PL202167B1 - Ulepszony sposób wytwarzania 5-metoksy-2-[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo-1H-benzimidazolu - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania 5-metoksy-2-[(4- -metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo- -1H-benzymidazolu (omeprazolu) o wzorze znamienny tym, ze 5-metoksy-2-[(4-metoksy- -3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo-1H-ben- zymidazol poddaje si e reakcji z kwasem 3- -chloronadbenzoesowym w octanie etylu w tem- peraturze pomi edzy -10 i 5°C, i utworzony pro- dukt oczyszcza si e przez rozpuszczenie w wodnym roztworze metyloaminy, do którego dodaje si e aceton i wytr acanie przez dodanie kwasu solnego i izolacj e tytu lowego zwi azku w czystej postaci. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest ulepszony sposób wytwarzania 5-metoksy-2-[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)-metylo]sulfinylo-1H-benzimidazolu (omeprazolu) o wzorze:

w którym 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]tio]benzimidazol poddaje się reakcji z kwasem 3-chloronadbenzoesowym w octanie etylu, w którym produkt końcowy - omeprazol, jest słabo rozpuszczalny.

Omeprazol jest pierwszym lekiem z grupy leków kontrolujących wydzielanie kwasu żołądkowego należącym do grupy inhibitorów pompy protonowej. Mianowicie inhibituje enzym H/K-ATPazy (z pompy protonowej) w komórce ściennej i dlatego też inhibituje ostatnią fazę wydzielania kwasu.

Problem techniczny

Istnieje stała potrzeba wytwarzania omeprazolu o wysokiej czystości w prosty i łatwy do przeprowadzenia sposób. W literaturze są znane sposoby syntezy doprowadzające aż do otrzymania surowego omeprazolu, który zawiera jednak produkty uboczne i dlatego nie jest odpowiedni do zastosowania farmaceutycznego.

Dotychczasowy stan wiedzy

Po raz pierwszy 5-metoksy-2-[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo-1H-benzimidazol (omeprazol) ujawniono w opisie patentowym US 4,255,431. W procesie wytwarzania związków 2-(2-pirydylometylosulfinylo)benzimidazolowych wspomniano o utlenianiu odpowiednich 2-(2-pirydylometylotio)benzimidazoli za pomocą kwasu 3-chloronadbenzoesowego w roztworze chloroformowym z jednoczesnym mieszaniem i chłodzeniem w temperaturze 5°C. Utworzony kwas 3-chlorobenzoesowy odsącza się, a przesącz rozcieńcza chlorkiem metylenu, przemywa Na2CO3, suszy nad Na2SO4, odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość krystalizuje przez dodanie CH3CN. Ze względu na nietrwałość omeprazolu w środowisku kwaśnym, niezbędne jest chłodzenie mieszaniny reakcyjnej do temperatury 5°C w celu uniknięcia rozkładu utworzonego omeprazolu.

W opisie patentowym US 5,386,032 ujawniono ulepszony sposób wytwarzania omeprazolu obejmujący utlenianie 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)-metylo]tio]benzimidazolu za pomocą kwasu 3-chloronadbenzoesowego w roztworze chlorku metylenu przy stałym pH od 8,0 do 8,6, taką wartość pH można osiągnąć stosując albo wodny roztwór KHCO3 lub miareczkowanie NaOH. Następnie mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się wodnym roztworem NaOH, oddziela fazę wodną od fazy organicznej i krystalizuje omeprazol dodając do fazy wodnej mrówczanu alkilu. Reakcja musi zachodzić w układzie dwufazowym (faza wodna i faza organiczna) z powodu nietrwałości omeprazolu w środowisku kwaśnym i po rozdzieleniu obu faz, konieczna jest selektywna krystalizacja omeprazolu z wodnego roztworu soli sodowych omeprazolu i m-chlorobenzoesanu sodu. Wadą opisanej metody jest również fakt, że pH fazy wodnej nad mieszaniną reakcyjną musi być dokładnie kontrolowane w ciągu całego procesu.

Syntezę związków 2-(2-pirydylometylosulfinylo)benzimidazolowych obejmującą utlenianie związku 2-(2-pirydylometylotio)benzimidazoli za pomocą nadtlenku wodoru w obecności związków wanadu jako katalizatora ujawniono w opisie patentowym US 5,578,732. Szybkość utleniania w obecności katalizatora zależy od ilości katalizatora. Tak więc czas reakcji podany w Przykładach wynosi od jednej do ośmiu godzin. W przypadku większej ilości katalizatora istnieje również ryzyko zanieczyszczenia końcowego produktu metalami ciężkimi.

Rozwiązanie wynalazcze

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest ulepszony sposób wytwarzania omeprazolu, w którym tytułowy związek jest wydzielony z wysoką czystością w prosty i łatwy do przeprowadzenia sposób.

PL 202 167 B1

Wszystkie dotychczas znane i ujawnione sposoby wytwarzania omeprazolu przez utlenianie 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]tio]benzimidazolu kwasem 3-chloronadbenzoesowym są prowadzone w rozpuszczalnikach, w których końcowy produkt - omeprazol - rozpuszcza się i dlatego konieczne jest usuwanie rozpuszczalnika aż do następującej krystalizacji do produktu końcowego. Rozpuszczalnik można usunąć poprzez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, podczas którego zachodzi rozkład omeprazolu. W niniejszym wynalazku utlenianie prowadzi się w rozpuszczalniku, w którym omeprazol jest słabo rozpuszczalny.

Kwas 3-chlorobenzoesowy, powstający w wyniku utleniania, odpowiedzialny jest za nietrwałość omeprazolu w środowisku kwaśnym, będąc przyczyną rozkładu omeprazolu i dlatego jest konieczne, żeby utworzony kwas i produkt końcowy były w kontakcie przez czas tak krótki jak to możliwe. W dotychczas znanych sposobach rozwiązania tego problemu polegały na przesączeniu lub równoczesnym usuwaniu kwasu 3-chlorobenzoesowego powstającego podczas utleniania poprzez ekstrakcję do alkalicznej fazy wodnej, podczas której wytworzony omeprazol pozostawał w fazie organicznej. Izolacja produktu końcowego z układu dwufazowego alkaliczna faza wodna-faza organiczna, wymaga kilku etapów (ekstrakcja kwasu 3-chlorobenzoesowego z fazy organicznej do alkalicznej fazy wodnej, ekstrakcja omeprazolu za pomocą NaOH do fazy wodnej przy kontrolowanym pH i kontrolowanej temperaturze, rozdzielenie fazy organicznej i wodnej, krystalizacja omeprazolu przy kontrolowanym pH i odsączenie produktu końcowego), która oznacza bardziej precyzyjny i skomplikowany technologiczny proces.

Tak więc przedmiotem wynalazku jest ulepszony sposób wytwarzania omeprazolu, w którym wpływ środowiska kwaśnego na rozkład omeprazolu jest zredukowany przez to, że zastosowano jako rozpuszczalnik w reakcji utleniania 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]tio]benzimidazolu kwasem 3-chloronadbenzoesowym octan etylu, w którym produkt końcowy - omeprazol, jest słabo rozpuszczalny, ponieważ omeprazol powstający podczas reakcji wykrystalizowuje i wytworzony kwas pozostaje w roztworze octanu etylu. Wobec tego konieczna końcowa izolacja produktu jest tylko jednoetapowa, to jest odsączenie produktu. Dlatego też sposób według niniejszego wynalazku jest, z punktu widzenia technologicznej wykonalnoś ci, zasadniczo bardziej prosty, bardziej ekonomiczny i szybszy.

Pierwszym etapem ulepszonej syntezy omeprazolu jest utlenianie 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]tio]-benzimidazolu kwasem 3-chloronadbenzoesowym w octanie etylu, w którym omeprazol jest słabo rozpuszczalny, w temperaturze pomiędzy -10°C do 5°C i przy równomolowych ilościach reagentów. Otrzymany surowy omeprazol, dodatkowo oczyszcza się z obecnych zanieczyszczeń produktem ubocznym N-tlenkiem 5-metoksy-2-(4-metoksy-3,5-dimetylopirydyno-2-ylometylosulfinylo)-1H-benzimidazolu.

Drugim etapem ulepszonej syntezy omeprazolu jest więc usunięcie produktu ubocznego przez rozpuszczenie i ponowne wytrącenie produktu końcowego. Rozpuszczanie prowadzi się w wodnym roztworze metyloaminy, do roztworu dodaje się aceton i kwas, pH doprowadza się do wartości pomiędzy 7 i 8. Po rozcieńczeniu wodą, oddzielone kryształy przesącza się, przemywa wodą i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Drugi etap ulepszonej syntezy omeprazolu prowadzi się w temperaturze pokojowej.

Opisany wynalazek ilustrują, lecz nie stanowią one jego ograniczenia, poniższe przykłady.

P r z y k ł a d 1

5-Metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]tio]-benzimidazol (10 g; 0,0304 mola) zawiesza się w octanie etylu (100 ml) i chłodzi do temperatury poniżej 0°C. Następnie dodaje się kwas 3-chloronadbenzoesowy (5,25 g; 0,0304 mola) w taki sposób aby temperatura nie przekroczyła 5°C. Po dodaniu całego nadkwasu mieszaninę reakcyjną pozostawia się do krystalizacji w temperaturze poniżej 5°C na następne pół godziny. Otrzymany produkt odsącza się, przemywa octanem etylu i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się surowy omeprazol (8,3 g; 79,1%).

Surowy omeprazol (5 g) rozpuszcza się w wodzie (20 ml) i 40% wodnym roztworze metyloaminy (4 ml). Klarowny roztwór rozcieńcza się acetonem (30 ml) i doprowadza pH do wartości od 7 do 8 za pomocą 1N HCl. Do utworzonej zawiesiny dodaje się wodę (70 ml). Oddzielone kryształy przesącza się, przemywa wodą i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się czysty omeprazol (4,6 g; 92%).

P r z y k ł a d 2

5-Metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyło-2-pirydylo)metylo]tio]-benzimidazol (10 g; 0,0304 mola) zawiesza się w octanie etylu (100 ml) i chłodzi do temperatury poniżej 0°C. Następnie dodaje się kwas 3-chloronadbenzoesowy (5,25 g; 0,0304 mola) w taki sposób aby temperatura nie przekroczyła 5°C.

PL 202 167 B1

Po dodaniu całego nadkwasu, mieszaninę reakcyjną miesza się przez pół godziny, usuwa chłodzenie, dodaje 4% roztwór węglanu sodowego (40 ml) i kontynuuje się mieszanie przez następne pół godziny. Produkt odsącza się i przemywa wodą. Po wysuszeniu pod próżnią otrzymuje się surowy omeprazol (8,0 g; 76,2%) i oczyszcza się go tak jak podano w Przykładzie 1.

Claims (1)

1. Sposób wytwarzania 5-metoksy-2-[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo-1H-benzymidazolu (omeprazolu) o wzorze znamienny tym, że 5-metoksy-2-[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo-1H-benzymidazol poddaje się reakcji z kwasem 3-chloronadbenzoesowym w octanie etylu w temperaturze pomiędzy -10 i 5°C, i utworzony produkt oczyszcza się przez rozpuszczenie w wodnym roztworze metyloaminy, do którego dodaje się aceton i wytrącanie przez dodanie kwasu solnego i izolację tytułowego związku w czystej postaci.