PL201891B1 - Dwie odmiany polimorficzne difosforanu (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-4-C-[(propyloamino)metylo]-α-L-rybo-heksopiranozylo]oksy]-2-etylo-3,4,10-trihydroksy-3,5,8,10,12,14-heksametylo-11-[[3,4,6-trideoksy-3-(dimetyloamino)-ß-D-ksylo-heksapiranozylo]oksy]-1-oksa-6-azacyklopentadekan-15-onu, sposób ich wytwarzania, sposób przeprowadzania ciekłokrystalicznego lub krystalicznego difosforanu w wolną od zanieczyszczeń wolną zasadę, środek farmaceutyczny i zastosowanie wolnej zasady ciekłokrystalicznego lub krystalicznego difosforanu - Google Patents
Dwie odmiany polimorficzne difosforanu (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-4-C-[(propyloamino)metylo]-α-L-rybo-heksopiranozylo]oksy]-2-etylo-3,4,10-trihydroksy-3,5,8,10,12,14-heksametylo-11-[[3,4,6-trideoksy-3-(dimetyloamino)-ß-D-ksylo-heksapiranozylo]oksy]-1-oksa-6-azacyklopentadekan-15-onu, sposób ich wytwarzania, sposób przeprowadzania ciekłokrystalicznego lub krystalicznego difosforanu w wolną od zanieczyszczeń wolną zasadę, środek farmaceutyczny i zastosowanie wolnej zasady ciekłokrystalicznego lub krystalicznego difosforanuInfo
- Publication number
- PL201891B1 PL201891B1 PL352900A PL35290000A PL201891B1 PL 201891 B1 PL201891 B1 PL 201891B1 PL 352900 A PL352900 A PL 352900A PL 35290000 A PL35290000 A PL 35290000A PL 201891 B1 PL201891 B1 PL 201891B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- diphosphate
- water
- crystalline
- crystalline diphosphate
- free base
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 4
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 4
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 claims abstract description 66
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims abstract description 66
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 claims abstract description 66
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 10
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 claims description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 2
- 239000004990 Smectic liquid crystal Substances 0.000 claims description 2
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 2
- 208000028172 protozoa infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001934 delay Effects 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAUZNYGRSNDEAL-UHFFFAOYSA-N O.O.O.O.O.O.O.O.OP(O)(=O)OP(=O)(O)O Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.OP(O)(=O)OP(=O)(O)O QAUZNYGRSNDEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 2
- 150000004689 octahydrates Chemical group 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- -1 elixirs Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Wynalazek dotyczy dwóch odmian polimorficznych difosforanu (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R, 12S,13S,14R)-13-[[2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-4-C-[(propyloamino)metylo]- a-L-rybo-hekso- piranozylo]oksy]-2-etylo-3,4,10-trihydroksy-3,5,8,10,12,-14-heksametylo-11-[[3,4,6-trideoksy-3-(dime- tyloamino)- ß-D-ksylo-heksopiranozylo]oksy]-1-oksa-6-azacyklopentadekan-15-onu, u zytecznych jako czynnik przeciwbakteryjny i przeciwpierwotniakowy w leczeniu ssaków. Wynalazek dotyczy równie z sposobu wytwarzania ciek lokrystalicznego lub krystalicznego difosforanu, sposobu przeprowadzania tego ciek lokrystalicznego lub krystalicznego difosforanu w woln a od zanieczyszcze n woln a zasad e, srodka farmaceutycznego zawieraj acego woln a zasad e ciek lokrystalicznego lub krystalicznego difos- foranu i zastosowania tej wolnej zasady ciek lokrystalicznego lub krystalicznego difosforanu do wytwa- rzania leku do leczenia infekcji bakteryjnej lub pierwotniakowej. Wolna zasada difosforanu wed lug wynalazku charakteryzuje si e silnym dzia laniem przeciw ró znym infekcjom bakteryjnym i zaka zeniom pierwotniakami przy podawaniu ssakom drog a pozajelitow a. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są dwie odmiany polimorficzne difosforanu (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-4-C-[(propyloamino)metylo]-a-L-rybo-heksopiranozylo]oksy]-2-etylo-3,4,10-trihydroksy-3,5,8,10,12,14-heksametylo-11-[[3,4,6-trideoksy-3-(dimetyloamino)-(e-D-ksy/o-heksopiranozylo]oksy]-1-oksa-6-azacyklopentadekan-15-onu (zwanego dalej difosforanem), użyteczne jako czynnik przeciwbakteryjny i przeciwpierwotniakowy, sposób ich wytwarzania, sposób przeprowadzania ciekłokrystalicznego lub krystalicznego difosforanu w wolną od zanieczyszczeń wolną zasadę, środek farmaceutyczny i zastosowanie wolnej zasady ciekłokrystalicznego lub krystalicznego difosforanu. Wolna zasada difosforanu według wynalazku charakteryzuje się silnym działaniem przeciwko różnym infekcjom bakteryjnym i zakażeniom pierwotniakami przy podawaniu ssakom drogą pozajelitową.
O antybiotykach makrolidowych wiadomo, że są użyteczne w leczeniu szerokiego spektrum infekcji bakteryjnych i zakażeń pierwotniakami u ssaków, ryb i ptaków. Antybiotyki takie obejmują różne pochodne erytromycyny A, takie jak azytromycyna, która jest dostępna w handlu i opisana w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki 4474768 i 4517359.
Wynalazek dotyczy dwu odmian polimorficznych difosforanu (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-4-C-[(propyloamino)metylo]-a-L-zybo-heksopiranozylo]oksy]-2-etylo-3,4,10-trihydroksy-3,5,8,10,12,14-heksametylo-11-[[3,4,6-trideoksy-3-(dimetyloamino)-e-D-ksy/o-heksopiranozylo]oksy]-1-oksa-6-azacyklopentadekan-15-onu (zwanego dalej difosforanem) o wzorze:
w którym n oznacza 0 - 8, przy czym odmiany polimorficzne wybrane są spośród
a. smektycznej krystalicznej mezofazy ciekłego kryształu i
b. krystalicznego difosforanu o poniższym proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim
| Nr piku | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| Odległość d | 16,2 | 12,4 | 10,8 | 9,0 | 6,9 | 6,5 | 6,2 | 5,4 | 5,1 | 4,9 |
Korzystnie ciekłokrystaliczny difosforan, według wynalazku, ma pokrój listwopodobny i łupliwość wzdłużną.
Korzystnie ciekłokrystaliczny difosforan według wynalazku przy 87% wilgotności względnej zyskuje 15% masy z późniejszą stratą dwójłomności.
Korzystnie ciekłokrystaliczny difosforan według wynalazku zawiera 5 - 6% wody.
Korzystnie ciekłokrystaliczny difosforan, według wynalazku, zawiera 48% C, 9% H, 4% N, 6% P i 5,5% H2O.
Ponadto korzystnie krystaliczny difosforan według wynalazku ma dobrze uporządkowaną krystaliczną budowę o pokroju płatków lub słupków.
Korzystniej w krystalicznym difosforanie według wynalazku pokrój płatków lub słupków wykazuje silną dwójłomność.
PL 201 891 B1
Korzystnie krystaliczny difosforan według wynalazku stopniowo chłonie wodę do 13% przy 87% wilgotności względnej, korzystniej następuje szybkie chłonięcie wody do 48% przy 90% wilgotności względnej, najkorzystniej ten difosforan rozpływa się przy 90% wilgotności względnej.
Ponadto korzystnie w przypadku krystalicznego difosforanu według wynalazku analiza termograwimetryczna wykazuje, że następuje utrata trzech cząsteczek wody w temperaturze 75°C, utrata czwartej cząsteczki wody w temperaturze 120°C, utrata piątej cząsteczki wody w temperaturze 170°C, a utrata ostatnich trzech cząsteczek wody w temperaturze 200°C.
Ponadto korzystnie w przypadku krystalicznego difosforanu według wynalazku największa liczba cząsteczek wody niezbędna do stabilizacji sieci krystalicznej wynosi 8.
Ponadto korzystnie w przypadku krystalicznego difosforanu według wynalazku przy suszeniu w 70°C na powietrzu lub w 45°C pod próżnią następuje usunięcie wody z pozostawieniem postaci pseudomorficznej.
Ponadto korzystnie w przypadku krystalicznego difosforanu według wynalazku jego rozpuszczalność w wodzie wynosi 280 mg/ml.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania ciekłokrystalicznego lub krystalicznego difosforanu określonego powyżej, który charakteryzuje się tym, że w trakcie mieszania mieszadłem magnetycznym rozpuszcza się wolną zasadę w absolutnym etanolu, w temperaturze otoczenia, dodaje się roztworu kwasu fosforowego w absolutnym etanolu w ciągu 2-5 minut, rozpuszcza się otrzymaną substancję stałą w wodzie, zbiera się wytworzone kryształy w temperaturze otoczenia i przemywa się je kilkoma niewielkimi porcjami mieszaniny 10/1 (obj./obj.) etanol-woda.
Ponadto wynalazek dotyczy sposobu przeprowadzania ciekłokrystalicznego lub krystalicznego difosforanu określonego powyżej w wolną od zanieczyszczeń wolną zasadę, który charakteryzuje się tym, że sól rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i wodę, wartość pH podnosi się do 8 - 10, po czym fazę organiczną zbiera się i odparowuje.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego o działaniu przeciwbakteryjnym i przeciwpierwotniakowym u ssaków zawierającego substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera zasadę ciekłokrystalicznego lub krystalicznego difosforanu, określonego powyżej, w ilości skutecznej w leczeniu chorób powodowanych przez bakterie i pierwotniaki.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania zasady ciekłokrystalicznego lub krystalicznego difosforanu, określonego powyżej, do wytwarzania leku do leczenia infekcji bakteryjnej lub pierwotniakowej.
Korzystnie zgodnie z wynalazkiem lek podaje się drogą pozajelitową.
Sposób leczenia infekcji bakteryjnych i zakażeń pierwotniakami u ssaków wymagających takiego leczenia polega na podawaniu im przeciwbakteryjnie skutecznej ilości wolnej zasady difosforanu. Przeciwbakteryjnie skuteczna ilość wolnej zasady jest podawana ssakowi drogą pozajelitową.
Jak już wspomniano powyżej wynalazek dotyczy dwu odmian polimorficznych difosforanu (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-4-C-[(propyloamino)metylo]-a-L-ryboheksopiranozylo]oksy]-2-etylo-3,4,10-trihydroksy-3,5,8,10,12,14-heksametylo-11-[[3,4,6-trideoksy-3-(dimetyloamino)-e-D-ksyIo-heksopiranozylo]oksy]-1-oksa-6-azacyklopentadekan-15-onu o poniższym wzorze:
w którym n oznacza 0 do 8.
PL 201 891 B1
W jednej z postaci wynalazku, difosforan jest ciekłym kryształem o pokroju listwopodobnym, wykazującym łupliwość wzdłużną, ale nie wykazującym łupliwości poprzecznej. Pomiary dyfraktometrii rentgenowskiej wykazują niewielkie uporządkowanie lub jego brak.
W innej postaci difosforan jest krystaliczną higroskopijną solą . Badania mikroskopowe wskazują, że kryształy difosforanu mają pokrój płatków lub słupków, przy czym obydwa wykazują wysoką dwójłomność. Kryształy difosforanu wykazują dobre uporządkowanie i charakteryzują się następującym dyfraktogramem rentgenowskim:
| Nr piku | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| Odległość d | 16,2 | 12,4 | 10,8 | 9,0 | 6,9 | 6,5 | 6,2 | 5,4 | 5,1 | 4,9 |
Sposób wytwarzania ciekłokrystalicznego i krystalicznego difosforanu, według wynalazku, pokazano na poniższym schemacie 1:
na którym n oznacza 0 - 8.
Sposób wytwarzania difosforanu polega na tym, że rozpuszcza się bezwodną wolną zasadę w trakcie mieszania mieszadłem magnetycznym, w absolutnym etanolu, w temperaturze otoczenia, dodaje się roztworu kwasu fosforowego w absolutnym etanolu w ciągu około 2 - 5 minut, w wyniku czego otrzymuje się osad, a następnie częściowo rozpuszcza się otrzymaną substancję stałą w niewielkiej ilości wody. Całość miesza się w ciągu kilku godzin w temperaturze otoczenia, w wyniku czego otrzymuje się rzut kryształów, które zbiera się drogą odsączenia, a następnie przemywa kilkoma niewielkimi porcjami mieszaniny około 10/1 (obj./obj.) etanol-woda. Po wytworzeniu difosforanu przeprowadza się go w farmaceutycznie dopuszczalna wolną zasadę sposobem, który polega na tym, że difosforan rozpuszcza się w wodzie, dodaje się chlorku metylenu, pH podnosi się do około 8,5 - 10, fazę organiczną zbiera się i zatęża, a następnie krystalizuje się bezpostaciową wolną zasadę z rozpuszczalnika węglowodorowego.
Różnicowa kalorymetria skaningowa krystalicznego difosforanu wykazuje pojedynczą przemianę w temperaturze około 119°C, która odpowiada utracie wody i rozpuszczeniu się soli w uwolnionej wodzie. Po tej przemianie nie następuje krystalizacja.
Suszenie metodą VTI w 20 - 25°C wykazuje ubytek masy o 10%; ta wysuszona sól stopniowo chłonęła wodę do 15% przy 85% wilgotności względnej, a następnie szybko chłonęła wodę do 48% przy 90% wilgotności względnej. Przy 90% wilgotności względnej związek rozpływał się.
Difosforan badano również metodą analizy termograwimetrycznej (TGA). W próbkach ponownie uwodnionych przy 87% wilgotności względnej [13% wody według wyników miareczkowania metodą Karla Fishera (KF)] zaobserwowano 4 wyraźne zmiany. Były to: utrata 3 cząsteczek wody w około 75°C; 4 w około 120°C, 5 w około 170°C i 8 w około 200°C. Wydaje się, że największa liczba cząsteczek wody niezbędna do stabilizacji sieci krystalicznej wynosi 8. Zmniejszenie ilości wody w hydracie nie powoduje zmiany w dyfraktogramie rentgenowskim, co wskazuje na tworzenie się pseudomorficznej postaci hydratu.
Ruchliwość wody wewnątrz sieci krystalicznej jest bezpośrednio związana z wilgotnością względną środowiska, z którym difosforan jest w kontakcie. Przykładowo, przy około 87% wilgotności względnej związek zawiera około 13% wody, przy 60% wilgotności względnej związek zawiera około 8%
PL 201 891 B1 wody, a przy 40% wilgotności względnej difosforan zawiera około 5% wody (wszystkie wartości określono metodą KF).
W wyniku suszenia difosforanu w temperaturze 70°C na powietrzu lub w temperaturze 45°C pod próżnią następuje usunięcie wody z pozostawieniem postaci pseudomorficznej. W wyniku ponownego uwodnienia soli przy około 87% wilgotności względnej otrzymano postać oktahydratu.
Poniższe przykłady ilustrują sposoby i związki według wynalazku. Należy jednak zdawać sobie sprawę, że zakres wynalazku nie ogranicza się do określonych przykładów.
P r z y k ł a d 1
Difosforan w postaci ciekłych kryształów (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-Dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-4-C-[(propyloamino)metylo]-a-L-zybo-heksopiranozylo]oksy]-2-etylo-3,4,10-trihydroksy-3,5,8,10,12,14-heksametylo-11-[[3,4,6-tndeoksy-3-(dimetyloamino)(e-D-ksy/o-heksopiranozylo]oksy]-1-oksa-6-azacyklopentadekan-15-on (7,5 g, 97%, 9,0 mmoli) rozpuszczono w absolutnym etanol (190 ml) w temperaturze otoczenia. Dodano następnie porcję 15 ml roztworu kwasu fosforowego w absolutnym etanolu (7,15 g handlowego H3PO4 rozcieńczonego do 100 ml, 9,3 mmola, 1,03 równoważnika). Natychmiast utworzył się biały osad. Po mieszaniu suspensji przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia dodano wody (10 ml). Mieszaninę mieszano następnie przez 6 dni, po czym substancję stałą zebrano na lejku Buchnera i przemyto dwukrotnie małymi porcjami absolutnego etanolu. Wilgotny placek filtracyjny wysuszono w wysokiej próżni, w temperaturze otoczenia. Otrzymana substancja stała wykazywała dwójłomność w świetle spolaryzowanym krzyżowo, ale nie dawała rentgenowskiego widma dyfrakcyjnego.
Analiza ciekłych kryształów metodą KF wykazała, że zawierają one 5,5% wody. Wartości obliczone i otrzymane metodą analizy elementarnej przytoczono poniżej:
Obliczono (%) Stwierdzono (%)
| C | 46,44 | 48,15 |
| H | 8,69 | 9,22 |
| N | 3,96 | 4,11 |
| P | 5,84 | 5,83 |
Wykonano również oznaczenie mocy metodą HPLC. Oczekiwana moc w przypadku difosforanu zawierającego 5,5% wody wynosi 76,4%; obserwowana wartość wynosiła 76,9%.
Późniejsze partie suszone jedynie na powietrzu również nie dawały rentgenowskiego widma dyfrakcyjnego. Niewielką porcję ciekłych kryształów umieszczono w probówce do badań i rozpuszczono (w trakcie ogrzewania) w 1-propanolu (zawierającym niewielką ilość wody), a następnie pozostawiono pod wyciągiem do powolnego odparowania. Substancję stałą wytworzoną w tej próbie stosowano jako kryształy do zaszczepiania w przykładzie 2.
P r z y k ł a d 2
Krystaliczny oktahydrat difosforanu
Wolną zasadę (10 g, 98,8%, 12,3 mmola) rozpuszczono, w trakcie mieszania mieszadłem magnetycznym, w absolutnym etanolu (180 ml), w temperaturze otoczenia. Dodano roztworu kwasu fosforowego w absolutnym etanolu [18 ml, 11,2 mmola, 0,9 równoważnika (7,15 g H3PO4 rozcieńczonego do 100 ml)], w ciągu około 3 minut, co spowodowało wydzielenie się białego, lepkiego osadu. Dodano wody (10 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Wytworzone kryształy zebrano na lejku Buchnera i substancję stałą przemyto trzema niewielkimi porcjami mieszaniny 10/1 (obj./obj.) etanol-woda. Otrzymana i wysuszona na powietrzu substancja stała miała masę 2,09 g. Analiza rentgenowska substancji stałej wykazała obecność postaci ciekłokrystalicznej. Próbkę 500 mg ciekłych kryształów rozpuszczono (w trakcie ogrzewania) w 2 ml mieszaniny 10:1 (obj./obj.) etanol-woda. Otrzymany roztwór ochłodzono do temperatury otoczenia i zaszczepiono substancją stałą wytworzoną w próbie na niewielką skalę z użyciem wilgotnego 1-propanolu. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Otrzymaną substancję stałą zebrano na lejku Buchnera, przemyto niewielką porcją mieszaniny 10:1 (obj./obj.) etanol-woda i wysuszono na powietrzu do masy 370 mg. Analiza rentgenowska wykazała, że tym razem substancja ma budowę wysoce uporządkowaną i wykazuje dobrze określony dyfraktogram proszkowy, jak pokazano poniżej:
| Nr piku | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| Odległość d | 16,2 | 12,4 | 10,8 | 9,0 | 6,9 | 6,5 | 6,2 | 5,4 | 5,1 | 4,9 |
PL 201 891 B1
Zarówno postać ciekłokrystaliczna, jak i postać krystaliczna difosforanu są higroskopijne. Gdy próby prowadzi się w rozpuszczalnikach hydrofilowych, dodatek 4 - 5% (obj./obj.) wody do bezpostaciowej zawiesiny powoduje krystalizację związku w postaci oktahydratu. Krystalizacja z mieszaniny etanol/woda wykazała, że może tworzyć się metastabilny solwat z etanolem.
P r z y k ł a d 3
Oczyszczanie krystalicznego oktahydratu difosforanu
Porcję 1,18 g bezpostaciowego oktahydratu difosforanu zmieszano z 18,5 ml absolutnego etanolu i 1,05 ml wody. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 15 minut do wytworzenia mętnego roztworu. Ogrzewanie przerwano i mieszaninę ochłodzono w trakcie mieszania do temperatury otoczenia w celu ułatwienia krystalizacji. Po 2 godzinach granulowania produkt ochłodzono, odsączono i wysuszono na powietrzu w warunkach otoczenia, w wyniku czego otrzymano czysty oktahydrat difosforanu.
P r z y k ł a d 4
Wolna zasada (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-4-C-[(propyloamino)metylo]-a-L-rybo-heksopiranozylo]oksy]-2-etylo-3,4,10-trihydroksy-3,5,8,10,12,14-heksametylo-11-[[3,4,6-trideoksy-3-(dimetyloamino)-e-D-ksy/o-heksopiranozylo]oksy]-1-oksa-6-azacyklopentadekan-15-onu
Difosforan (225 g) podzielono pomiędzy wodę (1200 ml) i chlorek metylenu (500 ml). Wartość pH fazy wodnej podwyższono z 5,9 do 8,6 przez dodanie stałego węglanu potasu. Fazę organiczną zebrano, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono do sucha, w wyniku czego otrzymano bezpostaciową pianę (170 g).
P r z y k ł a d 5
Bezpostaciową wolną zasadę (170 g) wykrystalizowano z heptanu (700 ml) w celu wytworzenia czystej, krystalicznej wolnej zasady (115 g), którą następnie sformułowano jako częściowo wodny roztwór do podawania pozajelitowego inwentarzowi żywemu.
Powyższy sposób i wytworzony difosforan charakteryzują się cennymi i nieoczywistymi właściwościami. Tworzenie difosforanu umożliwia pozostawienie dużej ilości zanieczyszczeń w powstałym roztworze macierzystym. Przy ponownej przemianie w wolną zasadę powoduje to, że substancja lecznicza tworzy jedynie bardzo małe zmętnienie przy formułowaniu z częściowo wodnym środowiskiem. W wyniku otrzymuje się lepszy farmaceutycznie roztwór do stosowania pozajelitowego.
Substancje czynne można podawać same lub w połączeniu w farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozcieńczalnikami, sposobami podawania określonymi powyżej, przy czym można je podawać w postaci pojedynczej dawki lub w postaci dawek wielokrotnych. Substancje czynne można podawać w wielu różnych postaciach dawkowanych, to jest można je łączyć z różnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi obojętnymi nośnikami w postać tabletek, kapsułek, pastylek do ssania, kołaczyków, twardych cukierków, proszków, sprayów, kremów, balsamów, czopków, galaretek, żeli, past, lotonów, maści, zawiesin wodnych, roztworów do iniekcji, eliksirów, syropów, itp. Do takich nośników należą stałe rozcieńczalniki lub wypełniacze, jałowe roztwory wodne i różne nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne. Ponadto środki farmaceutyczne do podawania doustnego można odpowiednio słodzić i/lub dodawać do nich środki smakowo-zapachowe. Ogólnie stężenie substancji czynnych w takich postaciach dawkowanych wynosi około 5,0 - 70% wagowych.
Do podawania pozajelitowego można stosować roztwory substancji czynnych w oleju, częściowo wodnej zaróbce lub zaróbce wodnej. Olej taki wybrany jest spośród olejów farmaceutycznie dopuszczalnych; np. można stosować olej sezamowy lub arachidowy. Niewodny składnik częściowo wodnej zaróbki wybrany jest spośród farmaceutycznie dopuszczalnych; np. można stosować glikol propylenowy lub glikol polietylenowy. Roztwory wodne powinny być odpowiednio buforowane, jeżeli to konieczne (korzystnie do pH poniżej 8). Takie roztwory wodne lub częściowo wodne są odpowiednie do podawania drogą iniekcji dożylnej. Takie roztwory wodne, częściowo wodne lub roztwory olejowe są odpowiednie do podawania drogą iniekcji dostawowej, domięśniowej i podskórnej. Wytwarzanie wszystkich tych roztworów w warunkach jałowych jest łatwe do zrealizowania przez fachowców standardowymi metodami.
Claims (19)
1. Dwie odmiany polimorficzne difosforanu (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-4-C-[(propyloamino)metylo]-a-L-rybo-heksopiranozylo]-oksy]-2-etylo-3,4,10-trihydroksy-3,5,8,10,12,14-heksametylo-11-[[3,4,6-trideoksy-3-(dimetyloamino)-[e-D-ksy/o-heksopiranozylo]oksy]-1-oksa-6-azacyklopentadekan-15-onu o wzorze w którym n oznacza 0 - 8, przy czym odmiany polimorficzne wybrane są spośród
a. smektycznej krystalicznej mezofazy ciekłego kryształu i
b. krystalicznego difosforanu o poniższym proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim
Nr piku
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Odległość d
16,2
12,4
10,8
9,0
6,9
6,5
6,2
5,4
5,1
4,9
2. Ciekłokrystaliczny difosforan według zastrz. 1, mający pokrój listwopodobny i łupliwość wzdłużną.
3. Ciekłokrystaliczny difosforan według zastrz. 2, który przy 87% wilgotności względnej zyskuje 15% masy z późniejszą stratą dwójłomności.
4. Ciekłokrystaliczny difosforan według zastrz. 2, który zawiera 5 - 6% wody.
5. Ciekłokrystaliczny difosforan według zastrz. 1, który zawiera 48% C, 9% H, 4% N, 6% P i 5,5% H2O.
6. Krystaliczny difosforan według zastrz. 1, mający dobrze uporządkowaną krystaliczną budowę o pokroju płatków lub słupków.
7. Krystaliczny difosforan według zastrz. 6, gdzie pokrój płatków lub słupków wykazuje silną dwójłomność.
8. Krystaliczny difosforan według zastrz. 1, gdzie ten związek stopniowo chłonie wodę do 13% przy 87% wilgotności względnej.
9. Krystaliczny difosforan według zastrz. 8, gdzie następuje szybkie chłonięcie wody do 48% przy 90% wilgotności względnej.
10. Krystaliczny difosforan według zastrz. 9, gdzie ten difosforan rozpływa się przy 90% wilgotności względnej.
11. Krystaliczny difosforan według zastrz. 1, w przypadku którego analiza termograwimetryczna wykazuje, że następuje utrata trzech cząsteczek wody w temperaturze 75°C, utrata czwartej cząsteczki wody w temperaturze 120°C, utrata piątej cząsteczki wody w temperaturze 170°C, a utrata ostatnich trzech cząsteczek wody w temperaturze 200°C.
12. Krystaliczny difosforan według zastrz. 1, w przypadku którego największa liczba cząsteczek wody niezbędna do stabilizacji sieci krystalicznej wynosi 8.
13. Krystaliczny difosforan według zastrz. 1, w przypadku którego przy suszeniu w 70°C na powietrzu lub w 45°C pod próżnią następuje usunięcie wody z pozostawieniem postaci pseudomorficznej.
14. Krystaliczny difosforan według zastrz. 1, którego rozpuszczalność w wodzie wynosi 280 mg/ml.
PL 201 891 B1
15. Sposób wytwarzania ciekłokrystalicznego lub krystalicznego difosforanu określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że w trakcie mieszania mieszadłem magnetycznym rozpuszcza się wolną zasadę w absolutnym etanolu, w temperaturze otoczenia, dodaje się roztworu kwasu fosforowego w absolutnym etanolu w ciągu 2 - 5 minut, rozpuszcza się otrzymaną substancję stałą w wodzie, zbiera się wytworzone kryształy w temperaturze otoczenia i przemywa się je kilkoma niewielkimi porcjami mieszaniny 10/1 (obj./obj.) etanol-woda.
16. Sposób przeprowadzania ciekłokrystalicznego lub krystalicznego difosforanu określonego w zastrz. 1, w wolną od zanieczyszczeń wolną zasadę, znamienny tym, że sól rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i wodę, wartość pH podnosi się do 8 - 10, po czym fazę organiczną zbiera się i odparowuje.
17. Środek farmaceutyczny o działaniu przeciwbakteryjnym i przeciwpierwotniakowym u ssaków zawierający substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera wolną zasadę ciekłokrystalicznego lub krystalicznego difosforanu określonego w zastrz. 1, w ilości skutecznej w leczeniu chorób powodowanych przez bakterie i pierwotniaki.
18. Zastosowanie wolnej zasady ciekłokrystalicznego lub krystalicznego difosforanu określonego w zastrz. 1, do wytwarzania leku do leczenia infekcji bakteryjnej lub pierwotniakowej.
19. Zastosowanie według zastrz. 18, w którym lek podaje się drogą pozajelitową.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14168199P | 1999-06-30 | 1999-06-30 | |
| PCT/IB2000/000785 WO2001002414A1 (en) | 1999-06-30 | 2000-06-13 | Diphosphate salt of a 4''-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL352900A1 PL352900A1 (pl) | 2003-09-22 |
| PL201891B1 true PL201891B1 (pl) | 2009-05-29 |
Family
ID=22496734
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL352900A PL201891B1 (pl) | 1999-06-30 | 2000-06-13 | Dwie odmiany polimorficzne difosforanu (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-4-C-[(propyloamino)metylo]-α-L-rybo-heksopiranozylo]oksy]-2-etylo-3,4,10-trihydroksy-3,5,8,10,12,14-heksametylo-11-[[3,4,6-trideoksy-3-(dimetyloamino)-ß-D-ksylo-heksapiranozylo]oksy]-1-oksa-6-azacyklopentadekan-15-onu, sposób ich wytwarzania, sposób przeprowadzania ciekłokrystalicznego lub krystalicznego difosforanu w wolną od zanieczyszczeń wolną zasadę, środek farmaceutyczny i zastosowanie wolnej zasady ciekłokrystalicznego lub krystalicznego difosforanu |
Country Status (42)
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6465437B1 (en) * | 1999-06-30 | 2002-10-15 | Pfizer Inc. | Diphosphate salt of a 4″-substituted-9-deoxo-9A-AZA-9A- homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition |
| US6791660B1 (en) * | 2002-02-12 | 2004-09-14 | Seiko Epson Corporation | Method for manufacturing electrooptical device and apparatus for manufacturing the same, electrooptical device and electronic appliances |
| US20060116336A1 (en) * | 2004-03-17 | 2006-06-01 | American Pharmaceutical Partners, Inc. | Lyophilized azithromycin formulation |
| US7468428B2 (en) | 2004-03-17 | 2008-12-23 | App Pharmaceuticals, Llc | Lyophilized azithromycin formulation |
| EP2736915A1 (en) | 2011-07-27 | 2014-06-04 | Farma GRS, d.o.o. | New crystalline forms of tulathromycin |
| CN106008622A (zh) * | 2016-08-02 | 2016-10-12 | 海门慧聚药业有限公司 | 泰拉霉素新晶型及其制备 |
| CN110885351A (zh) * | 2019-12-17 | 2020-03-17 | 海门慧聚药业有限公司 | 泰拉霉素磷酸盐的晶型及其制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI8110592A8 (en) * | 1981-03-06 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof |
| US4474768A (en) * | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
| SI9011409A (en) * | 1990-07-18 | 1995-10-31 | Pliva Pharm & Chem Works | O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them |
| HN1998000086A (es) * | 1997-06-11 | 1999-03-08 | Pfizer Prod Inc | Derivados de 9 - desofo - 9 aza - 9a - homoeritromicina a - c - 4 sustituidos. |
| JP2003512290A (ja) * | 1997-09-10 | 2003-04-02 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 家畜抗菌剤としての８ａ−アザライド |
| UA70972C2 (uk) * | 1998-11-20 | 2004-11-15 | Пфайзер Продактс Інк. | 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків |
| DE60038610T2 (de) * | 1999-05-18 | 2009-06-25 | Pfizer Products Inc., Groton | Neue kristalline formen eines makrolidantibiotikums |
| US6465437B1 (en) * | 1999-06-30 | 2002-10-15 | Pfizer Inc. | Diphosphate salt of a 4″-substituted-9-deoxo-9A-AZA-9A- homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition |
-
2000
- 2000-05-18 US US09/574,160 patent/US6465437B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-01 HN HN2000000090A patent/HN2000000090A/es unknown
- 2000-06-06 PA PA20008496901A patent/PA8496901A1/es unknown
- 2000-06-13 SK SK1892-2001A patent/SK286243B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-13 HU HU0201693A patent/HUP0201693A3/hu unknown
- 2000-06-13 PL PL352900A patent/PL201891B1/pl unknown
- 2000-06-13 IL IL14640888A patent/IL146408A0/xx unknown
- 2000-06-13 DE DE60017399T patent/DE60017399T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-13 TR TR2001/03834T patent/TR200103834T2/xx unknown
- 2000-06-13 AU AU49439/00A patent/AU772277B2/en not_active Ceased
- 2000-06-13 CZ CZ20014571A patent/CZ20014571A3/cs unknown
- 2000-06-13 YU YU88701A patent/YU88701A/sh unknown
- 2000-06-13 EP EP00931491A patent/EP1189913B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-13 WO PCT/IB2000/000785 patent/WO2001002414A1/en not_active Ceased
- 2000-06-13 OA OA1200100329A patent/OA11965A/en unknown
- 2000-06-13 CA CA002376748A patent/CA2376748C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-13 EE EEP200100699A patent/EE05068B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-13 PT PT00931491T patent/PT1189913E/pt unknown
- 2000-06-13 CN CN00809635A patent/CN1358188A/zh active Pending
- 2000-06-13 UA UA2001129148A patent/UA71013C2/uk unknown
- 2000-06-13 MX MXPA02000058A patent/MXPA02000058A/es active IP Right Grant
- 2000-06-13 BR BR0012091-0A patent/BR0012091A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-13 JP JP2001507850A patent/JP2003503506A/ja active Pending
- 2000-06-13 ES ES00931491T patent/ES2233380T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-13 AT AT00931491T patent/ATE286906T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-13 CN CNA200710199182XA patent/CN101220067A/zh active Pending
- 2000-06-13 KR KR10-2001-7016939A patent/KR100442508B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-13 EA EA200101178A patent/EA004235B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-13 AP APAP/P/2001/002370A patent/AP2001002370A0/en unknown
- 2000-06-13 HR HR20010919A patent/HRP20010919B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-16 CO CO00045176A patent/CO5190679A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-26 UY UY26221A patent/UY26221A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-27 PE PE2000000645A patent/PE20010287A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-28 GT GT200000105AK patent/GT200000105AA/es unknown
- 2000-06-28 MA MA26011A patent/MA26745A1/fr unknown
- 2000-06-28 GT GT200000105A patent/GT200000105A/es unknown
- 2000-06-28 AR ARP000103255A patent/AR035551A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-28 TN TNTNSN00143A patent/TNSN00143A1/fr unknown
- 2000-06-28 MY MYPI20002923 patent/MY133360A/en unknown
- 2000-06-30 EC EC2000003555A patent/ECSP003555A/es unknown
-
2001
- 2001-11-13 IS IS6159A patent/IS6159A/is unknown
- 2001-11-20 BG BG106123A patent/BG65587B1/bg unknown
- 2001-12-19 NO NO20016221A patent/NO20016221L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-12-20 ZA ZA200110453A patent/ZA200110453B/xx unknown
-
2002
- 2002-08-12 US US10/218,154 patent/US6861412B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-05-06 US US10/840,529 patent/US7297682B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK2125850T3 (en) | MACROCYCLIC POLYMORPHS, COMPOSITIONS INCLUDING SUCH POLYMORPHS, PROCEDURES FOR PREPARING AND USING THEREOF | |
| RU2230748C2 (ru) | Способ получения кларитромицина в виде кристаллов формы ii | |
| KR100486053B1 (ko) | 신규에리트로마이신유도체,그의제조방법및약제로서의그의용도 | |
| HK586A (en) | Oximes derived from erythromycin a, their preparation, their application in pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2727969A1 (fr) | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| CZ20033146A3 (cs) | Klathrát hydrátu azithromycinu s 1,2 propylenglykolem, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek ho obsahující | |
| PL201891B1 (pl) | Dwie odmiany polimorficzne difosforanu (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-4-C-[(propyloamino)metylo]-α-L-rybo-heksopiranozylo]oksy]-2-etylo-3,4,10-trihydroksy-3,5,8,10,12,14-heksametylo-11-[[3,4,6-trideoksy-3-(dimetyloamino)-ß-D-ksylo-heksapiranozylo]oksy]-1-oksa-6-azacyklopentadekan-15-onu, sposób ich wytwarzania, sposób przeprowadzania ciekłokrystalicznego lub krystalicznego difosforanu w wolną od zanieczyszczeń wolną zasadę, środek farmaceutyczny i zastosowanie wolnej zasady ciekłokrystalicznego lub krystalicznego difosforanu | |
| US8916526B2 (en) | Flavanone derivative | |
| KR20020007415A (ko) | 마크롤라이드계 항생제의 신규 결정형 | |
| IL101705A (en) | Acetone, 1-butanol 1-propanol and 2-propanol solvates of dirithromycin and process for their preparation | |
| JPH11504647A (ja) | 抗生物質 | |
| HK1118294A (en) | Diphosphate salt of a 4"-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition | |
| GB2327084A (en) | 9a-Aza-3-ketolide antibiotics | |
| HK1047112A (en) | Diphosphate salt of a 4"-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition | |
| AU2008209580B2 (en) | Macrocyclic polymorphs, compositions comprising such polymorphs, and methods of use and manufacture thereof | |
| MXPA04010587A (es) | [2r-(2r*, 3s*, 4r*, 5r*, 8r*, 10r*, 11r*, 2s*, 3s*, 14r*)]- 13-[(2 6-d deoxi-3-c- metil- -l- ribo- hexopiranosil) oxi]-2-etil-3], 4, 10- trihidroxi-3, 5, 6, 8, 10, 12, 14-heptametil- 11-[[3, 4, 6-trideoxi- 3-(dimetilamino)- -d-xilo-5 hexopiranosil] o | |
| MXPA04010586A (es) | Un nuevo compuesto 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a cristalino anhidro y proceso para su fabricacion. |