przerwano. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie zakwaszono 2N wodnym roztworem kwasu solnego i wytrąciła się biała substancja stała. Substancję tę wyodrębniono przez przesączenie pod próżnią i wysuszono przez noc w temperaturze pokojowej pod próżnią. Odzyskano 25,09 g (94,5% wydajności). Temperatura topnienia: 64-67°C. Analiza przez spalanie: %C: 69,23 (obliczono), 68,84 (znaleziono): %H: 7,69 (obliczono), 7,78 (znaleziono); %N: 0,00 (obliczono), <0,02 (znaleziono). Analiza: 1H NMR: (300 MHz, d6-DMSO): δ 11,95, s, 1H; δ 7,27, m, 2H; 6,90, m, 3H; 3,93, t, 2H; 2,20, t, 2H; 1,70, p, 2H; 1,50, p, 2H; 1,30 m, 6H.
Stosując odpowiednie substancje wyjściowe sposobem tym wytworzono również związki 14, 16, 76, 75 i 68.
Związek 14: Temperatura topnienia: 57-60°C. Analiza przez spalanie: %C: 66,67 (obliczono), 66,49 (znaleziono): %H: 6,67 (obliczono), 6,56 (znaleziono). Analiza: 1H NMR: (300 MHz, d6-DMSO): δ 12,2 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,90 (m, 3H), 3,95 (t, 2H), 2,35 (t, 2H), 1,90 (p, 2H).
Związek 16: Temperatura topnienia: 72-75°C. Analiza przez spalanie: %C: 72,73 (obliczono), 72,45 (znaleziono): %H: 9,09 (obliczono), 8,92 (znaleziono). Analiza: 1H NMR: (d6-DMSO): δ 12,0, s, 1H; 5 7,24, t, 2H; 6,88, m, 3H; 3,89, t, 2H; 2,15, t, 2H; 1,35, m, 4H; 1,21 m, 8H.
Związek 75: Temperatura topnienia: 55-57°C. Analiza przez spalanie: %C: 62,26 (obliczono),
61,93 (znaleziono): %H: 6,17 (obliczono), 5,89 (znaleziono); %F 8,95 (obliczono), 9,11 (znaleziono). Analiza: 1H NMR: (d6-DMSO): δ 7,25-7,10, m, 3H; 6,95-6,83, m, 1H; 4,05, 5, 2H; 2,31, t, 2H; 1,771,62, m, 4H.
Związek 76: Temperatura topnienia: 65-67°C. Analiza przez spalanie: %C: 54,96 (obliczono), 54,62 (znaleziono): %H: 5,0 (obliczono), 4,97 (znaleziono); %F: 21,73 (obliczono), 21,73 (znaleziono). Analiza: 1N NMR: (d6-DMSO): δ 12,0, s, 1H; δ 7,61, d, 2H; 7,26, szeroki d, 1H; 7,10, szeroki t, 1H; 4,12, t, 2H; 2,31, t, 2H; 1,80-1,61 m, 4H.
Związek 68: Temperatura topnienia: 67-68°C. Analiza przez spalanie: %C: 62,11 (obliczono), 61,77 (znaleziono): %H: 7,07 (obliczono), 6,94 (znaleziono), %Cl 13,09 (obliczono), 13,05 (znaleziono). Analiza: 1H NMR: (d6-DMSO): δ 12,0, s, 1H; δ 7,32, t, 1H; 7,00-6,95, m, 2H; 6,91-6,88, m, 1H; 3,99, t, 2H; 2,23, t, 2H; 1,78, p, 2H; 1,62, p, 2H; 1,45-1,30, m, 6H.
Wytwarzanie związku 17
Związek 17 zakupiono z firmy Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI).
Wytwarzanie związku 25
Do 250 ml okrągłodennej kolby dodano kolejno 5,57 g (33,9 mmola) kwasu 2-hydroksycynamonowego, 80 ml metanolu i 6 kropli stężonego kwasu siarkowego. Otrzymany klarowny roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin, a następnie oziębiono do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano lepką białą substancję stałą. Substancję tę rozpuszczono w 80 ml octanu etylu i przemyto trzema 40 ml porcjami 10% wodnego roztworu wodorowęglanu sodu; jedną 40 ml porcją wody i dwoma 25 ml porcjami solanki. Warstwę organiczną zatężono pod próżnią i otrzymano 5,51 g (91,4%) 2-hydroksycynamonianu metylu w postaci białej substancji stałej.
Wodorotlenek potasu (7,63 g, 136,0 mmola) rozdrobniono w moździerzu na proszek i następnie dodano do 125 ml kolby Erlenmeyera zawierającej 75 ml sulfotlenku dimetylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 10 minut, po czym dodano 5,49 g (30,8 mmola) 2-hydroksycynamonianu metylu i 7,81 g (31,1 mmola) 8-bromooktanianu etylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez około 5 godzin, po czym dodano 50 ml wody destylowanej. Żółty roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie przemyto dwoma 80 ml porcjami octanu etylu. Warstwę wodną oziębiono do temperatury 0°C. Dodawano stężonego wodnego kwasu solnego, aż pH roztworu osiągnęło wartość 5. Otrzymaną substancję stałą zebrano przez odsączenie i rekrystalizowano z układu
PL 201 505 B1 etanol:woda, 50:50, uzyskując 4,31 g (45,7%) białego proszku. Temperatura topnienia: 148-150°C. Analiza przez spalanie: %C: 66,65 (obliczono), 66,59 (znaleziono): %H: 7,24 (obliczono), 7,24 (znaleziono). Analiza: 1H NMR: (300 MHz, d6-DMSO): δ 12,0, szeroki s, 1H; δ 7,86, s; 7,81, s, 1H; 7,67-7,63, dd, 1H; 7,39-7,33, dt, 1H; 7,07-7,04, d, 1H; 6,98-6,93, t, 1H; 6,55, s; 6,50, s, 1H; 4,04, t, 2H; 2,19, t, 2H; 1,76, p, 2H; 1,50, m, 2H; 1,43-1,28, m, 6H.
Wytwarzanie związku 30
Do jednoszyjnej okrągłodennej kolby zawierającej 8-bromooktanian etylu (15,0 g, 0,03875 mola) dodano salicyloamidu (5,3 g, 0,03875 mola). W jednej porcji dodano węglanu potasu (6,43 g, 0,0465 mola), a jako rozpuszczalnik stosowano 25 ml acetonu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez około 4 godziny, po czym ogrzewanie przerwano i mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej i mieszano przez weekend. HPLC wykazała jeden pik przy czasie retencji 6,44 minuty i reakcję zatrzymano. Mieszaninę reakcyjną przesączono pod próżnią i placek filtracyjny przemyto acetonem. W celu usunięcia nadmiaru rozpuszczalnika (acetonu), przesącz zatężono pod próżnią.
Substancje stałe mieszano w heksanach przez kilka godzin, a następnie wyodrębniono i wysuszono pod próżnią przez noc. Substancje stałe (10,93 g, 0,0439 mola) mieszano w 1,5 równoważnika 2N roztworu wodorotlenku sodu (32 ml, 0,0658 mola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano i mieszano, aż HPLC wykazała zakończenie reakcji. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej. Naczynie reakcyjne umieszczono w łaźni lodowo-wodnej i zawiesinę zakwaszono 2N wodnym roztworem kwasu solnego. Substancje stałe odzyskano przez przesączenie pod próżnią i placek filtracyjny przemyto wodą. Substancje stałe wysuszono pod próżnią przez noc, a następnie przeniesiono do kolby Erlenmeyera i rekrystalizowano z układu etanol/woda. Substancje stałe, które wytrąciły się przez noc, wyodrębniono i wysuszono, uzyskując 8,08 g kwasu 8-(2-karboksamidofenoksy)kaprylowego. Temperatura topnienia: 114-116°C. Analiza przez spalanie: %C: 64,51 (obliczono), 64,50 (znaleziono): %H: 7,52 (obliczono), 7,55 (znaleziono); %N: 5,02 (obliczono), 4,86 (znaleziono). Analiza: 1H NMR: (d6-DMSO): δ 12,0, s, 1H; δ 7,82, dd, 1H; 7,55, szeroki s, 2H; 7,45, dt, 1H; 7,12, d, 1H; 7,01, t, 1H; 4,01, t, 2H; 2,20, t, 2H; 1,77, p, 2H; 1,54-1,29, m, 8H.
Wytwarzanie związku 33
Wytwarzanie N-etylosalicyloamidu. Do okrągłodennej kolby wyposażonej we wlot azotu, chłodnicę z zimną wodą i mieszadło magnetyczne, wprowadzono dimetyloacetamid (50 ml) i karsalam (10,00 g, 0,0613 mola). Dodano węglanu sodu (6,50 g, 0,0613 mola) i jodometanu (4,38 ml, 0,0548 mola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 16 godzin, po czym ogrzewanie przerwano i mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę przesączono przez lejek ze spiekanego szkła i przesącz zebrano. Do przesączu dodawano wody aż do wytrącenia się białej substancji stałej. Substancję stałą wyodrębniono przez odsączenie i wprowadzono do kolby Erlenmeyera z 2N wodnym roztworem wodorotlenku sodu (200 ml). Mieszaninę tę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez około 1 godzinę, po czym mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zakwaszono 2N wodnym roztworem kwasu solnego i oddzielono żółty olej. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano dwa razy 200 ml porcjami octanu etylu. Połączone warstwy w octanie etylu przemyto dwa razy 200 ml porcjami dejonizowanej wody, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Odzyskano N-etylosalicyloamid w postaci żółtego oleju, który wysuszono pod próżnią przez noc i wyodrębniono z wydajnością 7,93 g.
Wytwarzanie O-acetylo-N-etylosalicyloamidu. N-etylosalicyloamid (7,93 g, 0,0481 mola), wytworzony w powyższym etapie, i chlorek metylenu (100 ml) umieszczono w okrągłodennej kolbie wyposażonej we wlot azotu, wkraplacza i mieszadło magnetyczne. Roztwór ten oziębiono w łaźni lodowowodnej i dodano trietyloaminy (14,71 ml, 0,1057 mola). Do wkraplacza wprowadzono chlorek acetylu (3,76 g, 0,0529 mola) i w ciągu 10 minut powoli wkroplono do mieszaniny reakcyjnej. Po 1 godzinie łaźnię lodowo-wodną usunięto i mieszaninę reakcyjną pozostawiono aby ogrzała się do temperatury pokojowej przez noc. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem (100 ml) i ekstrahowano najpierw 100 ml 2N wodnego roztworu kwasu solnego, a następnie dwoma 100 ml porcjami dejonizowanej wody. Warstwę w chlorku metylenu wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Otrzymany olej oczyszczono następnie przez eluowanie przez kolumnę żelem krzemionkowym. Jako eluent stosowano mieszaninę heksan:octan etylu, 60:40 i zebrano 75 ml frakcje. Frakcje zawierające żądany O-acetylo-N-etylo-salicyloamid połączono i zatężono pod próżnią, uzyskując 4,28 g produktu w postaci żółtego oleju.
PL 201 505 B1
Wytwarzanie kwasu 8-(2-(N-etylobenzamido)oksy)oktanowego
Do 250 ml okrągłodennej kolby, wyposażonej we wlot azotu, wkraplacz i mieszadło magnetyczne dodano wytworzonego w powyższym etapie O-acetylo-N-etylosalicyloamidu (4,28 g, 0,0207 mola) i dimetyloformamidu (75 ml). Otrzymaną mieszaninę oziębiono w łaźni lodowo-wodnej. Całość mieszano przez około 10 minut, po czym dodano wodorku sodu (0,76 g, 0,0316 mola), a następnie w ciągu 25 minut wkroplono roztwór 8-bromooktanianu etylu (7,78 g, 0,0310 mola) w dimetyloformamidzie (25 ml). Łaźnię lodowo-wodną usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody dejonizowanej (75 ml), a następnie ekstrahowano trzema 75 ml porcjami dichlorometanu. Połączone warstwy w dichlorometanie przemyto trzema 75 ml porcjami dejonizowanej wody, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Otrzymany brązowy olej pochłonięto w wodnym roztworze wodorotlenku sodu (2N, 200 ml), ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez około 2 godziny, a następnie pozostawiono do oziębienia się do temperatury pokojowej. Mieszaninę zakwaszono 2N wodnym roztworem kwasu solnego i ekstrahowano trzema 100 ml porcjami octanu etylu. Połączone warstwy w octanie etylu przemyto trzema 100 ml porcjami dejonizowanej wody, a następnie trzema 100 ml porcjami roztworu solanki. Warstwę w octanie etylu wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Wytworzony olej krystalizowano z mieszaniny octan etylu:heksan, 30:70, i otrzymano 3,24 g żądanego produktu, kwasu 8-(2-(Netylobenzamido)oksy)oktanowego. Temperatura topnienia: 94-95°C. Analiza przez spalanie: %C: 67,29 (obliczono), 67,18 (znaleziono): %H: 8,41 (obliczono), 8,55 (znaleziono); %N: 4,36 (obliczono), 4,26 (znaleziono). Analiza: 1H NMR: (d6-DMSO): δ 12,0, s, 1H; 7,93, d, 1H; 7,75, dd, 1H; 7,40, td, 1H;
7.10, d, 1H; 6,98, td, 1H; 4,00, m, 3H; 2,15, t, 2H; 1,71, p, 2H; 1,25, m, 8H; 1,10, d. 6H.
Stosując odpowiednią substancję wyjściową sposobem tym wytworzono również związki 31 i 34.
Związek 31. Temperatura topnienia: 91,5-94°C. Analiza przez spalanie: %C: 65,51 (obliczono), 65,35 (znaleziono): %H: 7,90 (obliczono), 8,03 (znaleziono); %N: 4,77 (obliczono), 4,46 (znaleziono). Analiza: 1H NMR: (300 MHz, d6-DMSO): δ 12,0, s, 1H; 8,02, szeroki d, 1H; 7,72, dd, 2H; 7,42, dt, 1H;
7.11, d, 1H; 7,00, t, 1H; 4,08, t, 2H; 2,80, d, 3H; 2,20, t, 2H; 1,77, p, 2H; 1,53-1,25, m, 8H.
Związek 34. Temperatura topnienia: 94-95°C. Analiza przez spalanie: %C: 67,29 (obliczono), 67,18 (znaleziono): %H: 8,41 (obliczono), 8,55 (znaleziono); %N: 4,36 (obliczono), 4,26 (znaleziono). Analiza: 1H NMR: (d6-DMSO): δ 12,0, (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,40 (td, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,98 (td, 1H), 4,00 (m, 3H), 2,15 (t, 2H), 1,71 (p, 2H), 1,25 (m, 8H), 1,10 (d, 6H).
Wytwarzanie związku 36
Do 250 ml okrągłodennej kolby wyposażonej w chłodnicę zwrotną dodano 5,00 g (17,4 mmola) związku 12 i 170 ml etanolu. Kolbę przedmuchano azotem. Do klarownego, żółtego roztworu związku 12 w trzech porcjach dodano borowodorku sodu (1,15 g, 30,4 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dwie godziny, a następnie sprawdzono zakończenie reakcji metodą HPLC. Dodano jeszcze 0,38 g (10,0 mmola) borowodorku sodu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Reakcję przerwano dodatkiem 30 ml 10% wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, po czym przesączono przez wkładkę Celite. Otrzymany żel mieszano w 60 ml 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu przez dwie godziny, oziębiono do temperatury 0°C, a następnie zakwaszono do pH=1 stężonym wodnym roztworem kwasu solnego. Warstwę wodną ekstrahowano czterema 30 ml porcjami octanu etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią, uzyskując 2,46 g (48,8%) produktu w postaci klarownego lepkiego żółtego oleju. Analiza przez spalanie: %C: 67,51 (obliczono), 67,16 (znaleziono): %H: 8,67 (obliczono), 8,56 (znaleziono). (Należy zauważyć, że analiza przez spalanie obejmuje 0,176 mola H2O (z wartości KF) i 0,068 mola octanu etylu (jak wykazano w NMR). Analiza: 1H NMR: (300 MHz, d6-DMSO): δ 7,45-7,42, dd, 1H; 7,18-7,12, dt, 1H; 6,93-6,88, t, 2H; 5,03-4,97, 1H; 3,99-3,91, m, 2H; 2,20, t, 2H; 1,72, p, 2H; 1,51, m, 2H; 1,38-1,30, m, 6H; 1,27-1,25, d, 3H.
Wytwarzanie związku 37
Roztwór 10,0 ml (11,31 g, 83,1 mmola) 2'-hydroksyacetofenonu i 50 ml tetrahydrofuranu umieszczono w łaźni lodowej i potraktowano 120,0 ml (168,0 mmola) 1,4M roztworem metylolitu w tetrahydrofuranie, który wkroplono w ciągu 30 minut. Mieszanina reakcyjna najpierw stała się mętna, a następnie stała się klarowna. Całość mieszano przez 18 godzin, po czym roztwór zakwaszono 4% wodnym kwasem solnym i rozdzielono warstwy. Fazę organiczną przemyto 30 ml solanki, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Łącznie wyodrębniono 12,05 g 2-(dimetylohydroksymetylo)fenolu.
Roztwór 6,77 g (44,5 mmola) 2-(dimetylohydroksymetylo)fenolu i 50 ml sulfotlenku dimetylu potraktowano 9,90 g (176 mmoli) świeżo rozdrobnionego wodorotlenku potasu. Jasnozielony roztwór
PL 201 505 B1 mieszano przez 20 minut, po czym dodano 9,85 g (45,8 mmola) kwasu 4-(bromometylo)benzoesowego i 0,40 g (2,67 mmola) jodku sodu. Gęstą zawiesinę mieszano przez 4 godziny, po czym dodano jeszcze 1,66 g (7,72 mmola) kwasu 4-(bromometylo)benzoesowego. Całość mieszano jeszcze przez 2 godziny, a następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 50 ml wody. Po mieszaniu przez 20 godzin roztwór zakwaszono 4% wodnym roztworem kwasu solnego, uzyskując białą substancję stałą, którą wyodrębniono przez przesączenie. Substancję stałą rekrystalizowano z układu etanol/woda i otrzymano 5,8 g produktu. Temperatura topnienia: 171-2°C. Analiza przez spalanie: %C: 71,31 (obliczono), 71,28 (znaleziono): %H: 6,34 (obliczono), 6,14 (znaleziono). Analiza: 1H NMR: (300 MHz, d6-DMSO): δ 13,0, s, 1H; 8,0, d, 2H; 7,7, dd, 1H; 7,6, d, 2H; 7,2, dt, 1H; 7,1, d, 1H; 7,0, t, 1H; 5,25, s, 2H; 5,0, s, 1H; 1,55, s, 6H.
Wytwarzanie związku 67
Roztwór 50,1 g (455 mmoli) hydrochinonu, 15,52 g (91,0 mmola) kwasu α-chloro-p-toluilowego, 1 g (6,7 mmola) jodku sodu, 75 ml (750 mmoli) 10N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i 300 ml wody ogrzewano do temperatury 70°C przez 24 godziny w atmosferze azotu. Oziębioną mieszaninę reakcyjną zakwaszono 20% wodnym roztworem kwasu solnego, co spowodowało wytrącenie się brązowych substancji stałych. Substancje te wyodrębniono przez odsączenie i pochłonięto w octanie etylu. Nierozpuszczone substancje stałe odsączono. Przesącz przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość rekrystalizowano z układu etanol/woda i otrzymano 8,1 g związku 67, temperatura topnienia >230°C. Analiza przez spalanie: %C,: 68,85 (obliczono), 68,44 (znaleziono); %H 4,95(obliczono), 4,93 (znaleziono); Analiza 1H NMR (d6-DMSO): δ 9,0, s, 1H; 8,0, d, 2H; 7,5, d, 2H; 6,8, d, 2H; 6,7, d, 2H; 5,1, s, 2H.
Stosując odpowiednie substancje wyjściowe sposobem opisanym dla związku 67 wytworzono związki 78 i 73.
Związek 78. Temperatura topnienia: 178-81°C. Analiza przez spalanie: %C: 64,01 (obliczono), 63,95 (znaleziono): %H: 4,22 (obliczono), 4,25 (znaleziono). Analiza: 1H NMR: (d6-DMSO): δ 8,0, d, 2H; 7,6, d, 2H; 7,45, dd, 1H; 7,3, dt, 1H; 7,2, dd, 1H; 7,0, dt, 1H, 5,3, s, 2H.
Związek 73. Temperatura topnienia: 63-65°C. Analiza przez spalanie: %C: 62,11 (obliczono), 62,02 (znaleziono): %H: 7,07 (obliczono), 7,04 (znaleziono). Analiza: 1H NMR: (d6-DMSO): δ 12,0, szer. s, 1H; 7,4, dd, 1H; 7,3, dt, 1H; 7,1, dd, 1H; 6,95, dt, 1H; 4,0, t, 2H, 2,2, t, 2H; 1,75, p, 2H; 1,5, m, 4H; δ 1,35, m, 4H.
Wytwarzanie związku 60
Roztwór 3,0 ml (3,44 g, 28,2 mmola) salicyloaldehydu, 5,05 ml (6,33 g, 28,4 mmola) 6-bromoheksanianu etylu i 50 ml etanolu potraktowano 5,07 g (36,7 mmola) węglanu potasu. Zawiesinę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 20 godzinach mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury 25°C, przesączono przez wkładkę Celite i zatężono. Pozostałość przepłukano heksanami, a następnie pochłonięto w etanolu i 10 ml 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Po 6 godzinach etanol odpędzono. Mieszaninę zakwaszono 4% wodnym roztworem kwasu solnego i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto 30 ml solanki, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Po rekrystalizacji z układu etanol/woda otrzymano 3,0 g związku 60 w postaci brązowej substancji stałej. Temperatura topnienia: 58-60°C. Analiza przez spalanie: %C: 66,09 (obliczono), 61,39 (znaleziono): %H: 6,83 (obliczono), 6,98 (znaleziono). MS 236 (M+ pik). Analiza: 1H NMR: (d6-DMSO): δ 12,0, szer. s, 1H; 10,4, s, 1H; 7,7, dd, 1H; 7,65, d, 1H; 7,2, d, 1H; 7,05, 1,5, m, 2H.
Stosując odpowiednie substancje wyjściowe w sposób opisany dla związku 60 wytworzono związek 61. Temperatura topnienia: 59-62°C. Analiza przez spalanie: %C: 68,18 (obliczono), 67,59 (znaleziono): %H: 7,57 (obliczono), 7,63 (znaleziono). MS 264 (M+ pik). Analiza: 1H NMR: (d6-DMSO): δ 12,0, szer. s, 1H; 10,4, s, 1H; 8,0, d, 2H; 7,75, dd, 1H; 7,65, dt, 1H; 7,65, d, 1H; 7,3, d, 1H; 7,1, t, 1H; 5,4, s, 2H.
Wytwarzanie związku 51
Do 500 ml okrągłodennej kolby wprowadzono karsalam (30,00 g, 0,1840 mola), jodometan (10,23 ml, 0,1643 mola), węglan sodu (19,51 g, 0,1840 mola) i dimetyloformamid (150 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez noc w temperaturze 80°C. Po oziębieniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną przesączono i zebrano białą substancję stałą. Substancję tę przemyto wodą i pozostałą substancję stałą wprowadzono do 250 ml okrągłodennej kolby. Do przesączu z pierwszego przesączenia dodano wody i wytrąciła się większa ilość substancji stałej. W 250 ml okrągłodennej kolbie materiał ten połączono z wcześniej otrzymaną substancją stałą i dodano 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (150 ml). Mieszaninę ogrzewano przez 1 godzinę, po czym ogrzewanie przerwano
PL 201 505 B1 i mieszaninę pozostawiono, aby oziębiła się przez noc. Wytrąconą substancję stałą wyodrębniono przez przesączenie i wysuszono pod próżnią. Wyodrębniono 21,52 g N-metylosalicylo-amidu.
Do 1-litrowej okrągłodennej kolby wprowadzono N-metylosalicyloamid (21,52 g, 0,1425 mola) i chlorek metylenu (300 ml). Kolbę oziębiono w łaźni lodowo-wodnej i dodano trietyloaminy (43,62 ml, 0,3135 mola). W ciągu 5 minut wkroplono chlorek acetylu. Łaźnię lodowo-wodną usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorku metylenu (300 ml). Mieszaninę przemyto dwa razy 300 ml porcjami 1N wodnego roztworu kwasu solnego, a następnie trzema 300 ml porcjami dejonizowanej wody. Roztwór w chlorku metylenu wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią, uzyskując pomarańczową substancję stałą, którą rekrystalizowano z układu octan etylu:heksan, 70:30. Wyodrębniono 12,15 g O-acetylo-N-metylosalicyloamidu.
Do 1-litrowej okrągłodennej kolby wprowadzono O-acetylo-N-metylosalicyloamid (17,74 g, 0,919 mola) i dimetyloformamid (300 ml). Kolbę oziębiono w łaźni lodowo-wodnej i dodano wodorku sodu (3,38 g, 0,1406 mola). 8-bromodekanian metylu (36,54 g, 0,1379 mola) rozpuszczono w dodatkowej porcji dimetyloformamidu (100 ml) i roztwór ten w ciągu 25 minut wkroplono do mieszaniny reakcyjnej. Całość mieszano przez około pół godziny, po czym łaźnię lodową usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 dni w temperaturze otoczenia. Dodano wody (300 ml) i mieszaninę ekstrahowano dwoma 250 ml porcjami chlorku metylenu. Połączone warstwy w chlorku metylenu przemyto następnie trzy razy 150 ml porcjami wody, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią, utyskując brązowy olej. Olej ten pochłonięto w 2N wodnym roztworze wodorotlenku sodu (200 ml) i ogrzewano przez 45 minut. Całość mieszano przez noc w temperaturze otoczenia, po czym dodano jeszcze 200 ml 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano aż stała się klarowna. Po oziębieniu mieszaninę reakcyjną zakwaszono 2N wodnym roztworem kwasu solnego i ekstrahowano trzema 250 ml porcjami octanu etylu. Połączone warstwy w octanie etylu przemyto trzema 250 ml porcjami wody, a następnie trzema 250 ml porcjami solanki. Warstwę w octanie etylu wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią, uzyskując brunatną substancję stałą, którą rekrystalizowano z układu octan etylu:heksan, 30:70. Wyodrębniono produkt w postaci białej substancji stałej z wydajnością 26,30 g. Dane analityczne dla związku 51: Temperatura topnienia: 81-84°C. Analiza przez spalanie: %C: 67,29 (obliczono), 67,17 (znaleziono): %H: 8,41 (obliczono), 8,70 (znaleziono); %N: 4,36 (obliczono), 4,36 (znaleziono). Analiza: 1H NMR: (d6-DMSO): δ 12,00, s, 1H; 7,98, d, 1H; 7,70-7,75, dd, 1H; 7,39-7,48, dt, 1H; 7,09-7,15, d, 1H; 6,95-7,05, td, 1H; 4,05, t, 2H; 2,75, d, 3H; 2,15, t, 2H; 1,70, p, 2H; 1,20-1,55, m, 12H.
Wytwarzanie związku 65
Do 500 ml okrągłodennej kolby wprowadzono wodorotlenek potasu (28,60 g, 0,511 mola). Dodano sulfotlenku dimetylu (215 ml) i całość mieszano przez około 35 minut, po czym dodano fenolu (12,00 g, 0,1277 mola), a następnie 8-bromooktanianu etylu (32,04 g, 0,1277 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny, dodano 500 ml dejonizowanej wody i całość ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej i zakwaszono 2N wodnym roztworem kwasu solnego. Wytworzoną białą substancję stałą wyodrębniono przez przesączenie i wysuszono przez noc pod próżnią. Odzyskano 27,74 g kwasu
8-fenoksyoktanowego. Dane analityczne dla związku 65: Temperatura topnienia: 65-68°C. Analiza przez spalanie: %C: 71,19 (obliczono), 70,98 (znaleziono): %H: 8,47 (obliczono), 8,70 (znaleziono). Analiza: 1H NMR: (d6-DMSO): δ 11,95, s, 1H; 7,23-7,31, m, 2H; 6,87-6,95, m, 3H; 3,90, t, 2H; 2,15, t, 2H; 1,62, p, 2H; 1,45, p, 2H; 1,22-1,45, m, 6H.
Wytwarzanie związku 43
Do 500 ml okrągłodennej kolby pod azotem wprowadzono wodorotlenek potasu (2,62 g, 0,0467 mola) i sulfotlenek dimetylu (90 ml). Całość mieszano przez 5 minut, po czym dodano monobenzoesanu rezorcynolu (10,0 g, 0,0467 mola), a następnie 8-bromooktanianu etylu (11,73 g, 0,0467 mola). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie w celu zakończenia reakcji do mieszaniny dodano jeszcze wodorotlenku potasu (2,62 g, 0,0467 mola). Po mieszaniu przez około 5,5 godziny do mieszaniny dodano wody (200 ml), a następnie ekstrahowano trzema porcjami dichlorometanu (po 100 ml). Połączone ekstrakty w dichlorometanie wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Zaobserwowano, że brązowy olej miał zapach sulfotlenku dimetylu, a zatem pochłonięto go w wodzie. Mieszaninę tę ekstrahowano następnie trzema porcjami octanu etylu (po 100 ml). Połączone warstwy w octanie etylu przemyto trzema porcjami wody (po 100 ml). Warstwę w octanie etylu wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Otrzymany brązoPL 201 505 B1 wy olej pochłonięto w wodnym roztworze wodorotlenku sodu (2N, 100 ml). Następnie dodano tetrahydrofuranu (50 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, po czym ogrzewanie przerwano. Tetrahydrofuran usunięto pod próżnią i mieszaninę reakcyjną zakwaszono 2N wodnym roztworem kwasu solnego. Otrzymaną brunatną substancję stałą przemyto kilka razy wodą o temperaturze 40-50°C, po czym rekrystalizowano z układu woda:etanol, 80:20, a następnie dodano do wrzącej wody. Dodawano alkoholu etylowego, aż mieszanina stała się klarowna. Po oziębieniu wytrąciła się brunatna substancja stała, którą wyodrębniono przez przesączenie. Produkt ten wysuszono pod próżnią i wyodrębniono z wydajnością 5,96 g. Dane analityczne dla związku 43: Temperatura topnienia: 89-91°C. Analiza przez spalanie: %C: 66,67 (obliczono), 66,68 (znaleziono): %H: 7,94 (obliczono), 7,92 (znaleziono). Analiza: 1H NMR: (d6-DMSO): δ 12,0, s, 1H; 9,3, s, 1H; 7,00, t, 1H; 6,29, m, 3H; 3,84, t, 2H; 2,15, t, 2H; 1,62, p, 2H; 1,45, p, 2H; 1,23, m, 6H.
Stosując odpowiednią substancję wyjściową sposobem tym wytworzono związki 44, 45, 74 i 46.
Związek 44: Temperatura topnienia: 89-92°C. Analiza przez spalanie: %C: 68,57 (obliczono),
68.71 (znaleziono): %H: 8,57 (obliczono), 8,58 (znaleziono). Analiza: 1H NMR: (d6-DMSO): δ 11,9, s, 1H; 9,2, s, 1H; 7,00, t, 1H; 6,29, m, 3H; 3,84, t, 2H; 2,15, t, 2H; 1,62, p, 2H; 1,30, p, 2H; 1,23, m, 8H.
Związek 45: Temperatura topnienia: 98-99,5°C. Analiza przez spalanie: %C: 64,29 (obliczono), 64,06 (znaleziono): %H: 7,14 (obliczono), 7,12 (znaleziono). Analiza: 1H NMR: (d6-DMSO): δ 12,0, s, 1H; 9,2, s, 1H; 7,00, t, 1H; 6,29, m, 3H; 3,84, t, 2H; 2,17, t, 2H; 1,62, p, 2H; 1,49, p, 2H; 1,35, m, 2H.
Związek 74: Temperatura topnienia: 126-128°C. Analiza przez spalanie: %C: 56,57 (obliczono),
56.72 (znaleziono): %H: 6,39 (obliczono), 6,66 (znaleziono). Analiza: 1H NMR: (d6-DMSO): δ 11,7, s, 1H; 10,4, s, 1H; 7,75-7,8, dd, 1H; 7,68-7,73, d, 1H; 6,92-6,99, d, 1H; 4,00, t, 2H; 2,15, t, 2H; 1,67, p, 2H; 1,22-1,55, m, 8H.
Związek 46: Temperatura topnienia: 93-95°C. Analiza przez spalanie: %C: 61,22 (obliczono), 61,20 (znaleziono): %H: 6,12 (obliczono), 6,02 (znaleziono). Analiza: 1H NMR: (d6-DMSO): δ 12,0, s, 1H; 9,3, s, 1H; 7,01, t, 1H; 6,30, m, 3H; 3,86, t, 2H; 2,35, t, 2H; 1,85, p, 2H.
Wytwarzanie związku 47
Wodorotlenek potasu (11,20 g, 200,0 mmola) rozdrobniono w moździerzu na proszek i następnie dodano do 0,5-litrowej okrągłodennej kolby zawierającej 90 ml sulfotlenku dimetylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 5 minut, po czym dodano 10,00 g (50,0 mmola) 4-benzyloksyfenolu, a następnie natychmiast dodano 12,55 g (50,0 mmola) 8-bromooktanianu etylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez dwie i pół godziny. Mieszaninę reakcyjną przelano do 200 ml destylowanej wody i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby oziębiła się do temperatury pokojowej. Mieszaninę zakwaszono 2N wodnym roztworem kwasu solnego i otrzymaną substancję stałą wyodrębniono przez przesączenie. Substancję stałą wysuszono pod próżnią przez noc. Wyodrębniono 17,96 g kwasu (4-benzyloksyfenylo)-8-oksyoktanowego. Materiał ten stosowano w tej postaci w następnym etapie.
Kwas (4-benzyloksyfenylo)-8-oksyoktanowy wprowadzono do 0,5-litrowej okrągłodennej kolby zawierającej 120 ml alkoholu etylowego. Mieszaninę przez 15 minut przedmuchiwano azotem, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodano 10% palladu na aktywowanym węglu. Następnie kolbę odpowietrzono i na górze kolby umieszczono balon z wodorem, w taki sposób, aby zawartość kolby utrzymać w atmosferze wodoru. Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, po czym przesączono przez Celite. Alkohol etylowy usunięto pod próżnią, uzyskując białą substancję stałą, którą rekrystalizowano z układu alkohol etylowy:woda, 90:10, a następnie rozpuszczono w 2N wodnym roztworze wodorotlenku sodu. Mieszaninę przesączono i zakwaszono 2N wodnym roztworem kwasu solnego. Otrzymaną białą substancję stałą wyodrębniono przez odsączenie i wysuszono pod próżnią. Wyodrębniono 2,12 g kwasu (4-hydroksyfenylo)-8-oksyoktanowego. Dane analityczne dla związku 47: Temperatura topnienia: 97-100°C. Analiza przez spalanie: %C: 66,67 (obliczono), 66,43 (znaleziono): %H: 7,94 (obliczono), 7,80 (znaleziono). Analiza: 1H NMR: (d6-DMSO): δ 12,0, s, 1H; 9,00, s, 1H; 6,63, m, 4H; 3,75, t, 2H; 2,15, t, 2H; 1,60, p, 2H; 1,45, p, 2H; 1,20, m, 6H.
Stosując odpowiednią substancję wyjściową powyższym sposobem wytworzono związki 48, 49 i 50.
Związek 48: Temperatura topnienia: 99-100°C. Analiza przez spalanie: %C: 68,57 (obliczono), 68,47 (znaleziono): %H: 8,57 (obliczono), 8,67 (znaleziono). Analiza: 1H NMR: (d6-DMSO): δ 6,63, m, 4H; 3,75, t, 2H; 2,15, t, 2H; 1,60, p, 2H; 1,45, p, 2H; 1,20, m, 10H.
Związek 49: Temperatura topnienia: 102-104°C. Analiza przez spalanie: %C: 64,29 (obliczono), 64,53 (znaleziono): %H: 7,14 (obliczono), 7,32 (znaleziono). Analiza: 1H NMR: (d6-DMSO): δ 11,5, s, 1H; 8,5, s, 1H; 6,63, m, 4H; 3,75, t, 2H; 2,15, t, 2H; 1,60, p, 2H; 1,45, p, 2H; 1,30, m, 2H.
PL 201 505 B1
Związek 50: Temperatura topnienia: 117-120°C. Analiza przez spalanie: %C: 58,43 (obliczono), 58,63 (znaleziono): %H: 6,35 (obliczono), 6,40 (znaleziono). Analiza: 1H NMR: (d6-DMSO): δ 12,0, s, 1H; 8,6, s, 1H; 6,62, m, 4H; 3,80, t, 2H; 2,50, t, 2H; 1,80, p, 2H.
Wytwarzanie związku 57
Do 500 ml okrągłodennej kolby dodano 2,5-dihydroksyacetofenonu (5,00 g, 0,0329 mola), bromku benzylu (3,72 ml, 0,031 mola), węglanu potasu (4,31 g, 0,031 mola) i acetonu (150 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez noc do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a następnie oziębiono do temperatury otoczenia. Po oziębieniu do mieszaniny reakcyjnej dodano dejonizowanej wody (150 ml) i mieszaninę reakcyjną ekstrahowano trzy razy 100 ml porcjami eteru dietylowego. Połączone warstwy w eterze wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią, uzyskując ciemną substancję stałą. Substancję tę rekrystalizowano z układu etanol:woda, 50:50, i otrzymano 3,09 2-hydroksy-5-benzyloksyacetofenonu w postaci żółtych igieł.
Do 250 ml okrągłodennej kolby dodano wodorotlenku potasu (11,11 g, 0,1983 mola) i sulfotlenku dimetylu (90 ml). Po 10 minutach dodano 2-hydroksy-5-benzyloksyacetofenonu (12,00 g, 0,0496 mola) z poprzedniego etapu, a następnie dodano 8-bromooktanianu etylu (12,45 g, 0,496 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Dodano dejonizowanej wody i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez pięć godzin. Następnie mieszaninę pozostawiono, aby oziębiła się do temperatury pokojowej i zakwaszono 2N wodnym roztworem kwasu solnego. Otrzymaną brunatną substancję stałą wyodrębniono przez przesączenie i przemyto dwa razy porcjami wody dejonizowanej. Po wysuszeniu pod próżnią odzyskano 16,75 g kwasu (4-benzyloksy-2-acetylo-fenylo)-8-oksyoktanowego.
Do 300 ml reaktora Parra wprowadzono kwas (4-benzyloksy-2-acetylofenylo)-8-oksyoktanowy (16,75 g, 0,0435 mola) i octan etylu (85 ml). Dodano 10% palladu na węglu aktywowanym (0,75 g) i reaktor zamknięto, odpowietrzono i wprowadzono wodór. Zawartość reaktora ogrzewano w temperaturze 50°C przez noc, po czym reaktor otworzono i dodano jeszcze 0,5 g 10% palladu na aktywowanym węglu. Reaktor znowu zamknięto, odpowietrzono i wyładowano wodorem. Po dwóch dniach w temperaturze otoczenia w mieszaninie reakcyjnej nie zaobserwowano żadnej zmiany, a więc reaktor otworzono i mieszaninę przesączono. Przesącz zatężono pod próżnią i pozostałość znowu umieszczono w reaktorze Parra. Pozostałość pochłonięto w octanie etylu i dodano 10% palladu na aktywowanym węglu. Reaktor zamknięto, odpowietrzono, wyładowano wodorem i ogrzewano przez noc w temperaturze 50°C. Po oziębieniu do temperatury otoczenia reaktor otworzono i pallad na aktywowanym węglu odsączono, a mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią. Otrzymaną żółtą substancję stałą rekrystalizowano z układu woda:alkohol etylowy, 80:20. Żółtą substancję stałą, otrzymaną z rekrystalizacji, pochłonięto we wrzącym heksanie. Następnie dodawano octanu etylu, aż roztwór stał się klarowny, i mieszaninę pozostawiono, aby oziębiła się do temperatury pokojowej. Wytrąconą brunatną substancję stałą wyodrębniono przez przesączenie i wysuszono pod próżnią. Odzyskano 6,23 g kwasu (4-hydroksy-2-acetylofenylo)-8-oksyoktanowego. Dane analityczne dla związku 57: Temperatura topnienia: 112-115°C. Analiza przez spalanie: %C: 65,31 (obliczono), 65,32 (znaleziono): %H: 7,48 (obliczono), 7,39 (znaleziono). Analiza: 1H NMR: (d6-DMSO): δ 6,88-7,02, m, 3H; 3,92, t, 2H; 2,49, s, 3H; 2,15, t, 2H; 1,69, p, 2H; 1,20-1,59, m, 8H.
Wytwarzanie związku 81
Wytwarzanie estru etylowego kwasu 8-(4-benzyloksy-fenoksy)-2-metylooktanowego
Podczas przenoszenia cieczy stosowano techniki hydrodynamiczne. Do wysuszonej pod płomieniem 250 ml trójszyjnej okrągłodennej kolby zawierającej mieszadło dodano 14,0 g estru etylowego kwasu 8-(4-benzyloksyfenoksy)oktanowego (0,03778 mola), a następnie 80 ml bezwodnego THF. Mieszaninę mieszano przez 10 minut, albo do całkowitego rozpuszczenia substancji stałej. Mieszaninę oziębiono do temperatury -78°C w łaźni suchy lód-aceton. Do mieszaniny dodano 19,84 ml 2M roztworu diizopropyloamidku litu (0,03967 mola, 1,05 równoważnika). W celu utrzymania temperatury poniżej -60°C dodawanie prowadzono powoli. Po zakończeniu dodawania mieszaninę mieszano przez 2,0 godziny w temperaturze -78°C, po czym reakcję przerwano, powoli dodając do zawiesiny 4,70 ml jodometanu (0,07556 mola, 2 równoważniki). Podczas dodawania uważano, aby temperatura nie wzrosła powyżej -50°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby powoli ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszano przez 3 dni. Roztwór odsączono od osadów i nadsącz zatężono do pozostałości pod próżnią. Pozostałość pochłonięto w 60 ml octanu etylu i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (50 ml) i nasyconym roztworem NaCl (50 ml). Warstwę w octanie etylu wysuszono, stosując 4,5 g bezwodnego siarczanu sodu i przesączono. Warstwę organiczną zatężono do pozostaPL 201 505 B1 łości pod próżnią. Otrzymano końcowy produkt w postaci złotego oleju w ilości 9,10 g (62,6% wydajności). HPLC wykazała obecność małych ilości substancji wyjściowej oraz dimetylowanego produktu ubocznego. Produktu tego nie charakteryzowano i stosowano w takiej postaci w następnym etapie.
Związek ten debenzylowano, stosując Pd/C i H2, jak opisano dla wytwarzania związku 47. Otrzymany produkt hydrolizowano, zgodnie ze sposobami opisanymi dla związku 47 i otrzymano związek 81.
Wydajność wynosiła 67,85%. Produktem była biała substancja stała. Temperatura topnienia: 67-70°C. Analiza elementarna: teoretycznie C=67,65%, H=8,33%; Znaleziono: C=67,56%, H=8,56%. Ilościowo 13C NMR (d6-DMSO): C=O (1C, 177,477); CAr-O (2C, 151,467 i 151,015 ppm); CAr-H (4C, 115,617 i 115,209 ppm); CH2-CH2-O (1C, 67,339 ppm); CH-CH3 (1C, 38,689 ppm), -CH2 (5C, 33,211, 28,769, 26,645, 25,451 ppm); CH-CH3 (1C, 16,944 ppm).
Wytwarzanie związku 82
Wytwarzanie estru etylowego kwasu 8-(4-benzyloksy-fenoksy)-2-(propen-2-ylo)oktanowego
Podczas przenoszenia cieczy stosowano techniki hydrodynamiczne. Do wysuszonej płomieniem 250 ml trójszyjnej okrągłodennej kolby zawierającej mieszadło dodano 10,0 g estru etylowego kwasu 8-(4-benzyloksy-fenoksy)oktanowego, a następnie 100 ml bezwodnego THF. Mieszaninę mieszano przez 10 minut, albo aż do całkowitego rozpuszczenia substancji stałej. Mieszaninę oziębiono do temperatury -78°C w łaźni suchy lód-aceton. Do mieszaniny dodano 24,0 ml 2M roztworu diizopropyloamidku litu (0,0480 mola, 1,07 równoważnika). W celu utrzymania temperatury poniżej -60°C dodawanie prowadzono powoli. Po zakończeniu dodawania mieszaninę mieszano przez 2,0 godziny w temperaturze -78°C, po czym reakcję przerwano, powoli dodając do zawiesiny 5,0 ml bromku allilu (0,0577 mola, 2,13 równoważnika). Podczas dodawania uważano, aby temperatura nie wzrosła powyżej -50°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby powoli ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszano przez 16 godzin. Roztwór odsączono od osadów i nadsącz zatężono do pozostałości pod próżnią. Pozostałość pochłonięto w 60 ml octanu etylu i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (50 ml) i nasyconym roztworem NaCl (50 ml). Warstwę w octanie etylu wysuszono, stosując 4,5 g bezwodnego siarczanu sodu i przesączono. Warstwę organiczną zatężono do oleju i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ heksany:octan etylu (9:1). Otrzymano końcowy produkt w postaci złotego oleju w ilości 7,0 g (64,1% wydajności). Ilościowo 13C NMR (d-CDCl3): C=O (1C, 175,462 ppm); CBn (6C, 137,188, 128,36, 127,679, 127,298 ppm), CAr-O (2C, 153,303 i 152,683 ppm); CAr-H (4C, 115,607 i 115,176 ppm); =CH2 (1C, 116,484 ppm); (CH2)Bn (1C, 70,439 ppm); (CH2-CH2-O (1C, 68,242 ppm); CH3-CH2-O (1c, 59,946 ppm); CH-CH3 (1C, 45,147 ppm); -CH2CH=(1C, 36,404 ppm); -CH2- (5C, 31,609, 29,121,27,054, 25,745 ppm); CH2-CH3 (1C, 14,221 ppm).
Związek ten debenzylowano, stosując Pd/C i H2, jak opisano dla wytwarzania związku 47. Otrzymany produkt hydrolizowano, zgodnie ze sposobami opisanymi dla związku 47 i otrzymano związek 82.
Wydajność wynosiła 67,66%. Produktem była biała substancja stała. Temperatura topnienia: 98-100°C. Analiza elementarna: teoretycznie C=69,36%, H=8,90%; Znaleziono: C=69,33%, H=8,96%. Ilościowo 13C NMR (d6-DMSO): C=O (1C, 177,226); CAr-O (2C, 151,660 i 151,216 ppm); CAr-H (4C, 115,786 i 115,368 ppm); CH2-CH2-O (1C, 67,908 ppm); CH-CH2 (1C, 44,887 ppm), -CH2-(5C, 34,341, 28,968, 27,071, 25,614 ppm); CH-CH2 (1C, 32,060 ppm); CH2-CH3 (1C, 20,312 ppm); CH2-CH3 (1C, 14,007 ppm).
Wytwarzanie związku 80
Wytwarzanie estru etylowego kwasu 8-(4-metoksy-fenoksy)oktanowego
Do 500 ml trójszyjnej okrągłodennej kolby dodano 14,9-0 g 4-metoksyfenolu (0,12 mola), 30,0 g 8-bromooktanianu etylu (0,1265 mola), 10,36 g węglanu potasu (0,075 mola), 150 ml suchego acetonu i 2,5% molowego jodku potasu. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano pod azotem i ogrzewano do wrzenia pod s chłodnicą zwrotną przez 2 dni. Niejednorodną mieszaninę odparowano pod próżnią do stałej pozostałości i pozostałość mieszano z 600 ml wody i octanu etylu w równych ilościach. Rozdzielono dwie fazy i warstwę organiczną ekstrahowano 3N roztworem NaOH (3 x 150 ml). Warstwę organiczną znowu ekstrahowano jeden raz nasyconym roztworem NaCl. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączono. Następnie roztwór organiczny zatężono do połowy objętości (około 180 ml), pokrytą równą ilością heksanu i umieszczono na noc w zamrażarce. Wytworzone kryształy przesączono pod próżnią i wysuszono na powietrzu. Produktu nie analizowano, ale stosowano w takiej postaci w następnych etapach.
PL 201 505 B1
Wytwarzanie estru etylowego kwasu 8-(4-metoksyfenoksy)-2-metylooktanowego
Podczas przenoszenia cieczy stosowano techniki hydrodynamiczne. Do wysuszonej pod płomieniem 250 ml trójszyjnej okrągłodennej kolby zawierającej mieszadło dodano 14,0 g związku wytworzonego w poprzednim etapie (0,03778 mola, 1 równoważnik), a następnie 80 ml bezwodnego THF. Mieszaninę mieszano przez 10 minut, albo aż do całkowitego rozpuszczenia substancji stałej. Mieszaninę oziębiono do temperatury -78°C w łaźni suchy lód-aceton. Do mieszaniny dodano 19,84 ml 2M roztworu diizopropyloamidku litu (0,03967 mola, 1,05 równoważnika). W celu utrzymania temperatury poniżej -60°C dodawanie prowadzono powoli. Po zakończeniu dodawania mieszaninę mieszano przez 2,0 godziny w temperaturze -78°C, po czym reakcję przerwano, powoli dodając do zawiesiny 4,70 ml jodometanu (0,07556 mola, 2,0 równoważnika). Podczas dodawania uważano, aby temperatura nie wzrosła powyżej -50°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby powoli ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszano przez 16 godzin. Roztwór odsączono od osadów i nadsącz zatężono do pozostałości pod próżnią. Pozostałość pochłonięto w 60 ml octanu etylu i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (50 ml) i nasyconym roztworem NaCl (50 ml). Warstwę w octanie etylu wysuszono, stosując 4,5 g bezwodnego siarczanu sodu i przesączono. Warstwę organiczną zatężono do pozostałości pod próżnią. Otrzymano końcowy produkt w postaci złotego oleju w ilości 9,10 g (62,6% wydajności). HPLC wykazała obecność małych ilości substancji wyjściowej oraz dimetylowanego produktu ubocznego. Produktu tego nie charakteryzowano i stosowano w takiej postaci w następnym etapie.
Produktem była klarowna ciecz, którą destylowano pod próżnią przy 1 mm Hg. Po destylacji końcowa wydajność wynosiła 55,38%.
Ilościowo 13C NMR (d-CDCl3): C=O (1C, 176,508 ppm); CAr-O (2C, 153,411 i 152,935 ppm); CAr-H (4C, 115,09 i 114,299 ppm); CH2-CH2-O (1C, 68,168 ppm); CH3-CH2-O (1C, 59,782); CH3O (1C, 55,339 ppm); CH-CH3 (1C, 39,239 ppm); -CH2- (5C, 33,465, 29,030, 26,888, 25,666 ppm); CH-CH3 (1C, 16,835); CH2-CH3 (1C, 14,012 ppm).
Wytworzony produkt hydrolizowano zgodnie ze sposobami opisanymi dla związku 47 i otrzymano związek 80. Wydajność wynosiła 82,3%. Produktem była biaława substancja stała. Temperatura topnienia: 71-73°C. Analiza elementarna: teoretycznie C=68,55%, H=63%; Znaleziono C=68,04, H=8,65%. Ilościowo 13C-NMR (d6-DMSO): C-O (1C, 177,668); CAr-O (2C, 153,243 i 152,773 ppm); CAr-H (4C, 115,265 i 114,554 ppm); CH2-CH2-O (1C, 67,818 ppm); OCH3 (1C, 55,305 ppm); CH-CH3 (1C, 33,340 ppm); -CH2- (5C, 33,340, 28,806, 26,742, 25,487 ppm); CH-CH3 (1C, 17,075 ppm).
Wytwarzanie związku 69
Ester etylowy kwasu 8- (4-metoksy-fenoksy)-2-metylooktanowego wytworzono opisanym powyżej sposobem. Otrzymany produkt hydrolizowano zgodnie ze sposobami opisanymi dla związku 47 i otrzymano związek 69.
Wydajność wynosiła 74,6%. Produktem była biała substancja stałą. Temperatura topnienia: 9697°C. Analiza elementarna: teoretycznie C=67,65%, H=8,33%; Znaleziono C=67,74, H=8,44%. Ilościowo 13C-NMR (d6-DMSO): C=O (1C, 174,628); CAr-O (2C, 153,291 i 152,798 ppm); CAr-H (4C, 115,251 i 114,562 ppm); CH2-CH2-O (1C, 67,844 ppm); OCH3 (1C, 55,301 ppm); CH2-C=O (1C, 39,343 ppm); -CH2- (5C, 33,747, 28,700, 25,545, 24,575 ppm).
Wytwarzanie związku 88
Mieszaninę 6,525 g (40 mmoli) karsalamu, 10,26 g (44 mmole) 9-bromo-1-nonanolu i 5,30 g (50 mmoli) węglanu sodu w 10 ml N,N-dimetyloacetamidu (DMA) ogrzewano w temperaturze 75-80°C przez 3 godziny. TLC (eluent:octan etylu/heptan) wykazała zakończenie reakcji. Mieszaninę reakcyjną ostrożnie przelano do mieszaniny wody z lodem. Otrzymaną białą substancję stałą mieszano przez 1 godzinę. Substancję tę zebrano na lejku ze spiekanego szkła, przemyto wodą i heksanem i wysuszono pod próżnią, uzyskując 9,80 g 3-(9-hydroksynonylo)-2H-1,3-benzoksazyno-2,4(3H)-dionu (80%). Do zawiesiny 6,11 g (20 mmola) 3-(9-hydroksynonylo)-2H-1,3-benzoksazyno-2,4(3H)-dionu w 10 ml N,N-dimetyloacetamidu w temperaturze pokojowej dodano 20,4 ml (20,4 mmola) t-butanolanu potasu w roztworze THF. Klarowny brązowy roztwór stał się bardzo gęsty. Dodano więcej DMA (10 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 minut. Dodano 0,644 g (4 mmola) jodku potasu, a następnie wkroplono 3,34 ml (20 mmola) bromooctanu etylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę, oziębiono do temperatury około 35°C i przelano do wody z lodem, uzyskując żywicę. Ciekły nadsącz zdekantowano i dodano świeżej wody. Czynność tę powtórzono dwa razy. Żywicę rozpuszczono w THF. Roztwór w THF ostrożnie przelano do heksanu. Otrzymaną substancję stałą zebrano, przemyto heksanem i wysuszoPL 201 505 B1 no pod próżnią. Ciężar żądanego produktu wynosił 2,36 g (35%). HPLC: 4,39 min.; Temperatura topnienia: 125-128°C. HNMR (M DSO d6): δ 1,25 (12H, m), 1,37 (2H, m), 1,53 (2H, m), 3,28 (2H, m), 3,36 (2H, t), 4,85 (2H, s), 7,07 (2H, m), 7,45 (1H, t), 7,88 (1H, d), 8,70 (1H, t). Analiza: Obliczono dla C18H27NO5: C, 64,07; H, 8,07; N, 4,15. Znaleziono: C, 63,71; H 8,29; N, 4,31.
Wytwarzanie związku 93
Temperatura topnienia: 57-59°C. Analiza przez spalanie: %C: 72,69 (obliczono), 72,75 (znaleziono); %H: 9,15 (obliczono), 9,44 (znaleziono).
Wytwarzanie związku 94
Temperatura topnienia: 59-61°C. Analiza przez spalanie: %C: 71,16 (obliczono), 71,08 (znaleziono); %H: 8,53 (obliczono), 8,99 (znaleziono).
Wytwarzanie związku 95
Związek ten jest dostępny z firmy Contact Service Company, Moskwa, Rosja.
Wytwarzanie związku 96
Związek ten jest dostępny z firmy Contact Service Company, Moskwa, Rosja.
Wytwarzanie związku 97
Związek ten jest dostępny z firmy Sigma Company, Milwaukee, WI.
Przykład 2 Kalcytonina łososia (sCT) - dostarczanie doustne
Kompozycje do doustnego podawania (PO) związku dostarczającego i kalcytoniny łososia (sCT) w dejonizowanej wodzie wytworzono, jak opisano w poniższej Tablicy 2. Do 2,0 ml wody dodaje się na ogół 450 mg związku dostarczającego. Stosowano sól sodową dostarczającego związku albo wolny kwas przeprowadzono w sól sodową przez mieszanie wytworzonego roztworu, dodanie jednego równoważnika wodorotlenku sodu (1,0N) i rozcieńczenie wodą. Roztwór mieszano, następnie ogrzewano (około 37°C) i poddano sonikacji. pH doprowadzono do wartości około 7 (około 6,5 do 8,5), stosując NaOH lub HCl. Do roztworu dodano 90 μg sCT z roztworu podstawowego sCT (2 mg/ml, wytworzony przez dodanie do sCT 100% buforu fosforanowego, pH 4, i przeprowadzenie do roztworu przez mieszanie przez około 10-20 minut, od czasu do czasu z łagodnym odwróceniem). Następnie dodano wody, łącznie do objętości 3,0 ml (ilość ta zmienia się w zależności od rozpuszczalności związku dostarczającego). Roztwory do podawania zawierające jako związek dostarczający związki 3 i 15 wymagały dalszego rozcieńczenia wodą i w celu uzyskania żądanej ilości związku dostarczającego i sCT podawano odpowiednio dawki 3 i 2 ml/kg. Końcowe dawki związku dostarczającego, sCT oraz objętości roztworów do podawania podano w poniższej Tablicy 2.
Stosowano następujące typowe dawkowanie i metody badań. Samce szczura Sprague-Dawley, o ciężarze ciała 200-250 g, głodzono przez 24 godziny, po czym na 15 minut przed podaniem leku, i ewentualnie w zależności od potrzeb ponownie, aby utrzymać znieczulenie, podano im ketaminę (44 mg/kg) i chlorpromazynę (1,5 mg/kg). Leczonej grupie 5 zwierząt podawano jeden z roztworów do podawania. Przy podawaniu doustnym, 11 cm cewnik typu Rusch 8 French przyłączono do 1 ml strzykawki z pipetą na końcu. Strzykawkę napełniono roztworem do podawania przez odciągnięcie roztworu przez cewnik, który następnie wytarto do sucha. Cewnik umieszczono w dole przełyku, pozostawiając 1 cm rurki za nacięciami. Roztwór podawano przez naciśnięcie tłoka strzykawki.
Z żyły ogonowej seryjnie pobierano próbki krwi, na ogół w czasie = 0, 10, 20, 30, 60 i 90 minut. Poziom sCT w surowicy oznaczono, stosując zestaw do badań EIA (Zestaw # EIAS-6003 z firmy Peninsula Laboratories, Inc., San Carlos, CA). Wartości regulowano w stosunku do wartości podstawowej otrzymanej w czasie = 0. Wyniki dla zwierząt w każdej leczonej grupie uśredniono dla każdego punktu w czasie. Wartości maksymalne podano w poniższej Tablicy 2.
Tablica 2. Kalcytonina łososia (sCT) - dostarczanie doustne
Związek dostarczający środek Dawka związku (mg/kg) Dawka sCT (Rg/kg) Objętość dawki (ml) Średni pik poziomu sCT w surowicy (pg/ml ± SD) (SE)
1 2 3 4 5
1 150 30 1 317±405
1 150 30 1 398±237
1 150 30 1 410±471
2 150 30 1 628±221
PL 201 505 B1 cd. tablicy 2
1 2 3 4 5
2 150 30 1 449±550
2 150 30 1 320±348
3 150 30 3 0±81
4 150 30 1 187±177
4 150 30 1 195±436
5 150 30 1 349±349
6 150 30 1 316±189
6 150 30 1 144±200
7 150 30 1 677±429
7 150 30 1 87±135
7 150 30 1 149±103
7 150 30 1 216±180
7 150 30 1 313±381
7 150 30 1,16 297±270
7 150 30 1 181±197
7 50 100 0,5 81±137
7 50 100 0,5 273±303
7 50 100 1 116±170
7 150 30 1 148±152
7 150 30 1 0
7 150 30 1 279±369
7 150 30 1 220±126
7 150 30 1 438±154
7 150 30 1 86±146
8 150 30 1 166±190
8 150 30 1 194±239
8 150 30 2 36±49
8 150 30 1 327±323
9 150 30 1 278±286
9 150 30 1 133±172
9 150 30 1 255±249
9 150 30 1 286±126
10 150 30 1 246±212
10 150 30 1 119±121
10 150 30 1 100±224
10 150 30 1 352±445
11 150 30 1 526±278
PL 201 505 B1 cd. tablicy 2
1 2 3 4 5
12 150 30 1 391±278
12 50 100 1 316±476
12 50 100 0,5 445±221
12 150 30 1 224±106
12 150 30 1 170±233
12 150 30 1 286±267
12 150 30 1 195±172
12 150 30 1 150±132
12 150 30 1 273±206
12 150 30 1 170±48
12 150 30 1 0±98
12 150 30 1 151±80
12 150 30 1 314±255
12 150 30 1 184±177
12 150 30 1 412±275
12 150 30 1 79±92
12 150 30 1 168±169
12 150 30 1 206±286
12 150 30 1 293±414
12 150 30 1 180±263
12 150 30 1 226±148
12 150 30 1 507±413
12 150 30 1 177±188
12 150 30 1 203±227
12 150 30 1 330±462
12 150 30 1 160±188
12 150 30 1 291±269
12 150 30 1 170±246
12 150 30 1 199±236
12 150 30 1 137±133
12 150 30 1 207±164
12 150 30 1 203±120
12 150 30 1 182±153
12 150 30 1 181±270
12 150 30 1 219±262
12 150 30 1 276±163
12 150 30 1 196±131
PL 201 505 B1 cd. tablicy 2
1 2 3 4 5
12 150 30 1 185±192
12 150 30 1 75±169
12 150 30 1 125±164
12 150 30 1 118±265
12 150 30 1 207±207
12 150 30 1 224±313
12 150 30 1 190±244
12 150 30 1 336±347
12 150 30 1 209±118
12 150 30 1 302±257
12 150 30 1 225±258
12 150 30 1 227±233
12 150 30 1 172±296
14 150 30 1 568±247
14 150 30 1 199±180
14 150 30 1 117±166
14 150 30 1 196±155
15 150 30 2 116±88
15 150 30 2 14±4182
19 150 30 1 206±131
19 150 30 1 79±176
19 150 30 1 224±501
19 150 30 1 110±125
19 150 30 1 170±161
19 150 30 1 128±155
20 150 30 1 138±107
20 150 30 1 85±82
20 150 30 1 96±135
21 150 30 1 181±128
21 150 30 1 215±232
21 150 30 1 89±98
22 150 30 1 309±152
22 150 30 1 290±174
22 150 30 1 273±281
22 150 30 1 148±162
23 150 30 1 161±150
23 150 30 1 122±273
PL 201 505 B1 cd. tablicy 2
1 2 3 4 5
24 150 30 1 142±135
24 150 30 1 21±48
24 150 30 1 665±1487
25 150 30 1 53±77
27 150 30 1 163±106
28 150 30 1 138±90
29 150 30 1 233±207
29 150 30 1 193±215
29 150 30 1 92±408
30 150 30 1 166±185
30 150 30 1 166±106
30 150 30 1 122±119
30 150 30 1 313±487
31 150 30 1 165±119
31 150 30 1 70±99
31 150 30 1 84±78
32 150 30 1 175±148
32 150 30 1 103±75
32 150 30 1 187±135
33 150 30 1 96±209
34 150 30 1 103±72
34 150 30 1 137±178
36 150 30 1 0±62
37 150 30 1 126±48
37 150 30 1 149±184
37 150 30 1 179±232
37 150 30 1 63±91
38 150 30 1 200±158
38 150 30 1 104±130
39 150 30 1 115±120
39 150 30 1 115±178
43 150 30 1 50±71
44 150 30 1 188±184
45 150 30 1 125±187
45 150 30 1 172±158
47 150 30 1 62±99
48 150 30 4 35±49
PL 201 505 B1 cd. tablicy 2
1 2 3 4 5
48 150 30 3 95±156
49 150 30 1 479±291
49 150 30 1 170±75
49 150 30 1 89±129
51 150 30 1 49±45
51 150 30 1 203±227
51 150 30 1 207±207
51 150 30 1 226±220
52 150 30 1 163±300
54 150 30 1 34±47
56 150 30 1 165±243
56 150 30 1 90±125
56 150 30 1 113±115
56 150 30 1 175±150
62 150 30 1 117±158
64 150 30 1 138±148
66 150 30 4 109±244
67 150 30 2 681±419
67 150 30 1 142±142
67 150 30 1 256±158
71 150 30 2 302±246
71 150 30 1 45±62
71 150 30 1 146±328
72 150 30 1 558±576
72 150 30 1 224±409
78 150 30 1 54±121
78 150 30 1 154±167
78 150 30 1 107±158
79 150 30 1 133±90
Przykład 3: Dostarczanie doustne rekombinowanego ludzkiego hormonu wzrostu (rhGH)
Przygotowano roztwory do doustnego (PO) podawania przez zgłębnik związku dostarczającego i rhGH w buforze fosforanowym przez zmieszanie. Do wytworzenia roztworu związku dostarczającego stosowano sól sodową lub wolny kwas przeprowadzono w sól sodową. Roztwór soli sodowej związku do dostarczania wytwarza się zwykle w buforze fosforanowym przez mieszanie i dodawanie 1 równoważnika roztworu wodorotlenku sodu (1,0N). Końcowe roztwory do podawania wytwarza się przez mieszanie roztworu związku dostarczającego z roztworem podstawowym rhGH (15 mg rhGH/ml, wytworzony przez mieszanie 15 mg rhGH, 75 mg D-mannitolu, 15 mg glicyny i 3,39 mg dizasadowego fosforanu sodu w postaci proszków, a następnie przez rozcieńczenie 2% gliceryny) i rozcieńczenie do żądanej objętości (zwykle 3,0 ml). W razie potrzeby pH doprowadza się do wartości w zakresie 7-8,5. W poniższej Tablicy 3 podano ilości związków dostarczających i rhGH na dawkę.
PL 201 505 B1
Stosowano następujące typowe dawkowanie i metody badań. Samce szczura Sprague-Dawley, o ciężarze ciała 200-250 g, głodzono przez 24 godziny, po czym na 15 minut przed podaniem leku, i ewentualnie w zależności od potrzeb ponownie, aby utrzymać znieczulenie, podano im ketaminę (44 mg/kg) i chlorpromazynę (1,5 mg/kg). Leczonej grupie 5 zwierząt podawano jeden z roztworów do podawania. 11 cm cewnik typu Rusch 8 French podłączono do 1 ml strzykawki z pipetą na końcu. Strzykawkę napełniono roztworem do podawania przez odciągniecie roztworu przez cewnik, który następnie wytarto do sucha. Cewnik umieszczono w dole przełyku, pozostawiając 1 cm rurki za nacięciami. Roztwór podawano przez naciśnięcie tłoka strzykawki.
Z żyły ogonowej seryjnie pobierano próbki krwi, na ogół w czasie = 0, 10, 20, 30, 45, 60 i 90 minut. W każdym z podanych czasów pobierano pięć próbek krwi (z wyjątkiem próbek, dla których określano standardowe odchylenie (SD) lub standardowy błąd (SE)). Stężenia rhGH w surowicy obliczano, stosując zestaw do badań immunologicznych rhGH (Zestaw KIF4015 z firmy Genzyme Corporation, Inc., Cambridge, MA). Wartości podstawowe we wcześniejszych badaniach wynosiły około zero. W poniższej Tablicy 3 przedstawiono maksymalne stężenie dla każdej grupy.
Tablica 3. Doustne dostarczanie rhGH
Związek dostarczający środek Dawka związku (mg/kg) Dawka rhGH (μg/kg) Objętość dawki (ml) Średni pik w surowicy [rhGH] (ng/ml)
1 2 3 4 5
1 200 3 1 95,5
1 200 3 1 30,9
1 200 3 1 76,2
1 200 3 1 37,2±50
4 200 3 1 12,6
5 200 3 1 127
5 200 3 1 223
5 200 3 1 56,5
7 200 3 1 8,8
7 200 3 1 58,9
7 200 3 1 29,1±58,2
8 200 3 1 4,88
9 200 3 1 1
10 200 3 1 34,3
11 200 3 1 35,4
12 200 3 1 12,7
12 200 3 1 44,3
14 200 3 1 19,8
15 200 3 1 83,9
15 200 3 1 47,3
15 200 3 1 44,7
15 200 3 1 27,4±37,3
18 200 3 1 223
18 162 2,6 1 3,1
PL 201 505 B1 cd. tablicy 3
1 2 3 4 5
19 200 3 1 39,5
20 200 3 1 22,6
21 200 3 1 19,6
22 200 3 1 0
24 200 3 1 1,76
25 200 3 1 0
26 200 3 1 8,3
27 200 3 1 12,9
28 200 3 1 90,1
28 200 3 1 121
28 200 3 1 19,2
29 200 3 1 0
30 200 3 1 40,5
30 200 3 1 0
30 200 3 1 0
30 200 3 1 5,27
32 200 3 1 0
33 200 3 1 10,1
33 200 3 1 6,9
34 200 3 1 0
34 200 3 1 7,8
36 200 3 1 0
37 200 3 1 29
39 200 3 1 0
43 200 3 1 9,49
43 200 3 1 42,2±41
45 200 3 1 11,2
45 200 3 1 22,8
45 200 3 1 42,9
47 200 3 1 11,6
47 200 3 1 144
47 200 3 1 81,7
47 200 3 1 41,7
47 200 3 1 85,7
47 200 3 2 9,9±22,1
47 200 3 1 34,1 ±42,2
47 200 3 1 9,41
PL 201 505 B1 cd. tablicy 3
1 2 3 4 5
47 200 3 1 132
49 200 3 1 41,3
49 200 3 1 0
49 200 3 1 20,1
52 200 3 1 0
54 200 3 1 6,37
55 200 3 1 12,4
56 200 3 1 0
60 200 3 1 1,5±3,3
62 200 3 1 6,2
64 200 3 1 5
66 200 3 1 0
67 200 3 1 15
67 200 3 1 14,7
71 200 3 3 5,94
72 200 3 1 28
78 200 3 1 0
79 200 3 1 1,48
79 200 3 1 17,8
Przykład 4. Doustne/dookrężnicze dostarczanie heparyny
Przygotowano roztwory do doustnego (PO) i/lub dookrężniczego (IC) podawania zawierające związek dostarczający środek i sól sodową heparyny USP w 25% wodnym roztworze glikolu propylenowego. Stosowano sól sodową związku dostarczającego albo wolny kwas przeprowadzono w sól, stosując 1 równoważnik wodorotlenku sodu. Na ogół, związek dostarczający i heparynę (około 166-182 lU/mg (zwykle 166,9 lU/mg) miesza się w postaci suchych proszków. Otrzymaną suchą mieszaninę rozpuszcza się w 25% obj./obj. wodnym roztworze glikolu propylenowego, miesza się i umieszcza w sonikatorze (około 37°C). Roztwór do podawania poddaje się sonikacji, z wytworzeniem klarownego roztworu. Końcową objętość doprowadza się do około 3,0 ml. W poniższej Tablicy 4 podano końcowe dawki związku dostarczającego, heparyny i objętości dawek.
Stosowano następujące typowe dawkowanie i metody badań. Samce szczura Sprague-Dawley, o ciężarze ciała 275-350 g, głodzono przez 24 godziny i bezpośrednio przed podawaniem, a w razie potrzeby również później, w celu utrzymania znieczulenia, znieczulono domięśniowo chlorowodorkiem ketaminy (88 mg/kg). Leczonej grupie złożonej z 5 zwierząt podawano jeden z roztworów do podawania. Przy podawaniu doustnym (PO) 11 cm cewnik typu Rusch 8 French przyłączono do 1 ml strzykawki z pipetą na końcu. Strzykawkę napełniono roztworem do podawania przez odciągnięcie roztworu przez cewnik, który następnie wytarto do sucha. Cewnik umieszczono w dole przełyku, pozostawiając 1 cm rurki za nacięciami. Roztwór podawano przez naciśnięcie tłoka strzykawki. Przy podawaniu dookrężniczym (IC) stosowano 7,5 cm cewnik 8 fr Rusch, który przyłączono do 1 ml strzykawki z pipetą na końcu. Cewnik wprowadzano do okrężnicy przez odbyt aż rurka przestała być widoczna. Roztwór do podawania dozowano do okrężnicy powoli przez naciśnięcie tłoka strzykawki.
Próbki krwi cytrynianowej pobierano przez nakłucie serca po podaniu ketaminy (88 mg/kg), zwykle 0,25, 0,5, 1,0 i 1,5 po podaniu. Absorpcję heparyny potwierdzono przez wzrost czasu krzepnięcia mierzony przez pomiar czasu częściowego aktywowania tromboplastyny (APTT), zgodnie ze sposobem J.B. Henry, Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, Filadelfia, PA,
PL 201 505 B1
W.B. Saunders (1978). Wyniki dla zwierząt w każdej grupie uśredniono dla każdego czasu i w poniższej Tablicy 4 przedstawiono najwyższe średnie (tj. średni pik APTT).
Tablica 4. Doustne/dookrężnicze dostarczanie heparyny
Związek dostarczający środek Sposób podawania Dawka związku dostarczającego (mg/kg) Dawka heparyny ^g/kg) Objętość dawki (ml) Średni APTT pik (sekundy) (ng/ml)
1 2 3 4 5 6
1 IC 50 25 1 130,84±118,18
1 IC 50 25 1 231,34
2 IC 50 25 1 48,788±32,79
3 IC 50 25 1 16,046±0,481
3 IC 50 25 1 16,984±1,45
4 IC 50 25 1 40,3±17,8
4 IC 50 25 1 23,076±4,72
4 IC 50 25 1 37,148±39,67
5 PO 300 100 3 135,7±17,3
6 IC 50 25 1 157,4±33,7
6 PO 300 100 3 193±61,2
6 IC 50 25 1 99,8±50,6
7 IC 50 25 1 130,5±42,6
7 IC 50 25 1 92±40,3
7 IC 50 25 1 99,4±25,5
8 IC 50 25 1 251,94±67,96
9 IC 50 25 1 21,45±1,71
10 IC 50 25 1 81,8±7
10 IC 50 25 1 63,5
11 IC 50 25 1 39,53±8,25
12 IC 50 25 1 219,9±128,4
12 IC 50 25 1 169,6±68,6
12 PO 300 100 3 201,4±45,7
12 IC 50 25 1 115,81±159,53
12 IC 50 25 1 236,8
12 IC 50 25 1 300
12 IC 50 25 1 255,42±41,99
12 IC 50 25 1 167,08±81,62
12 IC 50 25 1 195,884±142,628
12 IC 50 25 1 279,076±46,79
12 IC 50 25 1 220,164±109,57
12 IC 50 25 1 300
22 IC 50 25 1 287,9±120,1
PL 201 505 B1 cd. tablicy 4
1 2 3 4 5 6
26 IC 50 25 1 76,7
26 IC 50 25 1 41,534±25,56
27 IC 50 25 1 85,7
27 IC 50 25 1 279,182±46,55
28 IC 50 25 1 143,6±44
28 IC 50 25 1 251,1±109,34
29 IC 50 25 1 105,01±115,28
29 IC 50 25 1 111,46±108,58
30 IC 50 25 1 50,9±20,5
31 IC 50 25 1 47±23,1
32 IC 50 25 1 26,5±2,3
35 IC 50 25 1 65,8±35,5
47 IC 50 25 1 370,3±97,8
51 IC 50 25 1 92,5±41,5
54 IC 50 25 1 31,56±7,54
62 IC 50 25 1 152,41±136,63
62 IC 50 25 1 91,204±117,43
64 IC 50 25 1 220,988±122,2
64 IC 50 25 1 125,372±114,72
Przykład 5. Doustne/dookrężnicze dostarczanie heparyny o niskim ciężarze cząsteczkowym (LMWH)
Przygotowano kompozycje do doustnego (PO) i/lub dookrężniczego (IC) podawania zawierające związek dostarczający oraz heparynę o niskim ciężarze cząsteczkowym w 25% wodnym roztworze glikolu propylenowego. Stosowano sól sodową związku dostarczającego albo wolny kwas przeprowadzono w sól, stosując 1 równoważnik wodorotlenku sodu. Na ogół, związek dostarczający środek i LMWH (parnaparyna, 91 lU/mg o średnim ciężarze cząsteczkowym około 5000, dostępna z firmy Opocrin, Modena, Włochy) (typowo 90-105 IU/mg, średni ciężar cząsteczkowy około 5000) miesza się przez wirowanie w postaci suchych proszków. Otrzymaną suchą mieszaninę rozpuszcza się w 25% obj./obj. wodnym roztworze glikolu propylenowego, odwraca i umieszcza się w sonikatorze (37°C), z wytworzeniem klarownego roztworu. pH doprowadza się do wartości około 7 (6,5-8,5), stosując 2N wodny roztwór NaOH. Roztwór do podawania poddaje się sonikacji i uzyskuje się klarowny roztwór. Końcową objętość doprowadza się do 3,0 ml. W poniższej Tablicy 5 podano końcowe dawki związku dostarczającego, LMWH i objętości dawek.
Stosowano następujące typowe dawkowanie i metody badań. Samce szczura Sprague-Dawley, o ciężarze ciała 275-350 g, głodzono przez 24 godziny i bezpośrednio przed podawaniem, a w razie potrzeby również później, w celu utrzymania znieczulenia, znieczulono domięśniowo chlorowodorkiem ketaminy (88 mg/kg). Leczonej grupie złożonej z 5 zwierząt podawano jeden z roztworów do podawania. Przy podawaniu doustnym (PO) 11 cm cewnik typu Rusch 8 French przyłączono do 1 ml strzykawki z pipetą na końcu. Strzykawkę napełniono roztworem do podawania przez odciągnięcie roztworu przez cewnik, który następnie wytarto do sucha. Cewnik umieszczono w dole przełyku, pozostawiając 1 cm rurki za nacięciami. Roztwór podawano przez naciśnięcie tłoka strzykawki. Przy podawaniu dookrężniczym (IC) stosowano 7,5 cm cewnik 8 Rusch, który przyłączono do 1 ml strzykawki z pipetą na końcu. Cewnik wprowadzano do okrężnicy przez odbyt aż rurka przestała być widoczna. Roztwór do podawania dozowano do okrężnicy powoli przez naciśnięcie tłoka strzykawki.
PL 201 505 B1
Próbki krwi cytrynianowej pobierano przez nakłucie serca po podaniu ketaminy (88 mg/kg), zwykle 0,25, 0,5, 1,0 i 1,5 po podaniu. Absorpcję LMWH potwierdzono przez wzrost LMWH w osoczu mierzony w badaniu przeciwko czynnikowi Xa CHROMOSTRATE™ Heparin anti-Xa (dostępne z firmy Organon Teknika Corporation, Durham, NC). Stężenia LMWH w osoczu dla każdej grupy zwierząt uśredniono dla każdego czasu i średnie stężenia LMWH w osoczu wykreślono w funkcji czasu. W poniższej Tablicy 5 podano piki średnich stężeń LMWH w osoczu.
Tablica 5. Doustne/dookrężnicze dostarczanie LMWH
Związek dostarczający środek Sposób podawania Dawka związku dostarczającego (mg/kg) Dawka LMWH (μg/kg) Objętość dawki (ml) Średni pik stężenia LMWH w osoczu (lU/ml) ± SD
1 2 3 4 5 6
1 IC 50 750 1 1,038±0,338
1 IC 50 750 1 1,734±0,192
1 IC 25 750 1 1,022±0,432
2 IC 50 750 1 1,038±0,338
6 IC 25 750 1 0,47±0,17
7 PO 300 3000 3 0,5±0,412
7 IC 50 750 1 1,264±0,207
7 IC 50 750 1 1,716±0,105
7 IC 25 750 1 0,9±0,252
9 IC 50 750 1 0,474±0,095
10 IC 50 750 1 0,088±0,121
11 IC 50 750 1 0,91 ±0,414
12 PO 300 3000 3 0,137±0,18
12 IC 50 751 1 1,5±0,23
12 IC 50 750 1 1,7±0,308
12 IC 50 750 1 1,74±0,304
12 IC 50 750 1 2,012±0,124
12 IC 25 750 1 1,66±0,302
12 IC 25 750 1 0,974±0,503
12 IC 10 750 1 0,2±0,077
12 IC 25 750 1 0,624±0,247
12 IC 50 750 1 1,498±0,462
19 IC 50 750 1 0,65±0,37
22 IC 50 750 1 1,842±0,205
22 IC 25 750 1 1,496±0,153
22 IC 10 750 1 0,396±0,153
26 IC 50 750 1 0,262±0,106
27 IC 50 750 1 1,622±0,265
28 IC 50 750 1 1,64±0,45
28 IC 25 750 1 1,43±0,31
PL 201 505 B1 cd. tablicy 5
1 2 3 4 5 6
30 IC 50 750 1 0,162±0,094
30 IC 50 750 1 0,288±0,152
31 IC 50 750 1 0,47±0,287
31 IC 50 750 1 0,47±0,332
32 IC 50 750 1 0,07±0,01
54 IC 50 750 1 3,046±0,422
65 IC 50 750 1 0,642
66 IC 50 750 1 0,952
66 IC 50 750 1 1,114±0,254
Przykład 6. Doustne/dookrężnicze dostarczanie hormonu przytarczyc (PTH 1-34)
Przygotowano roztwory do podawania doustnego przez zgłębnik (PO) i/lub dookrężniczego (IC) związku dostarczającego środek i reszt 1-34 ludzkiego hormonu przytarczyc (PTH) w dejonizowanej wodzie. Stosowano roztwór soli sodowej związku dostarczającego albo wolny kwas przeprowadzono w sól sodową. Na ogół, przygotowuje roztwór związku dostarczającego środek w wodzie, miesza się, dodając 1 równoważnik roztworu wodorotlenku sodu (1,0N) i uzyskuje się roztwór soli sodowej. Końcowe roztwory do podawania wytwarza się przez mieszanie roztworu związku z roztworem podstawowym PTH (zwykle w wodzie zawierającej PTH w stężeniu 5 mg/ml) i rozcieńcza się do żądanej objętości (zwykle 3,0 ml). W razie potrzeby, pH doprowadza się do wartości około 7-8,5. W poniższej Tablicy 6 podano końcowe dawki związku i PTH oraz objętości dawek.
Stosowano następujące typowe dawkowanie i metody badań. Samce szczura Sprague-Dawley, o ciężarze ciała 200-250 g, głodzono przez 24 godziny i na 15 minut przed podaniem, a w razie potrzeby ponownie, w celu utrzymania znieczulenia, podano im ketaminę (44 mg/kg) i chlorpromazynę (1,5 mg/kg). Leczonej grupie złożonej z 5 zwierząt podawano jeden z roztworów do podawania. Przy podawaniu doustnym (PO) 11 cm cewnik typu Rusch 8 French przyłączono do 1 ml strzykawki z pipetą na końcu. Strzykawkę napełniono roztworem do podawania przez odciągnięcie roztworu przez cewnik, który następnie wytarto do sucha. Cewnik umieszczono w dole przełyku, pozostawiając 1 cm rurki za nacięciami. Roztwór podawano przez naciśnięcie tłoka strzykawki. Przy podawaniu dookrężniczym (IC) stosowano 7,5 cm cewnik Rusch (French 8 lub 6), który podłączono do strzykawki z pipetą Eppendorfa na końcu. Strzykawkę napełniono roztworem do podawania przez odciągnięcie roztworu przez cewnik. Następnie cewnik wytarto do sucha. Na koniec nałożono galaretę K-Y, unikając kontaktu z wlotem rurki i rurkę wprowadzano do okrężnicy przez odbyt aż przestała być widoczna. Roztwór do podawania wstrzyknięto przez naciśnięcie tłoka strzykawki i rurkę usunięto.
Z żyły ogonowej seryjnie pobierano próbki krwi, na ogół w czasie = 0, 15, 30, 45, 60 i 90 minut przy podawaniu doustnym i 0, 10, 20, 30, 60 i 90 minut przy podawaniu IC. Stężenia PTH w surowicy oznaczano, stosując zestaw do badania radioimmunologicznego PTH (zestaw # RIK 6101 z firmy Peninsula Laboratories, Inc., San Carlos, CA). Wartości podstawowe we wcześniejszych badaniach wynosiły około zero. Wyniki dla zwierząt w każdej grupie uśredniono dla każdego czasu. W poniższej Tablicy 6 podano maksymalne średnie (tj. średni pik stężenia PTH w surowicy).
Tablica 6. Doustne (PO) dostarczanie PTH
Związek dostarczający środek Dawka związku dostarczającego (mg/kg) Dawka PTH ^g/kg) Objętość dawki (ml/kg) Średni pik poziomu PTH w surowicy (pg/ml) ± SD
1 2 3 4 5
12 100 200 1 276±252
30 100 200 1 78±71
31 100 200 1 460±194
33 100 200 1 837±347
PL 201 505 B1 cd. tablicy 6
1 2 3 4 5
34 100 200 1 538±328
51 100 200 1 420±305
51 100 200 1 287±120
51 100 200 1 478±230
51 100 200 1 798±518
Przykład 7. Doustne dostarczanie interferonu
Przygotowano roztwory do podawania związku dostarczającego środek i ludzkiego interferonu (IFN) w dejonizowanej wodzie. Wolny kwas związku dostarczającego przeprowadzono w sól sodową, stosując jeden równoważnik wodorotlenku sodu. Na ogół, przygotowuje się roztwór związku dostarczającego w wodzie, miesza się i dodaje jeden równoważnik roztworu wodorotlenku sodu (1,0N), uzyskując sól sodową. Mieszaninę tę odwraca się i umieszcza w sonikatorze (około 37°C). pH doprowadza się do wartości około 7,0 do 8,5 wodnym roztworem NaOH. Mieszaninę odwraca się, z wytworzeniem jednorodnej zawiesiny lub roztworu, w razie potrzeby poddając sonikacji. W celu uzyskania jednorodnego rozpuszczenia w razie potrzeby dodaje się jeszcze NaOH i pH doprowadza się do wartości około 7,0 do 8,5. Roztwór związku dostarczającego miesza się z roztworem podstawowym IFN (około 22,0 do 27,5 mg/ml w soli fizjologicznej buforowanej fosforanem) i rozcieńcza do żądanej objętości (zwykle 3,0 ml). W poniższej Tablicy 7 podano końcowe dawki związku dostarczającego i IFN oraz objętości dawek.
Stosowano następujące typowe dawkowanie i metody badań. Samce szczura Sprague-Dawley, o ciężarze ciała 200-250 g, głodzono przez 24 godziny i na 15 minut przed podaniem, a w razie potrzeby ponownie, w celu utrzymania znieczulenia, podano im ketaminę (44 mg/kg) i chlorpromazynę (1,5 mg/kg). Leczonej grupie złożonej z 5 zwierząt podawano jeden z roztworów do podawania. 11 cm cewnik typu Rusch 8 French przyłączono do 1 ml strzykawki z pipetą na końcu. Strzykawkę napełniono roztworem do podawania przez odciągnięcie roztworu przez cewnik, który następnie wytarto do sucha. Cewnik umieszczono w dole przełyku, pozostawiając 1 cm rurki za nacięciami. Roztwór podawano przez naciśnięcie tłoka strzykawki.
Z żyły ogonowej seryjnie pobierano próbki krwi, na ogół w czasie = 0, 15, 30, 45, 60 i 90 minut. Stężenia IFN w surowicy oznaczono stosując zestaw do badań immunologicznych Cytoscreen Immunoassay Kit dla ludzkiego IFN-alfa (nr katalogowy KHC4012, z firmy Biosource International, Camarillo, CA). Wartości podstawowe we wcześniejszych badaniach wynosiły około zero. Wyniki dla zwierząt w każdej grupie uśredniono dla każdego czasu. W poniższej Tablicy 7 podano maksymalne wartości tych średnich (tj. średni pik stężenia IFN w surowicy).
Tablica 7. Doustne dostarczanie interferonu
Związek dostarczający środek Dawka związku dostarczającego (mg/kg) Dawka IFN (mg/kg) Objętość dawki (ml/kg) Średni pik poziomu IFN w surowicy (ng/ml) ± SD
1 2 3 4 5
1 200 1 1 17,357±38
5 200 1 1 5,1042±3,4
5 50 0,5 1 1,54±0,26
5 200 1 1 1,1838±1,42
5 50 0,5 1 2,1±0,95
5 200 1 1 1,51±1,9
5 200 1 1 4,11±2
5 200 1 1 7,5769±5
PL 201 505 B1 cd. tablicy 7
1 2 3 4 5
6 200 1 1 0,5696±0,8
7 400 1 1 0,223
7 200 1 1 3,9308±3,2
12 200 1 1 1,6362±1,68
15 200 1 1 6,0324±2,8
28 200 1 1 2,185±2,68
28 200 1 1 0,8±1,7
32 200 1 1 0
43 200 1 1 1±2,1
43 200 1 1 1,206
47 200 1 1 1,1±0,85
59 200 1 1 0,56±1
59 200 1 1 0
67 200 1 1 3,4451±4,5
73 200 1 1 0,76±0,7
73 200 1 1 0,22±0,5
Przykład 8. Doustne dostarczanie insuliny
Przygotowano kompozycje do doustnego (PO) podawania związku dostarczającego i ludzkiej insuliny cynkowej (minimum 26 lU/mg, dostępna z firmy Calbiochem - Novabiochem Corp., La Jolla, CA) w wodzie dejonizowanej. Zwykle do 1,5 ml wody dodaje się 500 mg związku dostarczającego środek. Wolny kwas związku przeprowadza się w sól sodową przez mieszanie wytworzonego roztworu i dodawanie jednego równoważnika wodorotlenku sodu. Roztwór odwraca się, a następnie ogrzewa (około 37°C) i poddaje sonikacji. pH doprowadza się do wartości około 7 do 8,5, stosując NaOH lub HCl. W razie potrzeby, w celu uzyskania jednorodnego rozpuszczenia, dodaje się jeszcze NaOH i pH doprowadza się do wartości około 7 do 8,5. Następnie dodaje się wody do całkowitej objętości około 2,4 ml i odwraca. Do roztworu dodaje się około 1,25 mg insuliny z roztworu podstawowego insuliny (15 mg/ml, wytworzony z 0,5409 g insuliny i 18 ml dejonizowanej wody, doprowadzając pH do wartości 8,15 HCl lub NaOH i uzyskując klarowny roztwór przy użyciu 40 ml stężonego HCl, 25 ml 10N NaOH i 50 ml 1N NaOH) i miesza się przez odwracanie. W poniższej Tablicy 8 podano końcowe dawki środka dostarczającego, insuliny i objętość dawek.
Stosowano następujące typowe dawkowanie i metody badań. Samce szczura Sprague-Dawley, o ciężarze ciała 200-250 g, głodzono przez 24 godziny i na 15 minut przed podaniem, a w razie potrzeby ponownie, w celu utrzymania znieczulenia, podano im ketaminę (44 mg/kg) i chlorpromazynę (1,5 mg/kg). Leczonej grupie złożonej z 5 zwierząt podawano jeden z roztworów do podawania. Przy podawaniu doustnym stosowano 11 cm cewnik Rusch 8 French przyłączony do 1 ml strzykawki z pipetą na końcu. Strzykawkę napełniono roztworem do podawania przez odciągnięcie roztworu przez cewnik, który następnie wytarto do sucha. Cewnik umieszczono w dole przełyku, pozostawiając 1 cm rurki za nacięciami. Roztwór podawano przez naciśnięcie tłoka strzykawki.
Z żyły ogonowej seryjnie pobierano próbki krwi, na ogól w czasie = 15, 30, 60, 120 i 180 minut. Poziomy insuliny w surowicy oznaczano stosując zestaw do badań Insulin ELISA Test Kit (Zestaw # DSL-10-1600 z firmy Diagnostic Systems Laboratories, Inc., Webster, TX), a standardową procedurę zmodyfikowano w celu zoptymalizowania wrażliwości i liniowego zakresu standardowej krzywej dla objętości i stężeń stosowanych w badaniu próbek. Stężenia insuliny ludzkiej w surowicy (μυ/ml) mierzono dla każdego z podanych czasów u każdego z pięciu zwierząt w leczonej grupie. Pięć wartości dla każdego z czasów uśredniono i wyniki wykreślono jako stężenie insuliny w surowicy w funkcji czasu. (We wcześniejszych badaniach nie wykazano nadających się do pomiaru poziomów insuliny ludz44
PL 201 505 B1 kiej po podaniu doustnym samej insuliny). W poniższej Tablicy 8 podano maksymalne wartości (pik) i pole powierzchni pod krzywą (AUC).
Tablica 8. Doustne dostarczanie insuliny
Związek dostarczający środek Dawka związku dostarczającego (mg/kg) Dawka insuliny (mg/kg) Objętość dawki (ml/kg) Średni pik w surowicy [ISN] ± SD
1 2 3 4 5
1 100 3 1 74,237±1144,49
3 200 0,5 1 29,95±46,13
6 200 0,5 1 129,5±131,5
7 100 3 1 130,9724±83,7
7 200 0,5 1 88,06±33,72
7 200 0,5 1 320,1±520,4
7 200 0,5 1 200,2±118,7
7 200 0,5 1 164,2±134,7
7 200 0,5 1 214,7±100,86
7 200 0,5 1 56,71±47,04
7 200 0,5 1 17,4±21,8
8 200 0,5 1 13,14±6,81
10 100 3 1 65,5884±129,23
12 100 3 0,5 205,4±333,4
15 100 3 1 1332,2±1906,4
15 200 0,5 1 540,7±580,12
15 200 0,5 1 18,62±12,54
15 200 0,5 1 155,6±125,2
15 200 0,5 1 169,3±140,78
19 200 0,5 1 4,32±1,39
20 200 0,5 1 27,68±12,5
21 200 0,5 1 14,46±21,61
22 200 0,5 1 24,16±28,11
25 100 3 1 47,2162±43
26 100 3 0,5 240,5±528,29
30 200 0,5 1 21,88±13,4
31 100 3 0,5 21,26±6,22
32 200 3 1 6,38±4,22
32 200 0,5 1 3,12±2,26
33 100 3 0,5 58,13±52,86
33 200 0,5 1 110±128
33 200 0,5 1 14,88±11,53
35 200 0,5 1 132,3±154,5
PL 201 505 B1 cd. tablicy 8
1 2 3 4 5
38 100 3 1 74,6542±57,28
43 200 0,5 1 82,81±46,8
43 200 0,5 1 38,68±09
44 100 3 0,5 97,49±134,1
44 200 0,5 1 17,41±10,47
44 200 0,5 1 46,76±41,19
45 200 0,5 1 70,32± 149,1
49 100 3 0,5 335,7±227,05
57 200 3 1 3322±2721
59 200 0,5 1 315,53±154,56
61 200 0,5 1 58,99±27,15
63 100 3 1 7,843±8,527
68 200 3 1 76,23±76,88
72 200 3 1 4702,5±4700,4
72 200 0,5 1 108,33±55,98
72 200 0,5 1 9,81±13,72
72 200 0,5 1 18,56±19,89
73 100 3 0,5 147,66±176,71
73 200 0,5 1 51,26±9,44
73 200 0,5 1 16,01±12,21
74 100 3 0,5 70,69±127,89
75 200 0,5 1 33,88±38,49
75 200 0,5 1 32,54±19,78
76 200 0,5 1 24,72±25,53
76 200 0,5 1 38,74±74,4
Przykład 9. Dostarczanie insuliny do płuc
Przygotowano kompozycje do podawania związku dostarczającego i insuliny ludzkiej w wodzie. Na ogół, do 1,5 mg związku dostarczającego dodaje się dejonizowanej wody, doprowadzając objętość do 1,0 ml, i roztwór poddaje się wirowaniu. Stosuje się sól sodową związku dostarczającego lub wolny kwas przeprowadza się w sól sodową przez mieszanie wytworzonego roztworu, dodanie jednego równoważnika roztworu wodorotlenku sodu (10N) i rozcieńczenie wodą. Roztwór odwraca się, a następnie ogrzewa (około 37°C) i poddaje sonikacji. pH doprowadza się do wartości około 7,0 do 8,5, stosując NaOH lub HCl. Do roztworu dodaje się 75 μl roztworu podstawowego insuliny ludzkiej (2 mg/ml). (Roztwór podstawowy wytwarza się w następujący sposób. Do 0,02 g insuliny dodaje się 3 ml roztworu HCl o pH 3,0 w dejonizowanej wodzie. pH wytworzonego roztworu doprowadza się do wartości poniżej 3,0 (około 2,6), dodatkiem HCl i NaOH, aż roztwór stanie się klarowny. Następnie pH podnosi się do 7,6, stosując NaOH i HCl. Końcową objętość doprowadza się do 10 ml, a pH do 7,5, stosując dejonizowaną wodę. Końcowe pH wynosi 7,59). Następnie dodaje się wody do objętości 2,0 ml i roztwór delikatnie odwraca się kilka razy. W poniższej Tablicy 9 podano końcowe dawki związku dostarczającego, insuliny i objętości dawek.
Stosowano następujące typowe dawkowanie i metody badań. Samce szczura Sprague-Dawley, o ciężarze ciała 200-250 g, głodzono przez 24 godziny i na 15 minut przed podaniem, podano im ke46
PL 201 505 B1 taminę (44 mg/kg) i chlorpromazynę (3,0 mg/kg). W razie potrzeby, w celu utrzymania znieczulenia ponownie podaje się tę samą ilość ketaminy i 1,5 mg/kg chlorpromazyny. Leczonej grupie złożonej z 5 zwierząt podawano jeden z roztworów do podawania. Grupie kontrolnej złożonej z 5 zwierząt podawano samą insulinę. Zakraplacz dotchawiczy dla gryzoni, wyposażony w oświetlenie (dostępny z firmy Penn Century, Inc., Pittsburgh, PA) napełniono roztworem do podawania i wprowadzano do gardła aż do wprowadzenia igły do tchawicy (co potwierdzono wizualnie). Roztwory do podawania podawano przez naciśnięcie tłoka.
Z żyły ogonowej seryjnie pobierano próbki krwi, na ogół w czasie = 5, 15, 30, 60 i 120 minut po podaniu. Poziomy insuliny w surowicy oznaczano stosując zestaw do badań Insulin ELISA Test Kit (Zestaw # DSL-10-1600 z firmy Diagnostic Systems Laboratories, Inc., Webster, TX), a standardową procedurę zmodyfikowano w celu zoptymalizowania wrażliwości i liniowego zakresu standardowej krzywej dla objętości i stężeń stosowanych w badaniu próbek. Stężenia insuliny ludzkiej w surowicy (nU/ml) mierzono dla każdego z podanych czasów u każdego z pięciu zwierząt w leczonej grupie. Pięć wartości dla każdego z czasów uśredniono i wyniki wykreślono jako stężenie insuliny w surowicy w funkcji czasu. Poniżej przedstawiono stosunek pola powierzchni pod krzywą (AUC) w badanej grupie w porównaniu z grupą kontrolną. Przedstawiono również stosunek maksymalnego stężenia insuliny w surowicy (Cmax) dla badanej grupy w porównaniu z grupą kontrolną.
Tablica 9. Dostarczanie insuliny do płuc
Związek dostarcza- jący środek Objętość dawki (ml/kg) Dawka związku dostarczającego środek (mg/kg) Dawka insuliny (mg/kg) Cmax Cmax/Cma x (kontrola) Średni stosunek AUC dla insuliny + związek w stosunku do AUC dla samej insuliny
1 2 3 4 5 6 7
1 1 3 100 74,237 - -
7 0,4 0,03 0,3 - 0,53 -
7 1 3 100 130,9724 - -
10 1 3 100 63,5884 - -
20 0,4 0,03 0,3 - 0,92 -
22 0,4 0,03 0,3 - 0,60 -
22 0,4 0,03 0,3 - 0,60 -
22 0,4 0,03 0,3 - 0,70 -
23 0,4 0,03 0,3 - 0,65 0
25 1 3 100 47,2162 - -
26 0,4 0,03 0,3 - 1,78 -
26 0,4 0,03 0,3 - 3,39 -
36 0,4 0,03 0,3 0 1,40 -
36 0,4 0,03 0,3 - 1,01 -
37 0,4 0,03 0,3 - 1,08 -
38 1 3 100 74,6542 - -
39 0,4 0,03 0,3 - 0,30 -
43 0,4 0,03 0,3 - 1,02 1,44
44 0,4 0,03 0,3 0 0,72 0,76
45 0,4 0,03 0,3 - 1,02 1,01
47 0,4 0,03 0,3 - 0,57 0,63
48 0,4 0,03 0,3 135,56±80,96 - 1,30
PL 201 505 B1 cd. tablicy 9
1 2 3 4 5 6 7
49 0,4 0,03 0,3 - 0,52 0,54
52 0,4 0,03 0,3 - 0,50 -
54 0,4 0,03 0,3 - 0,51 0
55 0,4 0,03 0,3 - 0,99 -
56 0,4 0,03 0,3 - 1,24 -
63 1 3 100 7,843 - -
66 0,4 0,03 0,3 - 0,84 -
66 0,4 0,03 0,3 - 0,63 -
67 0,4 0,03 0,3 - 1,53 -
67 0,4 0,03 0,3 - 1,51 -
67 0,4 0,03 0,3 - 0,64 -
67 0,4 0,03 0,3 - 0,71 -
67 0,4 0,03 0,3 0 2,20 -
67 0,4 0,03 0,3 65,04±47,42 - -
67 0,4 0,03 0,6 82,23±47,16 - -
67 0,4 0,03 0,15 84,40±15,06 - -
67 0,4 0,03 0,3 92,14±36,17 - -
67 0,4 0,03 0,3 115,04±68,23 - -
67 0,4 0,03 0,15 91,20±37,30 - -
67 0,4 0,03 0,06 70,85±36,24 - -
71 0,4 0,03 0,3 - 1,08 -
71 0,4 0,03 0,3 0 1,53 -
71 0,4 0,03 0,3 57,82±35,28 - -
72 0,4 0,03 0,3 - 0,96 -
78 0,4 0,03 0,3 - 1,01 -
78 0,4 0,03 0,3 - 1,46 -
78 0,4 0,03 0,3 80,56±30,51 - -
79 0,4 0,03 0,3 - 1,73 -
Przykład 10. Doustne dostarczanie kromoliny
Przygotowano roztwory do podawania zawierające związek dostarczający środek (wytworzony jak w przykładzie 1) i kromolinę w postaci soli disodowej (cromolyn) (z firmy Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) w dejonizowanej wodzie. Wolny kwas związku dostarczającego środek przeprowadzono w sól sodową, stosując jeden równoważnik wodorotlenku sodu. Mieszaninę tę wiruje się i umieszcza w sonikatorze (około 37°C). pH doprowadza się do wartości około 7-7,5 wodnym roztworem NaOH. W celu uzyskania jednorodnego rozpuszczenia w razie potrzeby dodaje się jeszcze NaOH i ponownie reguluje się pH. Mieszaninę wiruje się, z wytworzeniem jednorodnego roztworu, w razie potrzeby z poddawaniem sonikacji i ogrzewaniem. Związek dostarczający środek miesza się z kromoliną z roztworu podstawowego (175 mg kromoliny/ml w dejonizowanej wodzie, pH w razie potrzeby doprowadza się do wartości 7,0, stosując NaOH lub HCl, roztwór podstawowy przechowuje się w stanie zamrożonym owinięty w folię, następnie odmraża się i przed stosowaniem ogrzewa, do około 30°C). Mieszaninę wiruje się, uzyskując jednorodny roztwór, w razie potrzeby poddając również sonikacji
PL 201 505 B1 i ogrzewaniu. pH doprowadza się do wartości 7-8 wodnym roztworem NaOH. Następnie roztwór rozcieńcza się do żądanej objętości (zwykle 2,0 ml) i stężenia i przechowuje owinięty w folię aż do użycia. W poniższej Tablicy 10 podano dawki związku dostarczającego środek i kromoliny oraz objętości dawek.
Stosowano następujące typowe dawkowanie i metody badań. Samce szczura Sprague-Dawley, o ciężarze ciała 200-250 g, głodzono przez 24 godziny, po czym na 15 minut przed podaniem leku, i ewentualnie w zależności od potrzeb ponownie, aby utrzymać znieczulenie, podano im ketaminę (44 mg/kg) i chlorpromazynę (1,5 mg/kg). Leczonej grupie 5 zwierząt podawano jeden z roztworów do podawania. Stosowano 11 cm cewnik typu Rusch 8 French przyłączony do 1 ml strzykawki z pipetą na końcu. Strzykawkę napełniono roztworem do podawania przez odciągnięcie roztworu przez cewnik, który następnie wytarto do sucha. Cewnik umieszczono w dole przełyku, pozostawiając 1 cm rurki za nacięciami. Roztwór podawano przez naciśnięcie tłoka strzykawki.
Z żyły ogonowej seryjnie pobierano próbki krwi, na ogół w czasie 0,25, 0,5, 1,0 i 1,5 godziny po podaniu. Stężenia kromoliny w surowicy mierzono metodą HPLC. Próbki przygotowano w następujący sposób: W probówce Eppendorfa 100 ąl surowicy połączono ze 100 ąl 3N roztworu HCl i 300 ąl octanu etylu. Probówkę odwracano przez 10 minut, a następnie odwirowano przez 10 minut przy 10 000 obr./min. 200 ąl warstwy w octanie etylu przeniesiono do probówki Eppendorfa zawierającej 67 ąl 0,1M buforu fosforanowego. Probówkę odwracano przez 10 minut, a następnie odwirowano przez 10 minut przy 10 000 obr./min. Następnie warstwę z buforem fosforanowym przeniesiono do fiolki do HPLC i wstrzyknięto do kolumny HPLC (kolumna Keystone Exsil Amino wymiary 150x2 mm, 5 ąm, 100 L, faza ruchoma = 35% bufor (68 mM KH2PO4, pH doprowadzono do wartości 3,0, stosując układ 85% H3PO4/65% acetonitryl; objętość wtrysku = 10 ąl; szybkość przepływu = 0,30 ml/min.; czas retencji kromoliny = 5,5 minuty; absorbancja wykryta przy 240 nm). Wartości podstawowe we wcześniejszych badaniach wynosiły około zera.
Wyniki dla zwierząt w każdej grupie uśredniono dla każdego czasu i poniższej Tablicy 10 przedstawiono najwyższe spośród tych średnich (tj. średni pik stężenia kromoliny w surowicy).
Tablica 10. Doustne dostarczanie kromoliny
Związek dostarczający środek Dawka związku dostarczającego (mg/kg) Dawka kromoliny (mg/kg) Objętość dawki (ml/kg) Średni pik w surowicy [kromolina] ± SD (SE)
5 200 25 1 0,63±0,47
7 200 25 1 0,81±0,85
7 200 25 1 0,68±0,34
7 200 25 1 0,56±0,39
15 200 25 1 0,38±0,15
47 200 25 2 0,55±0,12
47 200 25 1 0,56±0,39
60 200 25 1 1,57±0,38
60 200 25 1 0,82±0,24
60 200 25 1 0,76±0,34
61 200 25 1 0,54±0,39
61 200 25 1 0,57±0,36
61 200 25 2 0,39±0,21
Przykład 11. Doustne dostarczanie daptomycyny
Przygotowano roztwory do podawania zawierające związek dostarczający środek i daptomycynę (Cubist Pharmaceuticals, Cambridge, MA) w 0,9% izotonicznym roztworze solanki. Stosowano roztwór związku z solą sodową lub wolny kwas przeprowadzono w sól sodową. Wolny kwas związku dostarczającego środek przeprowadzono w sól sodową stosując jeden równoważnik wodorotlenku sodu. Mieszaninę tę odwrócono i umieszczono w sonikatorze (około 37°C). pH doprowadzono do wartości około 7-7,5 wodnym roztworem HCl lub NaOH. W celu uzyskania jednorodnego rozpuszczenia w razie potrzeby dodaje się jeszcze NaOH i ponownie reguluje się pH. Mieszaninę wiruje się, uzyPL 201 505 B1 skując jednorodny roztwór i w razie potrzeby również poddaje się sonikacji. Związek dostarczający środek zmieszano z daptomycyną z roztworu podstawowego (200 mg daptomycyny/ml w 0,9% izotonicznym roztworze solanki, pH w razie potrzeby doprowadza się do wartości 6,0-7,0, stosując NaOH lub HCl). Roztwór podstawowy przechowuje się zamrożony (-20°C) i owinięty w folię, następnie odmraża się i przed użyciem stopniowo ogrzewa do około 25°C. Mieszaninę środek dostarczający daptomycyna wiruje się z małą szybkością, uzyskując jednorodny roztwór. pH roztworu doprowadza się do wartości 7,0-7,5 wodnym roztworem NaOH. Następnie roztwór rozcieńcza się 0,9% izotonicznym roztworem solanki do żądanej objętości (zwykle 2,0 ml) i stężenia i przed użyciem przechowuje się owinięty w folię. W poniższej Tablicy 11 podano końcowe dawki związku dostarczającego środek i daptomycyny oraz objętości dawek.
Stosowano następujące typowe dawkowanie i metody badań. Samce szczura Sprague-Dawley, o ciężarze ciała 200-250 g, głodzono przez 24 godziny, po czym na 15 minut przed podaniem leku, i ewentualnie w zależności od potrzeb ponownie, aby utrzymać znieczulenie, podano im ketaminę (44 mg/kg) i torazynę (1,5 mg/kg). Leczonej grupie 5 zwierząt podawano jeden z roztworów do podawania. Stosowano 11 cm cewnik typu Rusch 8 French przyłączony do 1 ml strzykawki z pipetą na końcu. Strzykawkę napełniono roztworem do podawania przez odciągnięcie roztworu przez cewnik, który następnie wytarto do sucha. Cewnik umieszczono w dole przełyku, pozostawiając 1 cm rurki za nacięciami. Roztwór podawano przez naciśnięcie tłoka strzykawki.
Próbki heparynizowanej krwi szczura pobierano z ogonowej żyły brzusznej, zwykle 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 2,0 i 4,0 godziny po podaniu, i przechowywano na lodzie. Następnie próbki krwi odwirowano przy 11 500 obr./min. przez 4 minuty w temperaturze 4°C i otrzymano osocze (supernatant), które przechowywano w temperaturze -70°C. Stężenia daptomycyny w osoczu mierzono metodą izokratycznej HPLC z odwróconymi fazami, a podczas analizy próbki utrzymywano w temperaturze 4°C. W kontrolnych badaniach osocza wartości podstawowe wynosiły zero.
Stężenia daptomycyny we krwi dla każdego zwierzęcia w każdej grupie dawkowania uśredniono dla każdego czasu. W poniższej Tablicy 11 przedstawiono średni pik stężenia daptomycyny (Cmax) i powierzchnię pod krzywą (AUC).
Tablica 11. Doustne dostarczanie daptomycyny
Związek dostarczający środek Dawka związku dostarczającego (mg/kg) Dawka daptomycyny (mg/kg) Objętość dawki (ml/kg) Średni pik Cmax [daptomycyna] ± SD, μg/ml AUC μg min./ml
2 200 50 1 5,07±0,61 -
5 200 50 1 7,082±3,86 -
7 200 50 1 10,44±2,87 -
7 100 50 1 13,05±4,62 -
7 100 50 0,5 7,09±5,35 -
7 50 50 0,5 5,77±1,49 -
7 50 50 0,5 59,14±3,11 -
7 200 50 1 6,06±1,73 -
7 200 50 1 8,04±6,03 -
11 200 50 1 13,27±13,43 -
12 200 50 1 16,11±17,58 -
14 200 50 1 14,2±24,84 -
15 200 50 1 9,5±5,49 -
30 200 50 1 3,06±0,78 -
43 200 50 1 21,44±6 4555*
43 200 50 1 10,56±3,37 2895*
43 200 50 1 12,94±6,6 2820*
57 200 50 1 8,59±4,21 -
* AUC = łącznie AUC (0 o>)
PL 201 505 B1
Wymienione opisy patentowe, zgłoszenia i inne publikacje oraz metody badań wprowadza się do opisu przedmiotowego wynalazku jako stan techniki.
Dla specjalistów w tej dziedzinie techniki oczywiste będzie, że w świetle powyższego, szczegółowego ujawnienia w opisie można wprowadzać wiele zmian w przedstawionym wynalazku.

Claims (25)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne kwasu fenoksykarboksylowego wybrane z grupy obejmującej Nr związku R1 r2 r3 r4 r5 r6 r7 1 2 3 4 5 6 7 8 1 H H H H C(O)CH3 CH2 para-Ph 2 H H H H OH CH2 para-Ph 5 H H H H OH (CH2)5 wiązanie 6 H H H H OH (CH2)6 wiązanie 7 H H H H OH (CH2)7 wiązanie 8 H H H H OH (CH2)9 wiązanie 9 H H H H C(O)CH3 (CH2)3 wiązanie 10 H H H H C(O)CH3 (CH2)4 wiązanie 11 H H H H C(O)CH3 (CH2)5 wiązanie 12 H H H H C(O)CH3 (CH2)7 wiązanie 15 H H H H H (CH2)5 wiązanie 16 H H H H H (CH2)9 wiązanie 18 H H H H CH=CHCH3 (CH2)7 wiązanie 19 H H H H NH2 (CH2)7 wiązanie 20 H H H H NO2 (CH2)7 wiązanie 21 H H H H NH2 (CH2)4 wiązanie 24 H H H H NHC(O)CH3 (CH2)7 wiązanie 25 H H H H CH=CHCO2H (CH2)7 wiązanie 26 H H H H C(O)CH2CH3 (CH2)3 wiązanie 27 H H H H C(O)CH2CH3 (CH2)5 wiązanie 28 H H H H C(O)CH2CH3 (CH2)7 wiązanie 29 H H H H C(O)CH2CH3 (CH2)9 wiązanie
    PL 201 505 B1 cd. tablicy 1 2 3 4 5 6 7 8 30 H H H H C(O)NH2 (CH2)7 wiązanie 31 H H H H C(O)NHCH3 (CH2)7 wiązanie 32 H H H H COOH (CH2)7 wiązanie 33 H H H H C(O)NHCH2CH3 (CH2)7 wiązanie 34 H H H H C(O)NHCH(CH3)2 (CH2)7 wiązanie 35 H H H H OCH3 (CH2)7 wiązanie 36 H H H H CH(OH)CH3 (CH2)7 wiązanie 37 H H H H C(CH3)2OH CH2 para-Ph 51 H H H H C(O)NHCH3 (CH2)9 wiązanie 52 H H H H C(O)NH2 CH2 para-Ph 54 H H H H C(O)CH3 (CH2)9 wiązanie 55 H H OCH3 H C(O)CH3 (CH2)7 wiązanie 57 H H OH H C(O)CH3 (CH2)7 wiązanie 58 H H CH3 H C(O)CH3 (CH2)5 wiązanie 60 H H H H C(O)H CH5 wiązanie 61 H H H H C(O)H (CH2)7 wiązanie 62 H H C(O)CH3 H H (CH2)7 wiązanie 63 H H C(O)CH2- -CH3 H H (CH2)7 wiązanie 64 H C(O)CHa H H H (CH2)7 wiązanie 65 H H H H H (CH2)7 wiązanie 67 H H OH H H CH2 para-Ph 72 H H H H OH (CH2)10 wiązanie 76 H H H H CF3 (CH2)4 wiązanie 78 H H H H Cl CH2 para-Ph 79 H H H H OH CH2CH(OH) para-Ph 80 H H OCH3 H H (CH2)6CH-(CH)3 wiązanie 81 H H OH H H (CH2)6CH-(CH)3 wiązanie 82 H H OH H H (CH2)6CH- -(CH2CH2-CH3) wiązanie 88 H H H H -C(O)NH(CH2)g-OH CH2 wiązanie 92 H H H H -O(CH2)5COOH (CH2)5 wiązanie 93 H CH3 H H CH3 (CH2)7 wiązanie 94 H CH3 H H CH3 (CH2)5 wiązanie 98 H H H C(O)- -NH2 O-(CH2)7-COOH -(CH2)7- wiązanie oraz ich sole.
    PL 201 505 B1
  2. 2. Pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że stanowi ją związek Nr związku r1 r2 r3 r4 r5 r6 11 H H H H C(O)CH3 (CH2)5 wiązanie oraz jego sól.
  3. 3. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że obejmuje:
    (A) środek aktywny; oraz (B) co najmniej jeden związek o wzorze Nr związku r1 r3 r5 r6 1 2 3 4 5 6 7 8 1 H H H H C(O)CH3 CH2 para-Ph 2 H H H H OH CH2 para-Ph 3 H H H H OH CH2 wiązanie 4 H H H H OH (CH2)3 wiązanie 5 H H H H OH (CH2)5 wiązanie 6 H H H H OH (CH2)6 wiązanie 7 H H H H OH (CH2)7 wiązanie 8 H H H H OH (CH2)9 wiązanie 9 H H H H C(O)CH3 (CH2)3 wiązanie 10 H H H H C(O)CH3 (CH2)4 wiązanie 11 H H H H C(O)CH3 (CH2)5 wiązanie 12 H H H H C(O)CH3 (CH2)7 wiązanie 13 H H H H H CH2 wiązanie 14 H H H H H (CH2)3 wiązanie
    PL 201 505 B1 cd. tabeli 1 2 3 4 5 6 7 8 15 H H H H H (CH2)5 wiązanie 16 H H H H H (CH2)9 wiązanie 17 H H H H H (CH2)10 wiązanie 18 H H H H CH=CHCH3 (CH2)7 wiązanie 19 H H H H NH2 (CH2)7 wiązanie 20 H H H H NO2 (CH2)7 wiązanie 21 H H H H NH2 (CH2)4 wiązanie 22 H H Cl H NH2 (CH2)7 wiązanie 23 H H Cl H NH2 (CH2)4 wiązanie 24 H H H H NHC(O)CH3 (CH2)7 wiązanie 25 H H H H CH=CHCO2H (CH2)7 wiązanie 26 H H H H C(O)CH2CH3 (CH2)3 wiązanie 27 H H H H C(O)CH2CH3 (CH2)5 wiązanie 28 H H H H C(O)CH2CH3 (CH2)7 wiązanie 29 H H H H C(O)CH2CH3 (CH2)9 wiązanie 30 H H H H C(O)NH2 (CH2)7 wiązanie 31 H H H H C(O)NHCH3 (CH2)7 wiązanie 32 H H H H COOH (CH2)7 wiązanie 33 H H H H C(O)NHCH2CH3 (CH2)7 wiązanie 34 H H H H C(O)NHCH(CH3)2 (CH2)7 wiązanie 35 H H H H OCH3 (CH2)7 wiązanie 36 H H H H CH(OH)CH3 (CH2)7 wiązanie 37 H H H H C(CH3)2OH CH2 para-Ph 38 H H H OH C(O)CH3 (CH2)7 wiązanie 39 H H H OCH3 C(O)CH3 (CH2)7 wiązanie 43 H OH H H H (CH2)7 wiązanie 44 H OH H H H (CH2)9 wiązanie 45 H OH H H H (CH2)5 wiązanie 46 H OH H H H (CH2)3 wiązanie 47 H H OH H H (CH2)7 wiązanie 48 H H OH H H (CH2)9 wiązanie 49 H H OH H H (CH2)5 wiązanie
    PL 201 505 B1 cd. tabeli 1 2 3 4 5 6 7 8 50 H H OH H H (CH2)3 wiązanie 51 H H H H C(O)NHCH3 (CH2)9 wiązanie 52 H H H H C(O)NH2 CH2 para-Ph 54 H H H H C(O)CH3 (CH2)9 wiązanie 55 H H OCH3 H C(O)CH3 (CH2)7 wiązanie 56 H OCH3 H H C(O)CH3 (CH2)7 wiązanie 57 H H OH H C(O)CH3 (CH2)7 wiązanie 58 H H CH3 H C(O)CH3 (CH2)5 wiązanie 59 H H H H C(O)H CH2 para-Ph 60 H H H H C(O)H (CH2)5 wiązanie 61 H H H H C(O)H (CH2)7 wiązanie 62 H H C(O)CH3 H H (CH2)7 wiązanie 63 H H C(O)CH2CH3 H H (CH2)7 wiązanie 64 H C(O)CHa H H H (CH2)7 wiązanie 65 H H H H H (CH2)7 wiązanie 66 H H H H H CH2 para-Ph 67 H H OH H H CH2 para-Ph 68 H Cl H H H (CH2)7 wiązanie 69 H H OCH3 H H (CH2)7 wiązanie 71 H H F H F (CH2)7 wiązanie 72 H H H H OH (CH2)10 wiązanie 73 H H H H Cl (CH2)7 wiązanie 74 H NO2 H H OH (CH2)7 wiązanie 75 H H H H F (CH2)4 wiązanie 76 H H H H CF3 (CH2)4 wiązanie 77 F H H H F (CH2)7 wiązanie 78 H H H H Cl CH2 para-Ph 79 H H H H OH CH2CH(OH) para-Ph 80 H H OCH3 H H (CH2)6CH(CH)3 wiązanie 81 H H OH H H (CH2)6CH(CH)3 wiązanie 82 H H OH H H (CH2)6CH(CH2CH2CH3) wiązanie 88 H H H H -C(O)NH(CH2)gOH CH2 wiązanie
    PL 201 505 B1 cd. tabeli 1 2 3 4 5 6 7 8 92 H H H H -O(CH2)5COOH (CH2)5 wiązanie 93 H CH3 H H CH3 (CH2)7 wiązanie 94 H CH3 H H CH3 (CH2)5 wiązanie 95 H H NO2 H H para-Ph wiązanie 96 H H NH2 H H para-Ph wiązanie 97 H CH3 H H CH3 (CH2)3(C(CH3)2) wiązanie 98 H H H C(O)NH2 O(CH2)yCOOH -(CH2)7- wiązanie oraz jego sole.
  4. 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że środek aktywny jest wybrany z grupy obejmującej środek biologicznie aktywny, środek chemicznie aktywny oraz ich kombinację.
  5. 5. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że obejmuje (A) środek biologicznie aktywny; oraz (B) co najmniej jeden związek określony w zastrz. 2.
  6. 6. Kompozycja według zastrz. 3 albo 5, znamienna tym, że środek biologicznie aktywny obejmuje co najmniej jedno białko, polipeptyd, peptyd, hormon, polisacharyd, mukopolisacharyd, węglowodan, małe polarne cząsteczki organiczne lub lipid.
  7. 7. Kompozycja według zastrz. 3 albo 5, znamienna tym, że środek biologicznie aktywny jest wybrany z grupy obejmującej hormony wzrostu, ludzkie hormony wzrostu (hGH), rekombinowane ludzkie hormony wzrostu (rhGH), bydlęce hormony wzrostu i świńskie hormony wzrostu; hormony uwalniające hormon wzrostu, interferony, α-interferon β-interferon i γ-interferon, interleukinę-1; interleukinę-2, insulinę, insulinę świńską, bydlęcą, ludzką i ludzką insulinę rekombinowaną, insulinopodobny czynnik wzrostowy (IGF), IGF-1, heparynę, niefrakcjonowaną heparynę, heparynoidy, dermatany, chondroityny, heparynę o niskim ciężarze cząsteczkowym, heparynę o bardzo niskim ciężarze cząsteczkowym, heparynę o ultraniskim ciężarze cząsteczkowym, kalcytoninę, kalcytoninę łososia, węgorza, świńską i ludzką; erytropoetynę (EPO), przedsionkowy czynnik natriuretyczny, antygeny, przeciwciała monoklonalne, somatostatynę, inhibitory proteazy, adrenokortykotropinę, hormon uwalniający gonadtotropinę, oksytocynę, hormon uwalniający hormon luteinizujący, hormon folikulotropowy, glukocerebrozydazę, trombopoetynę, filgrastym; prostaglandyny, cyklosporynę, wazopresynę, sól sodową kromoliny, sól sodową chromoglikanu, sól disodową chromoglikanu, wankomycynę, desferrioksaminę, bisfosfoniany, alendronian, tiludronian, etidronian, klodronian, pamidronian, olpadronian i inkadronian, hormon przytarczyc, fragmenty hormonu przytarczyc, środki przeciw drobnoustrojom, daptomycynę, środki przeciwbakteryjne, środki przeciwgrzybicze, witaminy, analogi, fragmenty, mimetyki lub zmodyfikowane glikolem polietylenowym pochodne tych związków oraz dowolne ich kombinacje.
  8. 8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że środek biologicznie aktywny jest wybrany z grupy obejmującej insulinę, niefrakcjonowaną heparynę, heparynę o niskim ciężarze cząsteczkowym, heparynę o bardzo niskim ciężarze cząsteczkowym, heparynę o ultraniskim ciężarze cząsteczkowym, kalcytoninę, hormon przytarczyc, erytropoetynę, daptomycynę, ludzkie hormony wzrostu, analogi, fragmenty, mimetyki lub zmodyfikowane glikolem polietylenowym pochodne tych związków oraz dowolne ich kombinacje.
  9. 9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że jako środek biologicznie aktywny zawiera kalcytoninę.
    PL 201 505 B1
  10. 10. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze Nr związku r1 r2 r4 r7 43 H OH H H H (CH2)7 wiązanie
  11. 11. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że środek biologicznie aktywny stanowi polipeptyd.
  12. 12. Postać użytkowa, znamienna tym, że zawiera (A) kompozycję określoną w zastrz. 3; oraz (B) (a) substancję pomocniczą, (b) rozcieńczalnik, (c) środek ułatwiający rozpadanie, (d) środek poślizgowy, (e) plastyfikator, (f) substancję koloryzującą, (g) nośnik, albo (h) dowolną ich kombinację.
  13. 13. Postać użytkowa według zastrz. 12, znamienna tym, że zawiera (A) kompozycję określoną w zastrz. 5 albo 11; oraz (B) (a) substancję pomocniczą, (b) rozcieńczalnik, (c) środek ułatwiający rozpadanie, (d) środek poślizgowy, (e) plastyfikator, (f) substancję koloryzującą, (g) nośnik, albo (h) dowolną ich kombinację.
  14. 14. Postać użytkowa według zastrz. 12, znamienna tym, że środek aktywny jest wybrany z grupy obejmującej środek biologicznie aktywny, środek chemicznie aktywny oraz ich kombinację.
  15. 15. Postać użytkowa według zastrz. 14, znamienna tym, że środek biologicznie aktywny obejmuje co najmniej jedno białko, polipeptyd, peptyd, hormon, polisacharyd, mukopolisacharyd, węglowodan, małe polarne cząsteczki organiczne lub lipid.
  16. 16. Postać użytkowa według zastrz. 14, znamienna tym, że środek biologicznie aktywny jest wybrany z grupy obejmującej hormony wzrostu, ludzkie hormony wzrostu (hGH), rekombinowane ludzkie hormony wzrostu (rhGH), bydlęce hormony wzrostu i świńskie hormony wzrostu; hormony uwalniające hormon wzrostu, interferony, α-interferon β-interferon i γ-interferon, interleukinę-1; interleukinę-2, insulinę, insulinę świńską, bydlęcą, ludzką i ludzką insulinę rekombinowaną, insulinopodobny czynnik wzrostowy (IGF), IGF-1, heparynę, niefrakcjonowaną heparynę, heparynoidy, dermatany, chondroityny, heparynę o niskim ciężarze cząsteczkowym, heparynę o bardzo niskim ciężarze cząsteczkowym, heparynę o ultraniskim ciężarze cząsteczkowym, kalcytoninę, kalcytoninę łososia, węgorza, świńską i ludzką; erytropoetynę (EPO), przedsionkowy czynnik natriuretyczny, antygeny, przeciwciała monoklonalne, somatostatynę, inhibitory proteazy, adrenokortykotropinę, hormon uwalniający gonadtotropinę, oksytocynę, hormon uwalniający hormon luteinizujący, hormon folikolutropowy, glukocerebrozydazę, trombopoetynę, filgrastym; prostaglandyny, cyklosporynę, wazopresynę, sól sodową kromoliny, sól sodową chromoglikanu, disodową chromoglikanu, wankomycynę, desferrioksaminę,
    PL 201 505 B1 bis-fosfoniany, alendronian, tiludronian, etidronian, klodronian, pamidronian, olpadronian i inkadronian, hormon przytarczyc, fragmenty hormonu przytarczyc, środki przeciw drobnoustrojom, daptomycynę, środki przeciwbakteryjne, środki przeciwgrzybicze, witaminy, analogi, fragmenty, mimetyki lub zmodyfikowane glikolem polietylenowym pochodne tych związków oraz dowolne ich kombinacje.
  17. 17. Postać użytkowa według zastrz. 16, znamienna tym, że środek biologicznie aktywny jest wybrany z grupy obejmującej insulinę, niefrakcjonowaną heparynę, heparynę o niskim ciężarze cząsteczkowym, heparynę o bardzo niskim ciężarze cząsteczkowym, heparynę o ultraniskim ciężarze cząsteczkowym, kalcytoninę, hormon przytarczyc, erytropoetynę, ludzkie hormony wzrostu, analogi, fragmenty, mimetyki lub zmodyfikowane glikolem polietylenowym (PEG) pochodne tych związków oraz dowolne ich kombinacje.
  18. 18. Postać użytkowa według zastrz. 17, znamienna tym, że jako środek biologicznie aktywny zawiera kalcytoninę.
  19. 19. Postać użytkowa według zastrz. 13 albo 14, znamienna tym, że ma formę tabletki, kapsułki, proszku lub cieczy.
  20. 20. Zastosowanie kompozycji określonej w zastrz. 3 do doustnego podawania środka aktywnego zwierzęciu.
  21. 21. Zastosowanie kompozycji zawierającej związek o wzorze /COOH oraz jego soli, w którym
    R1, R2, R3 i R4 niezależnie oznaczają H, -OH, halogen, C1-C4 alkil, C2-C4 alkenyl, C1-C4 alkoksyl,
    -C(O)R8, -NO2, -NR9R10 lub -N+R9R10R11(R12)-;
    R5 oznacza H, -OH, -NO2, halogen, -CF3, -NR14R15, -N+R14R15R16(R13)-, amid, C1-C12 alkoksyl,
    C1-C12 alkil, C2-C12 alkenyl, karbaminian, węglan, mocznik lub -C(O)R18;
    R5 jest ewentualnie podstawiony przez halogen, -OH, -SH lub -COOH;
    R5 jest ewentualnie przerwany przez O, N, S lub -C(O)-;
    R6 oznacza C1-C12 alkilen, C2-C12 alkenylen lub arylen;
    R6 jest ewentualnie podstawiony przez C1-C4 alkil, C2-C4 alkenyl, C1-C4 alkoksyl, -OH, -SH, halogen, -NH2 lub -CO2R8;
    R6 jest ewentualnie przerwany przez O lub N;
    R7 oznacza wiązanie lub arylen;
    R7 jest ewentualnie podstawiony przez -OH, halogen, -C(O)CH3, -NR10R11 lub -N+R10R11R12 (R13)-;
    R8 oznacza H, C1-C4 alkil, C2-C4 alkenyl lub -NH2;
    R9, R10, R11 i R12 niezależnie oznaczają H lub C1-C10 alkil;
    R13 oznacza halogenek, wodorotlenek, siarczan, tetrafluoroboran lub fosforan;
    R14, R15 i R16 niezależnie oznaczają H, C1-C10 alkil, C1-C10 alkil podstawiony przez -COOH,
    C2-C12 alkenyl, C2-C12 alkenyl podstawiony przez -COOH, -C(O)R17;
    R17 oznacza -OH, C1-C10 alkil lub C2-C12 alkenyl; a
    R18 oznacza H, C1-C6 alkil, -OH, -NR14R15 lub N+R14R15R16(R13)-, i środek aktywny, do doustnego podawania środka aktywnego zwierzęciu.
  22. 22. Zastosowanie według zastrz. 20, znamienne tym, że do doustnego podawania środka biologicznie aktywnego zwierzęciu stosuje się kompozycję określoną w zastrz. 5 albo 11.
  23. 23. Zastosowanie według zastrz. 22, znamienne tym, że do doustnego podawania środka biologicznie aktywnego człowiekowi stosuje się kompozycję określoną w zastrz. 5 albo 11.
  24. 24. Sposób wytwarzania kompozycji, znamienny tym, że obejmuje mieszanie (A) co najmniej jednego środka aktywnego;
    (B) co najmniej jednego związku określonego w zastrz. 1, oraz
    PL 201 505 B1 (C) ewentualnie nośnika dla dawki.
  25. 25. Sposób według zastrz. 24, znamienny tym, że obejmuje mieszanie (A) co najmniej jednego środka biologicznie aktywnego;
    (B) co najmniej jednego związku określonego w zastrz. 2, oraz (C) ewentualnie nośnika dla dawki.
    Departament Wydawnictw UP RP
PL354996A 1999-11-05 2000-11-06 Pochodne kwasu fenoksykarboksylowego, kompozycja farmaceutyczna, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie oraz postać użytkowa PL201505B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16380699P 1999-11-05 1999-11-05
US23183600P 2000-09-06 2000-09-06
US23723300P 2000-10-02 2000-10-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL354996A1 PL354996A1 (pl) 2004-03-22
PL201505B1 true PL201505B1 (pl) 2009-04-30

Family

ID=27388931

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL354996A PL201505B1 (pl) 1999-11-05 2000-11-06 Pochodne kwasu fenoksykarboksylowego, kompozycja farmaceutyczna, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie oraz postać użytkowa

Country Status (17)

Country Link
EP (2) EP1226109A4 (pl)
JP (2) JP2004501057A (pl)
KR (1) KR100788970B1 (pl)
CN (1) CN1384814B (pl)
AT (1) ATE427925T1 (pl)
AU (3) AU2622301A (pl)
BR (1) BRPI0015567B8 (pl)
CA (2) CA2390025A1 (pl)
CZ (2) CZ20021570A3 (pl)
DE (1) DE60041976D1 (pl)
HK (1) HK1048801B (pl)
HU (1) HU229415B1 (pl)
IL (4) IL149336A0 (pl)
MX (2) MXPA02004451A (pl)
NZ (1) NZ530450A (pl)
PL (1) PL201505B1 (pl)
WO (2) WO2001032130A2 (pl)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6916489B2 (en) 1992-06-15 2005-07-12 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US6461643B2 (en) 1993-04-22 2002-10-08 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
WO1997036480A1 (en) 1996-03-29 1997-10-09 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
CA2339765C (en) 1998-08-07 2009-04-28 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6991798B1 (en) 1998-08-07 2006-01-31 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
JP4879433B2 (ja) 2000-01-13 2012-02-22 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 活性剤を送達するための化合物および組成物
US7351741B2 (en) 2000-06-29 2008-04-01 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
BR0114799A (pt) 2000-09-06 2003-12-30 Emisphere Tech Inc Compostos de ácido cianofenoxi carboxìlico e composições para liberar agentes ativos
KR20030083725A (ko) * 2001-03-01 2003-10-30 에미스페어 테크놀로지스, 인코포레이티드 비스포스포네이트 전달용 조성물
US7411084B2 (en) 2001-09-26 2008-08-12 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing phenoxy alkanoic, alkenoic, and alkynoic acids and salts thereof via a dicarboxylate intermediate
WO2003045306A2 (en) * 2001-11-13 2003-06-05 Emisphere Technologies, Inc. Phenoxy amine compounds and compositions for delivering active agents
AU2002352974A1 (en) 2001-11-29 2003-06-10 Emisphere Technologies, Inc. Formulations for oral administration of cromolyn sodium
EP1469827B1 (en) 2002-01-09 2017-12-27 Emisphere Technologies, Inc. Polymorphs of sodium 4- (4-chloro-2-hydroxybenzoyl)amino butanoate
CN1332711C (zh) 2002-02-20 2007-08-22 埃米球科技有限公司 施用glp－1分子的方法
AU2004241242A1 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for delivering peptide YY and PYY agonists
JP4754487B2 (ja) 2003-08-20 2011-08-24 エミスフィアー テクノロジーズ インコーポレイテッド グルカゴン様ペプチド（ｇｌｐ）−１化合物またはメラノコルチン４受容体（ｍｃ４）アゴニストペプチドの経口デリバリーのための化合物、方法および製剤
CA2532026C (en) 2003-08-20 2012-04-17 Eli Lilly And Company Compounds, methods and formulations for the oral delivery of a glucagon like peptide (glp)-1 compound or an melanocortin 4 receptor (mc4) agonist peptide
US20060286129A1 (en) 2003-12-19 2006-12-21 Emisphere Technologies, Inc. Oral GLP-1 formulations
EP1745007A2 (en) 2004-04-16 2007-01-24 Emisphere Technologies, Inc. 8-(2-hydroxyphenoxy)octyldiethanolamine and salts thereof for delivery of active agents
AU2005240206B2 (en) 2004-05-06 2011-04-07 Emisphere Technologies, Inc. Solid dosage form of wetted heparin
WO2005117854A2 (en) 2004-05-14 2005-12-15 Emisphere Technologies, Inc. Aryl ketone compounds and compositions for delivering active agents
NZ551196A (en) 2004-05-14 2010-08-27 Emisphere Tech Inc Compounds and compositions for delivering active agents
RU2530889C2 (ru) * 2004-05-14 2014-10-20 Эмисфире Текнолоджис, Инк. Соединения и составы для доставки активных веществ
NZ551597A (en) * 2004-05-19 2010-11-26 Emisphere Tech Inc Topical cromolyn formulations
CN1968699B (zh) 2004-05-19 2010-12-15 爱密斯菲尔科技公司 阿昔洛韦制剂
JP5749879B2 (ja) 2004-07-12 2015-07-15 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク ペプチドｙｙおよびペプチドｙｙアゴニストの送達用組成物
AU2005271526B2 (en) 2004-08-03 2011-12-08 Emisphere Technologies, Inc. Antidiabetic oral insulin-biguanide combination
JP2008509933A (ja) * 2004-08-13 2008-04-03 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 送達剤のマイクロ粒子またはナノ粒子を含む医薬製剤
AU2005321803B2 (en) 2004-12-29 2012-02-09 Emisphere Technologies, Inc. Pharmaceutical formulations of gallium salts
US8110547B2 (en) 2005-01-12 2012-02-07 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for buccal delivery of parathyroid hormone
FR2880887B1 (fr) * 2005-01-14 2009-01-30 Merck Sante Soc Par Actions Si Derives d'hydroxyphenols, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et applications en therapeutique
US8975227B2 (en) 2005-07-15 2015-03-10 Emisphere Technologies, Inc. Intraoral dosage forms of glucagon
US8927015B2 (en) 2006-04-12 2015-01-06 Emisphere Technologies, Inc. Formulations for delivering insulin
WO2007121471A2 (en) 2006-04-18 2007-10-25 Emisphere Technologies, Inc. Dialkyl ether delivery agents
US8771712B2 (en) 2006-05-09 2014-07-08 Emisphere Technologies, Inc. Topical administration of acyclovir
US9364502B2 (en) 2006-06-28 2016-06-14 Emisphere Technologies, Inc. Gallium nitrate formulations
CA2661018C (en) 2006-08-18 2015-11-24 Emisphere Technologies, Inc. Synthesis of propyl phenoxy ethers and use as delivery agents
CA2662853C (en) * 2006-08-31 2016-07-26 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
ES2657484T3 (es) 2007-02-08 2018-03-05 Emisphere Technologies, Inc. Agentes de administración de ácido fenilalquilcarboxílico
ES2579229T3 (es) 2007-03-13 2016-08-08 Jds Therapeutics, Llc Procedimientos y composiciones para la liberación sostenida de cromo
WO2009002867A2 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Nutrition 21, Inc. Multiple unit dosage form having a therapeutic agents in combination with a nutritional supplement
US20110039930A1 (en) 2009-08-03 2011-02-17 Emisphere Technologies, Inc. Fast-acting naproxen composition with reduced gastrointestinal effects
WO2011097148A2 (en) * 2010-02-04 2011-08-11 Parsons Lowell C Use of oral heparin preparations to treat urinary tract diseases and conditions
AU2012223282B2 (en) 2011-03-01 2017-02-02 Nutrition 21, Llc Compositions of insulin and chromium for the treatment and prevention of diabetes, hypoglycemia and related disorders
CA3142817A1 (en) * 2011-12-28 2013-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
WO2013100793A1 (ru) * 2011-12-28 2013-07-04 Martynov Artur Viktorovich Производное инсулина, обладающее сахароснижающей активностью, и способ его получения
ES2790358T3 (es) 2011-12-28 2020-10-27 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos de heteroaril aldehído sustituido y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular
MX368045B (es) 2012-08-23 2019-09-17 Emisphere Tech Inc Compuestos de diisopropanolamina y dietanolamina de fenoxialquilo para la administracion de agentes activos.
CN112500338A (zh) 2013-03-15 2021-03-16 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
EP2968299B1 (en) 2013-03-15 2021-01-20 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EP3919056B1 (en) 2013-03-15 2024-08-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA202092627A1 (ru) 2013-11-18 2021-09-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
SG10201911662YA (en) 2014-02-07 2020-02-27 Global Blood Therapeutics Inc Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
JP6925969B2 (ja) 2015-02-09 2021-08-25 エンテラ バイオ エルティーディー． 医薬組成物
HUE072191T2 (hu) 2015-12-04 2025-10-28 Global Blood Therapeutics Inc A 2-hidoxi-6-((2-(1-izopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldehid adagolási rendje
AU2017217466A1 (en) 2016-02-11 2018-08-23 Nutrition 21, Llc Chromium containing compositions for improving health and fitness
TWI825524B (zh) 2016-05-12 2023-12-11 美商全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
IL321113A (en) 2016-08-17 2025-07-01 Entera Bio Ltd Formulations for oral administration of active agents
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
US11014884B2 (en) 2018-10-01 2021-05-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2375138A (en) * 1942-05-01 1945-05-01 American Cyanamid Co Alkamine esters of aryloxymethyl benzoic acid
NL133069C (pl) * 1966-07-29
JPS55145648A (en) * 1979-05-02 1980-11-13 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc New derivative of anthranylic acid
HU190774B (en) * 1979-06-29 1986-11-28 The Wellcome Foundation Ltd,Gb Process for preparing ether derivatives with pharmacological activity
JPS5750946A (en) * 1980-09-10 1982-03-25 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc Novel anthranilic acid derivative
DE3206030A1 (de) * 1981-02-19 1982-09-09 Fuji Photo Film Co., Ltd., Minami-Ashigara, Kanagawa Verfahren zur bildung von polymeren bildern und druckplatten
IE54269B1 (en) * 1981-12-30 1989-08-02 Ici America Inc Pharmaceutically active phenylcarboxylic acid derivatives
JPS58142901A (ja) * 1982-02-19 1983-08-25 Nippon Zeon Co Ltd ゴムの変性方法
JPH0245481A (ja) * 1988-08-03 1990-02-15 Yamamura Kagaku Kenkyusho:Kk クマラン化合物の製造法
DE4142514A1 (de) * 1991-12-21 1993-06-24 Basf Ag Verfahren zur bekaempfung von pilzen
FR2687316B3 (fr) * 1992-02-13 1994-08-12 Rolland Sa A Nouvelle utilisation de compositions pharmaceutiques a base de derives phenoxyacetiques en vue de la restauration des fonctions nerveuses.
IL104283A (en) * 1992-12-30 1996-12-05 Agis Ind 1983 Ltd Non-emulsion antiviral topical pharmaceutical composition comprising acyclovir an aqueous gel agent and an alkali oleate
US5364767A (en) * 1993-02-11 1994-11-15 Research Organics, In. Chromogenic compounds and methods of using same
FR2710782A1 (fr) * 1993-09-29 1995-04-07 Sodern Tube neutronique à confinement magnétique des électrons par aimants permanents et son procédé de fabrication.
US5837702A (en) * 1993-10-07 1998-11-17 Bristol-Myers Squibb Co. 4-arylamino-benzopyran and related compounds
TW270114B (pl) * 1993-10-22 1996-02-11 Hoffmann La Roche
US5783593A (en) * 1993-11-04 1998-07-21 Abbott Laboratories Inhibitors of squalene synthetase and protein farnesyltransferase
US5650386A (en) * 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
US5824638A (en) * 1995-05-22 1998-10-20 Shire Laboratories, Inc. Oral insulin delivery
US5747537A (en) * 1995-09-05 1998-05-05 Washington University Method of inhibiting parasitic activity
JPH09207543A (ja) * 1996-02-08 1997-08-12 Denso Corp 空調装置
EP1611885A1 (en) * 1996-07-26 2006-01-04 Susan P. Perrine Use of an inducing agent for the treatment of blood, viral and cellular disorders
DE69730982T2 (de) * 1996-10-28 2005-09-01 General Mills, Inc., Minneapolis Einbettung und einkapselung von teilchen zur kontrollierten abgabe
EP1049459B1 (en) * 1998-01-20 2009-04-22 Applied Analytical Industries, Inc. Oral liquid compositions

Also Published As

Publication number Publication date
DE60041976D1 (de) 2009-05-20
JP5117658B2 (ja) 2013-01-16
HK1048801A1 (en) 2003-04-17
AU2622301A (en) 2001-05-14
AU783157B2 (en) 2005-09-29
IL195055A0 (en) 2009-08-03
HU229415B1 (en) 2013-12-30
IL149337A (en) 2010-04-15
WO2001032596A8 (en) 2001-08-09
WO2001032130A3 (en) 2002-03-14
HUP0600033A2 (en) 2006-08-28
EP1226104A4 (en) 2005-05-04
AU2005248960A1 (en) 2006-02-02
IL195055A (en) 2015-07-30
HK1048801B (en) 2009-08-28
AU2005248960B2 (en) 2009-01-29
CN1384814B (zh) 2015-11-25
BR0015567A (pt) 2002-07-16
KR20020060222A (ko) 2002-07-16
CA2388240C (en) 2010-04-20
CA2388240A1 (en) 2001-05-10
CZ20021554A3 (cs) 2002-10-16
PL354996A1 (pl) 2004-03-22
KR100788970B1 (ko) 2007-12-27
MXPA02004092A (es) 2003-02-12
EP1226109A4 (en) 2005-01-26
EP1226104A1 (en) 2002-07-31
CZ20021570A3 (cs) 2002-10-16
CA2390025A1 (en) 2001-05-10
AU1655401A (en) 2001-05-14
IL149337A0 (en) 2002-11-10
JP2004501057A (ja) 2004-01-15
EP1226104B1 (en) 2009-04-08
WO2001032596A1 (en) 2001-05-10
MXPA02004451A (es) 2002-10-23
BRPI0015567B1 (pt) 2016-10-25
JP2003513060A (ja) 2003-04-08
NZ530450A (en) 2004-06-25
EP1226109A2 (en) 2002-07-31
IL149336A0 (en) 2002-11-10
WO2001032130A2 (en) 2001-05-10
BRPI0015567B8 (pt) 2021-05-25
ATE427925T1 (de) 2009-04-15
CN1384814A (zh) 2002-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL201505B1 (pl) Pochodne kwasu fenoksykarboksylowego, kompozycja farmaceutyczna, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie oraz postać użytkowa
US7951971B1 (en) Phenoxy carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
US7977506B2 (en) Compounds and compositions for delivering active agents
US7390834B2 (en) Cyanophenoxy carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
US6900344B2 (en) Method of preparing alkylated salicylamides via a dicarboxylate intermediate
US20030216287A1 (en) Compounds and compositions for delivering active agents
US6846844B2 (en) Compounds and compositions for delivering active agents
EP1448509B1 (en) Method of preparing phenoxy alkanoic acids and salts thereof via a dicarboxylate intermediate
US7279597B1 (en) Phenyl amine carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
RU2300516C2 (ru) Соединения феноксикарбоновой кислоты и композиции для доставки активных веществ
JP5577094B2 (ja) 活性薬剤を送達するための化合物及び組成物