PL202279B1 - Związek typu RGD (ARG-GLY-ASP) sprzężony z (neuro)peptydami - Google Patents

Związek typu RGD (ARG-GLY-ASP) sprzężony z (neuro)peptydami

Info

Publication number
PL202279B1
PL202279B1 PL357246A PL35724601A PL202279B1 PL 202279 B1 PL202279 B1 PL 202279B1 PL 357246 A PL357246 A PL 357246A PL 35724601 A PL35724601 A PL 35724601A PL 202279 B1 PL202279 B1 PL 202279B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
peptide
asp
somatostatin
receptor
neuro
Prior art date
Application number
PL357246A
Other languages
English (en)
Other versions
PL357246A1 (pl
Inventor
Jong Marion De
Eric Paul Krenning
Hagen Petrus Martinus Van
Original Assignee
Biosynthema
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biosynthema filed Critical Biosynthema
Publication of PL357246A1 publication Critical patent/PL357246A1/pl
Publication of PL202279B1 publication Critical patent/PL202279B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1019—Tetrapeptides with the first amino acid being basic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/082—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins the peptide being a RGD-containing peptide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/083—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins the peptide being octreotide or a somatostatin-receptor-binding peptide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/57563—Vasoactive intestinal peptide [VIP]; Related peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/595—Gastrins; Cholecystokinins [CCK]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/655—Somatostatins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/655—Somatostatins
    • C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • C07K14/75—Fibrinogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin or cold insoluble globulin [CIG]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
    • C07K5/0817—Tripeptides with the first amino acid being basic the first amino acid being Arg
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
    • C07K7/086—Bombesin; Related peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/22—Tachykinins, e.g. Eledoisins, Substance P; Related peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1. Zwi azki wykazuj ace powinowactwo do wi azania si e zarówno do receptora a? ß3, jak i do re- ceptora (neuro)peptydowego, zw laszcza receptora somatostatynowego, i maj ace w zwi azku z tym zwi ekszone ca lkowite powinowactwo dla nowotworów, znamienne tym, ze w ich sk lad wchodzi pierw- sza cz esc peptydowa, zawieraj aca przynajmniej jedn a sekwencj e aminokwasow a Arg-Gly-Asp, oraz sprz ezona z pierwsz a, opcjonalnie przez linker, druga cz esc peptydowa, która jest (neuro)peptydem, wybranym z grupy, do której nale za: cholecystokinina, gastryna, substancja P, bombesyna, VIP (na- czyniowoczynny peptyd jelitowy), PACAP (przysadkowy adenylanowo cyklazowy peptyd aktywuj acy), somatostatyna i ich analogi. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są związki wykazujące powinowactwo do wiązania się zarówno do receptora ανβ3, jak i do receptora (neuro)peptydowego, zwłaszcza receptora somatostatyny.
Samodzielny receptor ανβ3 rozwija się przede wszystkim we wzrastających i migrujących komórkach śródbłonkowych. Został on zidentyfikowany jako marker angiogenicznego fenotypu komórek naczyniowych podczas np. rozwoju naczyniowego nowotworu. Samodzielny ανβ3 rozwija się również przez komórki nowotworowe. Może zatem stanowić potencjalny cel przy wyszukiwaniu takich komórek.
Inny rodzaj receptorów występujących w nowotworach stanowią receptory somatostatynowe. Ich obecność stwierdzono przy wielu nowotworach, a także na komórkach odpornościowych, wykorzystując klasyczne biochemiczne metody wiązania, autoradiografię, hybrydyzację in situ oraz RT PCR. Dowiązanie ligandu do receptora somatostatynowego prowadzi najczęściej do internalizacji kompleksu ligandu z receptorem somatostatynowym.
Naturalnym ligandem dla receptorów somatostatynowych jest somatostatyna, neuropeptyd zawierający 14 lub 28 aminokwasów, który wykazuje duże powinowactwo wiązania do wszystkich pięciu podtypów receptorów somatostatynowych (sst). Somatostatyna ulega szybkiej degradacji w plazmie, ale uzyskano także analogi somatostatyny stabilne przy degradacji enzymatycznej. Największą użyteczność kliniczną spośród nich mają oktreotyd i lanreotyd, które wiążą się z dużym powinowactwem do sst 2, 3 i 5.
W badaniach, które doprowadziły do wynalazku, postanowiono połączyć ligandy mają ce powinowactwo do obu rodzajów receptorów w składzie jednego związku tak, aby zwiększyć całkowite powinowactwo związku dla nowotworów.
Wobec tego przedmiotem wynalazku są związki wykazujące powinowactwo do wiązania się zarówno do receptora ανβ3, jak i do receptora (neuro)peptydowego, zwłaszcza receptora somatostatynowego. W takim związku występuje pierwsza część peptydowa zawierająca przynajmniej jedną sekwencję aminokwasową Arg-Gly-Asp, oraz druga część peptydowa, która jest (neuro)peptydem, sprzężona z pierwszą, opcjonalnie przez linker.
Wynalazek ma zastosowanie nie tylko dla somatostatyny, ale również dla innych (neuro)peptydów. W związku z tym druga część peptydowa jest korzystnie wybrana z grupy, w której skład wchodzą: cholecystokinina, gastryna, substancja P, bombesyna, VIP (naczyniowoczynny peptyd jelitowy), PACAP (przysadkowy adenylanowo cyklazowy peptyd aktywujący), somatostatyna i ich analogi. Analogi mogą być zmodyfikowanymi wersjami pierwotnego peptydu o zwiększonej stabilności lub aktywności bądź stanowić części peptydów zachowujące ich czynność biologiczną.
W korzystnym rozwią zaniu, druga część peptydowa jest analogiem somatostatyny, zwłaszcza wybranym z grupy, do której należą: octreotate, oktreotyd, lanreotyd, vapreotyd lub ich pochodne.
Pierwsza część peptydowa jest tak zwanym peptydem RGD, w którym występuje przynajmniej jeden motyw Arg - Gly - Asp. Analogi pierwotnego peptydu RGD mogą zawierać dodatkowe aminokwasy, jak tyrozyna do połączenia z jodem. W korzystnej odmianie analogu RGD dodatkowa Asp znajduje się pomiędzy tyrozyną i linkerem. Ta Asp służy do cyklizacji peptydowej części RGD, co zwiększa jej stabilność.
Odpowiednim linkerem może być lizyna, która ma dwie grupy NH2. Jedna z nich wiąże się do peptydu RGD, a druga - do chelatora. Grupa COOH jest wykorzystywana do połączenia z (neuro)peptydem. Chelator jest stosowany do skompleksowania znacznika, zwłaszcza radioaktywnego.
Znakowanie związków RGD z neuropeptydami przy użyciu radioizotopów, bezpośrednio lub przez chelator (z odstępnikiem lub bez), pozwala wykorzystać je jako radiologiczne środki diagno 213 186 styczne lub lecznicze. Do znakowania wykorzystuje się następujące izotopy: 213Bi, 186Re, 90Y, 66Ga, 67Cu, 169Er, 114mln, 117mSn, 121Sn, 127Te, 142Pr, 143Pr, 198Au, 199Au, 149Tb, 161Tb, 149Pm, 151Pm, 153Sm, 157Gd, 159Gd, 166Ho, 172Tm, 169Yb, 175Yb, 177Lu, 105Rh, 103mRh, 195mPt, 131l oraz 211At, 99 75Br, 76Br, 77Br i analog somatostatyny - RGD.
Peptydy RGD sprzężone z analogami somatostatyny [lub inne (neuro)peptydy i ich analogi] mogą wiązać się lub wchodzić do komórek albo przez receptor RGD (ανβ3) albo przez jeden z receptorów somatostatynowych. Dla związku wiążącego się do dwóch różnych receptorów, mianowicie receptora (neuro)peptydowego i ανβ3, należałoby zatem oczekiwać jego obecności na różnych koTc,
Tb, 103mRh, 52mMn, 51Cr,
Br. Przykładem takiego związku znakowanego radioizotopem jest 111ln 9Gd, 3Pb, 67Ga, 68Ga, 72As, 111ln, 113mln, 97Ru, 62Cu, 64Cu, 52Fe, 188Re, 77As, 109Pd, 165Dy,
111
Ag, 124l, 123l, 131l,
DTPA PL 202 279 B1 mórkach docelowych, jak komórki nowotworowe, jak również na komórkach unaczyniania nowotworu. Wpływa to na wyższy stosunek celu do tła.
Prototypem związków według wynalazku jest RGD - oktreotyd. Jest to stabilny peptyd (odporny na degradację plazmową), który wiąże się do podtypów receptorów somatostynowych (sst) 2, 3 i 5. Inne związki przedstawiono w przykładach.
W wyniku badań autoradiograficznych tkanek mających receptory sst lub ανβ3 stwierdzono, że pomimo połączenia obu pierwotnych peptydów w jeden nowy związek, zachowują one swoje powinowactwa do wiązania się do własnych receptorów. Wiązanie nowego związku do odpowiednich receptorów mogło być blokowane przez nadmiar innych współzawodniczących analogów.
Wynalazek będzie dalej zilustrowany przykładami, które nie ograniczają jego zakresu.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1
Ogólny sposób syntezy sprzężnych RGD - (neuro)peptydów i ich odpowiednich pochodnych z DTPA i DOTA
Poniżej opisano ogólny sposób wytwarzania związków według wynalazku.
Syntezę peptydów w fazie stałej (SPPS) wykonywano, stosując syntetyzer „Pioneer produkcji PE Biosystems, z użyciem strategii Fmoc. Liniowy peptyd zawierający wszystkie aminokwasy związku przygotowuje się na skali 0.1 mmola, stosując Fmoc-AA1 (OtBu) - PEG - PS (PE Biosystems, obciążenie 0.18 mmol/g), gdzie AA1 jest aminokwasem z zakończeniem C, jako żywicę wyjściową. Aminokwasy zabezpieczone przez Fmoc (0.4 mmol) aktywowano przy pomocy heksafluorofosforanu 0-(14-7-azabenzotriazol-1-ilo-1,1,3,3-tetrametylouroniowego (HATU). Wszystkie aminokwasy i odczynniki do syntezy peptydowej są dostępne w handlu.
Cyklizację amidową peptydu uzyskano według protokołu „Allyl Deblock [Pd(PPh3)4, N-metylomorfolina, kwas octowy, chloroform], a następnie aktywowano heksafluorofosforanem 7'-azobenzotriazol-1-iloksy-tripirydylofosfoniowym (PyAOP). Żywicę zawierającą zabezpieczony, cyklizowany peptyd usuwano następnie z aparatu.
Żywicę zawieszano w 8 ml dimetyloformamidu zawierającego 92 mg trójfluorooctanu talu. Mieszaninę wstrząsano przez 2 - 3 godziny, odsączano, przemywano kolejno 10 ml DMF, 10 ml DMF z wodą (1:1), 10 ml DMF i THF, uzyskując zabezpieczony peptyd (III) dołączony do żywicy. Z kolei żywicę dzielono na dwie porcje.
Peptyd wydzielano z żywicy i usuwano zabezpieczenie, stosując roztwór 85% TFA / 5% wody / 5% fenolu / 5% tianizolu przez 10-12 godzin. Surowy peptyd izolowano przez strącanie eterem t-butylometylowym, a następnie odwirowanie i oczyszczanie metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej z odwrotną warstwą przy użyciu gradientu acetonitryl / woda zawierającego 0.1% TFA (Rozpuszczalnik A: 0.1% TFA / H2O, Rozpuszczalnik B: 0.1% TFA / 10% H2O / CH3CN; Gradient: przetrzymanie w 95% A / 5% B przez 2 minuty, a następnie rozpuszczalnik A (100%) do 50% A: 50% B przez 20 minut.)
Zabezpieczającą grupę Mtt lizyny usunięto przez działanie roztworem 5% TFA / 5% trójizopropylosilanu (TIPS) / 90% dichlorometanu (2 x 30 minut). Żywicę przemywano dichlorometanem i tetrahydrofuranem, po czym zawieszano w DMF (2.5 ml) zawierającym DIEA (35 μ!, 0.2 mmol). W oddzielnym naczyniu bezwodnik tri-t-butylo DTPA lub DOTA (112 mg, 0.2 mmol) rozpuszczono w DMF zawierającym HBTU / HOBt (0.2 mmol, 1.0 ml roztworu 0.2 mmol/ml ) oraz DIEA (35 gl, 0.2 mmol) tak, aby uzyskać 5 ml roztworu. Po mieszaniu przez 1 godzinę aktywowaną pochodną DTPA dodawano do uprzednio zawieszonej żywicy.
Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na noc, po czym żywicę przemyto DMF i THF.
Peptyd wydzielano z żywicy i usuwano zabezpieczenie, stosując roztwór 85% TFA / 5% wody / 5% fenolu / 5% tianizolu przez 10-12 godzin. Surowy peptyd izolowano przez strącanie eterem t-butylometylowym, a następnie odwirowanie i oczyszczanie metodą wysokowydajnej chromatografii cieczowej z odwrotną warstwą przy użyciu gradientu acetonitryl / woda zawierającego 0.1% TFA (Rozpuszczalnik A: 0.1% TFA / H2O, Rozpuszczalnik B: 0.1% TFA / 10% H2O / CH3CN; Gradient: przetrzymanie w 95% A / 5% B przez 2 minuty, a następnie rozpuszczalnik A do B przez 20 minut).
P r z y k ł a d 2
Synteza RGD - octreotate (IV) i odpowiadającej pochodnej DTPA (V)
RGD - oktreotyd i jego pochodną z DTPA przygotowano według sposobu opisanego w przykładzie 1 i przedstawionego na poniższym schemacie reakcji:
PL 202 279 B1
Arg(Pmc)-Gly-Asp(OtBu)-DTyr(OtBu)-Asp(e-OAll)-Lys(Mtt)-DPhe-Cys(Acm)-Tyr(OtBu)DTrp(tBoc-Lys(tBoc)-Thr(OtBu)-Cys{Acm)-Thr(OtBu-)-O-ŻYWICA (I)
I
Arg(Pmc)-Gly-Asp(OtBu)-DTyr(OtBu)-Asp-Lys(Mtt)-DPheI I HN _________________________________________________ CO
Cys(Acm)-Tyr(OtBu)-DTrp(tBoc)-Lys(tBoc)-Thr(OtBu)-Cys(Acm)-Thr(OtBu)-O-ŻYWICA (II)
I
I T1 (OCOCF3)2 1
Arg(Pmc)-Gly-Asp(OtBu)-DTyr(OtBu)-Asp-Lys(Mtt)-DPhe
I I HN _____________________________________________ CO
Cys(Acm)-Tyr(OtBu)-DTrp(tBoc)-Lys(tBoc)-Thr(OtBu)-Cys(Acm)-Thr(OtBu)-O-ŻYWICA
I I S ________________________________________________________________ S (III)
I ' I
85% TFA, 5% H2O, I I i. 5% TFA, 5% TIPS, 90% CH2Cl2
5% fenol, 5% tioanizol I I I (IV) I I I (V) ii. Bezwodnik tri-t-butylo mono-DTPA iii. 85% TFA, 5% H2O, 5% fenol, 5% tioanizol
RGD-oktreotyd (IV):
Arg-Gly-Asp-DTyr-Asp-Lys-DPhe-Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH I I I I HN ____________________ CO S ________________________ S
Lysfe-DTPA)RGD-oktreotyd (V):
‘NH-DTPA
I
Arg-Gly-Asp-DTyr-Asp-Lys-DPhe-Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH I I I I HN __________________ CO S ________________________ S
Wyniki spektrometrii masowej dla sprzężnej RGD - oktreotyde (IV) są następujące: obliczone
1766.6, zmierzone 884.8 (M + 2) / 2).
Wyniki spektrometrii masowej dla pochodnej z DTPA sprzężnej RGD - oktreotyd (V) są następujące: obliczone 2139.9, zmierzone 1071.2 (M + 2) /2).
P r z y k ł a d 3
Synteza RGD - oktreotyd (iv) i odpowiedniej pochodnej z DOTA (v)
RGD - oktreotyd i jego pochodną z DOTA przygotowano według sposobu opisanego w przykładzie 1 i przedstawionego na poniższym schemacie reakcji:
PL 202 279 B1
Arg(Pmc)-Gly-Asp(OtBu)-DTyr(OtBu)-Asp(e-OAll)-Lys(Mtt)-DPhe-Cys(Acm)-Tyr(OtBu)DTrp(tBoc)-Lys(tBoc)-Thr(OtBu)-Cys(Acm)-Thr(ol)(OtBu)-O-ŻYWICA (i)
I
Arg(Pmc)-Gly-Asp(OtBu)-DTyr(Otbu)-Asp-Lys(Mtt)-DPheI I HN ___________________________________________ CO
Cys(Acm)-Tyr(OtBu)-DTrp(tBoc)-Lys(tBoc)-Thr(OtBu)-(Cys(Acm)-Thr(ol)(OtBu)-O-ŻYWICA (ii)
I T1 (OCOCF3)2
Arg(Pmc)-Gly-Asp(OtBu)-DTyr(OtBu)-Asp-Lys(Mtt)-DPheI I HN ___________________________________________ CO
Cys(Acm)-Tyr(OtBu)-DTrp(tBoc)-Lys(tBoc)-Thr(OtBu)-Cys(Acm)-Thr(oI)(OtBu)-O-ŻYWICA
I I S ________________________________________________________________ S (iii)
I ' I
85% TFA, 5% H2O, l l i. 5% TFA, 5% TIPS, 90% CH2Cl2
5% fenol, 5% tioanizol l I I (iv) l I I (v) ii. bezwodnik tri-t-butylo mono-DTPA iii. 85% TFA, 5% H2O, 5% fenol, 5% tioanizol
RGD-oktreotyd (iv):
Arg-Gly-Asp-DTyr-Asp-Lys-DPhe-Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr(ol)-OH I l I I HN ____________________ CO S _______________________ S
Lys(:;-DTPA)RGD-oktreotyd (v):
NH-DTPA
I
Arg-Gly-Asp-DTyr-Asp-Lys-DPhe-Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr(ol)-OH I I I I HN ____________________ CO S ________________________ S

Claims (7)

1. Związki wykazujące powinowactwo do wiązania się zarówno do receptora ανβ3, jak i do receptora (neuro)peptydowego, zwłaszcza receptora somatostatynowego, i mające w związku z tym zwiększone całkowite powinowactwo dla nowotworów, znamienne tym, że w ich skład wchodzi pierwsza część peptydowa, zawierająca przynajmniej jedną sekwencję aminokwasową Arg-Gly-Asp, oraz sprzężona z pierwszą, opcjonalnie przez linker, druga część peptydowa, która jest (neuro)peptydem, wybranym z grupy, do której należą: cholecystokinina, gastryna, substancja P, bombesyna, VIP (naczyniowoczynny peptyd jelitowy), PACAP (przysadkowy adenylanowo cyklazowy peptyd aktywujący), somatostatyna i ich analogi.
2. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że druga część peptydowa jest analogiem somatostatyny.
3. Związki według zastrz. 2, znamienne tym, że analog somatostatyny, jest wybrany z grupy, do której należą: oktreotate, oktreotyd, lanreotyd, vapreotyd lub ich pochodne.
4. Związki według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienne tym, że linker zawiera przynajmniej lizynę.
PL 202 279 B1
5. Związki według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienne tym, że są znaczone izotopem radioaktywnym.
6. Związki według zastrz. 5, znamienne tym, że izotop radioaktywny jest wybrany z grupy, do której należą: 213Bi, 186Re, 188Re, 77As, 90Y, 66Ga, 67Cu, 169Er, 114mIn, 117mSn, 121Sn, 127Te, 143Pr, 198Au, 199Au, 149Tb, 161Tb, 109Pd, 165Dy, 149Pm, 151Pm, 153Sm, 157Gd, 159Gd, 166Ho, 172Tm, 169Yb, 175Yb, 177Lu, 105Rh, 103mRh, 195mPt, 111Ag, 124l, 131l oraz 211At, 99mTc, 203Pb, 67Ga, 68Ga, 72As, 111ln, 113mln, 97Ru, 62Cu, 64Cu, 52Fe, 52mMn, 51Cr, 123l, 131l, 75Br, 76Br, 77Br i 82Br.
7. Związki według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienne tym, że są stosowane jako cząsteczki czynne biologicznie.
PL357246A 2000-04-26 2001-04-26 Związek typu RGD (ARG-GLY-ASP) sprzężony z (neuro)peptydami PL202279B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00201499 2000-04-26
PCT/EP2001/004764 WO2001081426A2 (en) 2000-04-26 2001-04-26 Rgd (arg-gly-asp) coupled to (neuro)peptides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL357246A1 PL357246A1 (pl) 2004-07-26
PL202279B1 true PL202279B1 (pl) 2009-06-30

Family

ID=8171409

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL357246A PL202279B1 (pl) 2000-04-26 2001-04-26 Związek typu RGD (ARG-GLY-ASP) sprzężony z (neuro)peptydami

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7202330B2 (pl)
EP (2) EP1452543A3 (pl)
JP (1) JP2004517034A (pl)
AT (1) ATE272074T1 (pl)
AU (2) AU6898201A (pl)
CA (1) CA2407514C (pl)
CZ (1) CZ20023539A3 (pl)
DE (1) DE60104552T2 (pl)
ES (1) ES2225570T3 (pl)
HU (1) HUP0301571A2 (pl)
IL (1) IL152466A0 (pl)
NO (1) NO20025064L (pl)
NZ (1) NZ522200A (pl)
PL (1) PL202279B1 (pl)
WO (1) WO2001081426A2 (pl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ522200A (en) 2000-04-26 2004-07-30 Biosynthema Inc RGD (ARG-GLY-ASP) coupled to (neuro)peptides
US7122622B2 (en) 2002-04-16 2006-10-17 Biosynthema Inc. Peptide compounds having improved binding affinity to somatostatin receptors
EP1358890A1 (en) * 2002-05-03 2003-11-05 BioSynthema, Inc Benzothienyl analogue of somatostatine, selective for certain somatostatin receptors
JP4724000B2 (ja) 2003-03-31 2011-07-13 株式会社林原生物化学研究所 ポリペプチド
US20070025910A1 (en) 2005-07-29 2007-02-01 Norenberg Jeffrey P Anticancer therapy
US7414158B2 (en) 2006-07-24 2008-08-19 The Procter & Gamble Company Process for epimerising cyclohexenyl ketones and its application in Aldol condensation process
KR100987592B1 (ko) * 2008-03-10 2010-10-12 경북대학교 산학협력단 암진단용 ｍｒ 조영제와 그 제조방법
CA2720474A1 (en) * 2008-04-04 2009-10-08 Rutgers University Nanocarrier and nanogel compositions
US8263133B2 (en) * 2009-02-18 2012-09-11 The Regents Of The University Of California Multivalent clustering targeting strategy for drug carriers
CN102260352B (zh) * 2010-05-28 2013-11-20 山东先声麦得津生物制药有限公司 靶向性白细胞介素融合蛋白及其制备方法与应用
US9775803B2 (en) 2011-10-19 2017-10-03 Samsung Electronics Co., Ltd. Liposome comprising elastin-like polypeptide and tumor cell targeting material and use thereof
US9480759B2 (en) 2012-11-21 2016-11-01 Serene, Llc Tin-117m somatostatin receptor binding compounds and methods
HRP20231458T1 (hr) 2017-01-12 2024-05-10 Radiomedix Inc. Liječenje stanica raka koje prekomjerno eksprimiraju receptore za somatostatin primjenom derivata oktreotida keliranih sa radioizotopima
CN107412794B (zh) * 2017-04-17 2019-01-04 中国医学科学院北京协和医院 双靶点显像分子探针及其制备方法和应用
CN106967149A (zh) * 2017-05-04 2017-07-21 苏州强耀生物科技有限公司 一种棕榈酰化修饰的半胱氨酸多肽的制备方法
PL238941B1 (pl) * 2018-04-04 2021-10-25 Gdanski Univ Medyczny Związki chemiczne o działaniu przeciwuszkodzeniowym i/lub neuroprotekcyjnym
CN116510033B (zh) * 2023-03-09 2024-03-19 哈尔滨吉象隆生物技术有限公司 一种抗肿瘤的ppc药物及其制备方法与应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2878341B2 (ja) * 1989-03-03 1999-04-05 学校法人藤田学園 人工機能性ポリペプチド
US5843903A (en) * 1995-11-27 1998-12-01 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Targeted cytotoxic anthracycline analogs
NZ522200A (en) 2000-04-26 2004-07-30 Biosynthema Inc RGD (ARG-GLY-ASP) coupled to (neuro)peptides

Also Published As

Publication number Publication date
CA2407514C (en) 2011-03-29
CZ20023539A3 (cs) 2003-09-17
AU6898201A (en) 2001-11-07
DE60104552T2 (de) 2005-09-01
US7202330B2 (en) 2007-04-10
AU2001268982B2 (en) 2006-06-15
EP1301540A2 (en) 2003-04-16
US20040136907A1 (en) 2004-07-15
EP1452543A2 (en) 2004-09-01
CA2407514A1 (en) 2001-11-01
DE60104552D1 (de) 2004-09-02
WO2001081426A3 (en) 2002-06-27
HUP0301571A2 (hu) 2003-09-29
ATE272074T1 (de) 2004-08-15
WO2001081426A2 (en) 2001-11-01
NZ522200A (en) 2004-07-30
EP1301540B1 (en) 2004-07-28
ES2225570T3 (es) 2005-03-16
EP1452543A3 (en) 2005-08-03
JP2004517034A (ja) 2004-06-10
IL152466A0 (en) 2003-05-29
PL357246A1 (pl) 2004-07-26
AU2001268982B8 (en) 2006-08-03
NO20025064L (no) 2002-12-20
NO20025064D0 (no) 2002-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL202279B1 (pl) Związek typu RGD (ARG-GLY-ASP) sprzężony z (neuro)peptydami
NL194828C (nl) Somatostatinepeptiden, alsmede dergelijke somatostatinepeptiden bevattende farmaceutische preparaten.
Langer et al. Peptides as carrier for tumor diagnosis and treatment
FI101938B (fi) Polypeptidijohdannaisia
US8691761B2 (en) Somatostatin receptor 2 antagonists
JP3647881B2 (ja) 放射性金属元素結合ペプチドの類似化合物
EP1358206B1 (en) Peptide-based compounds
AU2001268982A1 (en) RGD (arg-gly-asp) coupled to (neuro)peptides
US20040136906A1 (en) Gastrin releasing peptide compounds
US20070154392A1 (en) Treatment process using somatostatin analogues
EP0830372A1 (en) Cyclic prodrugs of peptides and peptide nucleic acids having improved metabolic stability and cell membrane permeability
US20030224998A1 (en) Radiolabeled peptides for the diagnosis and treatment of breast and prostate tumors and metastases of such tumors
AU2002333396A1 (en) Somatostatin analogues and their use somatostatin analogues binding to all somatostatin receptor and their use
US20040102364A1 (en) Backbone cyclized radiolabelled somatostatin analogs
US20040106548A1 (en) Conformationally constrained labeled peptides for imaging and therapy
Barda et al. Backbone metal cyclization: novel 99mTc labeled GnRH analog as potential SPECT molecular imaging agent in cancer
CZ5594A3 (en) Somatostatin polypeptides, process of their preparation and their utilization as medicaments
AU2003239351A1 (en) Radiopharmaceutical formulations
EP1257575B1 (en) Radiolabeled vasoactive intestinal peptide analogs for diagnosis and radiotherapy
RU2528414C1 (ru) Циклический октапептид, радиофармацевтическое средство на его основе и способ применения радиофармацевтического средства для получения лекарственных (фармацевтических) средств для лечения новообразований, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы
CA2500827A1 (en) Tumor targeting agents and uses thereof
Petrou et al. Synthesis and sst2 binding profiles of new [Tyr3] octreotate analogs

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100426