PL202367B1 - Związki stanowiące analogi GLP-1, kompozycje zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków - Google Patents
Związki stanowiące analogi GLP-1, kompozycje zawierające te związki oraz zastosowanie tych związkówInfo
- Publication number
- PL202367B1 PL202367B1 PL349468A PL34946899A PL202367B1 PL 202367 B1 PL202367 B1 PL 202367B1 PL 349468 A PL349468 A PL 349468A PL 34946899 A PL34946899 A PL 34946899A PL 202367 B1 PL202367 B1 PL 202367B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hglp
- aib
- lys
- arg
- seq
- Prior art date
Links
- 101100337060 Caenorhabditis elegans glp-1 gene Proteins 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 10
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000923 (C1-C30) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 3
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 abstract description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 431
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 77
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 77
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 55
- -1 glucagon-like peptide-1 analog compounds Chemical class 0.000 description 51
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 30
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 28
- 101800004295 Glucagon-like peptide 1(7-36) Proteins 0.000 description 27
- 102400000325 Glucagon-like peptide 1(7-36) Human genes 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UUWUIWUPMVSNGJ-UHFFFAOYSA-N 1-decylpiperazine Chemical compound CCCCCCCCCCN1CCNCC1 UUWUIWUPMVSNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IVMJRWXDWPCKHS-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylpiperazine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCNCC1 IVMJRWXDWPCKHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XPGVASHXYKAOOS-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecylpiperazine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCN1CCNCC1 XPGVASHXYKAOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JSLGTGABAFGQEF-UHFFFAOYSA-N 1-tetradecylpiperazine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCN1CCNCC1 JSLGTGABAFGQEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 10
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 8
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 6
- KSDTXRUIZMTBNV-INIZCTEOSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)butanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 KSDTXRUIZMTBNV-INIZCTEOSA-N 0.000 description 5
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 5
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N (4S)-5-[[2-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[2-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 4
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 4
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 4
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 4
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 4
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 4
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- FDNMLANBNJDIRG-LBPRGKRZSA-N (2s)-5-cyclohexyloxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(=O)OC1CCCCC1 FDNMLANBNJDIRG-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 3
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- NLPQIWFEEKQBBN-NSHDSACASA-N (2s)-4-cyclohexyloxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(=O)OC1CCCCC1 NLPQIWFEEKQBBN-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCC1 WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHQCFGPKNSSISL-UHFFFAOYSA-N 1-iodotetradecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCI FHQCFGPKNSSISL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHCSBTPOPKFYIU-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanesulfonyl chloride Chemical compound ClCCS(Cl)(=O)=O VHCSBTPOPKFYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentanoic acid Chemical compound [NH3+]CCCCC([O-])=O JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 2
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 2
- KPGVUOQMOHGHEW-LBPRGKRZSA-N boc-his(dnp)-oh Chemical compound C1=NC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O KPGVUOQMOHGHEW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- PBULHKIPTBIZHO-UHFFFAOYSA-N dodecane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(Cl)(=O)=O PBULHKIPTBIZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DOWVMJFBDGWVML-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-methyl-4-(1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)imidazole-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(C=2C=[N+]([O-])C=CC=2)=CN1C(=O)N(C)C1CCCCC1 DOWVMJFBDGWVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 2
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical group C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N β-(2-naphthyl)-alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOCAXRLFGRNEPK-IFZYUDKTSA-N (1r,3s,5r)-2-n-[1-carbamoyl-5-(cyanomethoxy)indol-3-yl]-3-n-[(3-chloro-2-fluorophenyl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-2,3-dicarboxamide Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H]2C[C@H]2N1C(=O)NC1=CN(C2=CC=C(OCC#N)C=C21)C(=O)N)NCC1=CC=CC(Cl)=C1F SOCAXRLFGRNEPK-IFZYUDKTSA-N 0.000 description 1
- FUKOTTQGWQVMQB-UHFFFAOYSA-N (2-bromoacetyl) 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OC(=O)CBr FUKOTTQGWQVMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N (2S,3R)-N-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)-5-(5-methylpyridin-3-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]-3-(5-methylpyrimidin-2-yl)butane-2-sulfonamide Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)OC)N1C(=NN=C1C=1C=NC=C(C=1)C)NS(=O)(=O)[C@@H](C)[C@H](C)C1=NC=C(C=N1)C DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- WBIIPXYJAMICNU-CQSZACIVSA-N (2r)-5-[amino-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]methylidene]azaniumyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(N)=NCCC[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C=C1 WBIIPXYJAMICNU-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DMBKPDOAQVGTST-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)COCC1=CC=CC=C1 DMBKPDOAQVGTST-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LPBSHGLDBQBSPI-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-4,4-dimethylpentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C[C@H](N)C(O)=O LPBSHGLDBQBSPI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WXYGVKADAIJGHB-ZDUSSCGKSA-N (2s)-3-(1h-indol-2-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC2=C1 WXYGVKADAIJGHB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- UYWMYJQSTUVRHR-SFHVURJKSA-N (2s)-3-[4-[(2-bromophenyl)methoxycarbonyloxy]phenyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC=C1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1Br UYWMYJQSTUVRHR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N (2s)-5-[amino-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]methylidene]azaniumyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C=C1 WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- JYEVQYFWINBXJU-QFIPXVFZSA-N (2s)-6-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 JYEVQYFWINBXJU-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- CTXPLTPDOISPTE-YPMHNXCESA-N (2s,3r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)[C@@H](C)OCC1=CC=CC=C1 CTXPLTPDOISPTE-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- VUVORVXMOLQFMO-ONEGZZNKSA-N (e)-3-pyridin-3-ylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CN=C1 VUVORVXMOLQFMO-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[1-[(2r)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)indol-5-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound FC=1C=C2N(C[C@@H](O)CO)C(C(C)(CO)C)=CC2=CC=1NC(=O)C1(C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)CC1 MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 1-AMINOCYCLOBUTANE CARBOXYLIC ACID Chemical compound OC(=O)C1(N)CCC1 FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical group C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URBHKVWOYIMKNO-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(C(O)=O)CCCCC1 URBHKVWOYIMKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IINRZEIPFQHEAP-UHFFFAOYSA-N 1-aminocycloheptane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCCC1 IINRZEIPFQHEAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJAOFYJEAVZJDG-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclononane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCCCCC1 XJAOFYJEAVZJDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC1 PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJSQECUPWDUIBT-UHFFFAOYSA-N 1-azaniumylcyclooctane-1-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCCCC1 PJSQECUPWDUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUOSQNAUYHMCRU-UHFFFAOYSA-N 11-Aminoundecanoic acid Chemical compound NCCCCCCCCCCC(O)=O GUOSQNAUYHMCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;hydrate Chemical compound [OH3+].[O-]C(=O)C(F)(F)F XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXHAHOVNFDVCCC-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylazaniumyl)acetate Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)=O TXHAHOVNFDVCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHXRLXSFXHFCPA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-aminoethyl)piperazin-1-yl]acetic acid Chemical compound NCCN1CCN(CC(O)=O)CC1 PHXRLXSFXHFCPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHQFXIWMAQOCAN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,3-dihydroindene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(N)(C(O)=O)CC2=C1 UHQFXIWMAQOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001431 2-aminoisobutyric acid group Chemical group [#6]C([#6])(N*)C(*)=O 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical group CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(C)C(O)=O MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGUPJAPHYIEKLT-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylsulfanylacetic acid Chemical compound OC(=O)CSC1=CC=NC=C1 PGUPJAPHYIEKLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 3-[(4r)-2,2-dimethyl-1,1-dioxothian-4-yl]-5-(4-fluorophenyl)-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C(C)(C)C[C@@H]1C1=CNC2=C(C(N)=O)C=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=C12 YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYOLELPCNDVZKZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)C1=CC=CC=C1 AYOLELPCNDVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 4-[(3S)-3-(but-2-ynoylamino)piperidin-1-yl]-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-7-carboxamide Chemical compound C(C#CC)(=O)N[C@@H]1CN(CCC1)C1=C2C(=C(NC2=C(C=C1F)C(=O)N)C)C VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 4-[[(2S)-2-[4-[5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)triazol-1-yl]phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC[C@H](N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(Cl)=C1)N1C=C(N=N1)C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- UNQYAAAWKOOBFQ-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-chlorophenyl)methyl]-8-[4-chloro-3-(trifluoromethoxy)phenoxy]-1-(3-hydroxypropyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CN1C=2C(=O)N(CCCO)C(=O)N(C)C=2N=C1OC1=CC=C(Cl)C(OC(F)(F)F)=C1 UNQYAAAWKOOBFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N ARS-1620 Chemical compound Oc1cccc(F)c1-c1c(Cl)cc2c(ncnc2c1F)N1CCN(CC1)C(=O)C=C ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical group CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000788682 Homo sapiens GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101500028774 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009164 Islet Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N N-[3-(1,1-difluoroethyl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=C(C)C(C(=O)Nc2cccc(c2)C(C)(F)F)C1=O FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N N-methyl-L-alanine Chemical compound C[NH2+][C@@H](C)C([O-])=O GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- XLBVNMSMFQMKEY-BYPYZUCNSA-N N-methyl-L-glutamic acid Chemical group CN[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O XLBVNMSMFQMKEY-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 1
- 102000035554 Proglucagon Human genes 0.000 description 1
- 108010058003 Proglucagon Proteins 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- PLZVEHJLHYMBBY-UHFFFAOYSA-N Tetradecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCN PLZVEHJLHYMBBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC#N.OC(=O)C(F)(F)F PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical compound OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- WCKKWABZCCKDTN-UHFFFAOYSA-N decane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCS(Cl)(=O)=O WCKKWABZCCKDTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000003158 enteroendocrine cell Anatomy 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019138 food restriction Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001730 gamma-ray spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 1
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-2-methylphenyl)-3-methyl-n-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)methyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1CN(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C(=O)C1=CC=NC=C1C FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFBILHPIHUPBPZ-UHFFFAOYSA-N n-[[2-[4-(difluoromethoxy)-3-propan-2-yloxyphenyl]-1,3-oxazol-4-yl]methyl]-2-ethoxybenzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(=O)NCC1=COC(C=2C=C(OC(C)C)C(OC(F)F)=CC=2)=N1 VFBILHPIHUPBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxopyrazin-1-yl]benzamide Chemical compound CNCCOC1=CC=CC=C1C1(NC=2C(N(C=3C(=C(F)C=C(C=3)C(=O)NC3CC3)C)C=CN=2)=O)CC1 NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- VDRWNKIQBYUKGD-UHFFFAOYSA-N octadecane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCS(Cl)(=O)=O VDRWNKIQBYUKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIVNTNLDTMNDNO-UHFFFAOYSA-N octane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCCCCCS(Cl)(=O)=O WIVNTNLDTMNDNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003979 response to food Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- LOIYMIARKYCTBW-OWOJBTEDSA-N trans-urocanic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CNC=N1 LOIYMIARKYCTBW-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- LOIYMIARKYCTBW-UHFFFAOYSA-N trans-urocanic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CNC=N1 LOIYMIARKYCTBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/605—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
Abstract
Wynalazek dotyczy zwi azków b ed acych analogami peptydu glukagonopodobnego-1, kompozy- cji farmaceutycznych zawieraj acych takie zwi azki oraz ich zastosowania do wytwarzania leków. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są związki będące analogami peptydu glukagonopodobnego-1, kompozycji farmaceutycznych zawierających takie związki oraz ich zastosowania do wytwarzania leków.
Amid peptydu glukagonopodobnego-1 (7-36) (GLP-1) (SEQ ID NO: 1) jest syntetyzowany w komórkach L jelita w wyniku tkankowo specyficznej potranslacyjnej obróbki preproglukagonu będącego prekursorem glukagonu (Vamdell, J.M., i wsp., J. Histochem Cytochem, 1985:33:1080-6) i jest uwalniany do krwiobiegu w odpowiedzi na pokarm. Stężenie GLP-1 w osoczu wzrasta ze stałego poziomu około 15 pmoli/l do maksymalnego poziomu 40 pmoli/l. Dowiedziono, że dla danego wzrostu stężenia glukozy w osoczu, wzrost insuliny w surowicy jest około trzykrotnie wyższy gdy glukoza jest podana doustnie w porównaniu z podaniem donaczyniowym (Kreymann, B., i wsp., Lancet 1987:2, 1300-4). Ten związany z pokarmem wzrost uwalniania insuliny znany również jako efekt wydzielenia dokrewnego ma pierwotnie podłoże humoralne i obecnie wiadomo, że GLP-1 jest fizjologicznie najważniejszą inkretyną u ludzi. Oprócz działania insulinotropowego GLP-1 hamuje wydzielanie glukagonu opóźniając opróżnienie żołądka (Wettergren A., i wsp., Dig Dis Sci 1993:38:665-73) i może zwiększać obwodową dostępność glukozy (D'Alessio, D.A. i wsp., J. Clin Invest 1994:93:2293-6).
W 1994 sugerowano terapeutyczne właściwości GLP-1 zgodnie z obserwacją, że pojedyncza dawka podskórna (s/c) GLP-1 może całkowicie znormalizować poziomy glukozy poposiłkowe u pacjentów z cukrzycą niezależną od insuliny (NIDDM) (Gutniak, M.K., i wsp., Diabetes Care 1994:17:1039-44). Uważa się, że efekt ten jest wywołany zarówno przez zwiększone uwalnianie insuliny, jak i ograniczenie wydzielania glukagonu. Pokazano również, że dożylne wlewy GLP-1 opóźniają opróżnianie żołądka u pacjentów z NIDDM (Williams, B., i wsp., J. Clin Endo Metab 1996:81:327-32). W odróżnieniu od pochodnych sulfonylomocznika, insulinotropowe działanie GLP-1 jest zależne od stężenia glukozy w osoczu (Holz, G.G. 4ty., i wsp., Nature 1993:361:362-5). Tak więc utrata zależnego od GLP-1 uwalniania insuliny przy niskim stężeniu glukozy w osoczu chroni przed ostrą hipoglikemią. Takie połączenie kombinacje działań dają GLP-1 skuteczne, unikalne, terapeutyczne zalety w porównaniu do innych czynników używanych obecnie w leczeniu NIDDM.
Liczne badania pokazały, że podawanie GLP-1 zdrowym osobom skutecznie wpływa na poziom glukozy we krwi jak również na stężenia insuliny i glukagonu (Orskov, C Diabetologia 35:701-711, 1992; Hoist, J.J., i wsp., Potential of GLP-1 in diabetes nanagement in Glucagon III, Handbook of Experimental Pharmacology, Lefevbre PJ, wyd. Berlin, Springer Verlag, 1996, str. 311-326) działanie te są zależne od glukozy Kreymann, B., i wsp., Lancet ii: 1300-1304, 1987; Weir, G.C., i wsp., Diabetes 38:338-342, 1989). Ponadto, podanie GLP-1 jest również skuteczne u pacjentów z cukrzycą Gutniak, M., N. Engl J Med 226:1316-1322, 1992; Nathan, D.M., i wsp., Diabetes Care 5:270-276, 1992), powodując normalizację poziomu glukozy u pacjentów z cukrzycą typu 2 (Nauck, M.A., i wsp., Diagbetologia 36:741-744, 1993) i poprawę kontroli poziomu glukozy u pacjentów typu 1 (Creutzfeldt, W.O., i wsp., Diabetes Care 19:580-586, 1996) rozszerzając możliwość jego zastosowania jako czynnika terapeutycznego.
Jednakże GLP-1 jest metabolicznie niestabilny i półokres trwania tego związku (t1/2) w osoczu wynosi jedynie 1-2 min in vivo. Podawany z zewnątrz GLP-1 jest również gwałtownie rozkładany (Deacon, C.F., i wsp., Diabetes 44:1126-1131, 1995). Ta netaboliczna niestabilność ogranicza terapeutyczne możliwości zastosowania naturalnego GLP-1. Zatem istnieje potrzeba opracowania analogów GLP-1, które są bardziej aktywne lub są bardziej stabilne metabolicznie niż naturalny GLP-1.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze (I), (R 2R3)-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-R1 (SEQ ID NO: 412) gdzie
A7 oznacza L-His; A8 oznacza Aib; A9 oznacza Glu; A10 oznacza Gly; A11 oznacza Thr; A12 oznacza Phe; A13 oznacza Thr; A14 oznacza Ser; A15 oznacza Asp;
PL 202 367 B1
A16 oznacza Val;
A17 oznacza Ser;
A18 oznacza Ser;
A19 oznacza Tyr;
A20 oznacza Leu;
A21 oznacza Glu;
A22 oznacza Gly lub Glu;
A23 oznacza Gln lub Glu;
A24 oznacza Ala;
A25 oznacza Ala;
A26 oznacza Lys lub Arg;
A27 oznacza Glu;
A28 oznacza Phe;
A29 oznacza Ile;
A30 oznacza Ala;
A31 oznacza Trp, β-Nal lub Phe;
A32 oznacza Leu lub Acc;
A33 oznacza Val;
A34 oznacza Lys lub Arg;
A35 oznacza β-Ala lub Aib;
A36 oznacza Lys lub HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O);
A37 oznacza Gly, Asp, Aec lub jest usunięty;
A38 oznacza Lys, Ava, Aec lub jest usunięty;
A39 oznacza Lys lub jest usunięty;
R1 oznacza OH albo NH2;
każde R2 i R3 oznacza H;
n niezależnie w każdym przypadku przyjmuje wartość od 1 do 5 włącznie;
i R11 oznacza niezależnie w każdym przypadku H, (C1-C30)alkil, lub (C1-C30)acyl;
każde z R1 przy czym gdy R10 oznacza (C1-C30)acyl, to R11 oznacza H lub (C1-C30)alkil (i) przynajmniej jeden aminokwas związku o wzorze (I) jest inny niż sekwencja naturalna
-hGLP-1(7-36), -37 lub -38)NH2 lub hGLP-1(7-36, -37 lub -38)OH;
(ii) związek o wzorze (I) jest inny niż analog hGLP-1(7-36, -37 lub -38)NH2 lub hGLP-1(7-36, -37 lub -38)OH gdzie pojedyncza pozycja została zastąpiona przez Ala;
26,34
Lys38)hGLP-1 (7-38)-E,(Lys26(N;J (iii) związek o wzorze (I) jest inny niż (Arg alkanoilo))hGLP(Lys26,34-bis(Ne-al-1(7-36, -37 lub -38)-E, (Lys^Walkanoilo^hGLP-l (7-36, -37 lub -38)-i, E, kanoilo))hGLP-1(7-36, -37 lub -38)-E, (Arg26, Lys^CN-alkanoilo^hGLP-l (8,36, -37 lub -38)-E, (Arg26,34, Lys36(N alkanoilo))hGLP-1 (7-36, -37 lub -38)-E lub (Arg26,34, Lys^N^alkanoilo^hGLP-l^-38)-E, gdzie E jest -OH lub -NH2 (iv) związek o wzorze (I) jest inny niż Z1-hGLP-1(7-36, -37 lub -38)-OH, Z1-hGLP-1 (7-36, -37 lub -38)-NH2, gdzie Z1 jest wybrany z grupy obejmującej:
(a) (Arg25), (Arg34), (Arg26,34), (Lys36), (Arg26, Lys36), (Arg34,
26,34 36 26,36 34
Lys36), (D-Lys36) (Arg35), (D-Arg36), (Arg26,34, Lys36) lub (Arg26,36, Lys34);
(b) (Asp21);
(c) przynajmniej jeden z (Aib8), (D-Ala8) i (Asp9); i (d) (Tyr7), (N-acyl-His7), (N-alkil-His7), (N-acyl-D-His7) lub (N-alkil-D-His7);
(v) związek o wzorze (I) jest inny niż kombinacja dwóch dowolnych podstawników wymienionych w grupach (a) do (d);
(vi) związek o wzorze (I) jest inny niż (N-Me-Ala8)hGLP-1 (8,36 lub -37), Glu15)hGLP-1(7-36 lub -37), (Asp21)hGLP-1(7-36 lub -37) lub (Phe31)hGLP-1(7-36 lub-37) lub )hGLP-1(7-36)NH2, lub jego farmaceutycznie ak8,35 (vii) związek o wzorze (I) jest inny niż (Aib ceptowalna sól.
Korzystnie, R10 oznacza(C1-C30)acyl i R11 oznacza H. Korzystnie, związek według wynalazku stanowi (Aib8, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2;
(Aib8,35, Arg26,34, Lys36 (NE-dekanoilo))hGLP-1(7-36)NH2;
PL 202 367 B1 (Aib8,35, Arg26,34)hGLP-1(7-36)NH2;
(Aib8,35, Lys36 (NE-dekanoilo) Arg34)hGLP-1 (7-36)NH2;
(Aib8,35, Glu23)hGLP-1(7-36)NH2;
(Aib8,35, Glu23, A6c32)hGLP-1(7-36)NH2;
(Aib8,17,35)hGLP-1 (7-36)NH2;
(Aib8, Arg26,34, β-Ala35, D-Asp37, Ava38, Aun39)hGLP-1(7-39)NH2;
(Ser8, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2;
(Aib8, Glu22,23, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2;
(Gly8, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2;
(Aib8, Arg26,34, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2;
(Aib8, β-Ala35, Aec38)hGLP-1(7-38)NH2;
(Aib8, β-Ala35, Aec37,38)hGLP-1 (7-38)NH2;
(Aib8, Phe31, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2;
(Aib8,35, Phe31)hGLP-1(7-36)NH2;
(Aib8,35, Nal31)hGLP-1(7-36)NH2;
(Aib8,35, Arg26,34, Nal31)hGLP-1(7-36)NH2;
(Aib8,35, Arg26,34, Phe31)hGLP-1(7-36)NH2; lub jego farmaceutycznie akceptowalna sól.
W innym korzystnym wariancie, związek według wynalazku stanowi (Aib8,35, Arg26,34, Phe31)hGLP-1 (7-36)NH2 lub jego farmaceutycznie akceptowalna sól.
Przedmiotem wynalazku jest także, kompozycja farmaceutyczna zawierająca skuteczną ilość związku określonego powyżej lub jego farmaceutycznie akceptowalną sól raz farmaceutycznie akceptowalny nośnik lub rozpuszczalnik.
Przedmiotem wynalazku jest także związek według wynalazku do zastosowania jako lek.
Z wyjątkiem N-końcowych aminokwasów, wszystkie skróty (np. Ala) aminokwasów w ujawnieniu odpowiadają wzorowi -NH-CH(R)-CO-, gdzie R łańcuchem bocznym aminokwasu (np., CH3 w Ala). W przypadku N-końcowego aminokwasu, skrót odpowiada strukturze (R2R3)-N-CH(R)-CO-, gdzie R łańcuchem bocznym aminokwasu i R2 i R3 są określone powyżej. Amp, β-Nal, Nle, Cha, 3-Pal, 4-Pal i Aib są skrótami odpowiednio następujących α-aminokwasów: 4-amino-fenyloalanina, β-(2-naftylo)alaniny, norleucyny, cykloheksyloalaniny, P-(3-pirydynylo)alaniny, e-(4-pirydynylo)alaniny i kwasu α-aminoizomasłowego. Określenia innych aminokwasów są następujące: Ura oznacza kwas urokanowy; Pta oznacza kwas (4-pirydylotio)octowy; Paa oznacza kwas trans-3-(3-pirydylo) akrylowy; Tma-His oznacza N,N-tetrametyloamidyno-histidynę; N-Me-Ala oznacza N-metylo-alaninę; N-Me-Gly oznacza N-metylo-glicynę; N-Me-Glu oznacza kwas N-metylo-glutaminowy; Tle oznacza tertbutyloglicynę; Abu oznacza kwas α-aminomasłowy; Tba oznacza tert-butyloalaninę; Orn oznacza ornitynę; lub oznacza kwas α-aminoizomasłowy; β-Ala oznacza β-alaninę; Gaba oznacza kwas γ-aminomasłowy; Ava oznacza kwas 5-aminowalerianowy; i Aic oznacza kwas 2-aminoindano-2-karboksylowy; Aun oznacza kwas 11-aminoundekanoinowy; i Aec znaczą 4-(2-aminoetylo)-1-karboksymetylo-piperazynę przedstawioną wzorem:
Jako Acc rozumie się aminokwas wybrany z grupy obejmującej: kwas 1-amino-1-cyklopropanokarboksylowy (A3c); kwas 1-amino-1-cyklobutanokarboksylowy (A4c); kwas 1-amino-1-cyklopentanokarboksylowy (A5c); kwas 1-amino-1-cykloheksanokarboksylowy (A6c); kwas 1-amino-1-cykloheptanokarboksylowy (A7c); kwas 1-amino-1-cyklooktanokarboksylowy (A8c); i kwas 1-amino-1-cyklononanokarboksylowy (A9c). Zgodnie z powyższymi związkami grupy: hydroksyalkilo, hydroksyfenyloalkilo, i hydroksynaftyloalkilo mogą zawierać 1-4 podstawników hydroksylowych. COX5 oznacza -C=OX Przykłady -C=O^X5 obejmują między innymi grupę acetylową i fenylopropionylową.
PL 202 367 B1
Jako Lys(N-alkanoilo) rozumie się następującą strukturę:
Jako Lys(N^alkilosulfonyl) rozumie się następującą strukturę:
Jako Lys(N-(2-(4-alkilo-1-piperazyno)-acetyl)) rozumie się następującą strukturę:
Jako Asp(1-(4-alkilo-piperazynę)) rozumie się następującą strukturę:
Jako Asp(1-alkiloamino) rozumie się następującą strukturę:
Zmienna n w powyższych strukturach oznacza 1 do 30.
Pełne nazwy innych skrótów stosowanych w niniejszym opisie są następujące: Boc = t-butyloksykarbonyl, HF = fluorowodór, Fm = formyl, Xan = ksantyl, Bzl = benzyl, Tos = toluenosulfonian, DNP = 2,4-dinitrofenyl, DMF = dimetyloformamid, DCM = dichlorometan, HBTU = sól 2-(1H-benzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylo uroniowa heksafluorofosforanu, DIEA = diizopropyloetyloamina, HOAc = kwas octowy, TFA = kwas trifluorooctowy, 2CIZ = 2-chlorobenzyloksykarbonyl, 2BrZ = 2-bromobenzyloksykarbonyl i OcHex = O-cykloheksyl. Fmoc oznacza 9-fluorenylometoksykarbonyl, HOBt oznacza N-hydroksybenzotriazol i żywica PAM oznacza żywicę 4-hydroksymetylofenyloacetamidometylową.
Określenie „fluorowiec obejmuje atom fluoru, chloru, bromu i jodu.
Określenie „ugrupowanie węglowodorowe (C1-C30) obejmuje alkil, alkenyl i alkinyl, a w przypadku alkenylu i alkinylu oznacza C2-C30.
PL 202 367 B1
Peptyd według wynalazku jest również opisywany w inny sposób, np. [A.5c8]hGLP-1 (7-36)-NH2 (SEQ ID NO. 130), z podstawionymi aminokwasami z sekwencji naturalnej umieszczonymi w nawiasach (np. A5c8 dla Ala6 w hGLP-1). Skrót GLP-1 oznacza peptyd glukagonopodobny 1, a hGLP-1 oznacza ludzki peptyd glukagonopodobny 1. Liczby pomiędzy nawiasami odnoszą się do ilości aminokwasów obecnych w peptydzie (np. hGLP-1 (7-36) (SEQ ID NO.3) oznacza reszty aminokwasowe 7 do 36 sekwencji peptydowej dla ludzkiego GLP-1). Sekwencja dla hGLP-1 (7-37) (SEQ ID NO. 4) została przedstawiona w pracy Mojsov, S., Int. J. Peptide Protein Res,. 40, 1992, str. 333-342. Określenie NH2 w hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO. 1) wskazuje, że koniec C peptydu jest amidowany. hGLP-1 (7-36) (SEQ ID NO.2) oznacza, że koniec C jest wolnym kwasem. W hGLP-1 (7-38) (SEQ ID NO: 414), reszty w pozycjach 37 i 38 oznaczają odpowiednio Gly i Arg.
Peptydy według wynalazku mogą być otrzymane przez standardową syntezę peptydu na podłożu stałym. Patrz, np. Stewart, J.M., w, Solid Phase Synthesis (Pierce Chemical Co., 2gie wyd. 1984).
Podstawniki R2 i R3 w powyższym wzorze ogólnym mogą być dołączone do wolnej aminy N-końcowego aminokwasu typową, znaną metodą. Na przykład, grupy alkilowe, np. alkilowa (C1-C30), mogą być przyłączone przez alkilowanie redukcyjne. Grupy hydroksyalkilowe, np. (C1-C30)hydroksyalkilowa, również mogą być przyłączone przez alkilowanie redukcyjne, w którym wolna grupa hydroksylowa jest zabezpieczona przez ester t-butylowy. Grupy acylowe, np. COE1, mogą być dołączone przez przyłączenie wolnego kwasu, np. E1COOH, do wolnej aminy N-końcowego aminokwasu przez mieszanie pełnej żywicy z 3 molowymi równoważnikami zarówno wolnego kwasu i diizopropylokarbodiimidu w chlorku metylenu przez jedną godzinę. Jeśli wolny kwas zawiera wolną grupę hydroksylową, np. kwas β-hydroksyfenylopropionowy, to przyłączenie powinno być przeprowadzone z dodatkowymi 3 molowymi równoważnikami HOBT.
Gdy R1 jest NH-X2-CH2-CONH2, (np., Z0 = CONH2), synteza peptydu rozpoczyna się od BocHNX2-CH2-COOH, który jest związany z żywicą MBHA. Jeśli R1 oznacza NH-X2-CH2-COQOH, (to jest Z0 = COOH) synteza polipeptydu rozpoczyna się od Boc-HN-X2-CH2-COOH, który jest sprzężony z żywicą PAM. Dla tego, szczególnego etapu, użyte są 4 molowe równoważniki Boc-HN-X2-COOH, HBTU i HOBt, i 10 molowych równoważników DIEA. Sprzęganie trwa około 8 godzin.
Zabezpieczony aminokwas - kwas 1-(N-tert-butoksykarbonylo-amino)-1-cykloheksanokarboksylowy (Boc-A6c-OH) został zsyntetyzowany w następujący sposób. 19,1 g (0,133 mola) kwasu 1-amino-1-cykloheksanokarboksylowego (Acros Organics, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) rozpuszczono w 200 ml dioksanu i 100 ml wody. Dodano 67 ml 2N NaOH. Roztwór schłodzono w łaźni lodowej. Do tego roztworu dodano roztwór 32,0 g (0,147 mol) diwęglanu di-tert-butylu. Reakcję mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Następnie pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto dioksan. Do uzyskanego roztworu wodnego dodano 200 ml octanu etylu. Mieszaninę schłodzono w łaźni lodowej. pH warstwy wodnej doprowadzono do około 3 przez dodanie 4N HCl. Oddzielono warstwę organiczną. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (1 x 100 ml). Dwie warstwy organiczne połączono i płukano wodą (2 x 150 ml), suszono nad bezwodnym MgSO4, filtrowano, i pod zmniejszonym ciśnieniem zatężano, aż do zyskania suchej substancji. Pozostałości rekrystalizowano w octanie etylu/heksanie. Uzyskano 9,2 g czystego produktu. Wydajność 29%.
Boc-A5c-OH został zsyntetyzowany w analogiczny sposób jak Boc-A6c-OH. Inne zabezpieczone aminokwasy Acc mogą być sporządzone w analogiczny sposób przez osoby o przeciętnych umiejętnościach dzięki dostarczonym tu wskazówkom.
W syntezie GLP-1 analogi według wynalazku zawierają A5c, A6c i/lub Aib, czas przyłączania wynosi 2 godz. dla kolejno następujących po sobie reakcji przyłączania zasada po zasadzie. Do syntezy (Tma-His7)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 67), HBTU (2 mmole) i DIEA (1,0 ml) w użyto 4 ml DMF do reakcji z N-końcową wolną grupą aminową peptydo-żywicę w każdej reakcji przyłączenia; czas przyłączenia wynosił około 2 godz.
Związki według wynalazku mogą być badane z uwagi na ich aktywność jako związki wiążące GLP-1, zgodnie z poniższym sposobem postępowania.
Hodowla komórkowa:
Komórki szczurzego gruczolaka wysepkowatokomórkowego RIN 5F (ATCC-# CRL-2058, American Type Culture Collection, Manassas, VA), wyrażające receptor GLP-1, hodowano w podłożu Eagle zmodyfikowanym przez Dulbecco (DMEM) zawierającym 10% płodowej surowicy cielęcej i utrzymywano około 37°C w nawilżanej atmosferze o składzie 5% CO2/95% powietrza.
PL 202 367 B1
Wiązanie ligandu znakowanego radioaktywnie:
Błony do badania wiązania ligandu znakowanego radioaktywnie sporządzano przez homogenizację komórek RIN w 20 ml lodowato zimnego 50 mM Tris-HCl w Brinkman Polytron (Westbury, NY) (ustawienie 6, 15 sek.). Homogenaty dwukrotnie płukano przez wirowanie (39 000 g / 10 min), końcowe peletki przeprowadzano w zawiesinie w 50 mM Tris-HCl, zawierającym 2,5 mM MgCl2, 0,1 mg/ml bacytracyny (Sigma Chemical, St. Louis, MO), i 0,1% BSA. Do oznaczenia, próbki (0,4 ml) inkubowano z 0,05 nM (125I)GLP-1 (7-36) (SEQ ID NO: 415) (~2200 Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, MA), z i bez 0,05 ml kompetycyjnego nieznakowanego badanego związku peptydowego. Po 100 min inkubacji (25°C), związany (125I)GLP-1(7-36) (SEQ ID NO: 415) oddzielano od wolnego przez szybkie filtrowanie przez filtry GF/C Brandel, Gaithersburg, MD), które wcześniej moczono w 0,5% polietylenoiminie. Następnie filtry trzykrotnie płukano w 5 ml lodowato zimnego 50 mM Tris-HCl i związaną pozostałą na filtrze radioaktywność mierzono przy pomocy spektometrii gamma (Wallac LKB, Gaithersburg, MD). Specyficzne wiązanie zdefiniowano jako całkowite związane (125I)GLP-1(7-36) (SEQ ID NO: 415) minus związane w obecności 1000 nM GLP-1 (7-36) SEQ ID NO: 1) (Bachem, Torrence, CA).
Peptydy według wynalazku mogą być dostarczone w postaci farmaceutycznie akceptowalnych soli. Przykłady takich soli obejmują lecz nie są ograniczone do soli utworzonych z kwasami organicznymi (np. kwas octowy, mlekowy, maleinowy, cytrynowy, jabłkowy, askorbinowy, bursztynowy, benzoesowy, metanosulfonowy, toluenosulfonowy lub pamoilowy), kwasami nieorganicznymi (np. kwas solny, kwas siarkowy lub kwas fosforowy) i kwasami polimerowymi (np. kwasem taninowym, LKB karboksymetylo, celulozą, poli(kwasem mlekowym), poli(kwasem glikolowym), lub kompolimerami poli(kwasów mlekowych-glikolowych)). Typowy sposób sporządzania soli peptydów według wynalazku jest dobrze znany i może być przeprowadzony typowymi sposobami wymiany soli. Zgodnie z tym, sól TFA peptydu według wynalazku (sól TFA uzyskana przez oczyszczanie peptydu przy pomocy preparatywnej HPLC, wymywania roztworem buforu zawierającym TFA) może być przekształcona w inną sól, taką jak octan, przez rozpuszczenie peptydu w małej ilości 0,25 N roztworu wodnego kwasu octowego. Uzyskany roztwór jest nanoszony na pół preparatywną kolumnę HPLC (Zorbax, 300 SB, C-B). Kolumna jest wymywana (1) przez 0,5 godz. 0,1 N roztworem wodnym octanu amonu, (2) przez 0,5 godz. 0,25 N roztworem wodnym kwasu octowego i (3) liniowym gradientem (20% do 100% roztworu B przez 30 min) przy przepływie 4 ml/min (roztwór A jest 0,25N kwasem octowym w wodzie, roztwór B jest 0,25N kwasem octowym w mieszaninie acetonitryl/woda, 80: 20). Zawierające peptyd frakcje zbierano i suszono przez liofilizację.
Jak dobrze wiadomo specjalistom w dziedzinie, potencjalne zastosowanie GLP-1 jest szerokie i róż norodne (patrz, Todd, J.F., i wsp., Clinical Science, 1998, 95, str. 325-329; i Todd, J.F. w, European Journal of Clinical Investigation, 1997, 27, str.533-536). Tak więc podanie związków według wynalazku w celu wywołania efektu agonistycznego może mieć ten sam skutek jak podanie samego GLP-1. Różnorodne zastosowania GLP-1 mogą być podsumowane następująco: leczenie cukrzycy typu I, cukrzycy typu II, otyłości, glukagonomę, chorób wydzielniczych dróg oddechowych, chorób metabolicznych, zapalenia stawów, osteoporozy, chorób ośrodkowego układu nerwowego, restenozy, chorób neurodegeneracyjnych, niewydolności nerek, zawału serca, zespołu nefrotycznego, obrzęku płuc, marskości wątroby, nadciśnienia i chorób, w których jest pożądane ograniczenie pobierania pokarmu. Analogi GLP-1 według wynalazku które u pacjenta wywołują efekt antagonistyczny, mogą być użyte w leczeniu: hiperglikemi oraz zespołu zaburzonego pobierania towarzyszącego gastroektomii lub usunięciu jelita cienkiego.
Dawki aktywnego składnika według wynalazku w kompozycjach mogą się różnić; jednakowoż jest niezbędne, aby ilość aktywnego składnika była taka, aby mogła być uzyskana użyteczna wielkość dawki. Wybrana dawka zależy od pożądanego efektu leczniczego, drogi podania i czasu trwania leczenia. Ogólnie, dawka aktywnej substancji według wynalazku mieści się w zakresie 1x10-7 do 200 mg/kg/dzień, korzystnie 1x10-4 do 100 mg/kg/dzień, która może być podana jako pojedyncza dawka lub podzielona na wiele dawek.
Związki z tego wynalazku mogą być podane doustnie, pozajelitowo (np. domięśniowo, dootrzewnowo, donaczyniowo, lub przez zastrzyki podskórne lub implanty), donosowo, dopochwowo, doodbytniczo, podjęzykowo lub miejscowo i mogą być przeprowadzane w preparat z farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem odpowiednim do przygotowania postaci dawkowania dla każdej drogi podania.
Postacie dawkowania w stanie stałym do podawania doustnego obejmują kapsułki, pigułki, proszki lub granulki. W takiej postaci stałej, aktywny związek dostarczony jest jako domieszka do przynajmniej jednego obojętnego farmaceutycznie akceptowalnego nośnika, takiego jak sacharoza, lakto8
PL 202 367 B1 za lub skrobia. Taka postać dawki może obejmować również, jako normalną praktykę, dodatkowe substancje inne niż obojętne rozcieńczalniki, np. substancje zwilżające takie jak stearynian magnezu. W przypadku kapsułek, tabletek i pigułek postać dawki może zawierać również środki buforujące. Tabletki i pigułki mogą dodatkowo być przygotowane z powlekaniem dojelitowym.
Postacie dawkowania w stanie płynnym do podawania doustnego obejmują farmaceutycznie akceptowalne emulsje, roztwory, zawiesiny i syropy, eliksiry zawierające obojętne rozpuszczalniki powszechnie stosowane w dziedzinie, takie jak woda. Oprócz obojętnych rozpuszczalników kompozycja może również zawierać dodatki takie jak środki zwilżające, emulgujące i zawieszające, i słodziki, substancje smakowe i zapachowe.
Preparaty według wynalazku do podawania pozajelitowego obejmują jałowe wodne lub niewodne roztwory, zawiesiny lub emulsje. Przykładami nie wodnych rozpuszczalników lub nośników są poli(glikol propylenowy), oleje roślinne takie jak olej kukurydziany i oliwa z oliwek, żelatyna i nadające się do wstrzyknięcia estry organiczne, takie jak oleinian etylu. Takie postacie dawkowania mogą zawierać również dodatki takie jak środki konserwujące, zwilżające, emulgujące i rozpraszające. Mogą być sterylizowane, przykładowo przez filtrowanie przez filtr zatrzymujący bakterie, włączenie do kompozycji czynników sterylizujących lub przez napromieniowanie kompozycji. Mogą być również wytworzone w postaci jałowej substancji stałej, która może być rozpuszczona, bezpośrednio przed użyciem w jałowej wodzie lub pewnych innych jałowych nadających się do wstrzyknięcia ośrodkach.
Kompozycje do podania doodbytniczego lub dopochwowego są korzystnie czopkami, które mogą zawierać, poza substancją aktywną, wypełniacze, takie jak masło kakaowe lub wosk do czopków.
Kompozycje do podania donosowego lub podjęzykowego są również sporządzone z typowymi, dobrze znanymi w dziedzinie dodatkami.
Ponadto, związek według wynalazku może być podany w postaci o przedłużonym uwalnianiu takiej jak opisane w dokumentach i zgłoszeniach patentowych przedstawionych poniżej. W amerykańskim opisie patentowym nr 5,672,659, przedstawiono kompozycje o przedłużonym uwalnianiu zawierające aktywny biologicznie czynnik i poliester. W amerykańskim opisie patentowym nr 5,595,760 przedstawiono kompozycje o przedłużonym uwalnianiu zawierające aktywny biologicznie czynnik w postaci ż elowalnej. W ameryka ń skim zgł oszeniu patentowym nr 08/929,363 zgł oszonym 9 wrześ nia 1997, przedstawiono polimerową kompozycję o przedłużonym uwalnianiu zawierające aktywny biologicznie czynnik i chitosan. W amerykańskim zgłoszeniu patentowym nr 08/740,778 zgłoszonym 1 listopada 1996, przedstawiono polimerową kompozycję o przedłużonym uwalnianiu zawierające aktywny biologicznie czynnik i cyklodekstrynę. W amerykańskim zgłoszeniu patentowym nr 09/015,394 zgłoszonym 29 stycznia 1998, przedstawiono wchłaniane kompozycje o przedłużonym uwalnianiu zawierające aktywny biologicznie czynnik. W amerykańskim zgłoszeniu patentowym nr 9/121,653 zgłoszonym 23 czerwca 1998, przedstawiono sposób sporządzania mikrocząstek zawierających czynnik leczniczy taki jak peptyd, przy zastosowaniu w procesie wykorzystującym olej w wodzie. W amerykańskim zgłoszeniu patentowym nr 9/131,472 zgłoszonym 10 sierpnia, 1998, przedstawiono kompleksy zawierające czynnik leczniczy taki jak peptyd i fosforylowany polimer. W amerykańskim zgłoszeniu patentowym nr 09/184,413 zgłoszonym 2 listopada, 1998, przedstawiono kompleksy lecznicze zawierające czynnik leczniczy taki jak peptyd i polimer niosący nie polimeryzowalny lakton. Powyższe dokumenty są włączone w niniejszym opisie jako odnośniki.
Jeśli nie określono inaczej, wszystkie użyte tu techniczne i naukowe określenia mają takie samo znaczenia jak powszechnie rozumiane przez osoby o przeciętnych umiejętnościach z dziedziny wynalazku. Przez cytowanie włączone są tu wszystkie publikacje, zgłoszenia patentowe, dokumenty patentowe i inna literatura.
Poniższe przykłady opisują sposoby syntezy peptydu według wynalazku, dobrze znane osobom biegłym w dziedzinie. Inne sposoby są również znane osobom biegłym w sztuce. Przykłady są dostarczone celem zilustrowania, a nie zamiarem ograniczenia, w jakikolwiek sposób, zakresu obecnego wynalazku.
Boc-eAla-OH, Boc-D-Arg(Tos)-OH i Boc-D-Asp(OcHex) były dostarczone z Nova Biochem, San Diego, California. Boc-Aun-OH był dostarczony z Bachem, King of Prussia, PA. Boc-Ava-OH i BocAdo-OH był dostarczony z Chem-lmpex International, Wood Dale, IL. Boc-Nal-OH był dostarczony z Synthetech, Inc. Albany, OR.
PL 202 367 B1
P r z y k ł a d 1 (Aib8,35)hGLP-1(7-36)NH2
Tytułowy związek został zsyntetyzowany przy pomocy syntetyzera peptydów Applied Biosystems (Foster City, CA) model 430A zmodyfikowanego do przyśpieszenia syntezy na podłożu stałym. Patrz Schnolzer, i wsp., Int. J. Peptide Protein Res., 90: 180 1992). Zastosowano żywicę 4-metylobenzhydryloaminową (MBHA) (Peninsula, Belmont, CA) z podstawieniem 0,91 mmol/g. Użyto aminokwas zabezpieczony Boc (Bachem, CA, Torrance, CA; Nova Biochem., LaJolla, CA) z następującymi podstawnikami zabezpieczającymi łańcuchy boczne: Boc-Ala-OH, Boc-Arg(Tos)-OH, BocAsp(OcHex)-OH, Boc-Tyr(2BrZ)-OH, Boc-His(DNP)-OH, Boc-Val-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gly-OH, BocGln-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Lys(2CIZ)-OH, Boc-Thr(Bzl)-OH, Boc-Ser(Bzl)-OH, Boc-Phe-OH, Boc-AibOH, Boc-Glu(OcHex)-OH i Boc-Trp(Fm)-OH. Syntezę przeprowadzono w skali 0,20 mmol. Grupy Boc zostały usunięte przez działanie 100% TFA przez 2 x 1 min. Aminokwasy Boc (2,5 mmola) były aktywowane wstępnie HBTU (2,0 mmole) i DIEA (1,0 ml) w 4 m DMF i wiązane bez uprzedniego zobojętnienia soli TFA peptydu-żywicy. Czas wiązania wynosił 5 min z wyjątkiem reszt Boc-Aib-OH i kolejnych reszt Boc-Lys(2CIZ)-OH i Boc-His(DNP)-OH dla których czas przyłączania wynosił 2 godz.
Na koniec syntezy łańcucha polipeptydowego, żywica została poddana działaniu roztworu 20% merkaptoetanolu/10% DIEA w DMF przez 2 x 30 min. w celu usunięcia grupy DNP w łańcuchu bocznym His. Grupa Boc na N-końcu była usunięta przez działanie 130% TFA przez 2x2 min. Po zobojętnieniu peptydu-żywicy 10% DIEA w DMF (1 x 1 min), usunięto grupę formylową łańcucha bocznego Trp przez działanie roztworem 15% etanoloamina/ 15% woda/ 70% DMF przez 2 x 30 min. Peptydżywicę przemywano DMF i DCM i suszona pod zmniejszonym ciśnieniem. Końcowe cięcie wykonano przez zmieszanie peptydo-żywicy w 10 ml HF zawierającego 1 ml anizolu i ditiotreitolu (24 mg) / 0°C przez 75 min. HF usunięto przez przepływ azotu. Pozostałości wypłukano eterem (6x10 ml) i ekstrahowano 4N HOAc (6x10 ml).
Mieszaninę peptydową w wodnym ekstrakcie oczyszczono stosując chromatografię wysokociśnieniową (HPLC) na odwróconej fazie stosując kolumnę z odwróconą fazą VYDAC® C18 (Nest Group, Southborough, MA). Kolumnę wymywano liniowym gradientem (20% do 50% roztworu B przez 105 min) przy szybkości przepływu 10 ml/min. (Roztwór A = zawierający wodę 0,1% TFA; Roztwór B = zawierający acetonitryl 0,1% TFA). Zebrane frakcje sprawdzano analityczną HPLC. Te, które zawierały czysty produkt suszono przez liofilizację. Uzyskano 135 mg białej substancji stałej o czystości 98,6% jako oznaczono na podstawie analizy HPLC. Analiza spektrometrią mas w rozpylaczu elektronowym (MS(ES))S wykazała masę cząsteczkową 339,7 (zgodna z obliczoną masą cząsteczkową 3339,7).
P r z y k ł a d 2.
((Na-HEPES-His)7, Aib8,35)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 3)
Tytułowy związek (HEPES oznacza kwas (4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazyno etanosulfonowy)) może być zsyntetyzowany jak następuje: po zestawieniu peptydu (Aib8,35)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 2) na żywicy MBHA (0,20 mmol), zgodnie z procedurą z przykładu 1, peptydo-żywicę poddano działaniu 100% TFA (2x2 min) i płukana DMF i DCM. Następnie żywica zobojętniono 10% DIEA w DMF przez 2 min.
Po płukaniu DMF i DCM, żywicę poddano działaniu 0,23 mmola chlorku 2-chloro-1-etanosulfonylu i 0,7 mmola DIEA w DMF przez około 1 godz. Żywicę płukano DMF i DCM, i poddano działaniu 1,2 mmola 2-hydroksyetylopiperazyny przez około 2 godz. Żywicę płukano DMF i OCM i poddano działaniu różnych odczynników ((I) 20% merkaptoetanol /10% DIEA w DMF i (2) 15% etanoloamina/ 15% woda / 70% DMF) dla usunięcia grupy DNP z łańcucha bocznego His i grupy formylowej z łańcucha bocznego Trp, jak to opisano powyżej, przed końcowym odcięciem HF peptydu od żywicy.
P r z y k ł a d 3 ((Na-HEPA-His)7, Alb8,35)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 4)
Tytułowy związek (HEPA oznacza (4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynoacetyl)) może być zasadniczo otrzymany zgodnie z procedurą opisaną dla ((Na-HEPES-His)7, Alb8,35)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 3) w przykładzie 2, z tym wyjątkiem, że bezwodnik 2-bromooctowy jest użyty zamiast chlorku 2-chloro-1-etanosulfonowego.
P r z y k ł a d 4 (Aib8, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 5)
PL 202 367 B1
Tytułowy związek został zsyntetyzowany zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1 przy pomocy odpowiednio zabezpieczonych aminokwasów. W MS(ES) trzymano masę cząsteczkową 3325,7, obliczona masa cząsteczkowa = 3325,8 czystość = 9%, wydajność = 85 mg.
Syntezę innych związków według wynalazku można przeprowadzić w zasadniczo taki sam sposób jak w procedurze opisanej powyżej w przykładzie 1 dla syntezy (Aib8,35)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 2), lecz stosując odpowiednie zabezpieczone aminokwasy zależnie od pożądanego peptydu.
P r z y k ł a d 5 (Aib8,35,Arg26,34, Lys36 (Ni!-tetradekanoilo))hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 6)
Zastosowane aminokwasy zabezpieczone Boc były takie same jak w syntezie Aib8,35)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 2) opisanej w przykładzie 1 z wyjątkiem, że w tym przykładzie był użyty FmocLys(Boc)-OH. Pierwszą resztę aminokwasową sprzęgano z żywicą ręcznie na wytrząsarce. 2,5 mmola Fmoc-Lys(Boc)-OH rozpuszczono w 4 ml, 5 N HBTU w DMF. Do roztworu dodano 1 ml DIEA. Mieszaninę wytrząsano przez 2 min. Do roztworu dodano 0,2 mmola żywicy MBHA (podstawienie = 0,91 mmol/g).
Mieszaninę wytrząsano przez 1 godz. żywicę przemywano DMF i poddano działaniu 100% TFA przez 2x2 min, do usunięcia grupy zabezpieczającej Boc. Żywicę płukano DMF. Kwas mirystylowy wstępnie aktywowano (2,5 mmoli) HBTU (2,0 mmoli) i DIEA (1,0 ml) w 4 ml DMF przez 2 min i wiązana z Fmoc-Lys-żywicą. Czas wiązania wynosił 1 godz. żywicę przemywano DMF i poddano działaniu 25% piperydyny w DMF przez 2x20 min do usunięcia zabezpieczającej grupy Fmoc. Żywicę płukano DMF i przenoszono do komory reakcyjnej syntetyzera peptydu. Dalsze etapy syntezy i procedury oczyszczania pieptydów są takie same jak w syntezie (Aib8,35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 2) w przykładzie 1. Otrzymano 43,1 mg tytułowego związku jako białą substancję stałą. Czystość wynosiła 98% co wyznaczono na podstawie analizy HPLC. Analiza spektrometrią masową z elektrorozpraszaniem wykazała masę 3577,7 co jest zgodne z obliczoną masą cząsteczkową 3578,7.
P r z y k ł a d y 6-8
Przykłady 6-8 były zsyntetyzowane zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 5 przy pomocy odpowiednich aminokwasów i odpowiedniego kwasu zamiast użytego w przykładzie 5 kwasu mirystylowego.
P r z y k ł a d 6: (Aib8,35, Arg26, Lys34(Ni!-tetradekanoilo))hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 7)
Wydajność = 89,6 mg; MS(ES) = 3577,2, Obliczona masa cząsteczkowa 3578,7; Czystość 96%.
P r z y k ł a d 7: (Aib8,35,37, Arg26,34, Lys38(Ni!-tetradekanoilo))hGLP-1(7-38)NH2 (SEQ ID NO: 8)
Wydajność = 63,3 mg; MS(ES) = 3818,7; Obliczona masa cząsteczkowa = 3819,5; Czystość
96%.
P r z y k ł a d 8: (Aib8,35, Arg26,34, Lys36 (Ni!-dekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 9)
Wydajność = 57,4 mg; MS(ES) = 3521,5; Obliczona masa cząsteczkowa = 3522,7; Czystość 98%; Kwas = kwas dekanowy.
Synteza innych związków według wynalazku zawierających reszty Lys(N .-alkanoilo) może być przeprowadzona w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 5, Aib8,35, Arg26,34, Lys36(N.-tetradedekanoilo))hGLP-1(7-36)NH2. (SEQ ID NO: 6). Uninokwas Fmoc-Lys(Boc)-OH zastosowano dla reszty Lys(N.-alkanoilo) w peptydzie, podczas gdy aminokwas Boc-Lys(2CIZ)-OH zastosowano do reszt Lys. Jeśli reszta Lys(N.-alkanoilo) jest nie na C-końcu, fragment peptydu bezpośrednio przed resztą Lys(N.-alkanoilo) jest najpierw osadzony na żywicy do syntezy peptydu. Kwas dpowiedni do pożądanego alkanoilu może być zamówiony z Aldrich Chemical Co., Inc. Milwaukee, WI, USA, np. kwas oktanowy, kwas dekanowy, kwas laurynowy i kwas palmitynowy.
P r z y k ł a d 9 (Aib8,35, Arg26,34, Lys36(N.-dodekanosulfonylo))hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 10)
Użyte aminokwasy zabezpieczone Boc są takie same jak użyte w syntezie w przykładzie 5. Pierwszy aminokwas jest ręcznie osadzony na żywicy przy wytrząsaniu 2,5 mmola Fmoc-Lys(Boc)-OH rozcieńczonego w 4 ml 0,5N HBTU w DMF. Do roztworu dodano 1 ml DIEA. Mieszaninę wytrząsano przez około 2 min. Do roztworu jest następnie dodane 0,2 mmola MBHA żywicy (podstawionej 0,91 mmol/g). Mieszaninę wytrząsano przez 1 godzinę. Żywicę płukano DMF i poddano działaniu 100% TFA przez 2x2 min. do usunięcia grupy zabezpieczającej Boc. Żywicę płukano DMF i dodano 0,25 mmola chlorku 1-dodekanosulfonylowego w 4 ml DMF i 1 ml DIEA. Mieszaninę wytrząsano przez około 2 godz. Żywicę płukano DMF i poddano działaniu 25% piperydyny w DMF przez 2 x 20 min do usunięcia zabezpieczającej grupy Fmoc. Żywicę płukano DMF i przeniesiono do komory reakcyjnej
PL 202 367 B1 syntetyzera peptydów. Synteza tego polipeptydu i procedura oczyszczania są takie same jak opisane w przykładzie 1.
Syntezę związków według wynalazku, zawierających resztę Lys(N-alkilsulfonylową) można przeprowadzić w sposób analogiczny do przedstawionej w przykładzie 9. Aminokwas Fmoc-Lys(Boc)OH zastosowano do reszty Lys(N .-alkilsulfonylowej) peptydu, podczas gdy aminokwas Boc-Lys(2CIZ)OH zastosowano do reszty Lys. Jeśli reszta Lys(N.-alkilsulfonylo) nie występuje na C-końcu peptydu, fragment peptydu bezpośrednio przed resztą Lys(N.-alkilsulfonylo) jest osadzony jako pierwszy na żywicy syntetyzera peptydu. Odpowiedni chlorek alkilosulfonylu może być uzyskany z Lancaster Synthesis Inc., Windham, NH, USA, np. chlorek 1-oktanosulfonylu, chlorek 1-dekanosulfonylu, chlorek 1-dodekanosulfonylu, chlorek 1-heksaoksydekanosulfonylu i chlorek 1-oktadecylosulfonylowy.
P r z y k ł a d 10 (Aib835, Arg26,34, Lys36(N.-(2-(4-tetradecylo-1-piperazyno)-acetylo)))hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 11)
Aminokwasy zabezpieczone Boc użyte w tym przykładzie są takie same jak te, które żyto w przykładzie 5. Pierwsza reszta aminokwasu jest ręcznie związana z żywicą, przy wytrząsaniu.
2,5 mmola Fmoc-Lys(Boc)-OH rozpuszczono w 4 ml 0,5N HBTU w DMF do roztworu dodano 1 ml DIEA. Mieszaninę wytrząsano przez około 2 mim. Następnie do roztworu dodano 0,2 mmola MBHA (podstawienie 0,91 mmol/g) żywicy. Mieszaninę wytrząsano przez około 1 godz. Żywicę płukano DMF poddano działaniu 100% TFA przez 2x2 min do usunięcia zabezpieczającej grupy Boc. Żywicę płukano DMF. Kwas 2-bromooctowy (2,5 mmola) aktywowano wstępnie HBTU (2,0 mmoli) i DIEA (1 ml) w 4 ml DMF przez około 2 min. i dodano do żywicy. Mieszaninę wytrząsano przez około 10 min i płukano DMF. Żywicę następnie poddano działaniu 1,2 mmola piperazyny w 4 ml DMF przez około godz. Żywicę płukano DMF i poddano działaniu 2 mmoli 1-jodotetradekanu przez około 4 godz. Po płukaniu DMF, żywicę poddano działaniu 3 mmoli bezwodnika octowego i 1 ml DIEA w 4 ml DMF przez około 0,5 godz. Żywicę płukano DMF i poddano działaniu 25% piperydyny w DMF przez 2x20 min. Żywicę płukano DMF i przeniesiono do komory reakcyjnej syntetyzera peptydu w celu kontynuowania syntezy. Pozostała część syntezy i procedury oczyszczania są takie same jak w przykładzie 1.
Synteza innych związków według wynalazku, zawierających resztę Lys(N.-(2-(4-alkilo-1-piperazyno)-acetylo)) jest przeprowadzona w analogiczny sposób jak to przedstawiono opisując syntezę w przykładzie 10. W etapie alkilacji zastosowano aminokwas Fmoc-Lys(Boc-OH, gdy w peptydzie ma wystąpić reszta Lys(N.-(2-(4-alkilo-1-piperazyno)-oktano)) a aminokwas Boc-Lys(2CIZ)-OH zastosowano do reszty Lys. Odpowiedni jodoalkan zastosowano w przypadku reszty Lys(N.-(2-(4-alkilo-1-piperazyno)-acetylo)). Jeśli reszta Lys(N.-(2-(4-alkilo-1-piperazyno)-acetylo)) nie występuje na C-końcu, fragment peptydu bezpośrednio przed resztą Lys(N.-(2-(4-alkilo-1-piperazyno)-acetylo)) jest osadzony jako pierwszy na żywicy w syntetyzerze peptydów.
P r z y k ł a d 11 (Aib8,35, Arg26,34, Asp36(1-(4-tetradecylo-piperazyno)))hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 12)
Aminokwasy zabezpieczone Boc użyte w tym przykładzie są takie same jak aminokwasy użyte w przykładzie 5 z wyjątkiem, że Fmoc-Asp(O-tBu)-OH jest użyty w pozycji 36. Pierwsza reszta aminokwasowa jest ręcznie związana z żywicą przy wytrząsaniu. 2,5 mmola Fmoc-Asp(O-tBu)-OH rozpuszczono w 4 ml 0,5N HBTU w DMF. Do roztworu dodano 1 ml DIEA. Mieszaninę wytrząsano przez około min. Następnie do roztworu dodano 0,2 mmola MBHA (podstawienie = 0,91 mmola/g) żywicy, mieszaninę wytrząsano przez około 1 godz. Żywicę płukano DMF i poddano działaniu 100%o TFA przez 2x15 min celem usunięcia zabezpieczającej grupy t-Bu. Żywicę płukano DMF i poddano działaniu HBTU (0,6 mmola) i DIEA (1 ml) w 4 ml DMF przez około 15 min. 0,6 mmola piperazyny dodano do mieszaniny reakcyjnej i mieszaninę wytrząsano przez 1 godz. Żywicę płukano DMF i poddano działaniu 3 mmoli 1-jodotetradekanu przez około 4 godz. Po płukaniu DMF, żywicę poddano działaniu mmoli bezwodnika octowego i 1 ml DIEA w 4 ml przez około 0,5 godz. Żywicę płukano DMF i poddano działaniu 25% piperydyny w DMF przez 2x20 min. celem usunięcia zabezpieczającej grupy Fmoc. Żywicę płukano DMF i do dalszej syntezy przeniesiono do komory reakcyjnej syntetyzera aminokwasu. Pozostałą syntezę i oczyszczanie białka przeprowadzono tak jak w przykładzie 1.
Syntezy innych związków według wynalazku obejmujące reszty Asp(1-(4-alkilopiperaziny)) lub Glu(1-(4-alkilpiperazyny)) przeprowadzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 11. Aminokwasy Fmoc-Asp(O-tBu)-OH lub Fmoc-Glu(O-tBu)-OH zastosowano do występujących w peptydzie reszt Asp(1-(4-alkilopiperazyno)) lub Glu(1-(4-alkilopiperazyno)) podczas gdy aminokwasy Boc-Asp12
PL 202 367 B1 (OcHex)-OH lub Boc-Glu(OcHex)-OH zastosowano w przypadku reszty Asp lub Glu. Odpowiednie jodoalkany zastosowano w czasie etapu alkilacji grupy Lys(N-(2-(4-alkilo-1-piperazyno)-acetylo)). Jeśli reszty Asp(1-(4-alkilpiperazyno)) lub Glu(1-(4-alkilpiperazyno)) nie występują na C-końcu peptydu, fragment peptydu bezpośrednio przed resztami Asp(1-(4-alkilopiperazyno)) lub Glu(1-(4-alkilopiperazyno)) jest osadzony jako pierwszy na żywicy syntetyzera peptydu.
P r z y k ł a d 12 (Aib8,35, Arg26,34, Asp36(1-tetradecyloamino))hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 13)
Aminokwasy zabezpieczone Boc użyte w tym przykładzie są takie same jak aminokwasy użyte w przykładzie 5. Pierwsza reszta aminokwasowa jest ręcznie związana z żywicą przy wytrząsaniu.
2,5 mmola Fmoc-Asp(O-tBu)-OH rozpuszczono w 4 ml 0,5N BTU w DMF. Do roztworu dodano 1 ml DIEA. Mieszaninę wytrząsano przez około 2 min. Następnie do roztworu dodano 0,2 mmola MBHA (podstawienie = 0,91 mmol/g) żywicy. Mieszaninę wytrząsano przez około 1 godz. Żywicę płukano DMF i poddano działaniu 100% TFA przez 2x15 min celem usunięcia zabezpieczającej grupy tBu.
Żywicę płukano DMF i poddano działaniu HBTU (0,6 mmola) i DIEA (1 ml) w 4 ml DMF przez około 15 min. 0,6 mmola 1-tetradekanoaminy dodano do mieszaniny reakcyjnej i mieszaninę wytrząsano przez 1 godz. Żywicę płukano DMF i poddano działaniu 25% piperydyny w DMF przez 2x20 min. celem usunięcia zabezpieczającej grupy Fmoc. Żywicę płukano DMF i do dalszej syntezy przeniesiono do komory reakcyjnej syntetyzera aminokwasu. Pozostała synteza i oczyszczanie białka przeprowadzono tak jak w przykładzie 1.
Syntezy innych związków według wynalazku obejmujące reszty Asp(1-alkilamino) lub Glu(1-alkilamino) są przeprowadzone zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 12. Aminokwasy FmocAsp(O-tBu)-OH lub Fmoc-Głu(O-tBu)-OH zastosowano do występujących w peptydzie reszt Asp(1-alkiloamino) lub Glu(1-aIkilamino) podczas gdy aminokwasy Boc-Asp(OcHex)-OH lub Boc-Glu(OcHex)OH astosowano do reszty Asp lub Glu. Jeśli reszty Asp(1-alkilamino) lub Glu(1-alkilamino) nie występują na C-końcu peptydu, fragment peptydu bezpośrednio przed resztami Asp(1-alkiloamino) lub Glu(1-alkilamino) jest osadzony jako pierwszy na żywicy w syntetyzerze peptydu.
P r z y k ł a d 13 (Aib8,35, Arg26,34, Lys^CNs-tetradekanoilo), e-Ala37)hGLP-1(7-37)-OH (SEQ ID NO: 14)
Użyte aminokwasy Boc są takie same jak te, które użyto do syntezy (Aib8,35, Arg26,34, Lys36^-tetradekanoilo))hGLP-1(7-36)NH2 (przykład 5). Użyto 270 mg żywicy Boc-e-Ala-PAM (Novabiochem, San Diego, California, podstawienie 0,74 mmol/g). Grupa zabezpieczająca Boc na żywicy Boc-e-AlaPAM była najpierw odblokowana przez wytrząsanie z 100% TFA przez 2x2 min. Pozostałą część syntezy i oczyszczanie przeprowadzono tak jak w przykładzie 5. 8,0 mg tytułowego peptydu otrzymano jako białą substancję stałą o czystości 99% wyznaczonej w oparciu o analizę HPLC. Spektrometrią masową elektro sprey wyznaczono masę cząsteczkową na 3650,5 co jest zgodne z obliczoną masą cząsteczkową wynoszącą 3650,8.
P r z y k ł a d 14 (Aib8,35, Arg26,34 Arg26,34, Lys36(Ni!-tetradekanoilo))hGLP-1(7-36)-OH (SEQ ID NO: 15)
Użyte aminokwasy Boc są takie same jak te, które użyto do syntezy (Aib8,35, Arg26,34, Lys36(N.-tetradekanoilo))hGLP-1(7-36)NH2 (przykład 5). Fmoc-Lys(Boc)-OH (2,5 mmola) aktywowano wstępnie HBTU (2,0 mmoli), HOBt (2,0 mmoli) i DIEA (2,5 ml) w DMF (4 ml) przez około 2 min. Aminokwas ten przyłączono ręcznie, przy wytrząsaniu, do 235 mg żywicy PAM (Chem-lmpex, Wood Dale, IL; podstawienie = 0,85 mmol/g). Przyłączanie trwało 8 godz. Pozostałą część syntezy i oczyszczanie przeprowadzono tak jak w przykładzie 5. 83,0 mg tytułowego peptydu otrzymano jako białą substancję stałą o czystości 99% wyznaczonej w oparciu o analizę HPLC. Spektrometrią masową z elektrorozpylaniem wyznaczono masę cząsteczkową na 3579,15 co jest zgodne z obliczoną masą cząsteczkową wynoszącą 3579,5.
Syntezę innych analogów hGLP-1(7-36)-OH (SEQ ID NO: 1), hGLP-1 (7-37)-OH SEQ ID NO: 413) i hGLP-1(7-38)-OH (SEQ ID NO: 414) według wynalazku, które zawierają resztę Lys(N-alkanoilo) można przeprowadzić w sposób analogiczny do opisanego do syntezy w przykładzie 14. Użyto aminokwas Fmoc-Lys(Boc)-OH w przypadku występującej w peptydzie reszty Lys(N-alkanoilo) podczas gdy aminokwas Boc-Lys(2ClZ)-OH użyto w przypadku reszty Lys.
P r z y k ł a d 366 (Aib8, β-Ala35, Aec37)hGLP-1(7-37)NH2 (SEQ ID NO: 68)
Mieszaninę żywicy MBHA (0,2 mmola, podstawienie = 0,91 mmol/g), Fmoc-Aec-OH), 40 g, 0,829 mmola), HBTU (1,5 ml @ 0,5 M w DMF) i DIEA (0,5 mL) umieszczono w komorze reakcyjnej
PL 202 367 B1 i wytrząsano w temperaturze pokojowej przez 4 godz. Następnie żywicę przemywano DMF i poddano działaniu 25% piperydyny w DMF przez 2x20 min.
Żywicę przemywano DMF i DCM i przeniesiono do komory reakcyjnej syntetyzera peptydów do kontynuowania syntezy peptydu, zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1. Również procedura oczyszczania peptydu była taka sama jak w przykładzie 1. Spektrometrią masową z elektrorozpylaniem wyznaczono masę cząsteczkową na 3494,8 co jest zgodne z obliczoną masą cząsteczkową wynoszącą 3494,99. Czystość 93%; Wydajność 79,1 mg.
P r z y k ł a d 367 (Aib8, β-Ala35, Aec38)hGLP-1(7-38)NH2 (SEQ ID NO: 69)
Związek z przykładu 367 został zsyntetyzowany zasadniczo zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 366. MS(ES) = 3551,7, obliczona MW3552.04; Czystość 97%; Wydajność 97.4 mg.
P r z y k ł a d 368:
(Aib8, β-Ala35, Aec37'38)hGLP-1(7-38)NH2 (SEQ ID NO: 70)
Mieszaninę żywicy MBHA (0,2 mmola, podstawienie = 0,91 mmol/g), Fmoc-Aec-OH (0,289 g, 0,6 mmola), HBTU (1,12 ml @ 0,5 M w DMF) i DIEA (0,4 ml) umieszczono w komorze reakcyjnej i wytrząsano w temperaturze pokojowej przez 2 godz. Następnie żywicę przemywano DMF i poddano działaniu 30% piperydyny w DMF przez 2x15 min. żywicę przemywano DMF. Do komory reakcyjnej dodano Fmoc-Aec-OH (0,289 g, 0,6 mmol), HBTU (1,12 ml @ 0,5 M w DMF) i DIEA (0,4 ml). Mieszaninę wytrząsano w temperaturze pokojowej przez 2 godz. Następnie żywicę przemywano DMF i poddano 30% piperydyny w DMF przez 2x15 min. Żywicę płukano DMF i DCM i przeniesiono do komory reakcyjnej syntetyzera peptydu do kontynuowania syntezy peptydu, zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1. Również procedura oczyszczania peptydu była taka sama jak w przykładzie 1. Spektrometrią masową z elektrorozpylaniem wyznaczono masę cząsteczkową na 3663,9 co jest zgodne z obliczoną masą cząsteczkową wynoszącą 3664,26. Czystość 100%; Wydajność 75,3 mg.
P r z y k ł a d 369 (Aib5, Arg26,34, β-Ala35, Lys35 Ni!-Aec-dekanoilo))hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 25)
Mieszaninę żywicy MBHA (0,2 mmol, podstawienie = 0,91 mmol/g), Boc-Lys(Fmoc)-OH (1,17 g,
2,5 mmola), HBTU (4 ml @ 0,5 M w DMF) i DIEA (1 ml) umieszczono w komorze reakcyjnej i wytrząsano w temperaturze pokojowej przez 10 min. Następnie żywicę przemywano DMF i poddano działaniu 25% piperydyny w DMF przez 2x15 min. Żywicę przemywano DMF. Do komory reakcyjnej dodano Fmoc-Aec-OH, (0,289 g, 0,6 mmola), HBTU (1,12 ml @ 0,5 M w DMF) i DIEA (0,4 ml). Mieszaninę wytrząsano w temperaturze pokojowej przez 10 min. Następnie żywicę przemywano DMF i poddano działaniu kwasu dekanowego (431 mg, 2,5 mmola), HBTU (4 ml @ 0,5 M w DMF) i DIEA (1 ml) przez 10 min. Następnie żywicę poddano działaniu 100% TFA przez 2x2 min. Żywicę płukano w DMF i przeniesiono do komory reakcyjnej syntetyzera peptydu do kontynuowania syntezy peptydu, zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1. Również procedura oczyszczania peptydu była taka sama jak w przykładzie 1. Spektrometrią masową z elektrorozpylaniem wyznaczono masę cząsteczkową na 3677,0 co jest zgodne z obliczoną masą cząsteczkową wynoszącą 3677,25. Czystość 97,6%; Wydajność 44,8 mg.
Poniższe przykładowe związki mogą być sporządzone zgodnie z odpowiednimi wyżej przedstawionymi procedurami.
P r z y k ł a d 15 P r z y k ł a d 16 P r z y k ł a d 17 P r z y k ł a d 18 P r z y k ł a d 19 P r z y k ł a d 20 P r z y k ł a d 21 P r z y k ł a d 22 P r z y k ł a d 23 P r z y k ł a d 24 P r z y k ł a d 25 P r z y k ł a d 26 P r z y k ł a d 27 P r z y k ł a d 28 P r z y k ł a d 29 (Aib35)hGLP1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 71) (β-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 72) ((Na-Me-His)7, Aib8,35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 73) ((Na-Me-His)7, Aib8,35, β-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 74) ((Na-Me-His)7, Aib8,35, Arg26,34)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 75) ((Na-Me-His)7, Aib8, Arg26,34, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 76) (Aib8, A6c35)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 77) (Aib8, A5c35)hGLP1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 78) (Aib8, D-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 79) (Aib8,35, A6c32)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 16) (Aib8,35, A5c32)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 80) (Aib8,35, Glu23)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 17) (Aib8,24,35)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 18) (Aib8,30,35)hGLP1(7-6)NH2 (SEQ ID NO: 81) (Aib8,25,35)hGLP-1(7-6)NH2 (SEQ ID NO: 82)
PL 202 367 B1
NO
NO
P r P r P r P r P r P r P r P r P r P r P r P r P r P r P r P r P r P r P r P r P r P r P r P r P r P r P r P r P r P r P r P r P r P r P r P r P r P r P r P r P r P r
119) P r P r P r P r P r P r P r P r P r P r P r
129) P r z y k ł a d z y k ł a d z y k ł a d z y k ł a d z y k ł a d z y k ł a d z y k ł a d z y k ł a d z y k ł a d z y k ł a d z y k ł a d z y k ł a d z y k ł a d z y k ł a d 8,35,
8,35 (Aib (Aib8,35, A6c (Aib
A6c16,20)hGLP-1(7-36)NH
16,29,'32 (SEQ ID NO: 83) )hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 84) (SEQ ID NO: 85) 8,35 A6c20,32)hGLP-1(7-36)NH
8,35 20 (Aib8,35, A6c20)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 86) (Aib8,35, Lys25)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 87)
8,24,35
A6c (Aib (Aib (Aib (Aib8,35, A6c12)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 91)
8,35 )hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 88) (SEQ ID NO: 89) (SEQ ID NO: 90)
A6c29,32)hGLP-1(7-36)NH 8.24.35 A6c29,32)hGLP-1(7-36)NH
8.35 12 (Aib8,35, Cha20)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 92) (Aib8,35, A6c33)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 93) (SEQ ID NO: 85) (SEQ ID NO: 94) (SEQ ID NO: 95) (Aib
8,35
A6c20,32)hGLP-1(7-36)NH2 (Aib8, A6c16,20, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2 (Aib8,35, e-Ala22)hGLP-1 (7-36)NH2 z y k ł a d 44: (Aib8,22,35)hGLP1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 96) z y k ł a d z y k ł a d z y k ł a d z y k ł a d z y k ł a d z y k ł a d z y k ł a d z y k ł a d z y k ł a d z y k ł a d z y k ł a d z y k ł a d z y k ł a d z y k ł a d z y k ł a d z y k ł a d z y k ł a d z y k ł a d z y k ł a d z y k ł a d z y k ł a d z y k ł a d z y k ł a d z y k ł a d z y k ł a d z y k ł a d z y k ł a d z y k ł z y k ł z y k ł z y k ł z y k ł z y k ł z y k ł z y k ł z y k ł z y k ł z y k a d a d a d a d a d a d a d a d a d a d (Aib8,35, Glu (Aib8,24,35, Glu (Aib8,24,25,35, Glu23
A6c32)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 19) A6c32)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 97) (Aib
8,24,25,35, 32
A6c
A6c32)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 98)
16,20,32 35
Glu23)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 99) (Aib8, A6c , e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 100) (Aib8, A5c32, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 101) (Aib8, Glu23, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 20) (Aib8,24, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 102) (Aib8,30, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 103) (Aib8,25, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 104) (Aib8, A6c16,20, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 94) (Aib8, A6c
16.29.32
20.32 e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 105) (Aib8, A6c20,32, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 106) (Aib8, A6c20, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 107) (Aib8, Lys25, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 108) (Aib8,24, A6c20, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 109) (Aib8, A6c29'32, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 110)
29'32 (Aib8,24, A6c29'32, e-Ala35)hGLP1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 111) (Aib8, A6c12, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 112) (Aib8, Cha20, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 113) (Aib8, A6c33, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 114) (Aib8, A6c20,32, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 106) (Aib8, e-Ala22,35)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 115) (Aib8,22, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 116) (Aib8, Glu23, A6c32, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 117) (Aib8,24, Glu23, A6c32, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 118)
71: (Aib8,24, Glu23, A6c32, Lys^N^oktanoilo), e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID
81 (Aib (Aib (Aib (Aib (Aib8 (Aib8 (Aib (Aib (Aib
8,24,25
8,24,25
8,35
8,35
A6c32, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 120)
Glu2
A6c16,20,32, Glu23, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 121) D-Arg36)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 122) D-Lys36)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 123) 35 D-Arg36)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 124) D-Lys36)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 125) )hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 21) e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 126) )hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 127) e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 128) β-Ala35, Lys38(NMetradekanoilo))hGLP-1 (7-36)OH (SEQ ID β-Ala β-Aia Arg Arg 26,34
Arg (Aib8, Arg25,26,34, 82: (Aib8, Arg26,34 z y k ł a d 83: (Aib8,35, Arg26,34, Lys36(NMetradekanoilo))hGLP-1(7-37)OH (SEQ ID NO: 30)
PL 202 367 B1
P r z y k ł a d 84: (Aib8,37, Arg26,34, Lys36(NE-tetradekanoilo))hGLP-1(7-37)OH (SEQ ID NO: 31)
P r z y k ł a d 85: (Aib8,35, Arg26,34, Lys36(NE-tetradekanoilo), D-Ala37)hGLP-1(7-37)OH (SEQ ID
NO: 132)
P r z y k ł a d 86: (Aib8,3537, Arg26,34, Lys38(NE-tetradekanoilo))hGLP-1(7-38)OH (SEQ ID NO: 133)
P r z y k ł a d 87: (Aib8,35, Arg26,34, β-Ala37, Lys38(NE-tetradekanoilo))hGLP-1(7-38)OH (SEQ ID NO: 134)
P r z y k ł a d 88: (Aib8,35, Arg26,34, Lys38(NE-tetradekanoilo))hGLP-1(7-38)OH (SEQ ID NO: 135)
P r z y k ł a d 89 (Aib8, Arg26,34, Lys36(NE-tetradekanoilo), e-Ala37)hGLP-1(7-37)OH (SEQ ID NO:
136)
P r z y k ł a d 90: (Aib8,37, Arg26,34, Lys36(NE-tetradekanoilo))hGLP-1(7-37)OH (SEQ ID NO: 37)
P r z y k ł a d 91: (Aib8,35, Arg26,34, Ado37)hGLP-1 (7-37)OH (SEQ ID NO: 138)
P r z y k ł a d 92: (Aib8,35, Arg26,34, Ado37)hGLP-1 (7-37)NH2 (SEQ ID NO: 139)
P r z y k ł a d 93: (Aib8, Arg26,34, Lys36(NE-tetradekanoilo), D-Ala37)hGLP-1 (7-37)OH (SEQ ID
NO: 140)
P r z y k ł a d 94: (Aib8,37, Arg26,34, Lys38(NE-tetradekanoilo))hGLP-1 (7-38)OH (SEQ ID NO: 141) P r z y k ł a d 95: (Aib8, Arg26,34, β-Ala37, Lys38(NE-tetradekanoilo))hGLP-1 (7-38)OH (SEQ ID
NO: 142)
P r z y k ł a d 96: (Aib8,35, Lys26(NE-oktanoilo)))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 143)
P r z y k ł a d 97: (Aib8,35, Lys26(NE-tetradekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 144)
P r z y k ł a d 98: (Aib8,35, Lys26(NE-heksadekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 145)
P r z y k ł a d 99: (Aib8, Lys26(NE-oktanoilo), e-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 146)
P r z y k ł a d 100: (Aib8, Lys26(NE-tetradekanoilo), e-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 147)
P r z y k ł a d 101: (Aib8, Lys26(NE-heksadekanoilo), e-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 148)
P r z y k ł a d 102: (Aib8,35, Lys26(Ns-oktanoilo), Arg34)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 149)
P r z y k ł a d 103: (Aib8,35, Lys26(NMetradekanoilo), Arg34)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 150) P r z y k ł a d 104: (Aib8,35, Lys^-heksadekanoilo)), Arg34)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 151) P r z y k ł a d 105: (Aib8,35, Lys26(NE-dekanoilo), Arg34)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 152)
P r z y k ł a d 106: (Aib8,35, Lys25, Lys26 (NE-oktanoilo), Arg34)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 153) P r z y k ł a d 107: (Aib8,35, Lys25, Lys26(NE-tetradekanoilo), Arg34)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID
NO: 154)
P r z y k ł a d 108: (Aib8,35, Lys25, Lys26(NE-heksadekanoilo), Arg34)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 155)
P r z y k ł a d 109: (Aib8,35, Arg25,34, Lys25 (NE-oktanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 56)
P r z y k ł a d 110: (Aib8,35, Arg25,34, Lys26(NE-tetradekanoilo))hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 157) P r z y k ł a d 111: (Aib8,35, Arg25,34, Lys26(NE-heksadekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID
NO: 158)
P r z y k ł a d 112: (Aib8,35, Arg25,34, Lys26(NE-dekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 159)
P r z y k ł a d 113: (Aib8, Lys26(NE-oktanoilo), Arg34, e-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 160)
P r z y k ł a d 114: (Aib8, Lys26(NE-tetradekanoilo), Arg34, e-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID
NO: 161)
P r z y k ł a d 115: (Aib8, Lys26(NE-heksadekanoilo), Arg34, e-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 162)
P r z y k ł a d 116: (Aib8, Lys26(NE-dekanoilo), Arg34, e-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 163) P r z y k ł a d 117: (Aib8,35, Lys34(NE-oktanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 164)
P r z y k ł a d 118: (Aib8,35, Lys34(NE-tetradekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 165)
P r z y k ł a d 119: (Aib8,35, Lys34 (NE-heksadekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 166)
P r z y k ł a d 120: (Aib8,35, Arg26, Lys34(NE-oktanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 167)
P r z y k ł a d 121: (Aib8,35, Arg26, Lys34(NE-heksadekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO 168)
P r z y k ł a d 122: (Aib8,35, Arg26, Lys34(NE-dekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 169)
P r z y k ł a d 123: (Aib8,35, Arg25,26, Lys34(NE-oktanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 170)
P r z y k ł a d 124: (Aib8,35, Arg25,26, Lys34(NE-tetradekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 171) P r z y k ł a d 125: (Aib8,35, Arg25,26, Lys34(NE-heksadekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID
NO: 172)
P r z y k ł a d 126: (Aib8,35, Arg25,26, Lys34(NE-dekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 173)
P r z y k ł a d 127: (Aib8,35, Lys25, Arg26, Lys34(NE-oktanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 174)
PL 202 367 B1
NO
NO
P r z y k ł a d
175)
P r z y k ł a d
176)
P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d
128: (Aib8,35, Lys25, Arg26, Lys34(NMetradekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID
129: (Aib8,35, Lys25, Arg26, Lys34(Ni!-heksadekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID
Lys36(N Lys36(N Lys36(N Arg26, Lys36(N Arg26, Lys36(N 135: (Aib8,35, Arg26, Lys36^8136: (Aib8,35, Arg26,34, Lys36 137: (Aib8,35, Arg26,34, Lys36(N
130: (Aib 131: (Aib 132: (Aib 133: (Aib 134: (Aib
8,35 8,35,
8,35 8,35,
8,35 oktanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 177) tetradekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 178) heksadekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 179) 8-oktanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 180) 8-tetradekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 181) heksadekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 182) (N8-oktanoilo)))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 183) heksadekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 184)
138: (Aib8'35, Arg26,34, Lys38(N8-oktanoilo))hGLP-1 (7-38)NH2 (SEQ ID NO: 185) 139: (Aib8'35, Arg26,34, Lys38(N8-dekanoilo))hGLP-1 (7-38)NH2 (SEQ ID NO: 186) 140: (Aib8,35, Arg26,34, Lys38(NMetradekanoilo))hGLP-1 (7-38)NH2 (SEQ ID NO: 187) 141: (Aib8,35, Arg26,34, Lys38(N8-heksadekanoilo))hGLP-1 (7-38)NH2 (SEQ ID NO: 188) 142: (Aib8,35,37, Arg25,26,34, Lys38(N8-oktanoilo))hGLP-1 (7-38)NH2 (SEQ ID NO: 189) 143: (Aib8,35,37, Arg25,26,34, Lys38(N8-dekanoilo))hGLP-1 (7-38)NH2 (SEQ ID NO: 190) P r z y k ł a d 144: (Aib8,35,37, Arg25,26,34, Lys38(NMetradekanoilo))hGLP-1 (7-38)NH2 (SEQ ID
NO
NO
191)
P r z y k ł a d
192)
P r z y k ł a d P r z y k ł a d
145: (Aib
8,35,37
Arg
25,26,34
Lys38(N8-heksadekanoilo))hGLP-1 (7-38)NH2 (SEQ ID 146: (Aib 8,35,37, Arg26,34 147: (Aib8,35,37, Arg26,34, Lys P r z y k ł a d 148: (Aib8,35,37, Arg26,34, Lys38(N
Lys38(N8-oktanoilo))hGLP-1 (7-38)NH2 (SEQ ID NO: 193) 38(N8-dekanoilo))hGLP-1 (7-38)NH2 (SEQ ID NO: 194) heksadekanoilo))hGLP-1 (7-38)NH2 (SEQ ID
NO
195)
P r z y k ł a d 149: (Aib8,35,37, Arg25,26,34, Lys38(N8-oktanoilo))hGLP-1 (7-38)NH2 (SEQ ID NO: 189)
P r z y k ł a d 150: (Aib8,35,37, Arg25,26,34, Lys38(N8-dekanoilo))hGLP-1 (7-38)NH2 (SEQ ID NO: 190) P r z y k ł a d 151: (Aib8,35,37, Arg25,26,34, Lys38(NMetradekanoilo))hGLP-1 (7-38)NH2 (SEQ ID
NO
NO
NO
NO
191)
P r z y k ł a d 152: (Aib
192)
P r z y k ł a d 153: (Aib P r z y k ł a d 197)
8,35,37
Arg
25,26,34
Lys38(N8
Lys25, Arg26,34, Lys36(N 154: (Aib8,35, Lys25, Arg26,34, Lys36(N
8,35
NO
NO
NO
NO
P r z y k ł a d 155: (Aib8,35, Lys25, Arg 198)
P r z y k ł a d 156: (Aib P r z y k ł a d 157: (Aib P r z y k ł a d 201)
P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d 208)
P r z y k ł a d 166: (Aib8, Arg P r z y k ł a d 167: (Aib 210)
P r z y k ł a d 168: (Aib8, Arg26,
211)
8,35
Arg , Arg
25,26,34
158: (Aib8,35, Arg
159: (Aib 160: (Aib8 161: (Aib8 162: (Aib8,
8,35
Arg
26,34 heksadekanoilo))hGLp-l (7-38)NH2 (SEQ ID oktanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 196) tetradekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID
Lys36(N8 heksadekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID
Lys36(N8-oktanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 199) 4, Lys36(N8-tetradekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 200) 25,26,34 36 ε heksadekanoilo))hGLP1 (7-36)NH2 (SEQ ID
Lys36(N8
25,26,34
Lys36(N8-dekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 232)
Lys34(N8-oktanoilo), e-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 203) Lys34(NMetradekanoilo), e-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 204) Lys34(N8-heksadekanoilo), e-Ala^5)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 205) 163: (Aib8, A6c32, Lys34(N8-oktanoilo), β-Ala
164: (Aib8, Glu23 165: (Aib )hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 206) Lys: :(N-oktanoilo), e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 207) Glu23, A6c32, Lys34(N8-oktanoilo), e-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID
-26 Lys: :(N-oktanoilo), e-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 209) Arg26, Lys34(NMetradekanoilo), e-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID
Lys34(N8-heksadekanoilo), e-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID
P r z y k ł a d 169: (Aib8, Arg26, Lys34(N8-dekanoilo), e-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 212) P r z y k ł a d 170: (Aib8, Arg25,26, Lys34(N8-oktanoilo), e-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 213)
PL 202 367 B1
P r z y k ł a d 171: (Aib8, Arg25,26, Lys34(NMetradekanoilo), e-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID
NO: 214)
P r z y k ł a d 172: (Aib8, Arg25,26, Lys34(N.-heksadekanoilo), e-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 215)
P r z y k ł a d 173: (Aib8, Arg25,26, Lys^-dekanoilo), e-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 216) P r z y k ł a d 174: (Aib8, Lys25, Arg26, Lys34(N.-oktanoilo), e-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID
NO: 217)
P r z y k ł a d 175: (Aib8, Lys25, Arg26, Lys34(NMetradekanoilo), e-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ
ID NO: 218)
P r z y k ł a d 176: (Aib8, Lys25, Arg26, Lys34(N.-heksadekanoilo), e-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 219)
P r z y k ł a d 177: (Aib8, β-Ala35, Lys36(Ni!-oktanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 220)
P r z y k ł a d 178: (Aib8, β-Ala35, Lys36(NMetradekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 221) P r z y k ł a d 179: (Aib8, β-Ala35, Lys36(Ni!-heksadekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 222) P r z y k ł a d 180: (Aib8, Arg26, β-Ala35, Lys36(Ni!-oktanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 223)
P r z y k ł a d 181: (Aib8, Arg26, β-Ala35, Lys36(NMetradekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID
NO: 224)
P r z y k ł a d 182: (Aib8, Arg26, β-Ala35, Lys36(Ni!-heksadekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 225)
P r z y k ł a d 183: (Aib8, Arg26,34, β-Ala35, Lys36(Ni!-oktanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 226)
P r z y k ł a d 184: (Aib8, Arg26,34, β-Ala35, Lys36(NMetradekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID
NO: 227)
P r z y k ł a d 185: (Aib8, Arg26,34, β-Ala35, Lys36(Ni!-heksadekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID
NO: 228)
P r z y k ł a d 186: (Aib8, Arg26,34, β-Ala35, Lys36(Ni!-dekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 229) P r z y k ł a d 187: (Aib8, Lys25, Arg26,34, β-Ala35, Lys36(Ni!-oktanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID
NO: 230)
P r z y k ł a d 188: (Aib8, Lys25, Arg26,34, Lys36(NMetradekanoilo), β-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 231)
P r z y k ł a d 189: (Aib8, Lys25, Arg26,34, β-Ala35, Lys36(Ni!-heksadekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 232)
P r z y k ł a d 190: (Aib8, Arg25,26,34, β-Ala35, Lys36(Ni!-oktanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 233)
P r z y k ł a d 191: (Aib8, Arg25,26,34, β-Ala35, Lys36(NMetradekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 234)
P r z y k ł a d 192: (Aib8, Arg25,26,34, β-Ala35, Lys36(Ni!-heksadekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ
ID NO: 235)
P r z y k ł a d 193: (Aib8, Arg25,26,34, β-Ala35, Lys36(Ni!-dekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 236)
P r z y k ł a d 194: (Aib8,35, Lys26(N.-oktanoilo), A6c32, Arg34)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 237) P r z y k ł a d 195: (Aib8,35, Lys26(N.-tetradekanoilo), A6c32, Arg34)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID
NO: 238)
P r z y k ł a d 196: (Aib8,35, Lys26(N.-heksadekanoilo), A6c32, Arg34)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 239)
P r z y k ł a d 197: (Aib8,35, A6c32, Lys34(N.-oktanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 240)
P r z y k ł a d 198: (Aib8,35, A6c32, Lys34(N.-tetradekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 241)
P r z y k ł a d 199: (Aib8,35, A6c32, Lys34(N.-heksadekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 242) P r z y k ł a d 200: (Aib8,35, Arg26, A6c32, Lys34(N.-oktanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 243) P r z y k ł a d 201: (Aib8,35, Arg26, A6c32, Lys34(N.-tetradekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID
NO: 244)
P r z y k ł a d 202: (Aib8,35, A6c32, Lys36(N.-oktanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 245)
P r z y k ł a d 203: (Aib8,35, A6c32, Lys36(N.-tetradekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 246)
P r z y k ł a d 204: (Aib8,35, A6c32, Lys36(N.-heksadekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 247) P r z y k ł a d 205: (Aib8,35, Arg26, A6c32, Lys36(N.-oktanoilo)))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 248) P r z y k ł a d 206: (Aib8,35, Arg26, A6c32, Lys36(N.-tetradekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID
NO: 249)
PL 202 367 B1
P r z y k ł a d 207: (Aib8,35, Arg26, A6c32, Lys36(NE-heksadekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID
NO: 250)
P r z y k ł a d 208: (Aib8,35, Arg26,34, A6c32, Lys36(NE-oktanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 251) P r z y k ł a d 209: (Aib8,35, Arg26,34, A6c32, Lys36(NE-dekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 252) P r z y k ł a d 210: (Aib8,35, Arg26,34, A6c32, Lys36(NE-tetradekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID
NO: 253)
P r z y k ł a d 211: (Aib8,35, Arg26,34, A6c32, Lys36(NE-heksadekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 254)
P r z y k ł a d 212: (Aib8,24,35, Lys26 (NE-oktanoilo), Arg34)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 255)
P r z y k ł a d 213: (Aib8,24,35, Lys26 (NMetradekanoilo), Arg34)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID
NO: 256)
P r z y k ł a d 214: (Aib8,24,35, Lys26 (NE-heksadekanoilo), Arg34)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 257)
P r z y k ł a d 215: (Aib8,24,35, Arg26, Lys34(NE-oktanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 258)
P r z y k ł a d 216: (Aib8,24,35, Arg26, Lys34(NE-tetradekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 259) P r z y k ł a d 217: (Aib8,24,35, Arg26, Lys34(NE-heksadekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 260) P r z y k ł a d 218: (Aib8,24,35, Arg26,34, Lys36(NE-oktanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 261)
P r z y k ł a d 219: (Aib8,24,35, Arg26,34, Lys36(NE-tetradekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 262) P r z y k ł a d 220: (Aib8,24,35, Arg26,34, Lys36(NE-heksadekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID
NO: 263)
P r z y k ł a d 221: (Aib8,24,35, Glu23, A6c32, Lys34(NE-oktanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 264)
P r z y k ł a d 222: (Aib8,35, Glu23, Lys26 (NE-oktanoilo), Arg34)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 265)
P r z y k ł a d 223: (Aib8,35, Glu23, Lys26 (NE-tetradekanoilo), Arg34)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 266)
P r z y k ł a d 224: (Aib8,35, Glu23, Lys26 (NE-heksadekanoilo), Arg34)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 267)
P r z y k ł a d 225: (Aib8,35, Glu23, Lys34(NE-oktanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 268)
P r z y k ł a d 226: (Aib8,35, Glu23, A6c32 Lys34(NE-oktanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 269)
P r z y k ł a d 227: (Aib8,35, Glu23,Arg26 Lys34(NE-oktanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 270) P r z y k ł a d 228: (Aib8,35, Glu23,Arg26 Lys34(NE-tetradekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID
NO: 271)
P r z y k ł a d 229: (Aib8,35, Glu23,Arg26 Lys34(NE-heksadekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 272)
P r z y k ł a d 230: (Aib8,35, Glu23, Lys36(NE-oktanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 273)
P r z y k ł a d 231: (Aib8,35, Glu23, Lys36 NE-tetradekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 274) P r z y k ł a d 232: (Aib8,35, Glu23, Lys36(NE-heksadekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 75)
P r z y k ł a d 233: (Aib8,35, Glu23, Arg26,34, Lys36(NE-oktanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID
NO: 276)
P r z y k ł a d 234: (Aib8,35, Glu23, Arg26,34, Lys36(NE-tetradekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 277)
P r z y k ł a d 235: (Aib8,35, Glu23, Arg26,34, Lys36(NE-heksadekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 278)
P r z y k ł a d 236: (Aib8,30,35, Lys26 (NE-oktanoilo), Arg34)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 279)
P r z y k ł a d 237: (Aib8,30,35, Lys26 (NE-tetradekanoilo), Arg34)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 280)
P r z y k ł a d 238: (Aib8,30,35, Lys26 (NE-heksadekanoilo), Arg34)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 281) P r z y k ł a d 239: (Aib8,30,35, Arg26, Lys34(NE-oktanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 282)
P r z y k ł a d 240: (Aib8,30,35, Arg26, Lys34(NE-tetradekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 283) P r z y k ł a d 241: (Aib8,30,35, Arg26, Lys34(NE-heksadekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID
NO: 284)
P r z y k ł a d 242: (Aib8,30,35, Arg26,34, Lys36(NE-oktanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 285)
P r z y k ł a d 243: (Aib8,30,35, Arg26,34, Lys36(NE-tetradekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID
NO: 286)
P r z y k ł a d 244: (Aib8,30,35, Arg26,34, Lys36(NE-heksadekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 287)
PL 202 367 B1
P r z y k ł a d 245: (Aib8,35, Glu23, A6c32, Lys36(N.-oktanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 288) P r z y k ł a d 246: (Aib8,35, Glu23, A6c32, Lys36(N.-tetradekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID
NO: 289)
P r z y k ł a d 247: (Aib8,35, Glu23, A6c32, Lys36(N.-heksadekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 290)
P r z y k ł a d 248: (Aib8,35, Glu23, Arg26,34, A6c32, Lys36(N.-oktanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 291)
P r z y k ł a d 249: (Aib8,35, Glu23, Arg26,34, A6c32, Lys36(N.-tetradekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 292)
P r z y k ł a d 250: (Aib8,35, Glu23, Arg26,34, A6c32, Lys36(N.-heksadekanoilo))hGLP-1 (7-26)NH2 (SEQ ID NO: 293)
P r z y k ł a d 251: (Aib8,24,35, Glu23, Arg26,34, A6c32, Lys36(N.-oktanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 294)
P r z y k ł a d 252: (Aib8,24,35, Glu23, Arg26,34, A6c32, Lys36(N.-tetradekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 295)
P r z y k ł a d 253: (Aib8,24,35, Glu23, Arg26,34, A6c32, Lys36(N.-heksadekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 296)
P r z y k ł a d 254: (Aib8,24,30,35, Glu23, Arg26,34, A6c32, Lys36(N.-oktanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 297)
P r z y k ł a d 255: (Aib8,24,30,35, Glu23, Arg26,34, A6c32, Lys36(N.-tetradekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 298)
P r z y k ł a d 256: (Aib8,24,30,35, Glu23, Arg26,34, A6c32, Lys36(N.-heksadekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 299)
P r z y k ł a d 257: ((Na-HEPES-His)7, Aib35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 300)
P r z y k ł a d 258: ((Na-HEPES-His)7, e-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 301)
P r z y k ł a d 259: ((Na-HEPES-His)7, Aib8, e-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 302)
P r z y k ł a d 260: ((Na-HEPA-His)7, Aib35)hGLP1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 303)
P r z y k ł a d 261((Na-HEPA-His)7 e-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 304)
P r z y k ł a d 262: ((Na-HEPA-His)7 Aib8, e-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 305)
P r z y k ł a d 263: ((Na-tetradekanoilo-His)7, Aib35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 306)
P r z y k ł a d 264: ((Na-tetradekanoilo-His)7, e-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 307)
P r z y k ł a d 265: ((Na-tetradekanoilo-His)7, Aib335)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 308)
P r z y k ł a d 266: ((Na-tetradekanoilo-His)7, Aib8, e-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 309) P r z y k ł a d 267: ((Na-tetradekanoilo-His)7, Arg26,34, Aib35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 310)
P r z y k ł a d 268: ((Na-tetradekanoilo-His)7, Arg26,34, e-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID
NO: 311)
P r z y k ł a d 269: ((Na-tetradekanoilo-His)7, Alb335, Arg26,34)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 312) P r z y k ł a d 270: ((Na-tetradekanoilo-His)7, Aib8, Arg26,34, e-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID
NO: 313)
P r z y k ł a d 271: ((Na-tetradekanoilo-His)7, Arg25'26'34, e-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 314)
P r z y k ł a d 272: ((Na-tetradekanoilo-His)7, Aib8’35, Arg25,26’34)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 315)
P r z y k ł a d 273: ((Na-tetradekanoilo-His)7, Aib8, Arg25’26’34, e-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 316)
P r z y k ł a d 274: (Aib8,35, Lys26(N.-oktanosulfonylo), Arg34)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 317) P r z y k ł a d 275: (Aib8,35, Lys26(N.-dodekanosulfonylo), Arg34)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 318) P r z y k ł a d 276: (Aib8,35, Lys26(N.-heksadekanosulfonylo), Arg34)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID
NO: 319)
P r z y k ł a d 277: (Aib8,35, Arg26, Lys34(N.-oktanosulfonylo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 320) P r z y k ł a d 278: (Aib8,35, Arg26, Lys34(N.-dodekanosulfonylo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 321) P r z y k ł a d 279: (Aib8,35, Arg26, Lys34(N.-heksadekanosulfonylo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID
NO: 322)
P r z y k ł a d 280: (Aib8,35, Arg26,34, Lys36(N.-oktanosulfonylo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 323)
P r z y k ł a d 281: (Aib8,35, Arg26,34, Lys36(N.-heksadekanosulfonylo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ
ID NO: 324)
PL 202 367 B1
P r z y k ł a d 282: (Aib8,35, Asp26 (1-(4-decylopiperazyna)), Arg34)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID
NO: 325)
P r z y k ł a d 283: (Aib8,35, Asp26 (1-(4-dodecylopiperazyna)), Arg34)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 326)
P r z y k ł a d 284: (Aib8,35, Asp26 (1-(4-tetradecylopiperazyna)), Arg34)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 327)
P r z y k ł a d 285: (Aib8,35, Asp26 (1-(4-heksadecylopiperazyna)), Arg34)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 328)
P r z y k ł a d 286: (Aib8,35, Arg26, Asp34 (1-(4-decylopiperazyna)))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 329)
P r z y k ł a d 287: (Aib8,35, Arg26, Asp34 (1-(4-dodecylopiperazyna)))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 330)
P r z y k ł a d 288: (Aib8,35, Arg26, Asp34 (1-(4-tetradecylopiperazyna)))hGLP-1 (7-36)NH2)NH2 (SEQ ID NO: 331)
P r z y k ł a d 289: (Aib8,35, Arg26, Asp34 (1-(4-heksadecylopiperazyna)))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 332)
P r z y k ł a d 290: (Aib8,35, Arg26,34, Asp36 (1-(4-decylopiperazyna)))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 333)
P r z y k ł a d 291 (Aib8,35, Arg26,34, Asp36 (1-(4-dodecylopiperazyna)))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 334)
P r z y k ł a d 292: (Aib8,35, Arg26,34, Asp36 (1-(4-heksadecylopiperazyna)))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 335)
P r z y k ł a d 293: (Aib8,35, Arg26,34, Asp38(1-(4-decylopiperazyna)))hGLP-1 (7-38)NH2 (SEQ ID NO: 336)
P r z y k ł a d 294: (Aib8,35, Arg26,34, Asp38(1-(4-dodecylopiperazyna)))hGLP-1 (7-38)NH2 SEQ ID NO: 337)
P r z y k ł a d 295: (Aib8,35, Arg26,34, Asp38 (1-(4-tetradecylopiperazyna)))hGLP-1 (7-38)NH2 (SEQ ID NO: 338)
P r z y k ł a d 296: (Aib8,35, Arg26,34, Asp38 (1-(4-heksadecylopiperazyna)))hGLP-1 (7-38)NH2 (SEQ ID NO: 339)
P r z y k ł a d 297: (Aib8,35,37, Arg26,34, Asp38 (1-(4-decylopiperazyna)))hGLP-1 (7-38)NH2 (SEQ ID NO: 340)
P r z y k ł a d 298: (Aib8,35,37, Arg26,34, Asp38 (1-(4-dodecylopiperazyna)))hGLP-1 (7-38)NH2 (SEQ ID NO: 341)
P r z y k ł a d 299: (Aib8,35,37, Arg26,34, Asp38 (1-(4-tetradecylopiperazyna)))hGLP-1 (7-38)NH2 (SEQ ID NO: 342)
P r z y k ł a d 300: (Aib8,35,37, Arg26,34, Asp38 (1-(4-heksadecylpiperazyna)))hGLP-1 (7-38)NH2 (SEQ ID NO: 343)
P r z y k ł a d 301: (Aib8,35,, Arg25,34, Asp26 (1-(4-decylopiperazyna)))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 344)
P r z y k ł a d 302: (Aib8,35,, Arg25,34, Asp26 (1-(4-dodecylopiperazyna)))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 345)
P r z y k ł a d 303: (Aib8,35,, Arg25,34, Asp26 (1-(4-tetradecylopiperazyna)))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 346)
P r z y k ł a d 304: (Aib8,35,, Arg25,34, Asp26 (1-(4-heksadecylopiperazyna)))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 347)
P r z y k ł a d 305: (Aib8,35,, Arg25,26, Asp34 (1-(4-decylopiperazyna)))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 348)
P r z y k ł a d 306: (Aib8,35, Arg25,26, Asp34 (1-(4-dodecylopiperazyna)))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 349)
P r z y k ł a d 307: (Aib8,35,, Arg25,26, Asp34 (1-(4-tetradecylopiperazyna)))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 350)
P r z y k ł a d 308: (Aib8,35,, Arg25,26, Asp34 (1-(4-heksadecylopiperazyna)))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 351)
P r z y k ł a d 309: (Aib8,35,, Arg25,26,34, Asp36 (1-(4-decylopiperazyna)))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 352)
PL 202 367 B1
P r z y k ł a d 310: (Aib8,35,, Arg25,26,34, Asp36 (1-(4-dodecylopiperazyna)))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 353)
P r z y k ł a d 311: (Aib8,35,, Arg25,26,34, Asp36 (1-(4-tetradecylopiperazyna)))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 354)
P r z y k ł a d 312: (Aib8,35,, Arg25,26,34, Asp36 (1-(4-heksadecylopiperazyna)))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 355)
P r z y k ł a d 313: (Aib8,35,, Arg25,26,34, Asp38 (1-(4-decylopiperazyna)))hGLP-1 (7-38)NH2 (SEQ ID NO: 356)
P r z y k ł a d 314: (Aib8,35,, Arg25,26,34, Asp38 (4-dodecylopiperazyna)))hGLP-1 (7-38)NH2 (SEQ ID NO: 357)
P r z y k ł a d 315: (Aib8,35,, Arg25,26,34, Asp38 (4-tetradecylopiperazyna)))hGLP-1 (7-38)NH2 (SEQ ID NO: 358)
P r z y k ł a d 316: (Aib8,35,, Arg25,26,34, Asp38 (4-heksadecylpiperazyna)))hGLP-1 (7-10 38)NH2 (SEQ ID NO: 359)
P r z y k ł a d 317: (Aib8,35,37, Arg28,26,34, Asp38 (1-(4-decylopiperazyna)))hGLP-1 (7-38)NH2 (SEQ ID NO: 360)
P r z y k ł a d 318: (Aib8,35,37, Arg28,26,34, Asp38 (1-(4-dodecylopiperazyna)))hGLP-1 (7-38)NH2 (SEQ ID NO: 361)
P r z y k ł a d 319: (Aib8,35,37, Arg28,26,34, Asp38 (1-(4-tetradecylopiperazyna)))hGLP-1 (7-38)NH2 (SEQ ID NO: 362)
P r z y k ł a d 320: (Aib8,35,37, Arg28,26,34, Asp38 (1-(4-heksadecylopiperazyna)))hGLP-1 (7-38)NH2 (SEQ ID NO: 363)
P r z y k ł a d 321: (Aib8,35, Arg26.34, Glu36 (1-dodecylamino))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 364) P r z y k ł a d 322: (Aib8,35, Glu26 (1-dodecylamino), Arg34)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 355) P r z y k ł a d 323: (Aib8,35, Arg26, Glu34 (1-dodecylamino))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 356) P r z y k ł a d 324: (Aib8,35, Arg26,34, Glu38 (1-dodecylamino))hGLP-1 (7-38)NH2 (SEQ ID NO: 367) P r z y k ł a d 325: (Aib8,35, Arg34, Lys28(Ni!-(2-(4-decylo-1-piperazyno)-acetyl)))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 368)
P r z y k ł a d 326: (Aib8,35, Arg34, Lys26(Ni!-(2-(4-dodecylo-1-piperazyno)-acetyl)))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 369)
P r z y k ł a d 327: (Aib8,35, Arg34, Lys26(Ni!-(2-(4-tetradecylo-1-piperazyno)-acetyl)))hGLP1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 370)
P r z y k ł a d 328: (Aib8,35, Arg34, Lys26(Ni!-(2-(4-heksadecylo-1-piperazyno)-acetyl)))hGLP1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 371)
Przykład 329: (Aib8,35, Arg26, Lys34(Ni!-(2-(4-decylo-1-piperazyno)-acetyl)))hGLP-1 (7-35)NH2
Przykład 330: (Aib8,35, Arg26, Lys34(Ni!-(2-(4-dodecylo-1-piperazyno)-acetyl))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 373)
P r z y k ł a d 331: (Aib8,35, Arg26, Lys34(Ni!-(2-(4-tetradecylo-1-piperazyno)-acetyl)))hGLP1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 374)
P r z y k ł a d 332: (Aib8,35, Arg26, Lys34(Ni!-(2-(4-heksadecylo-1-piperazyno)-acetyl)))hGLP1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 375)
Przykład 333: (Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Ni!-(2-(4-decylo-1-piperazyno)-acetyl)))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 376)
P r z y k ł a d 334: (Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Ni!-(2-(4-dodecylo-1-piperazyno)-acetyl)))hGLP-1 7-36)NH2 (SEQ ID NO: 377)
P r z y k ł a d 335: (Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Ni!-(2-(4-heksadecylo-1-piperazyno)-acetyl)))hGLP-(736)NH2 (SEQ ID NO: 378)
Przykład 336: (Aib8,35, Arg26,34, Lys38(Ni!-(2-(4-decylo-1-piperazyno)-acetyl)))hGLP-1 (7-38)NH2 (SEQ ID NO: 379)
P r z y k ł a d 337: (Aib8,35, Arg26,34, Lys38(Ni!-(2-(4-dodecylo-1-piperazyno)-acetyl)))hGLP-1 (7-38)NH2 (SEQ ID NO: 380)
P r z y k ł a d 338: (Aib8,35, Arg26,34, Lys38(Ni!-(2-(4-tetradecylo-1-piperazyno)-acetyl)))hGLP-1 (7-38)NH2 (SEQ ID NO: 381)
Przykład 339: (Aib8,35, Arg26,34, Lys38(N-(N-(2-(4-heksadecylo-1-piperazyno)acetyl)))hGLP-1 (7-38)NH2 (SEQ ID NO: 382)
PL 202 367 B1
P r z y k ł a d (7-38)NH2 (SEQ ID NO: 383)
340: (Aib8,35,37, Arg26,34,
Lys38(NE-(2-(4-decylo-1-piperazyno)-acetyl)))hGLP-1
8,35,37
Arg
26,34
8,35
Arg
25,34
P r z y k ł a d 341 (Aib8,35,37, Arg26,34, Lys38(NE-(2-(4-dodecylo-1-piperazyno)-acetyl)))hGLP-1 (7--38)NH2 (SEQ ID NO: 384)
P r z y k ł a d 342: (Aib (7-38)NH2 (SEQ ID NO: 385)
P r z y k ł a d 343: (Aib hGLP-1 (7-38)NH2 (SEQ ID NO: 386)
P r z y k ł a d 344: (Aib (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 387)
P r z y k ł a d (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 388)
P r z y k ł a d 346: (Aib8,35, Arg25,34, Lys26(NE-(2-(4-tetradecylo-1-piperazyno)-acetyl)))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 389)
P r z y k ł a d 347: Aib8,35, Arg26,34, Lys26(NE-(2-(4-heksadecylo-1-piperazyno)-acetyl)))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 390)
P r z y k ł a d 348: (Aib8,35, Arg26,34, Lys34(NE-(2-(4-decylo-1-piperazyno-acetyl)))hGLP-1 (7-36), Arg26,34, Lys38(NE-(2-(4-tetradecylo-1-piperazyno)-acetyl)))hGLP-1
Lys38(NE-(2-(4-heksadecylo-1-piperazyno)-acetyl)))
Lys26(NE-(2-(4-decylo-1-piperazyno)-acetyl)))hGLP-1
345: (Aib8,33, Arg25,34,
Lys26(N-(2-(4-dodecylo-1-piperazyno)-acetyl)))hGLP-1
NH2 (SEQ ID NO: 391)
P r z y k ł a d 349: (Aib8,35, Arg25,26, Lys34(NE-(2-(4-dodecylo-1-piperazyno)-acetyl)))hGLP-1 (736)NH2 (SEQ ID NO: 392)
P r z y k ł a d 350: (Aib8,35, Arg25,26, Lys34(NE-(2-(4-tetradecylo-1-piperazyno)-acetyl)))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 393)
P r z y k ł a d 351: (Aib8,35, Arg25,26, Lys34(NE-(2-(4-heksadecylo-1-piperazyno)acetyl))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 394)
P r z y k ł a d 352: (Aib8,35, Arg25,26,34, Lys36(NE-(2-(4-decylo-1-piperazyno)-acetyl)))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 395)
P r z y k ł a d 353 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 396)
P r z y k ł a d 354: (Aib8,35, Arg25,26,34, Lys36(NE-(2-(4-tetradecylo-1-piperazyno)-acetylo)))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 397)
P r z y k ł a d 355: (Aib8,35, Arg25,26,34, Lys36(NE-(2-(4-heksadecylo-1-piperazyno)-acetyl)))P r z y k ł a d 353: (Aib8,35, Arg25,26,34, Lys36(NE-(2-(4-dodecylo-1-piperazyno)-acetyl)))hGLP-1 hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 398)
P r z y k ł a d 356: (Aib8,35, Arg2 (7-38)NH2 (SEQ ID NO: 399)
P r z y k ł a d 357: (Aib8,35, Arg25,26,34, Lys38(NE-(2-(4-dodecylo-1-piperazyno)-acetyl)))hGLP-1 (7-38)NH2 (SEQ ID NO: 400)
P r z y k ł a d 358: (Aib8,35, Arg25,26,34, Lys38(NE-(2-(4-tetradecylo-1-piperazyno)-acetyl)))hGLP-1 (7-38)NH2 (SEQ ID NO: 401)
P r z y k ł a d 359: (Aib8,35, Arg25,26,34, Lys38(NE-(2-(4-heksadecylo-1-piperazyno)-acetyl)))hGLP-1 (7-38)NH2 (SEQ ID NO: 402)
P r z y k ł a d 360: (Aib8,35,37, Arg2 (7-38)NH2 (SEQ ID NO: 403)
Lys38(NE-(2-(4-decylo-1-piperazyno)-acetyl)))hGLP-1 4, Lys38(NE-(2-(4-decylo-1-piperazyno)-acetyl)))hGLP-1
P r z y k ł a d 361: (Aib8,35,37, Arg25,26,34, Lys38(NE-(2-(4-dodecylo-1-piperazyno)-acetyl))hGLP-1 (7-38)NH2 (SEQ ID NO: 404)
P r z y k ł a d 362 hGLP-1 (7-38)NH2 (SEQ ID NO: 405)
P r z y k ł a d 362: (Aib8,35,37, Arg25,26,34, Lys38(NE-(2-(4-tetradecylo-1-piperazyno)-acetyl)))P r z y k ł a d 363: (Aib8,35,37, Arg25,26,34, Lys38(NE-(2-(4-heksadecylo-1-piperazyno)-acetyl)))hGLP-1 (7-38)NH2 (SEQ ID NO: 406) P r z y k ł a d 364: (Aib8,35, Arg2 P r z y k ł a d 365: (Aib8,35, Arg2 4, Lys38(NE-dekanoilo))hGLP-1 (7-36)OH (SEQ ID NO: 407) 4, Lys38(NE-dekanoilo))hGLP-1 (7-36)OH (SEQ ID NO: 408)
P r z y k ł a d 370: (Aib8,35, Arg26,34, Ava37, Ado38)hGLP-1 (7-38)NH2 (SEQ ID NO: 409)
P r z y k ł a d 371: (Aib8,35, Arg26,34, Asp37, Ava38, Ado39)hGLP-1 (7-39)NH2 (SEQ ID NO: 27)
P r z y k ł a d 372: (Aib8,35, Arg26,34, Aun37)hGLP-1 (7-37)NH2 (SEQ ID NO: 28)
P r z y k ł a d 373: (Aib8,17,35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 29)
P r z y k ł a d 374: (Aib8, Arg26,34, β-Ala35, D-Asp37, Ava38, Aun39)hGLP-1 (7-39)NH2 (SEQ ID NO: 30)
PL 202 367 B1
P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d
375: (Gly8 376: (Ser 377: (Aib8 378:
379: (Aib 380: (Aib 381: (Aib 382: (Aib
383 (Aib8
384 β-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 31) , β-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 32)
Glu22,23, β-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 33) (Gly8, Aib35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 34) , Lys18, β-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 35) , Leu27, β-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 36) , Lys33, β-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 37) , Lys18, Leu27, β-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 38) D-Arg36)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 39)
D-Arg37)hGLP-1 (7-37)NH2 (SEQ ID NO: 40)
| P r z | y | k ł a |
| ID NO: 65) | ||
| P r z | y | k ł a |
| NO: 410) | ||
| P r z | y | k ł a |
NO: 411)
385
386
387
388
389
390
391
392
393
394
395
396
397
398
399
400
401
402
403
404
405
406: 407: 408: d (Aib8, β-Ala (Aib8,27, β-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 41) (Aib8,27, β-Ala35,37, Arg38)hGLP-1 (7-38)NH2 (SEQ ID NO: 42) (Aib8,27, β-Ala35, Arg38,39)hGLP-1 (7-39)NH2 (SEQ ID NO: 43) (Aib8, Lys18,27, β-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 44) (Aib8, Lys27, β-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 45) (Aib8, β-Ala35, Arg38)hGLP-1 (7-38)NH2 (SEQ ID NO: 46) (Aib8, Arg26,34, β-Ala35)hGLP-1 (73-6)NH2 (SEQ ID NO: 47) (Aib8, D-Arg35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 48) (Aib8, β-Ala35, Arg37)hGLP-1 (7-37)NH2 (SEQ ID NO: 49)
Phe31, β-Ala35)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 50) (Aib8 (Aib8,35, Phe31)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 51) (Aib8,35, Nal31)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 52) (SEQ ID NO: 53) (SEQ ID NO: 54) (Aib8,35, Arg26,34, Phe31)hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 55) (SEQ ID NO: 56) (SEQ ID NO: 57)
Lys36(N-dekanoilo))hGLP-1 (7-36) NH2 (SEQ ID NO: 58)
Arg34, Lys26(Ni!-dekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 59) Arg26,34, Lys36(Ni!-dodekanoilo))hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 60) β-Ala35,Ser37(O-dekanoiło))hGLP1 (7-37)-NH2 (SEQ ID NO: 61) (Aib (Aib 8,35,
8,35
8,35 (Aib (Aib (Aib (Aib (Aib 8,35,
8,35 8,35,
8,35
8,35
Nal28,31)hGLP-1 (7-36)NH2 Arg26,34 Nal31)hGLP-1 (7-36)NH2
26,34
Nal19,31)hGLP-1 (7-36)NH2 Nal12,31)hGLP-1 (7-36)NH2 (Aib (Aib8,27, β-Ala35,37, Arg38 (Aib8, Arg26,34, β-Ala35, Lys37(N (Aib8, Arg26,34, β-Ala35, Lys3'(N 409: (Aib8, Arg26,34, β-Ala35, Lys37(N
Lys39(Ni!-oktanoilo))hGLP-1 (7-39)NH2 (SEQ ID NO: 62) oktanoilo))hGLP-1 (7-37)NH2 (SEQ ID NO: 63) dekanoilo))hGLP-1 (7-37)NH2 (SEQ ID NO: 64) tetradekanoilo))hGLP-1 (7-37)NH2 (SEQ d 410: (Aib8, Arg26,34, β-Ala35, Lys37(Ni!-dodekanoilo))hGLP-1 (7-37)NH2 (SEQ ID d 411: (Aib8, Arg26,34, β-Ala35, Lys37(Ni!-dodekanoilo))hGLP-1 (8-37)NH2 (SEQ ID
Dane fizyczne dotyczące reprezentatywnych próbek przedstawiono w tabeli 1.
T a b e l a 1
| Nr próbki | Masa cząsteczkowa oczekiwana | Masa cząsteczkowa MS(ES) | Czystość HPLC |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 24 | 3351,8 | 3352,2 | 88% |
| 26 | 3340,17 | 3340,9 | 99% |
| 27 | 3353,81 | 3353,9 | 99% |
| 29 | 3353,81 | 3353,9 | 99% |
| 45 | 3352,6 | 3352,5 | 97% |
| 51 | 3326,74 | 3326,6 | 99% |
PL 202 367 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 78 | 3395,81 | 3395,5 | 96% |
| 136 | 3494 | 3494 | 99% |
| 364 | 3523,02 | 3523,6 | 99% |
| 365 | 3580,13 | 3580,3 | 95% |
| 369 | 3677,25 | 3677 | 97% |
| 370 | 3692,28 | 3692,4 | 98% |
| 371 | 3807,37 | 3807,3 | 98% |
| 372 | 3579,11 | 3579,7 | 97,90% |
| 373 | 3337,81 | 3338,5 | 94% |
| 374 | 3779,3 | 3779,5 | 94% |
| 375 | 3297,7 | 3297,5 | 99% |
| 376 | 3327,7 | 3327,4 | 98% |
| 377 | 3398,8 | 3398,7 | 97,50% |
| 378 | 3311,6 | 3311 | 93% |
| 379 | 3366,85 | 3366,5 | 97% |
| 380 | 3309,8 | 3309,4 | 99% |
| 381 | 3354,8 | 3354,5 | 97,70% |
| 382 | 3350,9 | 3350,3 | 97,20% |
| 383 | 3311,73 | 3310,7 | 92% |
| 384 | 3481,95 | 3481,3 | 94,30% |
| 385 | 3281,76 | 3281,6 | 98% |
| 386 | 3509,02 | 3509,1 | 99,40% |
| 387 | 3665,2 | 3665,1 | 99% |
| 388 | 3365,91 | 3365 | 97% |
| 389 | 3324,79 | 3324,2 | 95% |
| 390 | 3539 | 3539,2 | 93% |
| 391 | 3381,74 | 3381,3 | 97% |
| 392 | 3410,89 | 3409,8 | 99% |
| 393 | 3481,95 | 3481,1 | 90% |
| 394 | 3286,76 | 3286,2 | 99,20% |
| 395 | 3300,76 | 3299,4 | 93% |
| 396 | 3350,81 | 3349,4 | 99% |
PL 202 367 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 397 | 3400,87 | 3400,1 | 99% |
| 398 | 3406,84 | 3406,4 | 99% |
| 399 | 3356,77 | 3356,6 | 99% |
| 400 | 3384,87 | 3384,43 | 94% |
| 401 | 3400,87 | 3401,3 | 99% |
| 402 | 3466,03 | 3466,9 | 97,40% |
| 403 | 3522,05 | 3522,06 | 93% |
| 404 | 3550,11 | 3550,2 | 98% |
| 405 | 3567,09 | 99% | |
| 406 | 3763,38 | 3763,2 | 95% |
| 407 | 3636,15 | 3635,8 | 99% |
| 408 | 3664,21 | 3663,3 | 99% |
| 409 | 3720,32 | 3719,5 | 99% |
| 410 | 3692,27 | 3691,7 | 99% |
| 411 | 3555,13 | 3554,4 | 99% |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związek o wzorze (I), (R 2R3)-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29 A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-R1 (SEQ ID NO: 412) gdzie A7 oznacza L-His;A8 oznacza Aib;A9 oznacza Glu;A10 oznacza Gly;A11 oznacza Thr;A12 oznacza Phe;A13 oznacza Thr;A14 oznacza Ser;A15 oznacza Asp;A16 oznacza Val;A17 oznacza Ser;A18 oznacza Ser;A19 oznacza Tyr;A20 oznacza Leu;A21 oznacza Glu;A22 oznacza Gly lub Glu;A23 oznacza Gln lub Glu;A24 oznacza Ala;A25 oznacza Ala;A26 oznacza Lys lub Arg;A27 oznacza Glu;A29 oznacza Phe;PL 202 367 B1A29 oznacza Ile;A30 oznacza Ala;A31 oznacza Trp, β-Nal lub Phe;A32 oznacza Leu lub Acc;A33 oznacza Val;A34 oznacza Lys lub Arg;A35 oznacza β-Ala lub Aib;A36 oznacza Lys lub HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O);A37 oznacza Gly, Asp, Aec lub jest usunięty;A38 oznacza Lys, Ava, Aec lub jest usunięty;A39 oznacza Lys lub jest usunięty;R1 oznacza OH albo NH2;każde R2 i R3 oznacza H;n niezależnie w każdym przypadku przyjmuje wartość od 1 do 5 włącznie;każde z R10 i R11 oznacza niezależnie w każdym przypadku H, (C1-C30)alkil, lub (C1-C30)acyl;przy czym gdy R10 oznacza (C1-C30)acyl, to R11 oznacza H lub (C1-C30)alkil (i) przynajmniej jeden aminokwas związku o wzorze (I) jest inny niż sekwencja naturalna -hGLP-1(7-36), -37 lub -38)NH2 lub hGLP-1(7-36, -37 lub -38)OH;(ii) związek o wzorze (I) jest inny niż analog hGLP-1(7-36, -37 lub -38)NH2 lub hGLP-1(7-36, -37 lub -38)OH gdzie pojedyncza pozycja została zastąpiona przez Ala;2 (iii) związek o wzorze (I) jest inny niż (Arg2 -1(7-36, -37 lub -38)-E,26,34Lys38)hGLP-1(7-38)-E,(Lys26(N.-alkanoilo))hGLP(Lys34(N.-alkanoilo))hGLP-1(7-36, -37 lub -38)- E, (Lys26,34-bis(N.-alkanoilo))hGLP-1(7-36, -37 lub -38)-E, (Arg26, Lys34(N.-alkanoilo))hGLP-1 (8-36, -37 lub -38)-E, (Arg26,34, Lys36(N.-alkanoilo))hGLP-1 (7-36, -37 lub -38)-E lub (Arg26,34, Lys36(N.-alkanoilo))hGLP-1(7-38)-E, gdzie E jest -OH lub -NH2 (iv) związek o wzorze (I) jest inny niż Z1-hGLP-1(7-36, -37 lub -38)-OH, Z1-hGLP-1 (7-36, -37 lub -38)-NH2, gdzie Z1 jest wybrany z grupy obejmującej:(a) (Arg25), (Arg34), (Arg26,34), (Lys36), (Arg26, Lys36), (Arg34, Lys36), (D-Lys36) (Arg35), (D-Arg36), (Arg 26,34, Lys36) lub (Arg26,36, Lys34);(b) (Asp21);(c) przynajmniej jeden z (Aib8), (D-Ala8) i (Asp9); i (d) (Tyr7), (N-acyl-His7), (N-alkil-His7), (N-acyl-D-His7) lub (N-alkil-D-His7);(v) związek o wzorze (I) jest inny niż kombinacja dwóch dowolnych podstawników wymienionych w grupach (a) do (d);(vi) związek o wzorze (I) jest inny niż (N-Me-Ala8)hGLP-1 (8,36 lub -37), (Glu15)hGLP-1(7-36 lub -37), (Asp21)hGLP-1(7-36 lub -37) lub (Phe31)hGLP-1(7-36 lub-37) lub (vii) związek o wzorze (I) jest inny niż (Aib8,35)hGLP-1(7-36)NH2, lub jego farmaceutycznie akceptowalna sól.
- 2. Związek według zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie akceptowalna sól, znamienny tym, że R10 oznacza (C1-C30)acyl i R11 oznacza H.
- 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że wspomniany związek stanowi (Aib8, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2;(Aib8,35, Arg26,34, Lys36(N.-dekanoilo))hGLP-1(7-36)NH2;(Aib8,35, Arg26,34)hGLP-1 (7-36)NH2;(Aib8,35, Lys36(N.-dekanoilo) Arg34)hGLP-1(7-36)NH2;(Aib8,35, Glu23)hGLP-1(7-36)NH2;(Aib8,35, Glu23, A6c32)hGLP-1(7-36)NH2; (Aib8,17,35)hGLP-1(7-36)NH2;(Aib8, Arg26’34, β-Ala35, D-Asp37, Ava38, Aun39)hGLP-1(7-39)NH2; (Ser8, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2;(Aib8, Glu22’23, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2;(Gly8, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2;(Aib8, Arg26’34, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2;(Aib8, β-Ala35, Aec38)hGLP-1(7-38)NH2;(Aib8, β-Ala35, Aec37,38)hGLP-1 (7-38)NH2;PL 202 367 B1 (Aib8, Phe31, e-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2;(Aib8,35, Phe31)hGLP-1(7-36)NH2;(Aib8,35, Nal31)hGLP-1(7-36)NH2;(Aib8,35, Arg26,34, Nal31)hGLP-1(7-36)NH2;(Aib8,35, Arg26,34, Phe31)hGLP-1(7-36)NH2; lub jego farmaceutycznie akceptowalna sól.
- 4. Związek według zastrz. 3 znamienny tym, że jest to (Aib8,35, Arg26,34, Phe31)hGLP-1 (7-36)NH2 lub jego farmaceutycznie akceptowalna sól.
- 5. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca skuteczną ilość związku określonego zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4 lub jego farmaceutycznie akceptowalną sól oraz farmaceutycznie akceptowalny nośnik lub rozpuszczalnik.
- 6. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, do zastosowania jako lek.
- 7. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4 do wytwarzania leku do leczenia choroby wybranej z grupy obejmującej cukrzycę typu I, cukrzycę typu II, otylość, glukagonomę, choroby wydzielnicze układu oddechowego, choroby metaboliczne, zapalenie stawów, osteoporozę, choroby ośrodkowego układu nerwowego, restenozę i choroby neurodegeneracyjne.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11125598P | 1998-12-07 | 1998-12-07 | |
| US20660198A | 1998-12-07 | 1998-12-07 | |
| PCT/EP1999/009660 WO2000034331A2 (en) | 1998-12-07 | 1999-12-07 | Analogues of glp-1 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL349468A1 PL349468A1 (en) | 2002-07-29 |
| PL202367B1 true PL202367B1 (pl) | 2009-06-30 |
Family
ID=26808753
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL349468A PL202367B1 (pl) | 1998-12-07 | 1999-12-07 | Związki stanowiące analogi GLP-1, kompozycje zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6903186B1 (pl) |
| EP (2) | EP2322545A1 (pl) |
| JP (5) | JP3702181B2 (pl) |
| KR (3) | KR20050037004A (pl) |
| CN (2) | CN1495198A (pl) |
| AT (1) | ATE282635T1 (pl) |
| AU (1) | AU762012B2 (pl) |
| BR (1) | BR9915961A (pl) |
| CA (1) | CA2353574C (pl) |
| CZ (6) | CZ295889B6 (pl) |
| DE (1) | DE69922043T2 (pl) |
| ES (1) | ES2230912T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0104574A3 (pl) |
| IL (2) | IL143346A0 (pl) |
| NO (2) | NO319128B1 (pl) |
| NZ (2) | NZ511931A (pl) |
| PL (1) | PL202367B1 (pl) |
| PT (1) | PT1137667E (pl) |
| RU (2) | RU2288232C9 (pl) |
| SG (1) | SG125915A1 (pl) |
| TW (6) | TW593338B (pl) |
| WO (1) | WO2000034331A2 (pl) |
Families Citing this family (171)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000034331A2 (en) | 1998-12-07 | 2000-06-15 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas | Analogues of glp-1 |
| PL205713B1 (pl) | 1998-12-07 | 2010-05-31 | Sod Conseils Rech Applic | Związki stanowiące analogi GLP-1, kompozycje farmaceutyczne zawierające takie związki oraz zastosowanie tych związków |
| EP1305338A2 (en) * | 2000-08-02 | 2003-05-02 | Theratechnologies Inc. | Modified peptides with increased potency |
| US7371721B2 (en) | 2000-09-18 | 2008-05-13 | Sanos Bioscience A/S | Use of GLP-2 and related compounds for the treatment, prevention, diagnosis, and prognosis of bone-related disorders and calcium homeostasis related syndromes |
| US7186683B2 (en) | 2000-09-18 | 2007-03-06 | Sanos Bioscience A/S | Use of GLP for the treatment, prevention, diagnosis, and prognosis of bone-related and nutrition-related disorders |
| WO2002022151A2 (en) * | 2000-09-18 | 2002-03-21 | Osteometer Bio Tech A/S | Use of glp-1 and flp-2 peptides for treatment of bone disorders |
| EP1346722B1 (en) | 2000-12-01 | 2008-12-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method for producing preparation containing bioactive substance |
| GB0100196D0 (en) * | 2001-01-04 | 2001-02-14 | Anmat Technology Ltd | Peptides |
| JP2005501058A (ja) | 2001-07-31 | 2005-01-13 | ザ ガバメント オブ ザ ユナイテッドステイツ オブ アメリカ アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ ザ ナショナル インステ | Ｇｌｐ−１、ｅｘｅｎｄｉｎ−４、そのペプチド・アナログ及びその使用 |
| KR20040054729A (ko) * | 2001-10-18 | 2004-06-25 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 인간 글루카곤-유사-펩티드-1 모방체, 및 당뇨병 및 이와관련된 증상의 치료에 있어서 이의 용도 |
| US7238671B2 (en) | 2001-10-18 | 2007-07-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
| US7332819B2 (en) * | 2002-01-09 | 2008-02-19 | Micron Technology, Inc. | Stacked die in die BGA package |
| CA2500021A1 (en) * | 2002-09-25 | 2004-04-08 | Theratechnologies Inc. | Modified glp-1 peptides with increased biological potency |
| KR20050049525A (ko) * | 2002-10-11 | 2005-05-25 | 가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼 | Ｇｌｐ-1 유도체 및 그의 경점막 흡수형 제제 |
| US7731947B2 (en) | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle |
| WO2004074315A2 (en) * | 2003-02-19 | 2004-09-02 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Analogues of glp-1 |
| CA2741545A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-14 | National Institute Of Agrobiological Sciences | Process for producing plant storage organ with high production of recombinant glp-1 and novel recombinant glp-1 |
| DE10314610A1 (de) | 2003-04-01 | 2004-11-04 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung |
| CN1812808B (zh) | 2003-06-03 | 2012-07-04 | 诺沃挪第克公司 | 稳定化的药物肽组合物 |
| JP4936884B2 (ja) | 2003-06-03 | 2012-05-23 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | 安定化された薬学的ペプチド組成物 |
| US7094800B2 (en) | 2003-07-25 | 2006-08-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cyanopyrrolidides, process for their preparation and their use as medicaments |
| US7094794B2 (en) | 2003-07-28 | 2006-08-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted thiazole-benzoisothiazole dioxide derivatives, process for their preparation and their use |
| DE10335092B3 (de) | 2003-08-01 | 2005-02-03 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| CA2550695A1 (en) * | 2003-12-16 | 2005-06-30 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R | Glp-1 pharmaceutical compositions |
| EP1711523B1 (en) * | 2003-12-16 | 2012-10-10 | Ipsen Pharma | Analogues of glp-1 |
| JP2007537141A (ja) * | 2003-12-18 | 2007-12-20 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規なｇｌｐ−１化合物 |
| AU2005203925A1 (en) * | 2004-01-08 | 2005-07-21 | Theratechnologies Inc. | Glucagon-Like Peptide-1 analogs with long duration of action |
| TW200611704A (en) * | 2004-07-02 | 2006-04-16 | Bristol Myers Squibb Co | Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
| CN101010339B (zh) * | 2004-07-02 | 2011-11-09 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 人类胰高血糖素样肽-1调节剂及它们在治疗糖尿病及相关病况中的用途 |
| DE102004043153B4 (de) * | 2004-09-03 | 2013-11-21 | Philipps-Universität Marburg | Erfindung betreffend GLP-1 und Exendin |
| EP2330126B1 (en) | 2004-10-07 | 2015-12-23 | Novo Nordisk A/S | Protracted exendin-4 compounds |
| JP2008515856A (ja) | 2004-10-07 | 2008-05-15 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 遅延性ｇｌｐ−１化合物 |
| BRPI0518761A2 (pt) * | 2004-12-02 | 2008-12-09 | Domantis Ltd | fusço de droga, conjugado de droga, Ácido nucleico recombinante, construÇço de Ácido nucleico, cÉlula hospedeira, mÉtodo para produzir uma fusço de droga, composiÇço farmacÊutica, droga, mÉtodo de tratamento e/ou prevenÇço de uma condiÇço em um paciente, mÉtodo de retardo ou prevenÇço de progressço de doenÇa, e, mÉtodo para diminuir a absorÇço de alimentos por um paciente |
| EP1841448A2 (en) | 2004-12-30 | 2007-10-10 | Diakine Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for restoring beta-cell mass and function |
| WO2006083761A2 (en) | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Alza Corporation | Solvent/polymer solutions as suspension vehicles |
| US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
| TWI372629B (en) | 2005-03-18 | 2012-09-21 | Novo Nordisk As | Acylated glp-1 compounds |
| JP5755398B2 (ja) | 2005-03-18 | 2015-07-29 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | 伸長されたｇｌｐ−１化合物 |
| NZ565535A (en) * | 2005-06-30 | 2011-03-31 | Ipsen Pharma Sas | GLP-1 pharmaceutical compositions |
| US20070004616A1 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-04 | Roland Cherif-Cheikh | GLP-1 pharmaceutical compositions |
| CA2628241C (en) | 2005-11-07 | 2016-02-02 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon analogs exhibiting physiological solubility and stability |
| US8178495B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-05-15 | Duke University | Therapeutic agents comprising a GLP-1 receptor agonist and elastin-like peptide |
| AU2007240313B2 (en) | 2006-04-20 | 2012-02-02 | Amgen Inc. | GLP-1 compounds |
| KR101106510B1 (ko) | 2006-05-30 | 2012-01-20 | 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 | 투피스, 내부채널 삼투압 전달 시스템 유동 조절기 |
| DK2035451T3 (da) * | 2006-06-23 | 2010-06-07 | Hoffmann La Roche | Insulinoptrop peptidsyntese |
| GB0612669D0 (en) * | 2006-06-27 | 2006-08-09 | Univ Leeds | Biomarkers for preeclampsia |
| BRPI0715160A2 (pt) | 2006-08-08 | 2013-06-11 | Sanofi Aventis | imidazolidina-2,4-dionas substituÍdas por arilamimoaril-alquil-, processo para preparÁ-las, medicamentos compeendendo estes compostos, e seu uso |
| CA2670821C (en) | 2006-08-09 | 2012-05-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Osmotic delivery systems and piston assemblies |
| UA100497C2 (ru) | 2006-09-07 | 2013-01-10 | Никомед Гмбх | Комбинированное лечение сахарного диабета |
| CA2674209A1 (en) * | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Ipsen Pharma S.A.S. | Glp-1 pharmaceutical compositions |
| EP2109454A4 (en) * | 2006-12-29 | 2013-06-05 | Ipsen Pharma Sas | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS BASED ON GLP-1 |
| DE102007005045B4 (de) | 2007-01-26 | 2008-12-18 | Sanofi-Aventis | Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| MX2009008241A (es) | 2007-02-15 | 2009-10-08 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Co-agonistas de receptor de glucagon/glp-1. |
| CA2683610C (en) * | 2007-04-23 | 2013-01-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof |
| EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| ES2672770T3 (es) | 2007-09-05 | 2018-06-18 | Novo Nordisk A/S | Derivados del péptido-1 similar al glucagón y su uso farmacéutico |
| WO2009030774A1 (en) | 2007-09-05 | 2009-03-12 | Novo Nordisk A/S | Truncated glp-1 derivatives and their therapeutical use |
| WO2009030771A1 (en) | 2007-09-05 | 2009-03-12 | Novo Nordisk A/S | Peptides derivatized with a-b-c-d- and their therapeutical use |
| JP2010538069A (ja) * | 2007-09-07 | 2010-12-09 | イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエ | エキセンディン−４およびエキセンディン−３の類似体 |
| JP5473925B2 (ja) | 2007-10-27 | 2014-04-16 | コーデン ファーマ コロラド インコーポレイテッド | 固相および溶液相の組み合わせ技法を使用するインスリン分泌性ペプチドの合成 |
| JP5771005B2 (ja) | 2007-10-30 | 2015-08-26 | インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | グルカゴンアンタゴニスト及びｇｌｐ−１アゴニスト活性を示す化合物 |
| DE102007054497B3 (de) | 2007-11-13 | 2009-07-23 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung |
| WO2009074483A2 (en) * | 2007-12-11 | 2009-06-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Insulinotropic peptide synthesis using solid and solution phase combination techniques |
| WO2009102467A2 (en) | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
| EP2300037B1 (en) | 2008-06-17 | 2016-03-30 | Indiana University Research and Technology Corporation | Glucagon/glp-1 receptor co-agonists |
| TWI474835B (zh) * | 2008-06-17 | 2015-03-01 | Univ Indiana Res & Tech Corp | 用於治療代謝病症及肥胖症之基於ｇｉｐ之混合激動劑 |
| AU2009279090A1 (en) | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Novo Nordisk Health Care Ag | Conjugated proteins with prolonged in vivo efficacy |
| CA2733006A1 (en) * | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Ipsen Pharma S.A.S. | Analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (gip) modified at n-terminal |
| EA020018B1 (ru) * | 2008-08-07 | 2014-08-29 | Ипсен Фарма С.А.С. | Процессированные аналоги глюкозозависимого инсулинотропного полипептида |
| KR20110043688A (ko) * | 2008-08-07 | 2011-04-27 | 입센 파마 에스.에이.에스 | 포도당 의존적인 인슐린 분비 자극성 폴리펩타이드 유사체 |
| MX2011001031A (es) * | 2008-08-07 | 2011-04-26 | Ipsen Pharma Sas | Analogos de polipeptidos insulinotropicos dependientes de glucosa. |
| TW201012829A (en) * | 2008-09-22 | 2010-04-01 | Ipsen Mfg Ireland Ltd | Process for the synthesis of (Aib8,35)hGLP-1(7-36)-NH2 |
| PL2370462T3 (pl) * | 2008-12-15 | 2015-01-30 | Zealand Pharma As | Analogi glukagonu |
| EA020537B1 (ru) | 2008-12-15 | 2014-11-28 | Зилэнд Фарма А/С | Аналоги глюкагона |
| AU2008365557A1 (en) | 2008-12-15 | 2011-07-21 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| MX2011006314A (es) | 2008-12-15 | 2011-09-22 | Zealand Pharma As | Analogos de glucagon. |
| RU2550696C2 (ru) | 2008-12-19 | 2015-05-10 | Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн | Основанные на амидах пролекарства пептидов глюкагонового надсемейства |
| CA2747309C (en) | 2008-12-23 | 2023-09-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Structured testing method for diagnostic or therapy support of a patient with a chronic disease and devices thereof |
| US20100183876A1 (en) * | 2008-12-23 | 2010-07-22 | Hell Andre | Process for the Preparation of a Peptide Powder Form |
| CA2747825A1 (en) | 2009-01-22 | 2010-07-29 | Novo Nordisk Health Care Ag | Stable growth hormone compounds |
| EP2216042A1 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-11 | Ipsen Pharma S.A.S. | GLP-1 analogues pharmaceutical compositions |
| EP2424888A2 (en) * | 2009-05-01 | 2012-03-07 | F. Hoffmann-La Roche AG | Insulinotropic peptide synthesis using solid and solution phase combination techniques |
| WO2010148089A1 (en) * | 2009-06-16 | 2010-12-23 | Indiana University Research And Technology Corporation | Gip receptor-active glucagon compounds |
| AP3329A (en) | 2009-07-13 | 2015-06-30 | Zealand Pharma As | Acylated glucagon analogues |
| EP2461831B1 (en) | 2009-08-06 | 2018-11-21 | Novo Nordisk Health Care AG | Growth hormones with prolonged in-vivo efficacy |
| DK2470552T3 (en) | 2009-08-26 | 2014-02-17 | Sanofi Sa | NOVEL, CRYSTALLINE, heteroaromatic FLUORGLYCOSIDHYDRATER, MEDICINES COVERING THESE COMPOUNDS AND THEIR USE |
| MX378797B (es) | 2009-09-28 | 2025-03-10 | Intarcia Therapeutics Inc | Establecimiento y/o terminacion rapidos de suministro de estado estable sustancial de farmaco. |
| US20120264685A1 (en) | 2009-10-22 | 2012-10-18 | Rajesh Bahekar | Short chain peptidomimetics based orally active glp 1 agonist and glucagon receptor antagonist |
| RU2605627C2 (ru) | 2010-01-22 | 2016-12-27 | Ново Нордиск Хелс Кеа Аг | Гормоны роста с пролонгированной эффективностью in vivo |
| RU2012134974A (ru) | 2010-01-22 | 2014-02-27 | Ново Нордиск Хелс Кеа Аг | Стабилизированное соединение гормона роста |
| EP2528618A4 (en) | 2010-01-27 | 2015-05-27 | Univ Indiana Res & Tech Corp | GLUCAGON ANTAGONISTE AND GIP AGONISTS CONJUGATES AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF METABOLISM DISEASES AND ADIPOSITAS |
| WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| DE102010015123A1 (de) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Benzylamidische Diphenylazetidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| PH12012502018A1 (en) | 2010-04-30 | 2018-03-21 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co | Peptide for improving biostability of bioactive substance, and bioactive substance having improved biostability |
| US8933024B2 (en) | 2010-06-18 | 2015-01-13 | Sanofi | Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases |
| US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| US20110313131A1 (en) | 2010-06-21 | 2011-12-22 | Christelle Carl | Reversed phase hplc purification of a glp-1 analogue |
| UY33462A (es) | 2010-06-23 | 2012-01-31 | Zealand Pharma As | Analogos de glucagon |
| KR20130086343A (ko) * | 2010-06-24 | 2013-08-01 | 질랜드 파마 에이/에스 | 글루카곤 유사체 |
| TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| PL2651398T3 (pl) | 2010-12-16 | 2018-05-30 | Novo Nordisk A/S | Stałe kompozycje zawierające agonistę GLP-1 i sól kwasu N-(8-(2-hydroksybenzoilo)amino)kaprylowego |
| WO2012088116A2 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon analogs exhibiting gip receptor activity |
| US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
| WO2012120058A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| WO2012120056A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| EP2683703B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-05-27 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| EP2683704B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| WO2012120050A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| US8809325B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-08-19 | Sanofi | Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof |
| EP2766349B1 (de) | 2011-03-08 | 2016-06-01 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| US8710050B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-04-29 | Sanofi | Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
| WO2012120054A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| DK2696687T3 (en) | 2011-04-12 | 2017-02-06 | Novo Nordisk As | Double-acylated GLP-1 derivatives |
| CN103857408B (zh) | 2011-06-22 | 2017-04-12 | 印第安那大学科技研究公司 | 胰高血糖素/glp‑1受体协同激动剂 |
| MX2013015168A (es) | 2011-06-22 | 2014-03-31 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Co-agonista del receptor de glucagon/glp-1. |
| BR112014001274A2 (pt) | 2011-07-18 | 2017-04-18 | Arts Biologics As | composto de hormônio luteinizante, e, composição farmacêutica |
| EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| WO2013045413A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| HUE042757T2 (hu) | 2012-03-22 | 2019-07-29 | Novo Nordisk As | Szállító szert tartalmazó készítmények és elõállításuk |
| EP4324475A1 (en) | 2012-03-22 | 2024-02-21 | Novo Nordisk A/S | Compositions of glp-1 peptides and preparation thereof |
| NZ702333A (en) | 2012-05-03 | 2017-06-30 | Zealand Pharma As | Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods |
| WO2013170636A1 (zh) | 2012-05-18 | 2013-11-21 | 爱德迪安（北京）生物技术有限公司 | 用于糖尿病治疗的蛋白、蛋白缀合物及其应用 |
| JP6517690B2 (ja) | 2012-06-20 | 2019-05-22 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | ペプチド及び送達剤を含む錠剤製剤 |
| KR101848303B1 (ko) | 2012-07-10 | 2018-04-13 | 삼성전자주식회사 | 전력 전송을 제어하기 위한 방법 및 이를 위한 전력 송신기 |
| JP6224586B2 (ja) | 2012-07-10 | 2017-11-01 | 武田薬品工業株式会社 | 注射用製剤 |
| MX356957B (es) | 2012-07-23 | 2018-06-20 | Zealand Pharma As | Analogos del glucagon. |
| TWI608013B (zh) | 2012-09-17 | 2017-12-11 | 西蘭製藥公司 | 升糖素類似物 |
| WO2014064215A1 (en) | 2012-10-24 | 2014-05-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | TPL2 KINASE INHIBITORS FOR PREVENTING OR TREATING DIABETES AND FOR PROMOTING β-CELL SURVIVAL |
| WO2014077801A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Ipsen Pharma S.A.S. | Purification process for preparing highly pure taspoglutide |
| CN104936610A (zh) | 2012-11-13 | 2015-09-23 | 益普生制药股份有限公司 | Glp-1类似物的纯化方法 |
| EP2981282B1 (en) | 2013-04-05 | 2020-11-04 | Novo Nordisk Health Care AG | Growth hormone compound formulation |
| KR20210086717A (ko) | 2013-05-02 | 2021-07-08 | 노보 노르디스크 에이/에스 | Glp-1 화합물의 경구 투여 |
| US9738697B2 (en) | 2013-06-23 | 2017-08-22 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Alpha/beta-polypeptide analogs of glucagon-like peptide-1 |
| CN103536907B (zh) * | 2013-07-18 | 2015-10-21 | 上海交通大学医学院附属瑞金医院 | 利拉鲁肽在骨质疏松治疗药物中的应用 |
| LT3057984T (lt) | 2013-10-17 | 2018-12-27 | Zealand Pharma A/S | Acilinti gliukagono analogai |
| US9988429B2 (en) | 2013-10-17 | 2018-06-05 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| AU2014345569B2 (en) | 2013-11-06 | 2020-08-13 | Zealand Pharma A/S | GIP-GLP-1 dual agonist compounds and methods |
| KR102310392B1 (ko) | 2013-11-06 | 2021-10-13 | 질랜드 파마 에이/에스 | 글루카곤-ｇｌｐ-1-ｇｉｐ 삼원 효능제 화합물 |
| CN112043835B (zh) | 2013-12-06 | 2022-10-21 | 韩捷 | 用于含氮和羟基的药物的生物可逆引入基团 |
| KR20160098406A (ko) * | 2013-12-13 | 2016-08-18 | 메디뮨 리미티드 | 프로테아제 내성 펩티드 |
| ES2741507T3 (es) | 2014-04-07 | 2020-02-11 | Novo Nordisk As | Compuestos de glp-1 acilados doblemente |
| EP3189072B1 (en) | 2014-09-05 | 2018-07-18 | University of Copenhagen | Gip peptide analogues |
| US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
| RU2716985C2 (ru) | 2014-10-29 | 2020-03-17 | Зилэнд Фарма А/С | Соединения-агонисты gip и способы |
| WO2016151018A1 (en) | 2015-03-24 | 2016-09-29 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes |
| JP6989385B2 (ja) | 2015-04-16 | 2022-01-05 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | アシル化グルカゴン類似体 |
| CN113598842A (zh) | 2015-06-03 | 2021-11-05 | 因塔西亚制药公司 | 植入物放置和移除系统 |
| CN106554409B (zh) * | 2015-09-30 | 2020-04-07 | 天津药物研究院有限公司 | 一种长效胰高血糖素样肽-1类似物及其应用 |
| KR102574993B1 (ko) | 2016-05-16 | 2023-09-06 | 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 | 글루카곤-수용체 선택적 폴리펩티드 및 이들의 이용 방법 |
| USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
| USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
| WO2018129058A1 (en) | 2017-01-03 | 2018-07-12 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Methods comprising continuous administration of a glp-1 receptor agonist and co-adminstration of a drug |
| WO2018220123A1 (en) | 2017-05-31 | 2018-12-06 | University Of Copenhagen | Long-acting gip peptide analogues |
| WO2019149880A1 (en) | 2018-02-02 | 2019-08-08 | Novo Nordisk A/S | Solid compositions comprising a glp-1 agonist, a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid and a lubricant |
| AU2019237507B2 (en) | 2018-03-23 | 2025-04-03 | Carmot Therapeutics, Inc. | Modulators of G-protein coupled receptors |
| UA128210C2 (uk) | 2018-04-05 | 2024-05-08 | Сан Фармасьютікал Індастріз Лімітед | Аналог glp-1 |
| WO2019200594A1 (zh) | 2018-04-19 | 2019-10-24 | 杭州先为达生物科技有限公司 | 酰化的glp-1衍生物 |
| AU2019318209B2 (en) | 2018-08-10 | 2025-09-25 | Diapin Therapeutics, Llc | Tri-peptides and treatment of metabolic, cardiovascular and inflammatory disorders |
| KR102911883B1 (ko) | 2018-10-11 | 2026-01-13 | 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 | 인간 아밀린 유사체 폴리펩타이드 및 사용 방법 |
| CN109400695B (zh) | 2018-10-31 | 2020-06-30 | 中南大学湘雅医院 | 一种多肽的修饰方法及应用 |
| MX2021006505A (es) | 2018-12-03 | 2021-10-01 | Antag Therapeutics Aps | Analogos peptidicos del peptido insulinotropico dependiente de glucosa (gip) modificados. |
| WO2022157747A2 (en) | 2021-01-25 | 2022-07-28 | Mylan Ireland Limited | Pharmaceutical peptide compositions and methods of preparation thereof |
| IL308392A (en) | 2021-05-13 | 2024-01-01 | Carmot Therapeutics Inc | G protein-coupled receptor modulators |
| CN115850438B (zh) * | 2021-12-28 | 2023-05-12 | 北京惠之衡生物科技有限公司 | 一种长效glp-1衍生物 |
| EP4593864A1 (en) | 2022-09-28 | 2025-08-06 | Zealand Pharma A/S | Methods for treating obesity |
| WO2024123812A1 (en) | 2022-12-05 | 2024-06-13 | Shattuck Labs, Inc. | Fusion proteins for the treatment of cardiometabolic diseases |
| KR102743491B1 (ko) | 2023-08-01 | 2024-12-17 | (주)인벤티지랩 | 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법 |
| CN119569847A (zh) * | 2024-12-03 | 2025-03-07 | 中国科学院上海有机化学研究所 | Glp-1变体及其应用 |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1539498A (en) | 1925-05-26 | And fifteen | ||
| JP2583257B2 (ja) | 1986-05-05 | 1997-02-19 | ザ・ジェネラル・ホスピタル・コーポレーション | インシュリン向性ホルモン |
| ATE164852T1 (de) * | 1990-01-24 | 1998-04-15 | Douglas I Buckley | Glp-1-analoga verwendbar in der diabetesbehandlung |
| US5545618A (en) | 1990-01-24 | 1996-08-13 | Buckley; Douglas I. | GLP-1 analogs useful for diabetes treatment |
| SK155694A3 (en) * | 1992-06-15 | 1995-05-10 | Pfizer | Glucagon-like peptide, insulinotropin derivatives, method of their preparation, pharmaceutical agent containing and using these matters |
| US5672659A (en) | 1993-01-06 | 1997-09-30 | Kinerton Limited | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
| CN1099416A (zh) * | 1993-08-21 | 1995-03-01 | 孙玉昆 | 异白氨酸28-胰高血糖素类多肽-i的基因工程生产工艺 |
| CA2137206A1 (en) | 1993-12-09 | 1995-06-10 | John A. Galloway | Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods |
| US5705483A (en) * | 1993-12-09 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods |
| US5574008A (en) * | 1994-08-30 | 1996-11-12 | Eli Lilly And Company | Biologically active fragments of glucagon-like insulinotropic peptide |
| US5595760A (en) | 1994-09-02 | 1997-01-21 | Delab | Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions |
| US5512549A (en) | 1994-10-18 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use |
| WO1997029180A1 (en) | 1996-02-06 | 1997-08-14 | Eli Lilly And Company | Diabetes therapy |
| US5994500A (en) | 1996-07-19 | 1999-11-30 | 1149336 Ontario Inc. | Antagonists of intestinotrophic GLP-2 peptides |
| JP3149958B2 (ja) | 1996-08-30 | 2001-03-26 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | Ｇｌｐ―１誘導体 |
| US6458924B2 (en) * | 1996-08-30 | 2002-10-01 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
| UA65549C2 (uk) * | 1996-11-05 | 2004-04-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція |
| JP2001527387A (ja) | 1997-01-24 | 2001-12-25 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 合成リーダーペプチド配列 |
| JP2002510193A (ja) | 1997-03-31 | 2002-04-02 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | グルカゴン様ペプチド−１類似体 |
| WO1999043705A1 (en) | 1998-02-27 | 1999-09-02 | Novo Nordisk A/S | N-terminally truncated glp-1 derivatives |
| FR2777283B1 (fr) * | 1998-04-10 | 2000-11-24 | Adir | Nouveaux composes peptidiques analogues du glucagon-peptide- 1 (7-37), leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US6720407B1 (en) * | 1998-08-28 | 2004-04-13 | Eli Lilly And Company | Method for administering insulinotropic peptides |
| WO2000034331A2 (en) * | 1998-12-07 | 2000-06-15 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas | Analogues of glp-1 |
| PL205713B1 (pl) | 1998-12-07 | 2010-05-31 | Sod Conseils Rech Applic | Związki stanowiące analogi GLP-1, kompozycje farmaceutyczne zawierające takie związki oraz zastosowanie tych związków |
| AU1269501A (en) | 1999-11-12 | 2001-05-30 | Novo Nordisk A/S | Use of glp-1 agonists for the inhibition of beta cell degeneration |
| CN114612953B (zh) | 2020-12-09 | 2025-09-26 | 佳能株式会社 | 对象识别模型的训练方法及装置 |
-
1999
- 1999-12-07 WO PCT/EP1999/009660 patent/WO2000034331A2/en not_active Ceased
- 1999-12-07 AT AT99963437T patent/ATE282635T1/de active
- 1999-12-07 HU HU0104574A patent/HUP0104574A3/hu unknown
- 1999-12-07 CZ CZ2004572A patent/CZ295889B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 CZ CZ2004592A patent/CZ295891B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 KR KR1020057006251A patent/KR20050037004A/ko not_active Ceased
- 1999-12-07 PL PL349468A patent/PL202367B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 AU AU19736/00A patent/AU762012B2/en not_active Ceased
- 1999-12-07 CN CNA031367127A patent/CN1495198A/zh active Pending
- 1999-12-07 CZ CZ2004591A patent/CZ295890B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 NZ NZ511931A patent/NZ511931A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 ES ES99963437T patent/ES2230912T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-07 KR KR10-2001-7007113A patent/KR100452417B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-07 EP EP10179671A patent/EP2322545A1/en not_active Ceased
- 1999-12-07 CN CNB998141879A patent/CN100540566C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-07 CZ CZ20011748A patent/CZ294029B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 PT PT99963437T patent/PT1137667E/pt unknown
- 1999-12-07 SG SG200303507A patent/SG125915A1/en unknown
- 1999-12-07 CZ CZ2004573A patent/CZ295768B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 US US09/857,636 patent/US6903186B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-07 RU RU2003112447/04A patent/RU2288232C9/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 CA CA2353574A patent/CA2353574C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-07 JP JP2000586773A patent/JP3702181B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-07 NZ NZ527241A patent/NZ527241A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 BR BR9915961-9A patent/BR9915961A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 EP EP99963437A patent/EP1137667B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-07 IL IL14334699A patent/IL143346A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 KR KR10-2004-7006354A patent/KR100511855B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-07 RU RU2001118855/04A patent/RU2214418C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 DE DE69922043T patent/DE69922043T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-07 CZ CZ20031289A patent/CZ295044B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-06 TW TW088121401A patent/TW593338B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-03-06 TW TW094146510A patent/TWI327150B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-03-06 TW TW092107636A patent/TW200302229A/zh unknown
- 2000-03-06 TW TW099107267A patent/TWI352599B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-03-06 TW TW093113053A patent/TWI255271B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-03-06 TW TW096103880A patent/TWI327069B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-06 NO NO20012786A patent/NO319128B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-09 NO NO20032093A patent/NO20032093D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-07-28 US US10/629,261 patent/US7268213B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-31 JP JP2003283316A patent/JP3934092B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-12-16 JP JP2004363831A patent/JP4620444B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-06-06 US US11/145,782 patent/US7235628B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-27 JP JP2005374822A patent/JP4386887B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-07-20 US US11/781,096 patent/US8138305B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-24 JP JP2007191581A patent/JP2008001710A/ja active Pending
- 2007-10-30 US US11/929,013 patent/US7977455B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-05 IL IL187907A patent/IL187907A0/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8138305B2 (en) | Analogues of GLP-1 | |
| CN101108878B (zh) | 胰高血糖素样肽-1的类似物 | |
| EP1359159A2 (en) | Analogues of GLP-1 | |
| AU2003202533B2 (en) | Analogues of GLP-1 | |
| AU2005203169B2 (en) | Analogues of GLP-1 | |
| HK1057901A (en) | Analogues of glp-1 | |
| HK1154870A (en) | Analogues of glp-1 | |
| MXPA01005762A (en) | Analogues of glp-1 | |
| HK1083762B (en) | Analogues of glp-1 | |
| HK1083762A1 (en) | Analogues of glp-1 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| VDSO | Invalidation of derivated patent or utility model |
Ref document number: 383850 Country of ref document: PL Kind code of ref document: A1 |
|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20131207 |