PL201927B1 - Sól fumaranowa 2-{3-[4-(2-t-butylo-6-trifluorometylopirymidyn-4-ylo) piperazyn-1-ylo]propylomerkapto} pirymidyn-4-olu, środek farmaceutyczny zawierający tę sól oraz jej zastosowanie - Google Patents

Sól fumaranowa 2-{3-[4-(2-t-butylo-6-trifluorometylopirymidyn-4-ylo) piperazyn-1-ylo]propylomerkapto} pirymidyn-4-olu, środek farmaceutyczny zawierający tę sól oraz jej zastosowanie

Info

Publication number
PL201927B1
PL201927B1 PL338603A PL33860398A PL201927B1 PL 201927 B1 PL201927 B1 PL 201927B1 PL 338603 A PL338603 A PL 338603A PL 33860398 A PL33860398 A PL 33860398A PL 201927 B1 PL201927 B1 PL 201927B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pyrimidin
butyl
piperazin
trifluoromethylpyrimidin
fumarate
Prior art date
Application number
PL338603A
Other languages
English (en)
Other versions
PL338603A1 (en
Inventor
Stefan Blank
Dorothea Starck
Hans-Jörg Treiber
Stefan Koser
Bernd Schäfer
Marco Thyes
Thomas Höger
Original Assignee
Abbott Gmbh & Co Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Gmbh & Co Kg filed Critical Abbott Gmbh & Co Kg
Publication of PL338603A1 publication Critical patent/PL338603A1/xx
Publication of PL201927B1 publication Critical patent/PL201927B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

1. Sól fumaranowa 2-{3-[4-(2-t-butylo-6-trifluorometylopirymidyn-4-ylo)piperazyn-1-ylo]propylo- merkapto}pirymidyn-4-olu o wzorze PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy soli fumaranowej 2-{3-[4-(2-t-butylo-6-trifluorometylopirymidyn-4-ylo)piperazyn-1-ylo]propylomerkapto}pirymidyn-4-olu, środka farmaceutycznego zawierającego tą sól oraz jej zastosowanie.
Związek ten posiada wartościowe terapeutyczne własności i nadaje się zwłaszcza do stosowania przy leczeniu schorzeń, które reagują na ligandy receptorów D3 dopaminy.
W publikacji WO96/02519 opisano wspomniany zwią zek w postaci wolnej zasady o wzorze
który to związek także nadaje się do leczenia schorzeń, które reagują na ligandy receptorów D3 dopaminy.
Sole tego związku nie były jednak ujawnione.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że sól addycyjna tego związku z kwasem fumarowym posiada szczególne zalety.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zatem sól fumaranowa 2-{3-[4-(2-t-butylo-6-trifluorometylopirymidyn-4-ylo)piperazyn-1-ylo]propylomerkapto}pirymidyn-4-olu, farmaceutyczny środek zawierający tę sól oraz zastosowanie tej soli do wytwarzania farmaceutycznego środka do leczenia schorzeń reagujących na ligandy receptorów D3 dopaminy, które są wybrane spośród schizofrenii, depresji, nerwic i psychoz.
Ta sól fumaranowa może występować w tautomerycznej postaci (struktury pirydonu), jak również w postaci solwatu i hydratu soli kwasu fumarowego.
Sole kwasu fumarowego posiadają b. dobre powinowactwo i wysoką selektywność w stosunku do receptora D3, to znaczy chodzi o selektywne ligandy receptora D3 dopaminy, które są wybiórczo wychwytywane w układzie limbicznym.
Sól ta posiada selektywność KiD2/KiD3120 (porównaj publikacja WO96/02519).
Związek ten jest dlatego stosowany do zwalczania schorzeń reagujących na ligandy receptora D3 dopaminy np. do leczenia schorzeń centralnego układu nerwowego zwłaszcza schizofrenii, depresji, nerwic i psychoz. Ponadto związek ten jest stosowany do leczenia zaburzeń snu, nudności i jako lek przeciwhistaminowy.
Badania rozpuszczalności substancji wykazały znacznie wyższą rozpuszczalność soli w wodzie w stosunku do rozpuszczalności wolnej zasady w wodzie.
Stanowi to zdecydowaną korzyść w przypadku resorpcji przy stosowaniu doustnym a zwłaszcza przy stosowaniu pozajelitowym. Z tego wynika, że fumaran związku w rozpuszczalniku polarnym takim jak C1-C6 -alkanol jest lepiej rozpuszczalny niż wolna zasada.
Z powodu zmiany rozpuszczalnoś ci zwią zek ten moż e być takż e w prostszy sposób oczyszczony z pominięciem fizjologicznie nieakceptowalnych rozpuszczalników.
Związek w postaci wolnej zasady może być wytwarzany ogólnymi sposobami, zwłaszcza sposobem (ii) opisanym w publikacji WO96/02519.
Sól fumaranową można otrzymać w reakcji wolnej zasady z kwasem fumarowym w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak C1-C6 -alkanol, zwłaszcza metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol i n-butanol, mieszanina wody i jednego z wyż ej wskazanych alkoholi lub ester jak ester etylowy kwasu octowego.
Z reguły reakcję prowadzi się w podwyższonej temperaturze aby pożądany fumaran mógł wykrystalizować przy oziębieniu i aby można byłoby go w prosty sposób oddzielić.
Kwas fumarowy dodawany jest z reguły w ilości równomolowej lub w niewielkim nadmiarze wynoszącym do około 10%. Wytrącony tym sposobem fumaran ma wysoką czystość. Może on być jeszPL 201 927 B1 cze jednak dodatkowo oczyszczany przez detoluowanie lub przekrystalizowanie z odpowiedniego rozpuszczalnika np. wody, jednego z wyżej wymienionych alkanoli, estru lub ich mieszanin.
W celu leczenia wyżej wskazanych schorzeń podaje się związek według wynalazku w znany sposób doustnie lub pozajelitowo (podskórnie, dożylnie, domięśniowo, dootrzewnowo). Korzystnym jest podawanie doustne.
Dawka leku zależy od wieku, stanu i wagi pacjenta jak również od sposobu aplikacji.
Z reguł y dzienna dawka substancji czynnej wynosi oko ł o 10 do 1000 mg na pacjenta i na dzień przy podawaniu doustnym i około 1 do 500 mg na pacjenta i na dzień przy podawaniu pozajelitowym.
Wynalazek dotyczy również środków farmaceutycznych zawierających związek według wynalazku. Środki te występują w zwykłych galenowych postaciach w postaci ciekłej lub stałej przykładowo w postaci tabletek, tabletek powlekanych, kapsułek, proszku, granulatu, drażetek, czopków, roztworów lub w postaci spray.
Substancje czynne mogą być przy tym przerabiane ze zwykłymi galenowymi substancjami pomocniczymi takimi jak środki wiążące tabletki, napełniacze, środki konserwujące, środki rozkruszające, środki regulujące płynność, zmiękczacze, środki zwilżające, środki dyspergujące, emulgatory, rozpuszczalniki, środki opóźniające, antyutleniacze i/lub środki porotwórcze (patrz H. Sucker i inni. Pharmazeutische Technologie. Thieme-Verlag, Stuttgard 1978).
Otrzymane tym sposobem postaci leków do podawania zawierają zwykle substancje czynną w iloś ci 1-99% wag.
Poniższe przykłady służą do objaśnienia wynalazku bez ograniczania go.
P r z y k ł a d 1.
Wytwarzanie soli fumarowej 2-{3-[4-(2-t-butylo-6-trifluorometylopirymidyn-4-ylo)piperazyn-1-ylo]propylomerkapto}pirymidyn-4-olu
2-t-butylo-4-hydroksy-6-trifluorometylopirymidyny(1).
Substancje wyjściowe znane są z literatury.
g (0,37 mola) chlorowodorku 2,2-dimetylopropanoimidoamidu rozpuszczonego w 200 ml etanolu zmieszano w temperaturze pokojowej z 66,6 g (0,37 mola) metylanu sodu (roztwór 30% w metanolu) i po dalszych 30 minutach z 52 g (0,28 mola) estru etylowego kwasu trifluoroacetylooctowego.
Po 17 godzinach mieszania pod chłodnicą zwrotną oddestylowano rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość połączono z 200 ml wody, zakwaszono do pH=4 i wyodrębniono wykrystalizowaną stałą substancję metodą filtracji.
Wydajność 62,2 g (98% wydajności teoretycznej) C9H11F3N2O (ciężar cząsteczkowy 220) t.t.=187-188°C.
2-t-butylo-4-chloro-6-trifluorometylopirymidyna(2)
Do roztworu 60 g (0,27 mola) 2-t-butylo-4-hydroksy-6-trifluorometylopirymidyny w 800 ml dichlorometanu wprowadzono najpierw 86,5 ml chlorku tionylu, następnie wkroplono 8 ml DMF i w końcu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
Oddzielono ciekłe składniki pod próżnią, pozostałość połączono z 100 ml dichlorometanu, nastawiono pH=7 za pomocą nasyconego roztworu NaHCO3 i po ekstrakcyjnej obróbce otrzymano 67 g (96%) czystego oleju.
Wydajność 67 g (96% wydajności teoretycznej) C9H10CIF3N2 (ciężar cząsteczkowy 239).
2-t-butylo-4-[piperazyn-1-ylo]-6-trifluorometylo-pirymidyna (3)
Do roztworu 129 g (1,5 mola) piperazyny w 500 ml etanolu wkroplono w ciągu 2 godzin roztwór 60 g (0,25 mola) wyżej opisanej chloropirymidyny w 200 ml etanolu w temperaturze wrzenia i następnie mieszano dalsze 6 godzin w temperaturze wrzenia.
Po zakończonej reakcji oddestylowano rozpuszczalnik pod próżnią a pozostałość zmieszano z 21 wody.
Produkt wykrystalizowywał po oziębieniu i został odfiltrowany pod próżnią.
Wydajność 56 g (77% wydajności teoretycznej) C13H19ClF3N4 (ciężar cząsteczkowy 288) t.t=78-80°C.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3) : δ = 1,3(s,9H); 1,8(s,1H); 3,0(m, 4H); 4,7(m,4H); 6,6(s,1H) ppm.
2-t-butylo-4-[4-(3-chloropropylo)piperazyn-1-ylo]-6-trifluorometylopirymidyna (4).
Do mieszaniny 35,1 g (0,22 mola) 1-bromo-3-chloropropanu i 16,0 g (0,16 mola) trietyloaminy w 90 ml THF wkroplono przy ogrzewaniu do wrzenia 43,2 g (0,15 mola) wyż ej opisanej piperazyny rozpuszczonej w 130 ml THF i mieszano całość w tej temperaturze przez 8 godzin.
PL 201 927 B1
Po ochłodzeniu do 4°C odsączono sole nieorganiczne, fazę w THF odparowano pod próżnią a pozostałość przekrystalizowano z izopropanolu.
Wydajność 32,1 g (61% wydajności teoretycznej) C16H24CIF3N4 (ciężar cząsteczkowy 365)
t.t=83-84°C.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ = 1,3(s, 9H); 1,9(q, 2H); 2,5(m, 6H); 3,7(t, 2H); 3,8(m, 4H); 6,6(s, 1H) ppm.
2-{3-[4-(2-t-butylo-6-trifluorometylopirymidyn-4-ylo)piperazyn-1-ylo]propylomerkapto}pirymidyn4-ol (5)
8,4 g(0,066 mola) tiouracylu, 1,6 g (0,066 mola) wodorotlenku litu i 1,0 g (0,066 mola) jodku sodu rozpuszczono w 200 ml DMF i ogrzano do temperatury 100°C. W tej temperaturze dodano 20,1 g (0,055 mola) wyżej opisanego związku chloru rozpuszczonego w 50 ml DMF i następnie całość mieszano przez 30 minut w temperaturze 100°C. W końcu dodano 300 ml roztworu chlorku sodu i ekstrahowano dwukrotnie 200 ml estru etylowego kwasu octowego.
Fazę organiczną suszono nad siarczanem sodu i po filtrowaniu odparowano pod próżnią.
Pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (żel krzemionkowy, dichlorometan z 1-4% metanolu).
Wydajność 18 g (72% wydajności teoretycznej) C20H27F3N6OS (ciężar cząsteczkowy 457) t.t.=138-140°C.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ = 1,3(s, 9H); 1,8(q, 2H); 2,4(m, 6H); 3,3(t, 2H); 3,75(m, 4H); 6,1(d, 2H); 7,1(s,1H); 7,0(2, H) ppm.
Wytwarzanie fumaranu (6).
4,56 g (0,01 mola) wyżej opisanego związku rozpuszczono w 25 ml gorącego izopropanolu i dodano do niego gorą cy roztwór 1,16 g (0,01 mola) kwasu fumarowego w 15 ml izopropanolu. Substancję wykrystalizowaną po oziębieniu odfiltrowano otrzymując 4,4 g związku tytułowego w postaci bezbarwnych kryształów.
Wydajność 4,4 g (76% wydajności teoretycznej) C20H27F3N6OSxC4H4O4 (ciężar cząsteczkowy 573) t.t.=200-202°C.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ=1,3(s, H); 1,9(q, H); 2,5(m, H) 3,2(t, H); 3,8(mbr, 6H); 6,2(d, H); 6,7(s, H); 7,1(s, H) 7, 9(d, H).

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sól fumaranowa 2-{3-[4-(2-t-butylo-6-trifluorometylopirymidyn-4-ylo)piperazyn-1-ylo]propylomerkapto}pirymidyn-4-olu o wzorze
  2. 2. Środek farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera sól fumaranową 2-{3-[4-(2-t-butylo-6-trifluorometylopirymidyn-4-ylo)piperazyn-1-ylo]propylomerkapto}pirymidyn-4-olu ewentualnie razem z fizjologicznie akceptowalnymi nośnikami i/lub substancjami pomocniczymi.
  3. 3. Zastosowanie soli kwasu fumarowego określonej w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania farmaceutycznego środka do leczenia schorzeń reagujących na ligandy receptorów D3 dopaminy, które są wybrane spośród schizofrenii, depresji, nerwic i psychoz.
PL338603A 1997-08-14 1998-08-14 Sól fumaranowa 2-{3-[4-(2-t-butylo-6-trifluorometylopirymidyn-4-ylo) piperazyn-1-ylo]propylomerkapto} pirymidyn-4-olu, środek farmaceutyczny zawierający tę sól oraz jej zastosowanie PL201927B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19735410A DE19735410A1 (de) 1997-08-14 1997-08-14 2-{3-[4-(2-t-Butyl-6-trifluormethylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]propylmercapto}pyrimidin-4-ol-fumarat
PCT/EP1998/005178 WO1999009015A1 (de) 1997-08-14 1998-08-14 2-{3-[4-(2-t-butyl-6- trifluormethylpyrimidin-4-yl) piperrazin-1-yl] propylmercapto} pyrimidin-4-ol-fumarat

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL338603A1 PL338603A1 (en) 2000-11-06
PL201927B1 true PL201927B1 (pl) 2009-05-29

Family

ID=7839072

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL338603A PL201927B1 (pl) 1997-08-14 1998-08-14 Sól fumaranowa 2-{3-[4-(2-t-butylo-6-trifluorometylopirymidyn-4-ylo) piperazyn-1-ylo]propylomerkapto} pirymidyn-4-olu, środek farmaceutyczny zawierający tę sól oraz jej zastosowanie

Country Status (25)

Country Link
US (1) US20010020022A1 (pl)
EP (2) EP1003728B1 (pl)
JP (1) JP4444492B2 (pl)
KR (1) KR100571945B1 (pl)
CN (1) CN1267286A (pl)
AR (1) AR016605A1 (pl)
AT (1) ATE525362T1 (pl)
AU (1) AU749575B2 (pl)
BG (1) BG104122A (pl)
BR (1) BR9811177A (pl)
CA (1) CA2301297A1 (pl)
CO (1) CO4960663A1 (pl)
DE (1) DE19735410A1 (pl)
ES (1) ES2374156T3 (pl)
HU (1) HUP0003710A3 (pl)
ID (1) ID24639A (pl)
IL (1) IL134246A (pl)
NO (1) NO314935B1 (pl)
NZ (1) NZ502675A (pl)
PL (1) PL201927B1 (pl)
SK (1) SK1182000A3 (pl)
TR (1) TR200000406T2 (pl)
TW (1) TW467912B (pl)
WO (1) WO1999009015A1 (pl)
ZA (1) ZA987239B (pl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1272187B1 (de) * 2000-03-27 2008-07-30 Abbott GmbH & Co. KG Dopamin-d3-rezeptor-liganden zur behandlung von sucht
DE10101307A1 (de) * 2001-01-12 2002-08-01 Fumapharm Ag Muri Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor
DE102004027358A1 (de) 2004-06-04 2005-12-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung
JP4904267B2 (ja) * 2004-08-09 2012-03-28 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー ドーパミンｄ３受容体の調節に応答する障害の治療に好適な４−ピペラジニル−ピリミジン化合物
CN102887860B (zh) * 2012-09-29 2015-07-01 上海泰坦科技有限公司 4-氯-6-三氟甲基嘧啶类化合物的制备方法
AU2013329097B2 (en) 2012-10-11 2018-10-18 Southern Research Institute Urea and amide derivatives of aminoalkylpiperazines and use thereof
US9376396B2 (en) 2012-10-22 2016-06-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Acylaminocycloalkyl compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of dopamine D3 receptor

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4425143A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0003710A2 (hu) 2001-10-28
ES2374156T3 (es) 2012-02-14
KR100571945B1 (ko) 2006-04-18
JP4444492B2 (ja) 2010-03-31
NO314935B1 (no) 2003-06-16
CN1267286A (zh) 2000-09-20
AU749575B2 (en) 2002-06-27
CA2301297A1 (en) 1999-02-25
US20010020022A1 (en) 2001-09-06
SK1182000A3 (en) 2000-09-12
IL134246A0 (en) 2001-04-30
AU9342698A (en) 1999-03-08
EP1003728A1 (de) 2000-05-31
ZA987239B (en) 2000-02-14
ATE525362T1 (de) 2011-10-15
ID24639A (id) 2000-07-27
NO20000665L (no) 2000-02-10
KR20010022833A (ko) 2001-03-26
HUP0003710A3 (en) 2002-01-28
TW467912B (en) 2001-12-11
NO20000665D0 (no) 2000-02-10
EP1003728B1 (de) 2011-09-21
AR016605A1 (es) 2001-07-25
BR9811177A (pt) 2000-07-25
IL134246A (en) 2002-11-10
CO4960663A1 (es) 2000-09-25
NZ502675A (en) 2001-06-29
DE19735410A1 (de) 1999-02-18
BG104122A (en) 2000-11-30
EP2272833A1 (de) 2011-01-12
JP2001515070A (ja) 2001-09-18
TR200000406T2 (tr) 2000-05-22
WO1999009015A1 (de) 1999-02-25
PL338603A1 (en) 2000-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106008340B (zh) 稠环衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用
US5589477A (en) Pyrimidine derivatives and drugs
AU2004224392A1 (en) Biaryl substituted 6-membered heterocyles as sodium channel blockers
WO2006134467A1 (en) N-(pyridin-2-yl)-sulfonamide derivatives
JP2006516137A (ja) Ｃｂ−１リガンドとしての４，５−ジアリールチアゾール誘導体
CZ9797A3 (en) Triazole derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
US3944551A (en) N-Coumaranyl and chromanyl -methyl-or sulfur analogs thereof-N'- thiazolyl piperazines
JP2002105081A (ja) 新規チオフェンニ環化合物
KR20010015787A (ko) 테트라히드로피리도피리미디논의 제3 위치 치환 유도체,그의 제조 방법 및 용도
PL201927B1 (pl) Sól fumaranowa 2-{3-[4-(2-t-butylo-6-trifluorometylopirymidyn-4-ylo) piperazyn-1-ylo]propylomerkapto} pirymidyn-4-olu, środek farmaceutyczny zawierający tę sól oraz jej zastosowanie
JPH05246980A (ja) β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体
GB2171997A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives
US12358881B2 (en) Processes for producing amide compounds, and their crystalline and salt form
US4886819A (en) Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
JP2004099598A (ja) 新規なイソオキサゾール−スルホンアミドエンドセリンアンタゴニスト
US6486162B2 (en) 2-{3-[4-(2-t-butyl-6-trifluoromethyl-4-pyrimidinyl)-1- piperazinyl] propylthio}-4-pyrimidinol fumarate
JP4413424B2 (ja) ５−ｈｔ１ａ受容体のリガンドとしての３−オキソ−２（ｈ）−１，２，４−トリアジン誘導体
JPH06100545A (ja) ２−アミノ−ｎ−［［［４−（アミノカルボニル）ピリミジン−２−イル］アミノ］アルキル］ピリミジン−４−カルボキシアミド誘導体、その製造および医薬への応用
CZ2000450A3 (cs) Sůl 2-[3-/4-(2-terc.-butyl-6-trifluormethyl-4- pyrimidinyl)-1-piperazinyl/propylthio]-4- pyrimidínolu s kyselinou fumarovou
WO1994011363A1 (fr) Derive de 2-alcoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline, son procede de production, et son utilisation
MXPA00001161A (en) 2-{3-[4-(2-T-BUTYL-6- TRIFLUOROMETHYLPYRIDIN-4-YL) PIPERAZIN-1-YL]PROPYLMERCAPTO}PYRIMIDIN-4-OL-FUMARATE
TWI303245B (en) Novel sulfamides
WO1991000275A1 (fr) Composes de butane ou leurs sels et leurs utilisations en medecine
JP2002308773A (ja) ピラジン化合物
JPS6241515B2 (pl)