PL202845B1 - Pochodne sulfonamidowe, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i zastosowanie pochodnych sulfonamidowych - Google Patents

Pochodne sulfonamidowe, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i zastosowanie pochodnych sulfonamidowych

Info

Publication number
PL202845B1
PL202845B1 PL342113A PL34211398A PL202845B1 PL 202845 B1 PL202845 B1 PL 202845B1 PL 342113 A PL342113 A PL 342113A PL 34211398 A PL34211398 A PL 34211398A PL 202845 B1 PL202845 B1 PL 202845B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
amino
methyl
hydroxy
compound
butyl
Prior art date
Application number
PL342113A
Other languages
English (en)
Other versions
PL342113A1 (en
Inventor
Roger D. Tung
Michael R. Hale
Christopher T. Baker
Eric Steven Furfine
Istvan Kaldor
Wiesław Mieczysław Kazmierski
Andrew Spaltenstein
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25544691&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL202845(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of PL342113A1 publication Critical patent/PL342113A1/xx
Publication of PL202845B1 publication Critical patent/PL202845B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
    • C07F9/65844—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a five-membered ring which may be condensed with another ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważone błędy
Pochodne sulfonamidowe, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i zastosowanie pochodnych sulfonamidowych
(73) Uprawniony z patentu: VERTEX PHARMACEUTICALS INCORPORATED,Cambridge,US
(30) Pierwszeństwo: 24.12.1997,US,08/998,050 (72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: Roger D. Tung,Arlington,US Michael R. Hale,Bedford,US Christopher T. Baker,Waltham,US
21.05.2001 BUP 11/01 Eric Steven Furfine,Durham,US
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: Istvan Kaldor,Durham,US Wiesław Mieczysław Kazmierski,Raleigh,US Andrew Spaltenstein,Raleigh,US
31.07.2009 WUP 07/09 (74) Pełnomocnik: Kossowska Janina, PATPOL Sp. z o.o.
PL 202 845 B1
Opis wynalazku
Dziedzina wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne sulfonamidowe, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i zastosowanie pochodnych sulfonamidowych. Pochodne według wynalazku stanowią nową klasę proleków będących inhibitorami proteazy aspartylowej HIV, które charakteryzują się dobrą rozpuszczalnością w wodzie, wysoką biodostępnością przy podawaniu doustnym i łatwością w wytwarzaniu składnika aktywnego in vivo. Przedmiotem wynalazku są również kompozycje farmaceutyczne zawierające takie proleki. Proleki i kompozycje według wynalazku w szczególnie skuteczny sposób zmniejszają uciążliwości związane z przyjmowaniem pigułek, a tym samym zwiększają akceptację terapii przez pacjenta.
Inhibitory proteazy aspartylowej uważa się obecnie za najbardziej skuteczne leki w zwalczaniu zakażeń HIV. Jednakże inhibitory takie, aby wykazywać dobre działanie przeciwko temu enzymowi, muszą mieć pewne własności fizyko-chemiczne. Jedną z tych własności jest wysoka hydrofobowość. Niestety własność ta wiąże się ze złą rozpuszczalnością w wodzie i niską biodostępnością przy podawaniu doustnym.
W patencie USA nr 5 585 397 opisano klasę związków sulfonamidowych, które są inhibitorami proteazy aspartylowej. Związki te jednakże wykazują wady właściwe dla kompozycji farmaceutycznych zawierających hydrofobowe inhibitory protezy aspartylowej. Przykładowo, ujawniony w patencie '397 VX-478 (4-amino-N-((2-syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3(S)-tetrahydro-furan-3-ylooksykarbonyloamino)-butylo-N-izobutylo-benzenosulfonamid) ma stosunkowo niską rozpuszczalność w wodzie. Aczkolwiek w przypadku kompozycji „w roztworze” biodostępność tego inhibitora przy podawaniu doustnym jest doskonała, dawka VX-478 w tej formie jest poważnie ograniczona ilością cieczy obecnej w konkretnej ciekłej postaci użytkowej, np. kapsułkowanej w miękką kapsułkę żelatynową. Wyższa rozpuszczalność w wodzie zwiększy zawartość leku w dawce jednostkowej VX-478.
W dostę pnych obecnie kompozycjach VX-478 w roztworze górna granica w każ dej kapsuł ce wynosi 150 mg VX-478. Ponieważ dawka lecznicza VX-478 wynosi 2400 mg/dzień pacjent musi spożywać 16 kapsułek dziennie takiej kompozycji. Taka uciążliwość spowoduje prawdopodobnie brak akceptacji terapii u pacjenta, a tym samym suboptymalne korzyści terapeutyczne związane ze stosowaniem leku. Wysoka uciążliwość nie daje możliwości zwiększenia ilości leku podawanego dziennie pacjentowi. Inna wada takiej uciążliwości i związanego z tym problemu akceptacji terapii przez pacjenta występuje w leczeniu dzieci zakażonych HIV.
Ponadto, takie kompozycje „w roztworze”, na przykład kompozycje w postaci mesylanu, stanowią nasycone roztwory VX-478. Stwarza to realną możliwość wykrystalizowania leku z roztworu w różnych warunkach przechowywania i/lub transportowania, co z kolei może spowodować utratę biodostępności VX-478 przy podawaniu doustnym.
Jednym ze sposobów pokonania tych problemów jest opracowanie standardowej stałej postaci użytkowej, takiej jak tabletka lub kapsułka, albo postaci zawiesiny. Niestety, takie stałe postaci użytkowe mają dużo niższą biodostępność przy podawaniu doustnym.
Tak więc, w przypadku inhibitorów proteazy aspartylowej istnieje potrzeba zwiększenia zawartości leku w dawce jednostkowej. Tak zwiększona dawka zmniejszy uciążliwość i zwiększy akceptację leczenia u pacjenta. Dostarczy to również możliwości zwiększenia ilości leku podawanego dziennie pacjentowi.
Wynalazek niniejszy dotyczy nowych proleków z klasy związków sulfonamidowych, które są inhibitorami proteazy aspartylowej, a zwłaszcza proteazy aspartylowej HIV. Proleki te charakteryzują się doskonałą rozpuszczalnością w wodzie, zwiększoną biodostępnością i łatwym metabolizowaniem w aktywne inhibitory in vivo. Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznych zawierających takie proleki oraz zastosowania tych pochodnych sulfonamidowych do wytwarzania leku do leczenia zakażeń HIV u ssaków oraz do hamowania aktywności proteazy aspartylowej u ssaków.
Głównym celem wynalazku jest dostarczenie nowej klasy proleków stanowiących związki sulfonamidowe, które są inhibitorami proteazy aspartylowej, a zwłaszcza inhibitorami proteazy aspartylowej HIV.
W opisie wynalazku stosuje się nastę pują ce skróty:
Oznaczenie Reagent lub fragment
Ac acetyl
Me metyl
Et etyl
PL 202 845 B1
Bn
Trityl
Asn
Ile
Phe
Val
Boc
Cbz
Fmoc
DCC
DIC
EDC
HOBt
HOSu
TFA
DIEA
DBU
EtOAc benzyl trifenylometyl D- lub L-asparagina D- lub L-izoleucyna D- lub L-fenyloalanina D- lub L-walina tert-butoksykarbonyl benzyloksykarbonyl (karbobenzyloksy) 9-fluorenylometoksykarbonyl dicykloheksylokarbodiimid diizopropylokarbodiimid chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropyletylokarbodiimidu
1-hydroksybenzotriazol
1-hydroksysukcynimid kwas trifluorooctowy diizopropyloetyloamina
1,8-diazabicyklo(5.4.0)undec-7-en octan etylu
W opisie stosuje się następujące terminy:
Jeśli wyraźnie nie stwierdzono inaczej, stosowane tu określenia „-SO2-” i „-S(O)2-” odnoszą się do sulfonu lub pochodnej sulfonu (tj. obydwie grupy przyłączone są do S), ale nie do sulfinianu - estru.
W zwią zkach o wzorze I oraz w zwią zkach poś rednich stereochemia grupy OR7 jest okreś lona w stosunku do podstawnika przy sąsiednim atomie węgla, a cząsteczka jest narysowana jako rozciągnięty. Gdy obydwa OR7 i pochodna przy sąsiednim atomie węgla znajdują się po tej samej stronie płaszczyzny określonej przez wydłużony szkielet związku, wówczas stereochemia OR7 określana będzie jako „syn”, a gdy znajdują się po przeciwnych stronach płaszczyzny, stereochemia OR7 będzie określana jako „anty”.
Określenia „proteaza HIV” i „proteaza aspartylowa HIV” są stosowane zamiennie i odnoszą się do proteazy aspartylowej kodowanej przez ludzki wirus niedoboru odporności typu 1 lub 2. W korzystnym wykonaniu niniejszego wynalazku określenia te odnoszą się do proteazy aspartylowej ludzkiego wirusa niedoboru odporności typu 1.
Określenie „farmaceutycznie skuteczna ilość” oznacza ilość skuteczną w leczeniu zakażeń HIV u pacjenta. Okreś lenie „profilaktycznie skuteczna ilo ść” odnosi się do iloś ci skutecznej w zapobieganiu zakażeniom HIV u pacjenta. Stosowany tu termin „pacjent” odnosi się do ssaka, łącznie z człowiekiem.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub substancja pomocnicza” odnosi się do nietoksycznego nośnika lub substancji pomocniczej, które mogą być podawane pacjentowi razem ze związkiem według wynalazku, nie znosząc jego aktywności farmakologicznej.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków według wynalazku obejmują sole utworzone z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi oraz z zasadami. Przykłady odpowiednich kwasów obejmują kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, azotowy, nadchlorowy, fumarowy, maleinowy, fosforowy, glikolowy, mlekowy, salicylowy, bursztynowy, tolueno-p-sulfonowy, winowy, octowy, cytrynowy, metanosulfonowy, mrówkowy, benzoesowy, malonowy, naftaleno-2-sulfonowy i benzenosulfonowy. Inne kwasy, takie jak szczawiowy, aczkolwiek same nie są farmaceutycznie dopuszczalne, mogą być stosowane do wytwarzania soli użytecznych jako produkty przejściowe w wytwarzaniu związków według wynalazku oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.
Sole utworzone z odpowiednimi zasadami obejmują sole z metalami alkalicznymi (np. z sodem), z metalami ziem alkalicznych (np. z magnezem), sole amonowe i sole N-(C1-C4 alkil)4+.
Określenie „tiokarbamianiany” odnosi się do związków zawierających grupę funkcyjną N-SO2-O.
Związki według wynalazku zawierają jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla, tak więc mogą występować w postaci racematów lub mieszanin racemicznych, pojedynczych enancjomerów, mieszanin diastereomerycznych i pojedynczych diastereomerów. W zakres wynalazku wchodzą wszystkie postaci izomeryczne związków według wynalazku. Każdy stereogenny atom węgla może występować w konfiguracji R lub S.
W zakres wynalazku wchodzą tylko takie kombinacje podstawników i zmiennych, które prowadzą do wytworzenia trwałych struktur. Stosowane tu określenie „trwały” odnosi się do związków, które
PL 202 845 B1 wykazują trwałość wystarczającą, aby mogły zostać wytworzone i podawane ssakom sposobami znanymi w technice. Związki takie zazwyczaj są trwałe w temperaturze 40°C lub niższej, w nieobecności wilgoci lub innych reaktywnych warunków chemicznych przez co najmniej tydzień.
Związki według wynalazku mogą być stosowane w postaci soli utworzonych z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Jako przykłady soli z kwasami można wymienić między innymi następujące sole: octan, adypinian, alginian, asparaginian, benzoesan, benzenosulfonian, wodorosiarczan, maślan, cytrynian, kamforan, kamforosulfonian, cyklopentanopropionian, diglukonian, dodecylosiarczan, etanosulfonian, fumaran, glikoheptanian, glicerofosforan, hemisiarczan, heptanian, heksanian, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, 2-hydroksyetanosulfonian, mleczan, maleinian, metanosulfonian, 2-naftalenosulfonian, nikotynian, szczawian, pamoesan, pektynian, nadsiarczan, 3-fenylopropionian, pikrynian, piwalinian, propionian, bursztynian, winian, tiocyjanian, tosylan i undekanian.
Wynalazek przewiduje również czwartorzędowanie dowolnych grup zawierających zasadowy atom azotu w związkach według wynalazku. Zasadowy azot można czwartorzędować za pomocą środków znanych fachowcom w tej dziedzinie, obejmujących, na przykład, halogenki niższego alkilu, takie jak chlorek, bromki i jodki metylu, etylu, propylu i butylu; siarczany dialkilu obejmujące siarczan dimetylu, dietylu, dibutylu i diamylu; długołańcuchowe halogenki, takie jak chlorki, bromki i jodki decylu, laurylu, mirystylu i stearylu; oraz halogenki aralkilu, obejmujące bromki benzylu i fenetylu. Dzięki takiemu czwartorzędowaniu otrzymać można produkty rozpuszczalne w wodzie lub w oleju albo zdolne do tworzenia dyspersji.
Nowe pochodne sulfonamidów według wynalazku są przedstawione wzorem I:
w którym:
R7 jest wybrany spośród -PO32-Na2+
-PO32-K2+, -PO32-Mg2+ -PO32--Ca2+
O O
H
Korzystnie R7 jest wybrany spośród: -PO32-Na2+, -PO32-K2+ i -PO3 2--Ca2+.
Proleki według wynalazku można zsyntetyzować konwencjonalnymi technikami syntezy. W patencie USA nr 5 585 397 ujawniono syntezę związków o wzorze:
PL 202 845 B1
Proleki według wynalazku można łatwo zsyntetyzować ze związków z patentu '397 konwencjonalnymi technikami. Specjalista w tej dziedzinie techniki będzie w stanie dobrać konwencjonalne reagenty syntezy i przeprowadzić grupę -OH w związkach z patentu '397 w żądaną grupę funkcyjną -OR7 według wynalazku, w której R7 ma wyżej podane znaczenie. Stosunkowa łatwość, z jaką można zsyntetyzować związki według wynalazku, daje znaczne korzyści przy wytwarzaniu tych związków na skalę przemysłową.
Przykładowo, ujawniony w patencie '397 związek VX-478 można łatwo przeprowadzić w odpowiednią pochodną estrową, bisfosforan, jak przedstawiono poniżej:
Alternatywnie, gdy pożądany jest ester, monofosforan, związku VX-478, wówczas schemat syntezy można łatwo przystosować, wychodząc z pochodnej 4-nitrofenylowej związku VX-478 jak przedstawiono poniżej:
u
DCC
Η,ΡΟ godz pirydyna heksametylodisilazan
Pd/C nadtlenek bis(tnmetyiu)
EtOAc psi godz
120
HO
Przykłady konkretnych związków, które oprócz VX-478 można przeprowadzić w proleki według wynalazku podobnymi technikami (oraz syntezę tych związków pośrednich dla związków według wynalazku) opisano w publikacjach WO 94/05639 i WO 96/33184, których ujawnienia powołuje się tutaj jako stan techniki.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków według wynalazku można łatwo wytworzyć znanymi technikami. Przykładowo, sól disodową monofosforanu, estru, można wytworzyć jak przedstawiono poniżej:
W celu zwię kszenia selektywnych wł asnoś ci biologicznych zwią zki wedł ug wynalazku moż na modyfikować przez przyłączenie odpowiednich grup funkcyjnych. Modyfikacje takie są znane w technice i obejmują modyfikacje, które poprawiają penetrację związków do danego układu biologicznego
PL 202 845 B1 (np. do krwi, układu limfatycznego, ośrodkowego układu nerwowego), zwiększają dostępność przy podawaniu doustnym, zwiększają rozpuszczalność, co umożliwia podawanie przez wstrzykiwanie, zmieniają metabolizm lub szybkość wydalania.
Bez wiązania się z konkretną teorią, uważamy, że z konwersją proleków według wynalazku w aktywny lek wiążą się dwa różne mechanizmy, w zależności od struktury danego proleku. Pierwszy mechanizm polega na enzymatycznej lub chemicznej transformacji proleków w formę aktywną. Drugi z mechanizmów polega na enzymatycznym lub chemicznym odszczepieniu grupy funkcyjnej proleku, z wytworzeniem aktywnego zwią zku.
Chemiczna lub enzymatyczna transformacja może wiązać się z przeniesieniem grupy funkcyjnej (tj. R7) z jednego do drugiego heteroatomu w obrębie cząsteczki. Przeniesienie takie przedstawiono na poniższym schemacie reakcji chemicznych:
Mechanizm odszczepienia przedstawiono za pomocą poniższej reakcji, w której prolek zawierający fosforan-ester przeprowadzono w aktywną formę leku przez usunięcie grupy fosforanowej.
Inhibitory proteazy i ich zastosowanie jako inhibitorów proteazy aspartylowej opisano w patencie USA nr 5 585 397, którego ujawnienie powołuje się tutaj jako literaturę.
Pochodne według wynalazku charakteryzują się nieoczekiwanie wysoką rozpuszczalnością w wodzie. Rozpuszczalność ta umoż liwia podawanie wyż szych dawek proleku, a tym samym zwię kszenie ilości leku w dawce jednostkowej. Proleki według wynalazku charakteryzują się ponadto łatwością rozszczepienia hydrolitycznego, z uwolnieniem aktywnego inhibitora proteazy aspartylowej in vivo. Wysoka rozpuszczalność w wodzie i łatwy metabolizm in vivo przyczyniają się do zwiększonej biodostępności leku. W konsekwencji, uciążliwość terapii dla pacjenta jest znacznie zmniejszona.
Proleki według wynalazku można stosować w konwencjonalny sposób do leczenia zakażeń wirusami, takimi jak HIV i HTLV, które zależne są od proteaz aspartylowych w obligatoryjnych zjawiskach ich cyklu życiowego. Specjaliści w tej dziedzinie będą w stanie dobrać sposoby leczenia, poziomy dawkowania i wymagania spośród dostępnych metod i technik. Przykładowo, prolek według wynalazku można połączyć z farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą i podawać zakaPL 202 845 B1 żonemu wirusami pacjentowi w dopuszczalny farmaceutycznie sposób, w ilości skutecznej do złagodzenia stanu zakażenia wirusowego.
W zakres wynalazku wchodzi kompozycja farmaceutyczna, która zawiera związek według wynalazku jako substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, adiuwant lub rozcieńczalnik.
Alternatywnie, proleki według wynalazku można stosować w szczepionkach i w sposobach ochrony pacjentów przed zakażeniami wirusowymi w dłuższym czasie. Proleki te można stosować w szczepionkach same lub z innymi związkami według wynalazku w sposób zgodny z konwencjonalną metodą stosowania inhibitorów proteazy w szczepionkach. Przykładowo, prolek według wynalazku można połączyć z farmaceutycznie dopuszczalnymi adiuwantami, konwencjonalnie stosowanymi w szczepionkach i podawać w ilościach skutecznych profilaktycznie do ochrony pacjentów przed zakażeniami HIV w ciągu dłuższego czasu. W tym przypadku, nowe inhibitory proteazy według wynalazku można podawać jako środki do leczenia lub zapobiegania zakażeniom HIV u ssaków.
Proleki według wynalazku można podawać zdrowemu lub zakażonemu HIV pacjentowi jako jeden środek lub w kombinacji z innymi środkami przeciwwirusowymi, które zakłócają replikację cyklu HIV. W wyniku podawania związków według wynalazku z innymi środkami przeciwwirusowymi skierowanymi na inne etapy w cyklu życiowym wirusa działanie terapeutyczne tych związków wzmaga się. Zatem kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera dodatkowo jeden lub więcej środków wybranych spośród środków przeciwwirusowych, inhibitorów proteazy HIV, innych niż związek o wzorze I lub immunostymulator. Również lek wytworzony zgodnie z zastosowaniem według wynalazku zawiera dodatkowo jeden lub więcej środków wybranych spośród środków przeciwwirusowych, inhibitorów proteazy HIV, innych niż związek o wzorze I lub immunostymulator.
Przykładowo, środkiem przeciwwirusowym do wspólnego podawania może być środek skierowany na wczesne etapy w cyklu życiowym wirusa, takie jak wniknięcie do komórki, odwrotna transkrypcja i integracja wirusowego DNA z DNA komórkowym. Środki przeciw HIV, które skierowane są na takie wczesne etapy cyklu życiowego, obejmują didanozynę (ddl), alcytabinę (ddC), d4T, zydowudynę (AZT), polisiarczanowane polisacharydy, sT4 (rozpuszczalny CD4), ganiklowir, dideoksycytydynę, fosfonomrówczan trisodu, eflornitynę, rybawirynę, acyklowir, alfa-interferon i trimetotreksat. W celu zwiększenia działania związku według wynalazku można ponadto stosować nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, takie jak TIBO lub newirapina, jak również inhibitory wirusów bezotoczkowych, inhibitory transaktywujących białek, takich jak tat lub rev albo inhibitory wirusowej integrazy.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera jeden lub więcej dodatkowych środków wybranych z grupy obejmującej 3'-azydo-2',3'-dideoksytymidynę, (zydowudynę; AZT), dideoksycytydynę (zalcytabinę; ddC), didanozynę (ddl), 1-(2,3-dideoksy-e-D-glicero-pent-2-enofuranozylo)tyminę (stawudynę; d4T), (2'R-cis)-2-deoksy-3'-tiacytydynę (lamiwudynę; 3TC), (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-cyklopenteno-1-metanol (abakawir; 1592U89); N-tert-butylo-dekahydro-2-[2(R)-hydroksy-4-fenylo-3(S)-[[N-(2-chinolilokarbonylo)-L-asparaginylo]amino]butylo]-(4aS,8aS)-izochinolino-3(S)-karboksamid (sakwinawir; Ro 31-8959), N-(2(R)-hydroksy-1(S)-indanylo-2(R)-fenylometylo-4(S)-hydroksy-5(1-(4-(3-pirydylometylo)-2(S)-N'-(t-butylokarboksamido)-piperazynylo)-pentanoamid (indinawir; MK-639; L-735,524), (2S,3S,5S)-5-(N-(N-(N-metylo-N-((2-izopropylo-4-tiazolilo)metylo)amino)karbonylo)walinylo)amino-2-(N-(5-tiazolilo)metoksykarbonylo)amino)-1,6-difenylo-3-hydroksyheksan (ritonawir; ABT 538; A84538), N-tert-butylo-dekahydro-2-[2-(R)-hydroksy-4-(fenylotio)-3(S)-[[N-[(2-metylo-3-hydroksyfenylo)karbonylo]amino]butylo]-(4aR,8aS)-izochinolino-3(S)-karboksamid (nelfinawir; AG 1343), N,N'-di-m-aminobenzylo-4,7-dibenzylo-5,6-dihydroksy-1,3-diazacyklohept-2-on (XM 450), ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu [(1S,2S,4R)-2-hydroksy-5-[[(1S)-2-metylo-1-[[[(lS)-2-(4-morfolinylo)-2-okso-1-(fenylometylo)etylo]amino]karbonylo]-propylo]amino]-5-okso-1,4-bis(fenylometylo)pentylo]-karbaminowego (CGP 53,437), 5-chloro-2',3-dideoksy-3'-fluorourydynę (935U83), (-)-cis-5-fluoro-1-[2-(hydroksymetylo)-1,3-oksatiolan-5-ylo]cytozynę (524W91), N-tertbutylo-N'-izobutylo-N'-[2(R)-hydroksy-4-fenylo-3(S)-[4-amino-1,4-diokso-2(S)-(2-chinolinylokarboksamido)butyloamino]-butylo]mocznik (SC-52151), XM 412, tuskarasol, polisiarczanowane polisacharydy, 2-amino-1,9-dihydro-9-((2-hydroksy-1-(hydroksymetylo)etoksy)metylo)-6H-puryn-6-on (gancyklowir), 1-beta-D-rybofuranozylo-1,2,4-triazolo-3-karboksamid (rybawiryna), 2-amino-1,9-dihydro-9-((2-hydroksyetoksy)-metylo)-6H-puryn-6-on (acyklowir), 4,5,6,7-tetrahydro-5-metyloimidazo-[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-on (TIBO), N11-cyklopropylo-4-metylo-5,11-dihydro-6H-dipirydo[3,2-b:2',3'-e]-[1,4]-diazepin-6-on (newirapina), IL-2, GM-CSF, α-interferon i erytropoetynę (EPO).
Terapie skojarzone kompozycją według wynalazku dają efekt synergistyczny w hamowaniu replikacji HIV, ponieważ każdy ze środków składowych takiej kombinacji działa na różne miejsce repli8
PL 202 845 B1 kacji HIV. Stosowanie takich kombinacji również korzystnie zmniejsza dawkę danego konwencjonalnego środka przeciwwirusowego, która byłaby wymagana do osiągnięcia żądanego działania terapeutycznego lub profilaktycznego w przypadku, gdy środek ten byłby podawany jako monoterapia. Kombinacje te mogą zmniejszyć lub wyeliminować skutki uboczne związane z terapiami jednym konwencjonalnym środkiem przeciwwirusowym, nie zakłócając przy tym aktywności przeciwretrowirusowej tych środków. Kombinacje te zmniejszają potencjalną oporność na terapię jednym środkiem, minimalizując jednocześnie związaną z takim leczeniem toksyczność. Kombinacje takie mogą również zwiększyć skuteczność konwencjonalnego środka bez zwiększania jego toksyczności. Stwierdziliśmy zwłaszcza, że takie proleki działają synergistycznie w zapobieganiu replikacji HIV w ludzkich limfocytach T. Korzystne terapie skojarzone obejmują podawanie proleku według wynalazku wraz z AZT, ddl, ddC lub d4T.
Alternatywnie, w celu zwiększenia skuteczności terapii lub profilaktyki przeciwko różnym mutantom wirusów lub członkom innych gatunków quasi-HIV, proleki według wynalazku można także podawać z innymi inhibitorami proteazy HIV, takimi jak Ro 31-8959 (Roche), L-735,524 (Merck), XM 323 (Du-Pont Merck) i A-80,987 (Abbott).
Zaleca się podawanie proleków według wynalazku w postaci pojedynczego środka lub w kombinacji z inhibitorami retrowirusowej odwrotnej transkryptazy, takimi jak pochodne AZT lub innymi inhibitorami proteazy aspartylowej HIV. Uważamy, że takie łączne podawanie związków według wynalazku z inhibitorami retrowirusowej odwrotnej transkryptazy lub inhibitorami proteazy aspartylowej HIV może wywołać zasadniczy efekt synergistyczny, a tym samym zapobiec, zasadniczo zmniejszyć lub całkowicie wyeliminować zakażenie wirusowe i towarzyszące mu objawy.
W celu zapobież enia lub zwalczenia zakaż enia i chorób zwią zanych z zakaż eniami HIV, takich jak AIDS i ARC, proleki według wynalazku można również podawać w kombinacji z immunostymulatorami (np. z bropiryminą, przeciwciałem przeciwko ludzkiemu interferonowi alfa, IL-2, GM-CSF, metioninoenkefaliną, interferonem alfa, ditiokarbaminianem dietylu, czynnikiem martwicy nowotworu, naltreksonem i rEPO); oraz antybiotykami (np. z pentamidyną, izetioratem).
Gdy proleki według wynalazku podaje się w terapiach skojarzonych razem z innymi środkami, wówczas można je podawać pacjentowi kolejno lub jednocześnie. Lek wytworzony według zastosowania objętego wynalazkiem, który zawiera dodatkowe, wskazane powyżej środki, może je zawierać jako część dawki jednostkowej razem z tym związkiem lub w postaci oddzielnej dawki.
Aczkolwiek wynalazek niniejszy koncentruje się na stosowaniu ujawnionych tu proleków do zapobiegania i leczenia zakażeń HIV, związki według wynalazku można również stosować jako inhibitory innych wirusów, których podstawowe etapy cyklu życiowego zależne są od podobnych proteaz aspartylowych. Oprócz innych retrowirusów wywołujących choroby podobne do AIDS, takich jak małpi wirus niedoboru odporności, wirusy te obejmują, ale nie wyłącznie, HTLV-I i HTLV-II. Ponadto, związki według wynalazku można także stosować do hamowania innych proteaz aspartylowych, a zwłaszcza innych ludzkich proteaz aspartylowych, obejmujących proteazę reninową i proteazę aspartylowa, które są prekursorami wytwarzania endoteliny.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zawierają dowolny związek według wynalazku, jego farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, adiuwant lub rozcieńczalnik. W kompozycjach farmaceutycznych według wynalazku jako farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, adiuwanty i rozcieńczalniki można stosować, ale nie wyłącznie, wymieniacze jonowe, tlenek glinu, stearynian glinu, lecytynę, białka surowicy, takie jak albumina surowicy ludzkiej, substancje buforujące, takie jak fosforany, glicyna, kwas sorbinowy, sorbinian potasu, mieszaniny częściowych glicerydów nasyconych roślinnych kwasów tłuszczowych, wodę, sole lub elektrolity, takie jak siarczan protaminy, wodorofosforan disodu, wodorofosforan potasu, chlorek sodu, sole cynku, krzemionkę koloidalną, trikrzemian magnezu, poliwinylopirolidon, substancje oparte na celulozie, glikol polietylenowy, sól sodową karboksymetylocelulozy, poliakrylany, woski, polimery blokowe polietylen-polioksypropylen i lanolinę.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać doustnie, pozajelitowo, przez wdmuchiwanie do nosa, miejscowo, doodbytniczo, donosowo, dopoliczkowo, dopochwowo lub ze wszczepianych zbiorników. Korzystne jest podawanie doustne lub przez wstrzykiwanie. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą zawierać dowolne konwencjonalne, nietoksyczne dopuszczalne farmaceutycznie nośniki, adiuwanty lub rozcieńczalniki. Stosowane tu określenie „pozajelitowo” obejmuje wstrzykiwanie podskórne, śródskórne, dożylne, domięśniowe, dostawowe, domaziówkoPL 202 845 B1 we, domostkowe, dooponowe, do miejsca zmienionego zapalnie i doczaszkowe albo przy użyciu technik infuzji.
Kompozycje farmaceutyczne mogą być w postaci sterylnych preparatów nadających się do wstrzyknięć, na przykład w postaci sterylnej wodnej lub olejowej zawiesiny do wstrzykiwania. Zawiesinę taką wytwarza się sposobami znanymi w technice, stosując odpowiednie środki dyspergujące lub zwilżające (takie jak, na przykład, Tween 80) oraz czynniki zawieszające. Sterylny nadający się do wstrzykiwania preparat może również być w postaci sterylnego roztworu lub zawiesiny w nietoksycznym, dopuszczalnym do podawania pozajelitowego rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, na przykład jako roztwór w 1,3-butanodiolu. Jako dopuszczalne nośniki i rozpuszczalniki można stosować mannitol, wodę, roztwór Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodu. Ponadto, jako rozpuszczalnik lub ośrodek zawieszający można stosować konwencjonalnie stosowane sterylne, ciekłe oleje. Do tego celu można stosować dowolny łagodny ciekły olej, łącznie z syntetycznymi mono- lub diglicerydami. Do wytwarzania nadających się do wstrzyknięć preparatów użyteczne są również kwasy tłuszczowe, takie jak kwas oleinowy i jego glicerydowe pochodne oraz naturalne farmaceutycznie dopuszczalne oleje, takie jak olej z oliwek lub olej rycynowy, zwłaszcza w ich polietoksylowanych wersjach. Takie olejowe roztwory lub zawiesiny mogą również zawierać długołańcuchowy alkohol, taki jak Ph. Helv. lub podobny jako rozcieńczalnik lub środek dyspergujący.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać doustnie w odpowiednich do takiego podawania postaciach użytkowych, obejmujących, ale nie wyłącznie, kapsułki, tabletki oraz wodne zawiesiny i roztwory. W przypadku tabletek do podawania doustnego stosuje się powszechnie używane nośniki, takie jak laktoza i skrobia kukurydziana. Zazwyczaj dodaje się również środki smarujące, takie jak stearynian magnezu. Przy podawaniu doustnym w postaci kapsułek użyteczne rozcieńczalniki obejmują laktozę i suchą skrobię kukurydzianą. Gdy doustnie podaje się zawiesiny wodne, wówczas składnik czynny łączy się ze środkami emulgującymi lub zawieszającymi. W razie potrzeby można również dodać substancje słodzące i/lub smakowo-zapachowe i/lub koloryzujące.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można również podawać w postaci czopków do podawania doodbytniczego. Kompozycje takie wytwarza się przez zmieszanie związku według wynalazku z odpowiednim niedrażniącym nośnikiem, który jest stały w temperaturze pokojowej, ale ciekły w temperaturze odbytu, a zatem topi się w odbycie, uwalniają c zwią zek czynny. Substancje takie obejmują, ale nie wyłącznie, masło kakaowe, wosk pszczeli i glikole polietylenowe.
Podawanie miejscowe kompozycji farmaceutycznych według wynalazku jest użyteczne zwłaszcza, gdy żądane leczenie obejmuje miejsca i narządy łatwo dostępne przy podawaniu miejscowym. Przy podawaniu miejscowym na skórę, kompozycja farmaceutyczna powinna być sporządzona z odpowiednią maścią zawierającą związki czynne zawieszone lub rozpuszczone w nośniku. Nośniki do podawania miejscowego związków według wynalazku obejmują, ale nie wyłącznie, olej mineralny, ciekłą parafinę, białą parafinę, glikol propylenowy, polietoksylowany polioksypropylen, emulgujące woski i wodę. Alternatywnie, kompozycję farmaceutyczną można sporządzić z odpowiednim lotionem lub kremem zawierającym związek czynny zawieszony lub rozpuszczony w nośniku. Odpowiednie nośniki obejmują, ale nie wyłącznie, olej mineralny, monostearynian sorbitu, polysorbate 60, woski estrów cetylowych, alkohol cetearylowy, 2-oktylododekanol, alkohol benzylowy i wodę. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można również podawać miejscowo do dolnego odcinka przewodu pokarmowego stosując preparat w postaci czopka doodbytniczego lub w postaci odpowiedniego wlewu. W zakres wynalazku wchodzą również plastry do miejscowego podawania przez skórę.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać w postaci aerozolu do nosa lub przez inhalację. Kompozycje takie wytwarza się sposobami znanymi w technice i mogą one być sporządzone jako roztwory w soli fizjologicznej przy użyciu alkoholu benzylowego lub innych odpowiednich substancji konserwujących, zwiększających biodostępność promotorów absorpcji, fluorowęglowodorów i/lub innych znanych w technice środków solubilizujących lub dyspergujących.
Do zapobiegania i leczenia zakażenia wirusowego, łącznie z zakażeniem HIV, skuteczne poziomy dawkowania mieszczą się w zakresie od około 0,01 do około 100 mg/kg, a korzystnie około 0,5 do około 50 mg związku czynnego/kg wagi ciała na dzień. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku podaje się zwykle od około 1 do około 5 razy dziennie albo, alternatywnie, w postaci ciągłego wlewu. Takie podawanie można stosować w terapii przewlekłej lub ostrej. Ilość składnika czynnego, który można połączyć z nośnikami, uzyskując pojedynczą postać użytkową, będzie zmieniać się w zależności od leczonego pacjenta i konkretnej drogi podawania. Kompozycja zazwyczaj zawiera od oko10
PL 202 845 B1 ło 5% do 95% związku czynnego (wag./wag.). Korzystnie, kompozycje zawierają od około 20% do około 80% związku czynnego.
Gdy stan zdrowia pacjenta poprawi się, w razie potrzeby można podawać podtrzymującą dawkę związku, kompozycji lub kombinacji według wynalazku. Następnie, dawkę, częstość podawania lub obydwa te elementy można zmniejszyć w zależności od objawów, do poziomu, przy którym utrzymuje się poprawiony stan złagodzenia objawów, a gdy objawy zostały złagodzone do żądanego poziomu, leczenie można przerwać. Jednakże, gdy powrócą objawy choroby, pacjent może znowu wymagać długotrwałego leczenia.
Dla specjalisty w tej dziedzinie oczywiste będzie, że mogą być wymagane dawki mniejsze lub większe od podanych powyżej. Konkretne dawkowanie i schemat leczenia dla konkretnego pacjenta będzie zależeć od wielu czynników, obejmujących działanie konkretnego stosowanego związku, wiek pacjenta, ciężar ciała, ogólny stan zdrowia, płeć, dietę, czas podawania, szybkość wydalania, kombinację z innymi lekami, zaawansowanie i przebieg zakażenia, podatność pacjenta na zakażenie i osąd lekarza prowadzącego.
W celu lepszego zrozumienia wynalazku zamieszczono następujące przykłady. Przykłady te podano jedynie w celach ilustracji i w żaden sposób nie ograniczają one zakresu wynalazku.
P r z y k ł a d 1
Warunki ogólne:
(A) Analityczna HPLC 0-100% B/30 min., 1,5 ml/min. A = 0,1% TFA w wodzie, B = 0,1% TFA w acetonitrylu. Wykrywanie przy 254 i 220 nm, kolumna Vydac, odwrócone fazy C18, t0 = 2,4 min.
(B) 1/3 obj./obj. EtOAc/heksan.
(C) 1/2 obj./obj. EtOAc/heksan.
(D) Analityczna HPLC 0-100% B/10 min., 1,5 ml/min. A = 0,1% TFA w wodzie, B = 0,1% TFA w acetonitrylu. Wykrywanie przy 254 i 220 nm, kolumna Vydac, odwrócone fazy C18, t0 = 2,4 min.
Mieszaninę 2,0 g (3,7 mmola) i związku 197 i 3,0 g (16 mmola) węglanu di-p-nitrofenylu w 10 ml dimetyloformamidu w temperaturze 25°C potraktowano 4 ml (4 mmola) P4-fosfazenu jako zasady (Fluka, 1M roztwór w heksanie).
Mieszaninę mieszano przez 6 godzin w temperaturze 25°C, aż do zużycia wyjściowego alkoholu. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy octan etylu i 1N kwas solny.
Warstwę organiczną przemyto 1N roztworem wodorotlenku sodu i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią. Po roztarciu z dichlorometanem otrzymano żądany mieszany węglan (rzut 1 - 1,2 g, rzut 2 - 0,5 g) w postaci subtelnego proszku. Łączna wydajność: 69%. Rf = 0,13 (1/3 EtOAc/heksan, warunki B), Rf = 0,40 (1/2 EtOAc/heksan, warunki C), tHPLC = 23,83 min. (A), MS (ES+) 701 (M + 1).
1H-NMR (CDCI3): 0,82 (6H, dd), 1,9 (2H, m), 2,15 (1H, m), 2,8 (1H, m), 3,0 (4H, m), 3,5 (2H, m), 3,6 (1H, m), 3,8 (4H, m), 4,3 (1H, bs), 4,8 (1H, m), 5,17 (2H, m), 7,7 (7H, m), 7,95 (2H, d), 8,35 (4H, m).
13C (CDCI3): 155,2, 152,2, 149, 9, 145, 6, 135, 9, +129, 0, +128,8, +128,5, +127,2, +125,4, +124,4, +121,8, +78,1, +75,8, -73,1, -66,9, -56,5, +52,7, -48,2, -35,9, -35,9, 32,6, +26,4, + 19,9, +19,8.
PL 202 845 B1
Związek 203 zsyntetyzowano ze związku 198, jak opisano w przykładzie 1, ale zamiast węglanu di-p-nitrofenylu stosowano N-Boc-etylenodiaminę.
C, H, N: obliczono: 46,89, 5,29, 8,54, znaleziono: 46,50, 5,51, 8,54
C28H41N5O7S1 x 2 CF3COOH.
LC/MS (ES+) 592 (M + 1) 1 pik przy 4,32 min.
Analityczna HPLC(A) t = 14,69 min.
1H: d6-DMSO: 0,77 (6H, d), 1,82 (2H, m), 2,06 (1H, m), 2,57 (2H, m), 2,82 (4H, m). 2,97 (1H, m), 3,30 (5H, m), 3,55 (1H, m), 3,65 (1H, m), 3,70 (1H, m), 3,95 (1H, m), 4,88 (1H, m), 4,95 (1H, m), 6,62 (2H, d), 7,20 (6H, m), 7,39 (3H, m), 7,78 (3H, bs).
(DMSO): 155,9, 152,9, 138,5, 129,2, 128,9, 128,1, 126,1, 122,9, 112,7, 74,7, 74,5, 72,6, 66,2, 57,2, 53,2, 49,4, 38,8, 37,94, 35,1, 32,1, 26,3, 20,0, 19,8.
P r z y k ł a d 3
Związek 205 zsyntetyzowano ze związku 198, jak opisano w przykładzie 1, ale zamiast węglanu di-p-nitrofenylu stosowano 1,4-diamino-4-N-Boc-butan.
C, H, N: obliczono: 48,17, 5,59, 8,26, znaleziono: 48,02, 5,96, 8,24
C30H45N5O7S1 · 2 CF3COOH
LC/MS (ES+) 620 (M + 1) 1 pik przy 4,36 min.
Analityczna HPLC(A) t = 14,93 min.
1H: d6 DMSO: 0,77 (6H, dd), 1,43 (4H, m), 1,82 (2H, m), 2,03 (1H, m), 2,77 (4H, m), 2,95 (3H, m), 3,31 (2H, m), 3,56 (1H, m), 3,63 (1H, m), 3,70 (1H, bq), 3,82 (1H, m), 4,85 (1H, m), 4,92 (1H, m), 6,62 (2H, d), 7,2 (7H, m), 7,38 (2H, d), 7,72 (3H, bs).
13C: 155,7, 152,9, +138,6, +129,1, +129,0, +128,0, +126,1, +123,0, +112,7, +74,4, +74,3, +74,3, -72,7, -66,2, -57,2, +53,7, -49,7, -38,6, -38,5, -35,4, -32,1, -26,3, +26,2, -24,4, +20,1, +19,9.
PL 202 845 B1
P r z y k ł a d 4
Procedury ogólne Acylowanie:
Do 200 mg (0,37 mmola) związku 197 rozpuszczonego w 5 ml CH2CI2 dodano N-Cbz-L-benzylotyrozyny 183 mg (0,41 mmola), a następnie 231 mg (1,12 mmola) DCC, a potem 29 mg (0,23 mmola) DMAP.
Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny.
Osady usunięto przez przesączenie, a następnie przesącz zatężono pod próżnią.
Końcowy związek oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii na kolumnie z odwróconymi fazami C i oczyszczono metodą HPLC na kolumnie C18 Waters Delta Prep 3000: YMC-Pack
ODS AA 12S05-2520WT 250 x 20 mm I.D., S-5 mm, 120 L 0-100% B w ciągu 1/2 godz., przepływ = 18 ml/min., monitorowanie przy 220 nm, B = 0,1% kwas trifluorooctowy w acetonitrylu, A = 0,1% kwas trifluorooctowy w wodzie.
Kolumna analityczna: YMC-Pack ODS AAl 2S05-2520 WT 250 x 4,5 mm, I.D., S-5 mm, 120 L, 0-100% B przy 1,5 ml/min., w ciągu 1/2 godz., monitorowanie przy 220 nm, B = 0,1% kwas trifluorooctowy w acetonitrylu, A = 0,1% kwas trifluorooctowy w wodzie.
Fazę wodną liofilizowano i otrzymano 59 mg (16,3%) GW431896X (U11484-72-10) tHPLC = 11,71 min., MW = 966, 04, LC/MS = MH + 967.
Redukcja nitrowej grupy funkcyjnej
Zawiesinę związku 209 (170 mg) i 10 mg 10% Pd/C w 95% EtOH przedmuchano wodorem w fiolce scyntylacyjnej wyposażonej w przegrodę i płytkę mieszającą.
Ciągła hydrogenoliza przez noc pod balonem z wodorem spowodowała całkowitą konwersję. Następnie od surowego produktu odsączono katalizator i produkt oczyszczono metodą HPLC
RP C18 (Prep Nova-Pack C186 μm, 60 A, gradient 0-100% B w ciągu 30 min.).
Żądany produkt zebrano i liofilizowano, otrzymując białą puszystą substancję stałą (50 mg,
30,8%).
PL 202 845 B1
Związek 215 otrzymano zgodnie z procedurą z przykładu 12. t HPLC = 9,12 min. (D)
1H (DMSO) wszystkie sygnały szerokie: 7,38 (3H, szer. m), 7,20 (5H, szer. m), 6,62 (2H, szer. m), 5,15 (1H, szer. m), 4,92 (1H, szer. m), 4,00 (3H, m), 3,7-3,0 (16H, m), 2,78 (2H, m), 2,57 (3H, m), 2,04 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 0,77 (6H, m).
13C (DMSO) 170,6, 156,3, 153,7, 139,1, 129,8, 128,4, 126,7, 123,7, 113,3, 79,8, 79,2, 77,3, 76,1, 75,4, 75,2, 73,0, 71,9, 52,3, 51,8, 48,2, 46,7, 39,9, 38,7, 25,8, 22,6.
Produkt pośredni:
t HPLC = 10,18 min. (D); ES + 696,3 (M + 1).
P r z y k ł a d 6
Do mieszaniny związku 197 (2,93 g, 5,47 mmola) i kwasu fosforawego (Aldrich, 2,2 równ., 12,03 mmola, 987 mg) w 20 ml pirydyny dodano 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu (Aldrich, 2,1 równ., 11,49 mmola, 2,37 g) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 60°C pod azotem przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, pozostałość potraktowano 200 ml 0,1N wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszano przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Mieszaninę przesączono, przesącz zakwaszono do pH 1,5 dodatkiem stężonego HCl i ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Otrzymano 3,15 g (96%) żądanego produktu 226, który stosowano bezpośrednio w następnej reakcji. HPLC: Rt = 8,91 min. (96%), MS (AP +), 600,5 (M + 1).
P r z y k ł a d 7
PL 202 845 B1
Zawiesinę związku 226 (~ 5,47 mmola) w 18 ml heksametylodisilazanu mieszano w temperaturze 120°C aż do homogeniczności, a następnie dodano nadtlenku bis(trimetylosililu) (Gelest, Inc., 2,3 równ., 12,58 mmola, 2,24 g, 2,71 ml). Po 1 godzinie mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, pozostałość zmieszano ze 100 ml, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, pozostałość zmieszano ze 100 ml 0,1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu, zakwaszono do pH 1,5 dodatkiem stężonego HCl, nasycono solanką i ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią, uzyskując 2,98 g (88%) żądanego produktu 227, który stosowano bezpośrednio w następnej reakcji. HPLC: Rt = 9,28 min. (90%), MS (AP+) 616,5 (M + 1).
Alternatywnie, związek 227 można zsyntetyzować bezpośrednio ze związku 197. W tym sposobie, związek 197 rozpuszczono w w pirydynie (300 ml). Wytworzony roztwór w temperaturze 50-55°C zatężono pod próżnią do objętości około 150 ml. Następnie roztwór oziębiono pod N2 do 5°C i w ciągu 2 minut traktowano POCI3 (6,5 ml, 1,24 równ.). Łaźnię oziębiającą usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2,5 godziny. Następnie roztwór oziębiono do 5°C i w ciągu 30 minut dodano wody (300 ml).
Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano 4-metylopentan-2-onem (MIBK, 2 x 150 ml). Połączone ekstrakty przemyto 2N HCl (2 x 250 ml). Przemywki z kwasu ponownie ekstrahowano MIBK (60 ml), po czym do połączonych roztworów MIBK dodano 2N HCl (150 ml). Dwufazową mieszaninę szybko mieszano i ogrzewano do temperatury 50°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury 20°C, fazy rozdzielono i roztwór z MIBK przemyto solanką (150 ml). Produkt, związek 227 wyodrębniono po wysuszeniu roztworu nad siarczanem magnezu, przesączeniu czynnika wysuszającego i zatężeniu pod próżnią w temperaturze 40°C. Otrzymano produkt w postaci bladożółtej piany (31 g, 90% wydajności).
P r z y k ł a d 8
Do roztworu związku 227 (2,98 g, 4,84 mmola) w 50 ml octanu etylu dodano 10% palladu na węglu (Aldrich, 300 mg) i umieszczono pod ciśnieniem 35 psi wodoru w kolbie Parra na 15 godzin. Katalizator usunięto przez przesączenie, a rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano 2,66 g (94%) żądanego produktu 228. HPLC: t = 7,23 min. (92%), MS (ES+) 586,3 (M + 1).
P r z y k ł a d 9
Stały związek 228 (2,66 g, 4,54 mmola) potraktowano 10 ml wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (Baker, 3,0 równ., 13,63 mmola, 1,14 g) i wprowadzono na kolumnę z żywicą (Mitsubishi Kasi Corp., żel MCI, CHP-20). Przez kolumnę przepuszczano destylowaną wodę aż do zobojętnienia eluPL 202 845 B1 entu, a następnie produkt eluowano 1% roztworem acetonitrylu w wodzie. Czyste frakcje zebrano i liofilizowano, uzyskując 918 mg czystej soli bis-sodowej 229.
Alternatywnie, 7 g związku 228 podczas ogrzewania rozpuszczono w 100 ml EtOAc i roztwór ekstrahowano 100 ml wodnego 250 mM roztworu wodorowęglanu trietyloamoniowego (TEABC) (2 x). Ekstrakty wodne połączono i rozcieńczono do 1500 ml wodą. Roztwór ten wprowadzono do 300 ml kolumny DEAE-52 (Whatman), którą zrównoważono 50 mM TEABC. Kolumnę przemyto 8 1 50 mM TEABC i sól TEA eluowano 2 1 250 mM TEABC. Roztwór odparowano pod próżnią do 100 ml, a następnie liofilizowano i otrzymano sól TEA (1,5 równoważnika TEA). Sól TEA (5,8 g) rozpuszczono w 200 ml wody, dodano 300 ml 1N HCl i mieszaninę ekstrahowano EtOAc (3 x 200 ml). Roztwór z octanem etylu wysuszono nad MgSO4, a następnie odparowano pod próżnią i otrzymano 4 g wolnego kwasu. Dwa gramy tego kwasu rozpuszczono w 50 ml acetonitrylu i dodano roztwór 573 mg NaHCO3 w 200 ml wody. Mieszaninę liofilizowano i otrzymano 2,1 g soli bis-sodowej (związek 229).
P r z y k ł a d 10
Farmakokinetyka po podaniu jednej dawki doustnej szczurom Sprague-Dawley
W celu zbadania farmakokinetyki proleków według wynalazku samcom i samicom szczurów Sprague-Dawley podawano pojedynczą dawkę serii proleków według wynalazku, jak również VX-478. Badano serię proleków według wynalazku podawanych w równomolowych ilościach w różnych farmaceutycznych rozcieńczalnikach.
Oddzielnym grupom samców i samic szczurów Sprague-Dawley (3/płeć/grupa) podawano doustne dawki związku 229 przez zgłębnik doustny, w różnych rozcieńczalnikach, w tej samej równoważnej dawce (40 mg/kg równoważnika molowego VX-478). Jako rozcieńczalniki dla związku 229 stosowano: 1) wodę; 2) 5/4/1; 3) PEG 400; 4) TPGS/PEG 400; i 5) PEG. Nośnikami dla VX-478 były: 1) 33% TPGS/PEG 400/PEG; oraz 2) 12,5% TPGS/PEG 400/PEG.
Po podaniu w różnych odstępach czasowych pobierano próbki krwi i badano obecność zarówno związku 229, jak i jego metabolitu, VX-478, metodą HPLC i MS. Wyniki tych badań zestawiono poniższej tablicy (tablica I).
T a b l i c a I
Związek 229 229 229 229 VX-478 V%-478
Nośnik H2O H2O:PG:EtOH 5:4:1 PEG 400 TPGS/PEG 400/PG 33% TPGS/PEG 400/PG 12,5% TPGS/PEG 400/PG
Liczba szczurów 3 3 3 3 6 3
Równ. molowo dawka/dawka 478 (mg/kg) 40 PO 40 PO 40 PO 40PO 41 PO 50 PO
AUC (pg*godz/ml) 11,7 ± 4,8 10,6 ± 7,4 7,4+1,8 8,2 ± 1,6 29,6 ± 5,8 16,2 ± 1,8
Cmax (pM) 7,1 ± 1,7 3,3 ± 0,6 3,1 ± 0,3 3,0 ± 0,7 14,0 ± 2,2 6,0 ± 1,0
Okres półtrwania (godz.) 1,7* 3,4* 2,8* 2,8* 2,5 ± 0,9 2,2 ± 1,0
Dostępność względna VX-478 39,5+ 90,2++ 35,8 + 81,8++ 25,0 + 57,1++ 27,7 + 63,3++ Referencje Referencje
- dawka 50 mg/kg związku 229 jest równa dawce 40 mg/kg VX-478
- po 15 minutach w osoczu nie wykryto związku 229 (pierwsze dane) * Oznacza średnią harmoniczną + Dostępność względna VX-478 w porównaniu z prototypową kompozycją kliniczną ++ Dostępność względna VX-478 w porównaniu z prototypową kompozycją toksykologiczną
Przeprowadzono podobne badania na psach, stosując stałą kompozycję związku 229 w postaci kapsułki i kompozycję w postaci etanolowego roztworu metylocelulozy, w porównaniu z kompozycją związku VX-478 w roztworze zawierających TPGS. Wyniki tych badań przedstawiono w poniższej tablicy II.
PL 202 845 B1
T a b l i c a II
Związek 229 229 VX-478
Nośnik Stała kapsułka Metyloceluloza w 5% EtOH/woda 22% TPGS/PEG 400/PG
Liczba psów 2 2 > 2
Równ. molowo dawka/dawka 478 (mg/kg) 17 PO 17 PO 17 PO
AUC (pg * godz./ml) 16,7 ± 2,7 14,2 ± 3,2 23,5 ± 7,4
Cmax (pg · ml) 6,1 ± 1,7 6,3 ± 0,3 6,8 ± 1,1
Tmax (godz.) 2,3 ± 0,6 0,5 ± 0,5 1,0 ± 0,8
Dostępność względna VX-478 (%) 71,1 60,4 Referencje
Wyniki te dowodzą, że podawanie doustne związku 229 w postaci roztworu wodnego powoduje poprawioną biodostępność, w porównaniu z innymi badanymi nośnikami. Po podaniu związku 229 również w pierwszej pobranej próbce krwi (lub w późniejszych) nie wykryto żadnego związku, co sugeruje metabolizm pierwszego przejścia VX-478. Porównanie dawki w roztworze wodnym związku 229 z dwoma niewodnymi kompozycjami stosowanymi dla VX-478 wskazuje równoważność dostarczania leku, co zilustrowano zakresem stwierdzonym dla biodostępności.

Claims (13)

1. Pochodne sulfonamidów o wzorze I:
2+ w którym R7 jest wybrany spośród -PO32-Na2+, -PO3 2-K2+, -PO3 2 5-Mg
-PO3 2--Ca2+
O O
H
2. Związek według zastrz. 1, w którym R7 jest wybrany spośród -PO32-Na2+, -PO32-K2+ i -PO32--Ca2+.
3. Związek według zastrz. 2, w którym R7 oznacza PO32--Ca2+.
4. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, adiuwant lub rozcieńczalnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze I określony w zastrz. 1-3 w ilości skutecznej do leczenia zakażenia wirusem zależnym od proteazy aspartylowej.
5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, znamienna tym, że wirusem jest HIV.
PL 202 845 B1
6. Kompozycja farmaceutyczna wed ł ug zastrz. 4, znamienna tym, ż e jest w postaci do podawania doustnego.
7. Kompozycja farmaceutyczna wedł ug zastrz. 4, znamienna tym, ż e zawiera dodatkowo jeden lub więcej środków wybranych spośród środków przeciwwirusowych, inhibitorów proteazy HIV, innych niż związek o wzorze I określony w zastrz. 1 lub immunostymulator.
8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7, znamienna tym, ż e zawiera jeden lub wię cej dodatkowych środków wybranych z grupy obejmującej 3'-azydo-2',3'-dideoksytymidynę, (zydowudynę;
AZT), dideoksycytydynę (zalcytabinę; ddC), didanozynę (ddl), 1-(2,3-dideoksy-e-D-glicero-pent-2-enofuranozylo)tyminę (stawudynę; d4T), (2'R-cis)-2-deoksy-3'-tiacytydynę (lamiwudynę; 3TC), (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-cyklopenteno-1-metanol (abakawir; 1592U89); N-tert-butylo-dekahydro-2-[2(R)-hydroksy-4-fenylo-3(S)-[[N-(2-chinolilokarbonylo)-L-asparaginylo]-amino]butylo]-(4aS,8aS)-izochinolino-3(S)-karboksamid (sakwinawir; Ro 31-8959), N-(2(R)-hydroksy1(S)-indanylo-2(R)-fenylometylo-4(S)-hydroksy-5(1-(4-(3-pirydylometylo)-2(S)-N'-(t-butylokarboksamido)-piperazynylo)-pentanoamid (indinawir; MK-639; L-735,524), (2S,3S,5S)-5-(N-(N-(N-metylo-N-((2-izopropylo-4-tiazolilo)metylo)-amino)karbonylo)walinylo)amino-2-(N-(5-tiazolilo)metoksykarbonylo)amino)-1,6-difenylo-3-hydroksyheksan (ritonawir; ABT 538; A84538), N-tert-butylodekahydro-2-[2(R)-hydroksy-4-(fenylotio)-3(S)-[[N-[(2-metylo-3-hydroksyfenylo)karbonylo]amino]butylo]-(4aR,8aS)-izochinolino-3(S)-karboksamid (nelfinawir; AG 1343), N,N'-di-m-aminobenzylo-4,7-dibenzylo-5,6-dihydroksy-1,3-diazacyklohept-2-on (XM 450), ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu [(1S,2S,4R)-2-hydroksy-5-[[(1S)-2-metylo-1-[[[(1S)-2-(4-morfolinylo)-2-okso-1-(fenylometylo)etylo]amino]karbonylo]-propylo]amino]-5-okso-1,4-bis(fenylometylo)pentylo]-karbaminowego (CGP 53,437), 5-chloro-2',3-dideoksy-3'-fluorourydynę (935U83), (-)-cis-5-fluoro-1-[2-(hydroksymetylo)-1,3-oksatiolan-5-ylo]cytozynę (524W91), N-tertbutylo-N'-izobutylo-N'-[2(R)-hydroksy-4-fenylo-3(S)-[4-amino-1,4-diokso-2(S)-(2-chinolinylokarboksamido)-butyloamino]-butylo]mocznik (SC-52151), XM 412, tuskarasol, polisiarczanowane polisacharydy, 2-amino-1,9-dihydro-9-((2-hydroksy-1-(hydroksymetylo)etoksy)metylo)-6H-puryn-6-on (gancyklowir), 1-beta-D-rybofuranozylo-1,2,4-triazolo-3-karboksamid (rybawiryna), 2-amino-1,9-dihydro-9-((2-hydroksyetoksy)-metylo)-6H-puryn-6-on (acyklowir), 4,5,6,7-tetrahydro-5-metyloimidazo-[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-on (TIBO), N11-cyklopropylo-4-metylo-5,11-dihydro-6H-dipirydo-[3,2-b:2',3'-e]-[1,4]-diazepin-6-on (newirapina), IL-2, GM-CSF, α-interferon i erytropoetynę (EPO).
9. Zastosowanie związku o wzorze I określonym w zastrz. 1-3 do wytwarzania leku do hamowania aktywności proteazy aspartylowej u ssaków.
10. Zastosowanie związku o wzorze I określonym w zastrz. 1-3 do wytwarzania leku do leczenia zakażenia HIV u ssaków.
11. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że wytworzony lek zawiera dodatkowo jeden lub więcej środków niezależnie wybranych z grupy obejmującej środki przeciwwirusowe, inhibitor proteazy HIV inny niż związek określony w zastrz. 1-3 lub immunostymulator, jako część dawki jednostkowej razem z tym związkiem lub w postaci oddzielnej dawki.
12. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że dodatkowy środek jest wybrany z grupy obejmującej 3'-azydo-2',3'-dideoksytymidynę, (zydowudynę; AZT), dideoksycytydynę (zalcytabinę; ddC), didanozynę (ddl), 1-(2,3-dideoksy-e-D-glicero-pent-2-enofuranozylo)tyminę (stawudynę; d4T), (2'R-cis)-2-deoksy-3'-tiacytydynę (lamiwudynę; 3TC), (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-cyklopenteno-1-metanol (abakawir; 1592U89); N-tert-butylo-dekahydro-2-[2(R)-hydroksy-4-fenylo-3(S)-[[N-(2-chinolilokarbonylo)-L-asparaginylo]amino]butylo]-(4aS,8aS)-izochinolino-3(S)-karboksamid (sakwinawir; Ro 31-8959), N-(2(R)-hydroksy-1(S)-indanylo-2(R)-fenylometylo-4(S)-hydroksy-5(1-(4-(3-pirydylometylo)-2(S)-N'-(t-butylokarboksamido)-piperazynylo)-pentanoamid (indinawir; MK-639; L-735,524), (2S,3S,5S)-5-(N-(N-(N-metylo-N-((2-izopropylo-4-tiazolilo)metylo)-amino)karbonylo)walinylo)amino-2-(N-(5-tiazolilo)metoksykarbonylo)amino)-1,6-difenylo-3-hydroksyheksan (ritonawir; ABT 538; A84538), N-tert-butylodekahydro-2-[2-(R)-hydroksy-4-(fenylotio)-3(S)-[[N-[(2-metylo-3-hydroksyfenylo)karbonylo]amino]butylo]-(4aR,8aS)-izochinolino-3(S)-karboksamid (nelfinawir; AG 1343), N,N'-di-m-aminobenzylo-4,7-dibenzylo-5,6-dihydroksy-1,3-diazacyklohept-2-on (XM 450), ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu [(1S,2S,4R)-2-hydroksy-5-[[(1S)-2-metylo-1-[[[(1S)-2-(4-morfolinylo)-2-okso-1-(fenylometylo)etylo]amino]karbonylo]-propylo]amino]-5-okso-1,4-bis(fenylometylo)pentylo]-karbaminowego (CGP 53,437), 5-chloro-2',3-dideoksy-3'-fluorourydynę (935U83), (-)-cis-5-fluoro1-[2-(hydroksymetylo)-1,3-oksatiolan-5-ylo]cytozynę (524W91), N-tertbutylo-N'-izobutylo-N'-[2(R)-hydroksy-4-fenylo-3(S)-[4-amino-1,4-diokso-2(S)-(2-chinolinylokarboksamido)-butyloamino]-butylo]mocznik (SC-52151), XM 412, tuskarasol, polisiarczanowane polisacharydy, 2-amino-1,9-dihydro-9-((2-hy18
PL 202 845 B1 droksy-1-(hydroksymetylo)etoksy)metylo)-6H-puryn-6-on (gancyklowir), 1-beta-D-rybofuranozylo-1,2,4-triazolo-3-karboksamid (rybawiryna), 2-amino-1,9-dihydro-9-((2-hydroksyetoksy)-metylo)-6H-puryn-6-on (acyklowir), 4,5,6,7-tetrahydro-5-metyloimidazo-[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-on (TIBO), N11-cyklopropylo-4-metylo-5,11-dihydro-6H-dipirydo[3,2-b:2',3'-e]-[1,4]-diazepin-6-on (newirapina), IL-2, GM-CSF, α-interferon i erytropoetynę (EPO).
13. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że lek jest przeznaczony do podawania doustnego.
PL342113A 1997-12-24 1998-03-09 Pochodne sulfonamidowe, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i zastosowanie pochodnych sulfonamidowych PL202845B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/998,050 US6436989B1 (en) 1997-12-24 1997-12-24 Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
PCT/US1998/004595 WO1999033815A1 (en) 1997-12-24 1998-03-09 Sulphonamide derivatives as prodrugs of aspartyl protease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL342113A1 PL342113A1 (en) 2001-05-21
PL202845B1 true PL202845B1 (pl) 2009-07-31

Family

ID=25544691

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL342113A PL202845B1 (pl) 1997-12-24 1998-03-09 Pochodne sulfonamidowe, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i zastosowanie pochodnych sulfonamidowych

Country Status (42)

Country Link
US (5) US6436989B1 (pl)
EP (2) EP0933372B1 (pl)
JP (3) JP3736964B2 (pl)
KR (1) KR100520737B1 (pl)
CN (2) CN100503589C (pl)
AP (1) AP1172A (pl)
AR (1) AR017965A1 (pl)
AT (1) ATE382042T1 (pl)
AU (1) AU755087B2 (pl)
BG (1) BG64869B1 (pl)
BR (1) BR9814480A (pl)
CA (1) CA2231700C (pl)
CO (1) CO4990992A1 (pl)
CZ (1) CZ301653B6 (pl)
DE (2) DE122008000021I2 (pl)
DK (1) DK0933372T3 (pl)
EA (1) EA003509B1 (pl)
EE (1) EE04466B1 (pl)
ES (1) ES2299193T3 (pl)
FR (1) FR08C0015I2 (pl)
HU (2) HU229596B1 (pl)
ID (1) ID24962A (pl)
IL (2) IL136941A0 (pl)
IS (1) IS2817B (pl)
LU (1) LU91426I2 (pl)
ME (1) MEP82008A (pl)
MY (1) MY131525A (pl)
NL (1) NL300339I2 (pl)
NO (2) NO326265B1 (pl)
NZ (1) NZ505776A (pl)
OA (1) OA11468A (pl)
PE (1) PE20000048A1 (pl)
PL (1) PL202845B1 (pl)
PT (1) PT933372E (pl)
RS (1) RS52483B (pl)
SI (1) SI0933372T1 (pl)
SK (1) SK287123B6 (pl)
TR (1) TR200002615T2 (pl)
TW (1) TW486474B (pl)
UA (1) UA72733C2 (pl)
WO (1) WO1999033815A1 (pl)
ZA (1) ZA9811830B (pl)

Families Citing this family (169)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) * 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
UA59384C2 (uk) * 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
US6436989B1 (en) * 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
HUP0103836A3 (en) 1998-06-02 2003-05-28 Osi Pharmaceuticals Inc Uniond Pyrrolo[2,3d]pyrimidine compositions and their use
US6878716B1 (en) 1998-06-02 2005-04-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof
US6686366B1 (en) 1998-06-02 2004-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
GB9815567D0 (en) * 1998-07-18 1998-09-16 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
AU6329599A (en) * 1998-09-28 2000-04-17 Glaxo Group Limited Antiviral combinations comprising (s)-2-ethyl -7-fluoro -3-oxo-3, 4-dihydro -2h-quinoxaline -1-carboxylic acid isopropyl ester
GB9914821D0 (en) * 1999-06-24 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Compounds
US6680322B2 (en) 1999-12-02 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US6664252B2 (en) 1999-12-02 2003-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof
US7160890B2 (en) 1999-12-02 2007-01-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6680324B2 (en) 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US6673802B2 (en) 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
EP1370543B1 (en) 2001-02-14 2006-10-25 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzothiazole sulfonamide hiv protease inhibitors
EP1397367A2 (en) 2001-04-09 2004-03-17 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors
US7622490B2 (en) 2001-05-11 2009-11-24 Tibotec Pharmaceuticals, Ltd. Broadspecturm 2-amino-benzoxazole sulfonamide HIV protease inhibitors
US7576084B2 (en) * 2001-10-12 2009-08-18 Choongwae Pharma Corporation Reverse-turn mimetics and method relating thereto
JP2005529062A (ja) 2001-11-30 2005-09-29 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド アデノシンａ１及びａ３受容体に特異的な化合物とその使用
AR037797A1 (es) * 2001-12-12 2004-12-01 Tibotec Pharm Ltd Combinacion de inhibidores de proteasa dependientes del citocromo p450
KR20040068317A (ko) 2001-12-20 2004-07-30 오에스아이 파마슈티컬스, 인코포레이티드 피리미딘 ａ₂ｂ 선택성 길항 화합물, 그의 합성 방법 및용도
DE60236458D1 (de) 2001-12-20 2010-07-01 Osi Pharm Inc Pyrrolopyrimidin a2b selektive antagonistische verbindungen, deren synthese und verwendung
US7763641B2 (en) 2001-12-21 2010-07-27 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum heterocyclic substituted phenyl containing sulfonamide HIV protease inhibitors
MY142238A (en) 2002-03-12 2010-11-15 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
TW200408645A (en) * 2002-04-26 2004-06-01 Gilead Sciences Inc Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CA2485903C (en) 2002-05-17 2011-08-16 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum substituted benzisoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors
NZ538714A (en) 2002-08-14 2007-03-30 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted oxindole sulfonamide HIV protease inhibitors
DE10303974A1 (de) 2003-01-31 2004-08-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
CA2425031A1 (en) * 2003-04-01 2004-10-01 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutical compositions
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
SG182849A1 (en) 2003-04-25 2012-08-30 Gilead Sciences Inc Antiviral phosphonate analogs
US7432261B2 (en) 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
WO2004096285A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
EP1620109A2 (en) 2003-04-25 2006-02-01 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
US7427636B2 (en) 2003-04-25 2008-09-23 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
WO2005009943A2 (en) 2003-07-09 2005-02-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
JP4738333B2 (ja) * 2003-07-09 2011-08-03 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ９−アミノメチルテトラサイクリン化合物のプロドラッグ
US20050119163A1 (en) 2003-09-18 2005-06-02 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, SH2 domain binding inhibitors
WO2005044279A1 (en) 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphonate conjugates
US7432273B2 (en) 2003-10-24 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
US20050131042A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-16 Flentge Charles A. HIV protease inhibiting compounds
US7834043B2 (en) * 2003-12-11 2010-11-16 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
US8193227B2 (en) 2003-12-11 2012-06-05 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
CA2548388A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-30 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
AU2004298448B2 (en) 2003-12-18 2010-09-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti- proliferative agents
BRPI0417988A (pt) 2003-12-22 2007-04-27 Gilead Sciences Inc análogos de fosfonato antivirais
EP1773850B1 (en) * 2004-07-06 2013-01-30 Abbott Laboratories Prodrugs of hiv protease inhibitors
PT2258376T (pt) 2004-07-27 2019-05-31 Gilead Sciences Inc Análogos fosfonatados de compostos inibidores do vih
US7388008B2 (en) * 2004-08-02 2008-06-17 Ambrilia Biopharma Inc. Lysine based compounds
EP2165709B1 (en) * 2004-08-02 2016-03-16 Ambrilia Biopharma Inc. Pharmaceutical compositions comprising a lysine based compound and an HIV antiviral or antiretroviral agent
RU2379312C2 (ru) * 2004-08-02 2010-01-20 Амбрилиа Байофарма Инк. Соединения на основе лизина, фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения, применение указанных соединений для лечения или профилактики вич инфекции
WO2006024488A2 (en) 2004-08-30 2006-03-09 Interstitial Therapeutics Medical stent provided with inhibitors of atp synthesis
BRPI0516915A (pt) 2004-12-01 2008-03-11 Devgen Nv derivados de tiazol substituìdos por 5-carboxamido que interagem com canais de ìons, particularmante com canais de ìons da famìlia kv
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
EP1969940A3 (en) 2004-12-17 2008-12-10 Devgen NV Nematicidal compositions
US7449458B2 (en) * 2005-01-19 2008-11-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
JP2008533017A (ja) * 2005-03-11 2008-08-21 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｈｉｖプロテアーゼ阻害薬
AR053845A1 (es) 2005-04-15 2007-05-23 Tibotec Pharm Ltd 5-tiazolilmetil[(1s,2r)-3-[[(2-amino-6-benzoxazolil)sulfonil)](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato como mejorador de farmacos metabolizados por el citocromo p450
US20060287316A1 (en) * 2005-04-27 2006-12-21 Ambrilia Biopharma Inc. Method for improving pharmacokinetics of protease inhibitors and protease inhibitor precursors
WO2007045496A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Universiteit Antwerpen Novel urokinase inhibitors
TWI432438B (zh) 2005-11-28 2014-04-01 Tibotec Pharm Ltd 作為ｈｉｖ蛋白酶抑制劑之經取代的胺基苯基磺醯胺化合物及衍生物
TWI385173B (zh) 2005-11-28 2013-02-11 Tibotec Pharm Ltd 作為ｈｉｖ蛋白酶抑制劑之經取代的胺基苯基磺醯胺化合物
RU2442793C2 (ru) 2005-11-30 2012-02-20 Эбботт Лэборетриз АНТИТЕЛА ПРОТИВ ГЛОБУЛОМЕРА Аβ, ИХ АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЕ ЧАСТИ, СООТВЕТСТВУЮЩИЕ ГИБРИДОМЫ, НУКЛЕИНОВЫЕ КИСЛОТЫ, ВЕКТОРЫ, КЛЕТКИ-ХОЗЯЕВА, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ УКАЗАННЫХ АНТИТЕЛ, КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ УКАЗАННЫЕ АНТИТЕЛА, ПРИМЕНЕНИЯ УКАЗАННЫХ АНТИТЕЛ И СПОСОБЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ УКАЗАННЫХ АНТИТЕЛ
WO2007062526A1 (en) * 2005-11-30 2007-06-07 Ambrilia Biopharma Inc. Lysine-based prodrugs of aspartyl protease inhibitors and processes for their preparation
PL1976877T5 (pl) 2005-11-30 2017-09-29 Abbvie Inc Przeciwciała monoklonalne przeciwko białku amyloidu beta oraz ich zastosowania
EP1968990B1 (en) * 2005-12-27 2015-02-11 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Water-soluble benzoazepine compound and its pharmaceutical composition
CA2654583C (en) 2006-07-13 2015-11-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Mtki quinazoline derivatives
BRPI0716554A2 (pt) 2006-09-08 2013-09-24 Bayer Schering Pharma Ag compostos de mÉtodos para agentes rotulados de 18f
ES2628730T3 (es) 2006-09-21 2017-08-03 Taimed Biologics, Inc. Inhibidores de proteasa
US8455626B2 (en) 2006-11-30 2013-06-04 Abbott Laboratories Aβ conformer selective anti-aβ globulomer monoclonal antibodies
US8895004B2 (en) 2007-02-27 2014-11-25 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Method for the treatment of amyloidoses
WO2008112289A2 (en) * 2007-03-12 2008-09-18 Nektar Therapeutics Oligomer-protease inhibitor conjugates
AU2008281849B2 (en) 2007-07-27 2013-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrrolopyrimidines
EP2053033A1 (en) 2007-10-26 2009-04-29 Bayer Schering Pharma AG Compounds for use in imaging, diagnosing and/or treatment of diseases of the central nervous system or of tumors
EP2100900A1 (en) 2008-03-07 2009-09-16 Universitätsspital Basel Bombesin analog peptide antagonist conjugates
WO2009112439A1 (en) 2008-03-10 2009-09-17 Janssen Pharmaceutica Nv 4-aryl-2-anilino-pyrimidines as plk kinase inhibitors
WO2009114151A1 (en) * 2008-03-12 2009-09-17 Nektar Therapeutics Oligomer-amino acid and olgomer-atazanavir conjugates
EP2116236A1 (en) 2008-04-21 2009-11-11 Université de Mons-Hainaut Bisbenzamidine derivatives for use as antioxidant
BRPI0915878A2 (pt) 2008-07-08 2015-11-03 Gilead Sciences Inc sais ou hidratos de compostos inibidores de hiv, seu uso e composição farmacêutica que os compreende
UY32306A (es) 2008-12-09 2010-07-30 Gilead Sciences Inc Derivados de pteridinona y pirimidinodiazepinona y composiciones farmacéuticas que modulan en forma selectiva los receptores tipo toll, métodos y usos
WO2010134045A1 (en) * 2009-05-20 2010-11-25 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous fosamprenavir calcium
EP2440249A2 (en) 2009-06-12 2012-04-18 Nektar Therapeutics Covalent conjugates comprising a protease inhibitor, a water-soluble, non-peptidic oligomer and a lipophilic moiety
US9085592B2 (en) 2009-09-16 2015-07-21 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of fosamprenavir calcium
WO2011061590A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Hetero Research Foundation Novel carboxamide derivatives as hiv inhibitors
WO2011061295A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Blue Medical Devices Bv Narrow profile composition-releasing expandable medical balloon catheter
WO2011085130A1 (en) 2010-01-07 2011-07-14 Pliva Hrvatska D.O.O. Solid state forms of fosamprenavir calcium salt and process for preparation thereof
EP3351249A1 (en) 2010-01-27 2018-07-25 VIIV Healthcare Company Antiviral therapy
US20110223131A1 (en) 2010-02-24 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US20110224443A1 (en) * 2010-03-15 2011-09-15 Venkata Naga Brahmeshwara Rao Mandava Preparation of fosamprenavir calcium
WO2011114212A1 (en) 2010-03-19 2011-09-22 Lupin Limited Ammonium, calcium and tris salts of fosamprenavir
WO2011130377A2 (en) 2010-04-15 2011-10-20 Abbott Laboratories Amyloid-beta binding proteins
WO2011141515A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Diagnostic agents for amyloid beta imaging
WO2011158259A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Matrix Laboratories Ltd Novel process for the preparation of (3s)-tetrahydrofuran-3-yl (is, 2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-(phosphonooxy) propylcarbamate and its pharmaceutically acceptable salts thereof
US8785648B1 (en) 2010-08-10 2014-07-22 The Regents Of The University Of California PKC-epsilon inhibitors
US9062101B2 (en) 2010-08-14 2015-06-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Amyloid-beta binding proteins
WO2012032389A2 (en) 2010-09-10 2012-03-15 Lupin Limited Process for preparation of substantially pure fosamprenavir calcium and its intermediates
GB201019043D0 (en) 2010-11-10 2010-12-22 Protea Biopharma N V Use of 2',5'-oligoadenylate derivative compounds
WO2012085625A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Lupin Limited Process for the preparation of fosamprenavir calcium and intermediate used in its preparation
US8993786B2 (en) * 2011-02-10 2015-03-31 Mylan Laboratories Ltd. Crystalline fosamprenavir calcium and process for the preparation thereof
CA2839573A1 (en) 2011-06-21 2012-12-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Angiopoietin-like 3 (angptl3) irna compositions and methods of use thereof
US20140235693A1 (en) 2011-06-23 2014-08-21 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpina1 sirnas: compositions of matter and methods of treatment
US9309213B2 (en) 2011-07-11 2016-04-12 Purdue Research Foundation C-3 substituted bicyclooctane based HIV protease inhibitors
WO2013011485A1 (en) 2011-07-20 2013-01-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
IN2012DE00082A (pl) 2012-01-10 2015-05-01 Council Scient Ind Res
US9127274B2 (en) 2012-04-26 2015-09-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpinc1 iRNA compositions and methods of use thereof
EP2700396A3 (en) 2012-06-20 2015-04-29 Sylphar Nv Strip for the delivery of oral care compositions
WO2014059034A2 (en) 2012-10-09 2014-04-17 President And Fellows Of Harvard College Nad biosynthesis and precursors for the treatment and prevention of cancer and proliferation
US9227990B2 (en) 2012-10-29 2016-01-05 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
BR112015013105B1 (pt) 2012-12-05 2022-02-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc Agente de rnai de fita dupla capaz de inibir a expressão de pcsk9, seus usos, composição farmacêutica e método de inibição da expressão de pcsk9 em uma célula in vitro
PT2970974T (pt) 2013-03-14 2017-11-29 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composições de irna de componente do complemento c5 e métodos para a sua utilização
TWI664187B (zh) 2013-05-22 2019-07-01 阿尼拉製藥公司 絲胺酸蛋白酶抑制因子Ａ１ ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
AU2014268529C1 (en) 2013-05-22 2020-10-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. TMPRSS6 iRNA compositions and methods of use thereof
WO2015089368A2 (en) 2013-12-12 2015-06-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component irna compositions and methods of use thereof
EP3105331B1 (en) 2014-02-11 2021-06-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Ketohexokinase (khk) irna compositions and methods of use thereof
TW201607559A (zh) 2014-05-12 2016-03-01 阿尼拉製藥公司 治療ｓｅｒｐｉｎｃ１相關疾患之方法和組成物
SG11201609376SA (en) 2014-05-22 2016-12-29 Alnylam Pharmaceuticals Inc Angiotensinogen (agt) irna compositions and methods of use thereof
WO2016003450A1 (en) 2014-07-01 2016-01-07 The Regents Of The University Of California Pkc-epsilon inhibitors
WO2016001907A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Prendergast Patrick T Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents.
SI3166607T1 (sl) 2014-07-11 2023-01-31 Gilead Sciences, Inc. Modulatorji toličnih receptorjev za zdravljenje HIV-a
WO2016040589A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting complement component c5 and methods of use thereof
WO2016061487A1 (en) 2014-10-17 2016-04-21 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting aminolevulinic acid synthase-1 (alas1) and uses thereof
US9738664B2 (en) 2014-10-29 2017-08-22 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of HIV protease
EP3904519A1 (en) 2014-10-30 2021-11-03 Genzyme Corporation Polynucleotide agents targeting serpinc1 (at3) and methods of use thereof
WO2016081444A1 (en) 2014-11-17 2016-05-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Apolipoprotein c3 (apoc3) irna compositions and methods of use thereof
WO2016083490A1 (en) 2014-11-27 2016-06-02 Remynd Nv Compounds for the treatment of amyloid-associated diseases
JP2018510621A (ja) 2015-02-13 2018-04-19 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有３（ＰＮＰＬＡ３）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
BR112017021053A2 (en) 2015-04-13 2018-08-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. angiopoietin type 3 (angpt13) irna compositions and methods of use thereof
CA2984379C (en) 2015-04-28 2024-06-11 Newsouth Innovations Pty Limited Targeting nad+ to treat chemotherapy and radiotherapy induced cognitive impairment, neuropathies, and inactivity
CA2984636A1 (en) 2015-05-06 2016-11-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Factor xii (hageman factor) (f12), kallikrein b, plasma (fletcher factor) 1 (klkb1), and kininogen 1 (kng1) irna compositions and methods of use thereof
WO2016205323A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotde agents targeting hydroxyacid oxidase (glycolate oxidase, hao1) and methods of use thereof
WO2017048620A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) and methods of use thereof
US20180263985A1 (en) 2015-09-15 2018-09-20 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
IL308717A (en) 2015-12-07 2024-01-01 Genzyme Corp Methods and compositions for treating a serpinc1-associated disorder
EP3387129A1 (en) 2015-12-10 2018-10-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. STEROL REGULATORY ELEMENT BINDING PROTEIN (SREBP) CHAPERONE (SCAP) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
EP3469083A1 (en) 2016-06-10 2019-04-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. COMPLEMENT COMPONENT C5 iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF FOR TREATING PAROXYSMAL NOCTURNAL HEMOGLOBINURIA (PNH)
TW202313978A (zh) 2016-11-23 2023-04-01 美商阿尼拉製藥公司 絲胺酸蛋白酶抑制因子Ａ１ ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
TWI865997B (zh) 2016-12-16 2024-12-11 美商阿尼拉製藥公司 使用甲狀腺素運載蛋白（ＴＴＲ）ｉＲＮＡ組成物於治療或預防ＴＴＲ相關疾病之方法
PL3621963T3 (pl) 2017-05-11 2024-05-20 Remynd N.V. Związki do leczenia epilepsji, zaburzeń neurodegeneracyjnych i innych zaburzeń oun
US12178805B2 (en) 2017-05-11 2024-12-31 Remynd N.V. Inhibitors of PDE6Delta for use in the prevention and/or treatment of epilepsy and/or neurodegenerative disorders
JP2020530442A (ja) 2017-07-10 2020-10-22 ジェンザイム・コーポレーション 血友病を有する対象の出血事象を処置するための方法および組成物
WO2019016732A1 (en) 2017-07-21 2019-01-24 Viiv Healthcare Company REGIMES FOR THE TREATMENT OF HIV AND AIDS INFECTIONS
PT3661937T (pt) 2017-08-01 2021-09-24 Gilead Sciences Inc Formas cristalinas de ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-il)-4-fluoro-2,5-dihidrofurano-2-il)oxi)metil)(fenoxi)fosforil)-l-alaninato de etil (gs-9131) para tratamento de infeções virais
CA3078971A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof
WO2020036862A1 (en) 2018-08-13 2020-02-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. HEPATITIS B VIRUS (HBV) dsRNA AGENT COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
CA3126933A1 (en) 2019-01-16 2020-07-23 Genzyme Corporation Serpinc1 irna compositions and methods of use thereof
AU2020358156B2 (en) 2019-10-01 2024-06-06 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Method for treating HIV with cabotegravir and rilpivirine
WO2021154941A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c5 irna compositions for use in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis (als)
US12577242B2 (en) 2020-02-24 2026-03-17 Katholieke Universiteit Leuven Pyrrolopyridine and imidazopyridine antiviral compounds
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
US12083099B2 (en) 2020-10-28 2024-09-10 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors
WO2022136486A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Luxembourg Institute Of Health (Lih) Conolidine analogues as selective ackr3 modulators for the treatment of cancer and cardiovascular diseases
US12662497B2 (en) * 2021-02-10 2026-06-23 Shanghai Senhui Medicine Co., Ltd. Benzazepine compounds, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof
EP4301369A1 (en) 2021-03-04 2024-01-10 Universiteit Antwerpen Quinazolin-4-one and thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one inhibitors of erbb4 (her4) for use in the treatment of cancer
CA3217589A1 (en) 2021-05-31 2022-12-08 Frederik Giesel Improved prostate-specific membrane antigen targeting radiopharmaceuticals and uses thereof
EP4387629A1 (en) 2021-08-18 2024-06-26 Katholieke Universiteit Leuven KU Leuven Research & Development 6-substituted- and 6,7-disubstituted-7-deazapurine ribonucleoside analogues
US20250066365A1 (en) 2021-09-23 2025-02-27 Katholieke Universiteit Leuven Ribonucleoside Analogues Against -Sars-Cov-2
WO2023241799A1 (en) 2022-06-15 2023-12-21 Université Libre de Bruxelles Flavanols for use in the treatment of retroviral infections
WO2024062043A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Universiteit Antwerpen Substituted phenothiazines as ferroptosis inhibitors
EP4669635A1 (en) 2023-02-24 2025-12-31 Katholieke Universiteit Leuven KU Leuven Research & Development NUCLEAR TRANSPORT MODULATORS
WO2025104221A1 (en) 2023-11-15 2025-05-22 Université Libre de Bruxelles Uses of protein tyrosine phosphatase receptor kappa inhibitors
WO2025157901A1 (en) 2024-01-26 2025-07-31 Aneurotech Bv Piperidine carboxamide fatty acid prodrugs
EP4678627A1 (en) 2024-07-10 2026-01-14 Universiteit Antwerpen Novel ferroptosis inhibitors
EP4678633A1 (en) 2024-07-10 2026-01-14 Universiteit Antwerpen Novel ferroptosis inhibitors
WO2026013165A1 (en) 2024-07-10 2026-01-15 Université Libre de Bruxelles Combination of ship2 inhibitor and plk1 inhibitor for use in the treatment of cancer
WO2026013198A1 (en) 2024-07-10 2026-01-15 Universiteit Antwerpen Oxazole derivatives for oral administration

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3743722A (en) 1971-07-14 1973-07-03 Abbott Lab Anti-coagulant isolation
FR2459235A1 (fr) 1979-06-14 1981-01-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de sulfonyl-aniline, leur procede de preparation et leur application therapeutique
JPS5946252A (ja) 1982-09-09 1984-03-15 Dainippon Ink & Chem Inc 含フツ素アミノカルボキシレ−トおよびその製法
JPS5948449A (ja) 1982-09-13 1984-03-19 Dainippon Ink & Chem Inc 直鎖状含フツ素アニオン化合物およびその製造方法
JPS6171830A (ja) 1984-09-17 1986-04-12 Dainippon Ink & Chem Inc 界面活性剤組成物
US4616088A (en) 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4629724A (en) 1984-12-03 1986-12-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitors
DE3635907A1 (de) 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
CH676988A5 (pl) 1987-01-21 1991-03-28 Sandoz Ag
CA1340588C (en) 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91780A (en) 1988-10-04 1995-08-31 Abbott Lab History of the amine of the xenon-preventing xanine acid, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
WO1990007330A1 (en) 1989-01-06 1990-07-12 The Regents Of The University Of California Selection method for specific useful pharmaceutical compounds
US5354866A (en) * 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5151438A (en) 1989-05-23 1992-09-29 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
IE902295A1 (en) 1989-07-07 1991-01-16 Abbott Lab Amino acid analog cck antagonists
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
JPH07502970A (ja) 1990-06-01 1995-03-30 ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー １，４―ジアミノ―２，３―ジヒドロキシブタン類
TW225540B (pl) 1990-06-28 1994-06-21 Shionogi & Co
WO1992008699A1 (en) 1990-11-19 1992-05-29 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
WO1993023388A1 (en) 1992-05-20 1993-11-25 G.D. Searle & Co. Method for making intermediates useful in synthesis of retroviral protease inhibitors
CA2096528C (en) 1990-11-19 2005-12-06 Kathryn Lea Reed Retroviral protease inhibitors
ES2243959T3 (es) 1990-11-19 2005-12-01 Monsanto Company Inhibidores de proteasas retrovirales.
AU662114B2 (en) 1990-11-19 1995-08-24 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
IE913840A1 (en) 1990-11-20 1992-05-20 Abbott Lab Retroviral protease inhibiting compounds
DK0541168T3 (da) 1991-11-08 1998-05-11 Merck & Co Inc HIV-proteaseinhibitorer, som er egnede til behandling af AIDS
EP0641325B1 (en) 1992-05-21 2001-03-07 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
DE122007000045I2 (de) 1992-08-25 2011-07-21 Gd Searle Llc Gd Searle Llc Darunavir oder pharmazeutisch vertragliche Salze, Hydroxyethylaminosulfonamide verwendbar als InhibiEster oder Prodrugs davon. toren retroviraler Proteasen.
ATE161828T1 (de) 1992-08-25 1998-01-15 Searle & Co Sulfonylalkanoylaminohydroxyethylaminosulfonami e verwendbar als retrovirale protease-inhibitoren
CA2142998C (en) 1992-08-25 2008-01-29 Michael L. Vazquez N-(alkanoylamino-2-hydroxypropyl)-sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
JPH07501085A (ja) * 1992-09-03 1995-02-02 ベーリンガー　インゲルハイム　コマンディトゲゼルシャフト 新規なアミノ酸誘導体、その製造方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5783701A (en) 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
TW372972B (en) 1992-10-23 1999-11-01 Novartis Ag Antiretroviral acyl compounds
AU5547094A (en) 1992-10-30 1994-05-24 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
AU5665194A (en) 1992-10-30 1994-05-24 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfamic acids useful as retroviral protease inhibitors
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
AU6135294A (en) 1993-02-12 1994-08-29 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
JP3419539B2 (ja) 1993-02-17 2003-06-23 中外製薬株式会社 インドリン−２−オン誘導体
ES2127938T3 (es) 1993-08-24 1999-05-01 Searle & Co Hidroxietilamino sulfonamidas utiles como inhibidores de proteasas retroviricas.
IL110898A0 (en) 1993-09-10 1994-11-28 Narhex Australia Pty Ltd Polar-substituted hydrocarbons
IL111584A0 (en) 1993-11-18 1995-01-24 Merck & Co Inc Prodrugs of an inhibitor of hiv protease and pharmaceutical compositions containing them
US5527829A (en) 1994-05-23 1996-06-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
DE19506742A1 (de) 1995-02-27 1996-08-29 Bayer Ag Verwendung von Chinoxalinen in Kombination mit Protease-Inhibitoren als Arzneimittel zur Behandlung von AIDS und/oder HIV-Infektionen
US5691372A (en) 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5750493A (en) 1995-08-30 1998-05-12 Raymond F. Schinazi Method to improve the biological and antiviral activity of protease inhibitors
US5646180A (en) 1995-12-05 1997-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of the CNS effects of HIV
US6180634B1 (en) 1997-11-13 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of AIDS
EP1042280A2 (en) * 1997-12-24 2000-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
US6436989B1 (en) * 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
US6319946B1 (en) * 1999-02-12 2001-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of aspartyl protease

Also Published As

Publication number Publication date
DE122008000021I2 (de) 2010-02-04
HK1021737A1 (en) 2000-06-30
KR20010033600A (ko) 2001-04-25
ATE382042T1 (de) 2008-01-15
CO4990992A1 (es) 2000-12-26
SK287123B6 (sk) 2009-12-07
US6436989B1 (en) 2002-08-20
MY131525A (en) 2007-08-30
NL300339I2 (nl) 2009-11-02
PT933372E (pt) 2008-03-31
AU755087B2 (en) 2002-12-05
OA11468A (en) 2004-05-05
FR08C0015I2 (fr) 2009-10-30
EA003509B1 (ru) 2003-06-26
PL342113A1 (en) 2001-05-21
SI0933372T1 (sl) 2008-06-30
HUS1400042I1 (hu) 2017-06-28
US20050148548A1 (en) 2005-07-07
HUP0101831A2 (hu) 2002-04-29
BR9814480A (pt) 2001-09-25
MEP82008A (en) 2011-12-20
BG64869B1 (bg) 2006-07-31
DE69838903D1 (de) 2008-02-07
CA2231700C (en) 2005-08-09
BG104631A (en) 2001-02-28
LU91426I2 (fr) 2008-06-02
IL136941A0 (en) 2001-06-14
ME00561B (me) 2011-10-10
EP1944300A2 (en) 2008-07-16
TW486474B (en) 2002-05-11
HUP0101831A3 (en) 2002-08-28
JP2009102400A (ja) 2009-05-14
EP0933372B1 (en) 2007-12-26
US7592368B2 (en) 2009-09-22
EE200000385A (et) 2001-12-17
US6559137B1 (en) 2003-05-06
NO20003304L (no) 2000-08-21
EP1944300A3 (en) 2008-11-05
NO2009008I2 (pl) 2010-09-27
NO326265B1 (no) 2008-10-27
PE20000048A1 (es) 2000-02-08
US20100124543A1 (en) 2010-05-20
WO1999033815A1 (en) 1999-07-08
CN101565412A (zh) 2009-10-28
JP3736964B2 (ja) 2006-01-18
IL136941A (en) 2006-06-11
NO20003304D0 (no) 2000-06-23
ID24962A (id) 2000-08-31
CN1284071A (zh) 2001-02-14
EP0933372A1 (en) 1999-08-04
AR017965A1 (es) 2001-10-24
KR100520737B1 (ko) 2005-10-12
IS5546A (is) 2000-06-22
YU39800A (sh) 2004-03-12
NZ505776A (en) 2003-06-30
AP2000001850A0 (en) 2000-06-30
CA2231700A1 (en) 1999-06-24
EA200000703A1 (ru) 2000-12-25
JP2005350478A (ja) 2005-12-22
RS52483B (sr) 2013-02-28
FR08C0015I1 (pl) 2008-05-30
DK0933372T3 (da) 2008-04-28
LU91426I9 (pl) 2018-12-28
JP4282639B2 (ja) 2009-06-24
CN100503589C (zh) 2009-06-24
CZ20002363A3 (cs) 2000-11-15
JPH11209337A (ja) 1999-08-03
EE04466B1 (et) 2005-04-15
US20030207871A1 (en) 2003-11-06
AP1172A (en) 2003-06-30
IS2817B (is) 2012-11-15
DE122008000021I1 (de) 2008-08-14
ES2299193T3 (es) 2008-05-16
AU6546698A (en) 1999-07-19
US6838474B2 (en) 2005-01-04
CZ301653B6 (cs) 2010-05-12
ZA9811830B (en) 2000-06-23
NO2009008I1 (pl) 2009-05-04
SK9662000A3 (en) 2001-02-12
NL300339I1 (nl) 2008-06-02
TR200002615T2 (tr) 2001-01-22
DE69838903T2 (de) 2008-09-18
HU229596B1 (en) 2014-02-28
UA72733C2 (en) 2005-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100520737B1 (ko) 아스파틸 프로테아제 억제제의 전구약물로서 술폰아미드유도체
KR20010033595A (ko) 아스파틸 프로테아제 억제제의 전구약물
WO1999033792A2 (en) Prodrugs os aspartyl protease inhibitors
ES2393181T3 (es) Derivados aromáticos como inhibidores de la aspartil proteasa del VIH.
ES2539527T3 (es) Método para mejorar la farmacocinética de los inhibidores de las proteasas y de los precursores de los inhibidores de las proteasas
EP0691345A2 (en) HIV protease inhibitor combinations
ES2575871T3 (es) Composiciones farmacéuticas que comprende un compuesto a base de lisina y un agente antiviral o antirretroviral VIH
EP1480941B1 (en) Urea derivatives as hiv aspartyl protease inhibitors
KR20010032055A (ko) Ａｉｄｓ 치료를 위한 혼합물 치료방법
MXPA00006316A (es) Profarmacos de inhibidores de aspartil proteasa
CZ20002364A3 (cs) Deriváty sulfonamidů a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
HK1021737B (en) Sulphonamide derivatives as prodrugs of aspartyl protease inhibitors
NZ552853A (en) Lysine based compounds
MXPA00006315A (en) Sulphonamide derivatives as prodrugs of aspartyl protease inhibitors
HK1121143A (en) Sulphonamide derivatives as prodrugs of aspartyl protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification