PL202908B1 - Zastosowanie toksyny Clostridium, białka hybrydowego jako toksyny Clostridium oraz kompleksu toksyny Clostridium - Google Patents
Zastosowanie toksyny Clostridium, białka hybrydowego jako toksyny Clostridium oraz kompleksu toksyny ClostridiumInfo
- Publication number
- PL202908B1 PL202908B1 PL349334A PL34933499A PL202908B1 PL 202908 B1 PL202908 B1 PL 202908B1 PL 349334 A PL349334 A PL 349334A PL 34933499 A PL34933499 A PL 34933499A PL 202908 B1 PL202908 B1 PL 202908B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- bont
- use according
- clostridium toxin
- toxin
- snoring
- Prior art date
Links
- 206010041235 Snoring Diseases 0.000 title claims abstract description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title abstract description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 title abstract 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims abstract description 56
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims abstract description 56
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 claims abstract description 38
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 claims description 69
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 28
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 16
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims description 7
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 claims description 6
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 6
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 6
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 231100001102 clostridial toxin Toxicity 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 35
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 20
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 11
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 7
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 108010055044 Tetanus Toxin Proteins 0.000 description 6
- 229940118376 tetanus toxin Drugs 0.000 description 6
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 5
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 5
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 210000001584 soft palate Anatomy 0.000 description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 3
- 210000003699 striated muscle Anatomy 0.000 description 3
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 3
- ATCJTYORYKLVIA-SRXJVYAUSA-N vamp regimen Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C(C45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 ATCJTYORYKLVIA-SRXJVYAUSA-N 0.000 description 3
- 108010010469 Qa-SNARE Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004183 Synaptosomal-Associated Protein 25 Human genes 0.000 description 2
- 108010057722 Synaptosomal-Associated Protein 25 Proteins 0.000 description 2
- 102000050389 Syntaxin Human genes 0.000 description 2
- 206010044074 Torticollis Diseases 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 208000018197 inherited torticollis Diseases 0.000 description 2
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 210000003320 palatal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 210000004739 secretory vesicle Anatomy 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 101710117542 Botulinum neurotoxin type A Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241001112696 Clostridia Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 108010005730 R-SNARE Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 206010067672 Spasmodic dysphonia Diseases 0.000 description 1
- 102000002215 Synaptobrevin Human genes 0.000 description 1
- PPWHTZKZQNXVAE-UHFFFAOYSA-N Tetracaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 PPWHTZKZQNXVAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N 0.000 description 1
- 229960002028 atropine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 206010005159 blepharospasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229940089093 botox Drugs 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- ATADHKWKHYVBTJ-UHFFFAOYSA-N hydron;4-[1-hydroxy-2-(methylamino)ethyl]benzene-1,2-diol;chloride Chemical compound Cl.CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 ATADHKWKHYVBTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002576 laryngoscopy Methods 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000034217 membrane fusion Effects 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 210000004237 neck muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000029854 negative regulation of acetylcholine secretion Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 201000002849 spasmodic dystonia Diseases 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960002494 tetracaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/4886—Metalloendopeptidases (3.4.24), e.g. collagenase
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/82—Proteins from microorganisms
- Y10S530/825—Bacteria
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie toksyny Clostridium, białka hybrydowego jako toksyny Clostridium oraz kompleksu toksyny Clostridium do wytwarzania środka leczniczego.
Nocne chrapanie jest nie tylko problemem psychospołecznym. Zaburzenie to jest czynnikiem ryzyka w przypadku chorób układu sercowo-naczyniowego, takich jak nadciśnienie (Kleitmann 1963; Lugaresi i inni, 1983; Hoffstein i inni, 1991) i niedokrwienie mięśnia sercowego (Waller i Bhopal, 1989; Koskenvuo i inni, 1985) oraz niedokrwienie ośrodkowe (Koskenvuo i inni, 1987). Szczególnie zagrożeni są poza tym pacjenci o zwężonych drogach oddechowych, u których może rozwinąć się bezdech senny, z towarzyszącą temu zwiększoną śmiertelnością (He i inni, 1988; Hoch i inni, 1986).
Podniebienie miękkie składa się z mięśni poprzecznie prążkowanych M. tensor veli palatini, M. pterygoideus, M. genioglossus, M. geniohyoideus i M. sternohyoideus. Podczas wdechu niektóre z tych mięśni uaktywniają się. Stopień uaktywnienia zależy od kilku innych czynników, które w szczegółach nie są jeszcze wyjaśnione. Zaburzenie współdziałania mięśni może spowodować chrapanie. Przyczyną chrapania jest podwyższone napięcie M. tensor vel i palatini podczas fazy snu głębokiego. W fazie REM osł abia się napię cie mięśni i chrapanie zmniejsza się lub ustaje (Lugaresi i inni, 1994). Jeśli jednak napięcie mięśni zwiększa się, to powstaje układ rezonansowy, wprawiany w drgania przez przepływające przezeń wdychane powietrze. Są one słyszalne, jeśli częstotliwość drgań jest wyższa niż 20 - 30 Hz. Im wyższa jest częstotliwość drgań, tym wyższy jest ton chrapania. Częstotliwość zależy od napięcia mięśni: mocniej napięty mięsień drga z większą częstotliwością niż mięsień lekko napięty, a mięsień rozluźniony nie drga w ogóle. Głośność chrapania jest skorelowana z amplitudą drgań, określoną prędkością przepływającego wdychanego powietrza.
Jeśli patologicznie napięte poprzecznie prążkowane mięśnie są porażone długo działającym środkiem zmniejszającym napięcie mięśni, to podczas fazy snu głębokiego nie dochodzi do zwiększonego napięcia mięśni i nie występuje chrapanie.
Toksyny jadu kiełbasianego typu A, B, C1, D, E, F i G (BoNT/X) są silnie działającymi neurotoksynami, powodującymi porażenie mięśni poprzecznie prążkowanych, utrzymujące się przez kilka tygodni (Ahnert-Hilger i Bigalke 1995). Przyczyną porażenia jest zahamowanie wydzielania acetylocholiny z zakończeń nerwów zasilających mięśnie. Toksyny te są białkami i składają się z dwóch związanych ze sobą kowalencyjnie podjednostek o nierównej wielkości, których całkowita masa cząsteczkowa MR wynosi 150000. Pewne z tych toksyn znajdują się w kompleksie (całkowita masa cząsteczkowa MR 900000), składającym się z hemaglutyniny i nietoksycznych białek (Inoue i inni, 1995). Do porażenia mięśni wymagana jest wyłącznie obecność neurotoksyn, które swoim większym łańcuchem, to jest C-końcową podjednostką toksyny, wiążą się z receptorami występującymi tylko na komórkach nerwowych. W wyniku endocytozy wywołanej przez receptory, toksyny są wchłaniane przez komórki nerwowe. Lekkie łańcuchy, N-końcowe podjednostki, rozszczepiają tam własne białka komórkowe, odgrywające kluczową rolę przy fuzji zawierających przekaźniki pęcherzyków z błoną komórkową (Schiavo i Montecucco 1997). W wyniku rozszczepienia fuzja ulega zahamowaniu, a uwalnianie przekaź ników jest zablokowane, tak że mięśnie nie mogą się już kurczyć. W procesie wydzielania lub uwalniania bierze udział kilka własnych białek komórkowych (białek fuzyjnych), obecnych w błonach pęcherzyków wydzielniczych i/lub w błonach komórkowych. Mogą one występować w cytozolu. Tymi białkami są SNAP 25, synaptobrewina (VAMP) i syntaksyna, albo izomeryczne postacie tych białek. Białka te tworzą tak zwany kompleks fuzyjny, wiążący pęcherzyki wydzielnicze z wewnętrzną stroną błony komórkowej. Związanie jest poprzedzone fuzją błony, uruchamianą przez napływ jonów Ca++ wywołujący napięcie mięśni. W wyniku inaktywacji zaledwie jednego z białek fuzyjnych, np. przez rozszczepienie protolityczne, utworzenie kompleksu fuzyjnego staje się niemożliwe. Białka fuzyjne są cząsteczkami docelowymi dla lekkich łańcuchów wspomnianych powyżej neurotoksyn. Przykładowo BoNT/B, D, F i G rozszczepiają VAMP, podczas gdy BoNT/A, C1 i E dezaktywują SNAP 25, a syntaksyna jest przecinana przez BoNT/C1. VAMP jest poza tym inaktywowana toksyną tężcową (TeNT), trucizną również należącą do grupy neurotoksyn Clostridia (Ahnert-Hilger i Bigalke, 1995).
Toksyna BoNT/A znalazła już zastosowanie terapeutyczne w leczeniu różnych postaci miejscowego, często bardzo bolesnego napięcia mięśni, upośledzającego w dużym stopniu pacjentów, np. Torticollis spasmodicus, Blepharospasmus, różne spastyczności i tym podobne przypadłości (Cardoso i Jankovic, 1995). Toksynę wstrzykuje się do odpowiedniego mięśnia. Po kilku dniach mię sień ulega porażeniu. Pacjent nie odczuwa bólu i może znowu spełniać codzienne obowiązki. Niepożądane objawy uboczne pojawiają się rzadko i są w pełni odwracalne, tak samo jak efekty pożądane.
PL 202 908 B1
Chrapanie można byłoby wyeliminować, jeśli byłoby możliwe zmniejszenie zwiększonego napięcia mięśni podniebienia w fazie snu głębokiego. Ponieważ zwiększenie napięcia jest spowodowane wzrostem uwalniania acetylocholiny, zablokowanie tego uwalniania może spowodować rozluźnienie mięśni i ustąpienie chrapania.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że toksyna Clostridium i/lub jej kompleks są przydatne jako odpowiednie środki terapeutyczne.
Wynalazek dotyczy zastosowania toksyny Clostridium BoNT/A, BoNT/B, BoNT/C1, BoNT/D, BoNT/E, BoNT/F, BoNT/G i/lub TeNT, o wysokiej czystości, do wytwarzania środka leczniczego przeciw chrapaniu do podawania domięśniowo.
Korzystnie toksyna Clostridium stanowi białko zrekombinowane.
Korzystnie toksyna Clostridium jest w postaci produktu liofilizowanego.
Korzystnie toksynę Clostridium stosuje się do wytwarzania środka leczniczego stanowiącego roztwór wodny, zwłaszcza roztwór wodny do iniekcji.
W szczególności toksyna Clostridium znajduje się w fizjologicznym roztworze soli.
Korzystnie nośnikami toksyny Clostridium są liposomy.
Wynalazek dotyczy również zastosowania (i) białka hybrydowego jako toksyny Clostridium, zawierającego lekką podjednostkę toksyny Clostridium wybranej z grupy obejmującej BoNT/A, BoNT/B, BoNT/C1, BoNT/D, BoNT/E, BoNT/F, BoNT/G i TeNT oraz ciężką podjednostkę innej toksyny Clostridium wybranej z tej samej grupy; albo mieszaniny białek hybrydowych z grupy (i), do wytwarzania środka leczniczego przeciw chrapaniu do podawania domięśniowo.
Korzystnie toksyna Clostridium stanowi białko zrekombinowane.
Korzystnie toksyna Clostridium jest w postaci produktu liofiiizowanego.
Korzystnie białko hybrydowe stosuje się do wytwarzania środka leczniczego stanowiącego roztwór wodny, zwłaszcza roztwór wodny do iniekcji.
W szczególności białko hybrydowe znajduje się w fizjologicznym roztworze soli.
Korzystnie nośnikami białka hybrydowego są liposomy.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania kompleksu toksyny Clostridium BoNT/A, BoNT/B, BoNT/C1, BoNT/D, BoNT/E, BoNT/F, BoNT/G i/lub TeNT, albo (i) białka hybrydowego jako toksyny Clostridium, zawierającego lekką podjednostkę toksyny Clostridium wybranej z grupy obejmującej BoNT/A, BoNT/B, BoNT/Cl, BoNT/D, BoNT/E, BoNT/F, BoNT/G i TeNT oraz ciężką podjednostkę innej toksyny Clostridium wybranej z tej samej grupy; albo mieszaniny białek hybrydowych z grupy (i) z jedną lub wię kszą liczbą dobrze tolerowanych terapeutycznie hemaglutynin i/lub jednym lub wię kszą liczbą dobrze tolerowanych farmaceutycznie nietoksycznych białek, do wytwarzania środka leczniczego przeciw chrapaniu do podawania domięśniowo.
Korzystnie do wytwarzania środka leczniczego stosuje się kompleks typu dzikiego.
Korzystnie toksyna Clostridium stanowi białko zrekombinowane.
Korzystnie toksyna Clostridium jest w postaci produktu liofilizowanego.
Korzystnie kompleks toksyny Clostridium stosuje się do wytwarzania środka leczniczego stanowiącego roztwór wodny, zwłaszcza roztwór wodny do iniekcji.
W szczególności kompleks toksyny Clostridium znajduje się w fizjologicznym roztworze soli.
Korzystnie nośnikami kompleksu toksyny Clostridium są liposomy.
BoNT/A można wstrzykiwać w minimalnych ilościach w odpowiedni mięsień podniebienia miękkiego, np. w M. tensor veli palatini. Taką samą metodą iniekcji leczy się już dysfonię spazmatyczną, która również jest wynikiem zwiększonego napięcia pewnych mięśni podniebienia miękkiego (Schonweiler i inni, 1998).
Podawanie czystej neurotoksyny jest korzystne w porównaniu do wstrzykiwania kompleksu, gdyż jedynie neurotoksyna jest nośnikiem aktywności. Z uwagi na to, że neurotoksyna ma masę cząsteczkową mniejszą od masy cząsteczkowej kompleksu, jest ona szybciej rozprowadzana drogą dyfuzji w tkance mięśniowej, wiąże się z receptorami i hamuje uwalnianie acetylocholiny, po wchłonięciu przez zakończenia nerwów. Inne obce dla organizmu białka nie wywierają takiego wpływu na porażenie mięśni. Jednakże mogą one mieć udział w pobudzeniu układu immunologicznego, gdyż działają jako adiuwanty odporności i wzmacniają reakcję immunologiczną. Przy szczepieniach silniejsza reakcja immunologiczna jest pożądana. Jednak w przypadku środka leczniczego przeciw chrapaniu wynikiem reakcji immunologicznej może być niepożądane tworzenie przeciwciał, które w przypadku ponowienia dawki neutralizują neurotoksynę przed jej uaktywnieniem.
PL 202 908 B1
We wszystkich otworach ciała, a więc również w obszarze nosa i gardła, występuje w dużej ilości tkanka limfatyczna, chroniąca drogi wejściowe przeciw szkodliwym substancjom. W przypadku pojawienia się zranienia i wnikania w ten obszar substancji obcych dla organizmu, przyciągane są makrofagi, które wchłaniają te obce substancje, trawią je i wydzielają fragmenty tych obcych substancji z własnymi białkami komórkowymi na powierzchni komórkowej. W śledzionie i innych tkankach limfatycznych limfocyty wykrywają te fragmenty i tworzą immunoglobuliny, wiążące wolne substancje obce znajdujące się w tkankach i neutralizujące je.
Stopień przyciągania makrofagów zależy między innymi od stężenia obcych substancji i od dostępności makrofagów. Nie można wpływać na dostępność makrofagów, a w obszarze podniebienia znajduje się dużo tych komórek. W celu utrzymywania prawdopodobieństwa reakcji immunologicznej na minimalnym poziomie, masa obcych białek, to jest neurotoksyny i hemaglutynin musi być utrzymywana na możliwie jak najniższym poziomie, gdyż makrofagi przyciągane w wielkiej liczbie przez nieaktywne substancje obce (adiuwanty odporności) wchłaniają oczywiście również neurotoksyny obecne w tkance. Masa neurotoksyny moż e być zmniejszona w wyniku zastosowania BoNT o wysokiej aktywności biologicznej do minimalnej, choć ciągle aktywnej dawki. Ponieważ towarzyszące białka nie biorą udziału w osiągnięciu pożądanego efektu, zgodnie z wynalazkiem mogą być one usunięte.
P r z y k ł a d 1
Pośrednie wstrzykiwanie przeprowadzono metodą wideo laryngoskopii w przypadku trzech zdrowych mężczyzn siedzących w postawie wyprostowanej. Trzydzieści minut przed wstrzyknięciem toksyny podano podskórnie siarczan atropiny (0,5 mg), dla powstrzymania wydzielania śliny. Część ustną gardła, część środkową gardła i krtań znieczulono powierzchniowo chlorowodorkiem tetrakainy (1%), do którego dodano chlorowodorek adrenaliny (1,2 mg), dla wywołania miejscowego zwężenia naczyń. Liofilizowaną, oczyszczoną BoNT/A (czyli uwolnioną od towarzyszących białek obcych dla organizmu; BioteCon, Berlin) rozpuszczono w fizjologicznym roztworze soli do iniekcji (300 pg/ml). Wstrzykiwanie przeprowadzono za pomocą zakrzywionej kaniuli, pod kontrolą wideo. Poproszono mężczyzn o normalne oddychanie podczas nakłuwania kaniulą. W trzech miejscach M. tensor veli palatini wstrzyknięto odpowiednio pierwszej badanej osobie 100 μ|, drugiej 200 μ|, a trzeciej osobie 300 μ|. Zatem dawka toksyny wynosiła 50 - 150 pg/podniebienie, co odpowiada 8 - 25 U. Mięśnie podniebienia rozluźniły się w ciągu 3 - 5 dni. Działanie toksyny utrzymywało się przez 3 - 4 miesiące. Po tym czasie chrapanie pojawiło się ponownie, najpierw ciche, a następnie coraz głośniejsze.
Zarówno w sposób subiektywny (wywiad z partnerem), jak i obiektywnie na podstawie pomiarów, stwierdzono zmniejszenie chrapania. Stopień roz|uźnienia mięśni podniebienia okreś|ono przez ana|izę częstot|iwości dźwięków wydawanych przy chrapaniu. W za|eżności od dawki toksyny, częstot|iwość tych dźwięków u|egała zmniejszeniu. Ponadto głośność chrapania zmniejszyła się, co było wynikiem powiększenia przekroju górnych dróg oddechowych. W wyniku tego powiększenia, szybkość wdychanego powietrza zmniejsza się, wskutek czego zmniejsza się również amp|ituda drgań podniebienia miękkiego. Nie wystąpiły przy tym zaburzenia przy połykaniu |ub mówieniu.
P r z y k ł a d 2
Tak jak opisano w przykładzie 1, badanej osobie wstrzyknięto BoNT/B do M. tensor veli palatini. Dawkę całkowitą, wynoszącą 15 pg, podzie|ono i wstrzyknięto w cztery miejsca. Objętość wstrzykiwanego preparatu wynosiła 1 m|. Mięśnie podniebienia roz|uźniły się w ciągu 3 - 5 dni. Działanie toksyny utrzymywało się przez około 6 tygodni. Po tym czasie chrapanie pojawiło się ponownie, najpierw ciche, a następnie coraz głośniejsze.
Zarówno w sposób subiektywny (wywiad z partnerem), jak i obiektywnie na podstawie pomiarów, stwierdzono zmniejszenie chrapania. Stopień roz|uźnienia mięśni podniebienia okreś|ono obiektywnie, w sposób opisany w przykładzie 1. Po wstrzyknięciu tego podtypu toksyny nie wystąpiły zaburzenia przy połykaniu |ub mówieniu.
P r z y k ł a d 3
Tak jak opisano w przykładzie 1, badanej osobie wstrzyknięto BoNT/C1 do M. tensor veli palatini. Ta badana osoba przez ki|ka |at była |eczona komp|eksem BoNT/A (BOTOX, Merz GmbH & Co. KG), z powodu Torticollis spasmodicus. Poprzedniego roku (1997) nie można było dłużej wywoływać porażenia mięśni szyi, pomimo podwojenia dawki z 150 U do 300 U. Wziąwszy to pod uwagę zna|eziono przeciwciała neutralizujące, za pomocą wyizolowanego preparatu nerwu mięśniowego (Goschel i inni, 1997). D|a uwo|nienia od chrapania nawet tego pacjenta, podano mu BoNT/C1. Całkowitą dawkę 50 pg podzielono i wstrzyknięto w cztery miejsca. Konieczna była zwiększona dawka, ponieważ typ C1 ma zmniejszoną toksyczność właściwą, w porównaniu do typów A i B. Objętość wstrzykiwanego preparatu
PL 202 908 B1 wynosiła 1 ml. Mięśnie podniebienia rozluźniły się w ciągu 3 - 5 dni. Działanie toksyny utrzymywało się przez około 14 tygodni. Po tym czasie chrapanie pojawiło się ponownie, najpierw ciche, a następnie coraz głośniejsze.
Zarówno w sposób subiektywny (wywiad z partnerem), jak i obiektywnie na podstawie pomiarów, stwierdzono zmniejszenie chrapania. Stopień rozluźnienia mięśni podniebienia określono obiektywnie, w sposób opisany w przykładzie 1. Po wstrzyknięciu tego podtypu toksyny nie wystąpiły zaburzenia przy połykaniu lub mówieniu.
Pozycje literaturowe
Ahnert-Hilger G., Bigalke H.: Molecular aspects of tetanus and botulinum neurotoxin poisoning. Progress Neurobiol. 46: 83-96, 1995.
Cardoso F., Jankovic J.: Clinical use of botulinum neurotoxins. Top Microbiol. Immunol. 195: 123-141, 1995.
Goschel H., Wohlfahrt K., Frevert J.: i inni: Botulinum A Toxin Therapy: Neutralizing and Nonneutralizing Antibodies -Therapeutic Consequences. Experimental Neurology 14: 96-102, 1997.
He J., Kryger M.H., Zorich F.J. i inni: Mortality and apnea index in obstructive sleep apnea.
Chest 94: 9-14, 1988.
Hoch C.C., Reynolds C.F. III, Kupfer D.J. i inni: Sleep disordered breathing in normal and pathologic aging. J. Clin. Psychol. 47: 499-503, 1986.
Hoffstein V., Mateika J.H., Mateika S.: Snoring and sleeping architecture. Am. Rev. Respir. Dis.
143: 92-96, 1991
Kleitman N.: Sleep and wakefulness. Chicago, The University of Chicago Press, 1963.
Koskenvuo M., Kaprio J., Partinen M. i inni: Snoring as a risk factor for hypertension and angina pectoris. Lancet i: 893-896, 1985.
Koskenvuo M., Kaprio J., Telakivi T. i inni: Snoring as a risk factor for ischaemic heart disease and stroke in men. Br. Med. J. 294: 16-19, 1987.
Lugaresi E., Cirignotta F., Montagna P. i inni: Snoring: Pathogenic, Clinical, and Therapeutic aspects. In Abnormal Sleep. 621-629, 1994.
Lugaresi E., Mondini S., Zucconi M. i inni: Staging of heavy snorers disease. A proposal. Bull. Eur. Physiopathol. Respir. 19: 590-594, 1983.
Schiavo G., Montecucco C.: The structure and mode of action of botulinum and tetanus toxin. Clostridia: Mol. Biol. Pathog., 295-321, 1997.
Schonweiler R., Wohlfahrt K., Dengler R., Ptok M.: Supraglottal injection of botulinum toxin type A in adductor type spasmodic dysphonia with both intrinsic and extrinsic hyperfunction. Laryngoscope
108: 55-63, 1998.
Waller P.C., Bhopal R.S.: Is snoring a cause of vascular disease? An epidemiological review.
Lancet i: 143-146, 1989.
Claims (19)
1. Zastosowanie toksyny Clostridium BoNT/A, BoNT/B, BoNT/C1, BoNT/D, BoNT/E, BoNT/F, BoNT/G i/lub TeNT, o wysokiej czystości, do wytwarzania środka leczniczego przeciw chrapaniu do podawania domięśniowo.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że toksyna Clostridium stanowi białko zrekombinowane.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że toksyna Clostridium jest w postaci produktu liofilizowanego.
4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że środek leczniczy stanowi roztwór wodny, zwłaszcza roztwór wodny do iniekcji.
5. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że toksyna Clostridium znajduje się w fizjologicznym roztworze soli.
6. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że nośnikami toksyny Clostridium są liposomy.
7. Zastosowanie (i) białka hybrydowego jako toksyny Clostridium, zawierającego lekką podjednostkę toksyny Clostridium wybranej z grupy obejmującej BoNT/A, BoNT/B, BoNT/C1, BoNT/D, BoNT/E, BoNT/F, BoNT/G i TeNT oraz ciężką podjednostkę innej toksyny Clostridium wybranej z tej
PL 202 908 B1 samej grupy; albo mieszaniny białek hybrydowych z grupy (i), do wytwarzania środka leczniczego przeciw chrapaniu do podawania domięśniowo .
8. Zastosowanie wedł ug zastrz. 7, znamienne tym, ż e toksyna Clostridium stanowi biał ko zrekombinowane.
9. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że toksyna Clostridium jest w postaci produktu liofilizowanego.
10. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że środek leczniczy stanowi roztwór wodny, zwłaszcza roztwór wodny do iniekcji.
11. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że białko hybrydowe znajduje się w fizjologicznym roztworze soli.
12. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że nośnikami białka hybrydowego są liposomy.
13. Zastosowanie kompleksu toksyny Clostridium BoNT/A, BoNT/B, BoNT/C1, BoNT/D, BoNT/E, BoNT/F, BoNT/G i/lub TeNT, albo (i) białka hybrydowego jako toksyny Clostridium, zawierającego lekką podjednostkę toksyny Clostridium wybranej z grupy obejmującej BoNT/A, BoNT/B, BoNT/C1, BoNT/D, BoNT/E, BoNT/F, BoNT/G i TeNT oraz ciężką podjednostkę innej toksyny Clostridium wybranej z tej samej grupy; albo mieszaniny białek hybrydowych z grupy (i) z jedną lub większą liczbą dobrze tolerowanych terapeutycznie hemaglutynin i/lub jednym lub większą liczbą dobrze tolerowanych farmaceutycznie nietoksycznych białek, do wytwarzania środka leczniczego przeciw chrapaniu do podawania domięśniowo.
14. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że stosuje się kompleks typu dzikiego.
15. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że toksyna Clostridium stanowi białko zrekombinowane.
16. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że toksyna Clostridium jest w postaci produktu liofilizowanego.
17. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że środek leczniczy stanowi roztwór wodny, zwłaszcza roztwór wodny do iniekcji.
18. Zastosowanie według zastrz. 17, znamienne tym, że kompleks toksyny Clostridium znajduje się w fizjologicznym roztworze soli.
19. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że nośnikami kompleksu toksyny Clostridium są liposomy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19856897A DE19856897A1 (de) | 1998-12-10 | 1998-12-10 | Therapeutikum zur Unterdrückung von Schnarchgeräuschen |
| PCT/EP1999/009791 WO2000033863A2 (de) | 1998-12-10 | 1999-12-10 | Therapeutikum zur unterdrückung von schnarchgeräuschen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL349334A1 PL349334A1 (en) | 2002-07-15 |
| PL202908B1 true PL202908B1 (pl) | 2009-08-31 |
Family
ID=7890562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL349334A PL202908B1 (pl) | 1998-12-10 | 1999-12-10 | Zastosowanie toksyny Clostridium, białka hybrydowego jako toksyny Clostridium oraz kompleksu toksyny Clostridium |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6573241B1 (pl) |
| EP (1) | EP1137430B1 (pl) |
| JP (1) | JP4700811B2 (pl) |
| KR (1) | KR100859556B1 (pl) |
| CN (1) | CN1186095C (pl) |
| AT (1) | ATE234108T1 (pl) |
| AU (1) | AU764744B2 (pl) |
| BR (1) | BR9915800A (pl) |
| CA (1) | CA2353469A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ295769B6 (pl) |
| DE (2) | DE19856897A1 (pl) |
| DK (1) | DK1137430T3 (pl) |
| ES (1) | ES2192880T3 (pl) |
| HK (1) | HK1040636B (pl) |
| HU (1) | HUP0104702A3 (pl) |
| IL (2) | IL143528A0 (pl) |
| NO (1) | NO328762B1 (pl) |
| PL (1) | PL202908B1 (pl) |
| PT (1) | PT1137430E (pl) |
| RU (1) | RU2243783C2 (pl) |
| WO (1) | WO2000033863A2 (pl) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19925739A1 (de) * | 1999-06-07 | 2000-12-21 | Biotecon Ges Fuer Biotechnologische Entwicklung & Consulting Mbh | Therapeutikum mit einem Botulinum-Neurotoxin |
| US20080038274A1 (en) | 1999-09-23 | 2008-02-14 | Foster Keith A | Inhibition of secretion from non-neuronal cells |
| DE10035156A1 (de) * | 2000-07-19 | 2002-02-07 | Biotecon Ges Fuer Biotechnologische Entwicklung & Consulting Mbh | Proteinkomplex als Vehikel für oral verfügbare Protein-Arzneimittel |
| US20100104631A1 (en) * | 2001-08-13 | 2010-04-29 | Lipella Pharmaceuticals Inc. | Method of treatment for bladder dysfunction |
| US7763663B2 (en) * | 2001-12-19 | 2010-07-27 | University Of Massachusetts | Polysaccharide-containing block copolymer particles and uses thereof |
| US7691394B2 (en) * | 2002-05-28 | 2010-04-06 | Botulinum Toxin Research Associates, Inc. | High-potency botulinum toxin formulations |
| US20040009180A1 (en) * | 2002-07-11 | 2004-01-15 | Allergan, Inc. | Transdermal botulinum toxin compositions |
| US7183066B2 (en) * | 2002-09-27 | 2007-02-27 | Allergan, Inc. | Cell-based fluorescence resonance energy transfer (FRET) assays for clostridial toxins |
| CA2518650A1 (en) * | 2004-09-10 | 2006-03-10 | Dimitrios Dimitrakoudis | Clostridium botulinum toxin formulation and method for reducing weight |
| US8926991B2 (en) | 2005-06-14 | 2015-01-06 | Botulinum Toxin Research Associates, Inc. | Botulinum toxin and the treatment of primary disorders of mood and affect |
| US20150258183A1 (en) | 2006-06-07 | 2015-09-17 | Botulinum Toxin Research Associates, Inc. | Botulinum Toxin and the Treatment of Primary Disorders of Mood and Affect |
| EP2248534A1 (en) * | 2005-06-14 | 2010-11-10 | Botulinum Toxin Research Associates, Inc. | Botulinum toxin and the treatment of primary disorders of mood and affect |
| JP5368793B2 (ja) | 2005-07-18 | 2013-12-18 | ユニバーシティ オブ マサチューセッツ ロウエル | ナノエマルジョンを製造および使用するための組成物および方法 |
| PT3144013T (pt) | 2005-12-01 | 2019-02-07 | Univ Massachusetts Lowell | Nanoemulsões botulínicas |
| US9486408B2 (en) | 2005-12-01 | 2016-11-08 | University Of Massachusetts Lowell | Botulinum nanoemulsions |
| AR061669A1 (es) | 2006-06-29 | 2008-09-10 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Aplicacion de alta frecuencia de terapia con toxina botulinica |
| US10792344B2 (en) | 2006-06-29 | 2020-10-06 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | High frequency application of botulinum toxin therapy |
| AU2007353340A1 (en) | 2006-12-01 | 2008-11-20 | Anterios, Inc. | Peptide nanoparticles and uses therefor |
| WO2008070538A2 (en) | 2006-12-01 | 2008-06-12 | Anterios, Inc. | Micellar nanoparticles comprising botulinum toxin |
| CA2688415C (en) | 2007-05-31 | 2015-11-10 | Anterios, Inc. | Nucleic acid nanoparticles and uses therefor |
| US20110212157A1 (en) * | 2008-06-26 | 2011-09-01 | Anterios, Inc. | Dermal delivery |
| CA2745657C (en) | 2008-12-04 | 2022-06-21 | Botulinum Toxin Research Associates, Inc. | Extended length botulinum toxin formulation for human or mammalian use |
| US20100166739A1 (en) * | 2008-12-30 | 2010-07-01 | Lipella Paharmaceuticals Inc. | Methods and Compositions for Diagnosing Urological Disorders |
| CN102869374A (zh) * | 2009-11-09 | 2013-01-09 | 艾拉·桑德斯 | 用神经毒素治疗睡眠障碍性呼吸 |
| DK2677029T3 (da) | 2011-05-19 | 2017-08-07 | Ipsen Bioinnovation Ltd | Fremgangsmåder til fremstilling af proteolytisk bearbejdede polypeptider |
| US9393291B2 (en) | 2012-04-12 | 2016-07-19 | Botulinum Toxin Research Associates, Inc. | Use of botulinum toxin for the treatment of cerebrovascular disease, renovascular and retinovascular circulatory beds |
| CA2880897C (en) | 2012-11-21 | 2020-01-14 | Ipsen Bioinnovation Limited | Methods for the manufacture of proteolytically processed polypeptides |
| GB201407525D0 (en) | 2014-04-29 | 2014-06-11 | Syntaxin Ltd | Manufacture of recombinant clostridium botulinum neurotoxins |
| US9901627B2 (en) | 2014-07-18 | 2018-02-27 | Revance Therapeutics, Inc. | Topical ocular preparation of botulinum toxin for use in ocular surface disease |
| US11484580B2 (en) | 2014-07-18 | 2022-11-01 | Revance Therapeutics, Inc. | Topical ocular preparation of botulinum toxin for use in ocular surface disease |
| JP2019535829A (ja) | 2016-11-21 | 2019-12-12 | エイリオン セラピューティクス， インコーポレイテッド | 大型薬剤の経皮送達 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4551473A (en) * | 1984-04-26 | 1985-11-05 | Schossow George W | Method of inhibiting snoring and obstructive sleep apnea |
| WO1994000481A1 (en) | 1992-06-23 | 1994-01-06 | Associated Synapse Biologics | Pharmaceutical composition containing botulinum b complex |
| RU2014016C1 (ru) * | 1992-10-12 | 1994-06-15 | Сергей Данилович Дорохов | Способ лечения храпа |
| US5365945A (en) * | 1993-04-13 | 1994-11-22 | Halstrom Leonard W | Adjustable dental applicance for treatment of snoring and obstructive sleep apnea |
| AU683275B2 (en) | 1993-06-10 | 1997-11-06 | Allergan, Inc. | Multiple botulinum toxins for treating neuromuscular disorders and conditions |
| US5570704A (en) * | 1993-10-28 | 1996-11-05 | Snoreless Corp | Universal, user-adjustable oral cavity appliance to control snoring and reduce episodes of obstructive sleep apnea |
| ES2159624T3 (es) * | 1993-12-28 | 2001-10-16 | Allergan Sales Inc | Toxinas botulinicas para el tratamiento de la hiperhidrosis. |
| US5756468A (en) * | 1994-10-13 | 1998-05-26 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Pharmaceutical compositions of botulinum toxin or botulinum neurotoxin and methods of preparation |
| US5512547A (en) | 1994-10-13 | 1996-04-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Pharmaceutical composition of botulinum neurotoxin and method of preparation |
| RU2095079C1 (ru) * | 1995-02-27 | 1997-11-10 | Тамара Мироновна Авилова | Средство от храпа |
| SE9504537D0 (sv) * | 1995-12-19 | 1995-12-19 | Jan Hedner | Sätt att behandla och diagnosticera andningsstörningar under sömn och medel för utförande av sättet |
| US5721215A (en) * | 1996-03-20 | 1998-02-24 | Allergan | Injectable therapy for control of muscle spasms and pain related to muscle spasms |
| US9310728B2 (en) | 2013-06-13 | 2016-04-12 | Lexmark International, Inc. | Latch mechanism for a fuser assembly having a heat transfer roll |
-
1998
- 1998-12-10 DE DE19856897A patent/DE19856897A1/de not_active Ceased
-
1999
- 1999-12-10 KR KR1020017006787A patent/KR100859556B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-10 CN CNB998139505A patent/CN1186095C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-10 PT PT99964547T patent/PT1137430E/pt unknown
- 1999-12-10 PL PL349334A patent/PL202908B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-12-10 IL IL14352899A patent/IL143528A0/xx active IP Right Grant
- 1999-12-10 RU RU2001116080/14A patent/RU2243783C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-10 AT AT99964547T patent/ATE234108T1/de active
- 1999-12-10 AU AU30374/00A patent/AU764744B2/en not_active Ceased
- 1999-12-10 HK HK02102392.8A patent/HK1040636B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-12-10 US US09/857,835 patent/US6573241B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-10 HU HU01047020104702A patent/HUP0104702A3/hu unknown
- 1999-12-10 EP EP99964547A patent/EP1137430B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-10 CA CA002353469A patent/CA2353469A1/en not_active Abandoned
- 1999-12-10 DK DK99964547T patent/DK1137430T3/da active
- 1999-12-10 WO PCT/EP1999/009791 patent/WO2000033863A2/de not_active Ceased
- 1999-12-10 BR BR9915800-0A patent/BR9915800A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-12-10 DE DE59904569T patent/DE59904569D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-10 CZ CZ20012058A patent/CZ295769B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-10 ES ES99964547T patent/ES2192880T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-10 JP JP2000586354A patent/JP4700811B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-06-01 NO NO20012716A patent/NO328762B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-06-03 IL IL143528A patent/IL143528A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU764744B2 (en) | 2003-08-28 |
| HUP0104702A2 (hu) | 2002-04-29 |
| KR20010089527A (ko) | 2001-10-06 |
| CZ20012058A3 (cs) | 2001-09-12 |
| CA2353469A1 (en) | 2000-06-15 |
| RU2243783C2 (ru) | 2005-01-10 |
| JP4700811B2 (ja) | 2011-06-15 |
| CZ295769B6 (cs) | 2005-11-16 |
| HK1040636B (zh) | 2003-05-30 |
| US6573241B1 (en) | 2003-06-03 |
| HK1040636A1 (en) | 2002-06-21 |
| DE19856897A1 (de) | 2000-06-15 |
| ATE234108T1 (de) | 2003-03-15 |
| IL143528A0 (en) | 2002-04-21 |
| WO2000033863A2 (de) | 2000-06-15 |
| ES2192880T3 (es) | 2003-10-16 |
| CN1186095C (zh) | 2005-01-26 |
| JP2002531516A (ja) | 2002-09-24 |
| EP1137430B1 (de) | 2003-03-12 |
| EP1137430A2 (de) | 2001-10-04 |
| IL143528A (en) | 2008-04-13 |
| KR100859556B1 (ko) | 2008-09-22 |
| WO2000033863A3 (de) | 2000-11-02 |
| NO20012716L (no) | 2001-06-01 |
| NO20012716D0 (no) | 2001-06-01 |
| DK1137430T3 (da) | 2003-06-16 |
| HUP0104702A3 (en) | 2003-09-29 |
| DE59904569D1 (de) | 2003-04-17 |
| PL349334A1 (en) | 2002-07-15 |
| AU3037400A (en) | 2000-06-26 |
| CN1329501A (zh) | 2002-01-02 |
| NO328762B1 (no) | 2010-05-10 |
| BR9915800A (pt) | 2001-09-25 |
| PT1137430E (pt) | 2003-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL202908B1 (pl) | Zastosowanie toksyny Clostridium, białka hybrydowego jako toksyny Clostridium oraz kompleksu toksyny Clostridium | |
| ES2238969T3 (es) | Neurotoxinas presinapticas para el tratamiento de cefaleas migrañosas. | |
| US6448231B2 (en) | Method and compositions for the treatment of cerebral palsy | |
| JP3238154B2 (ja) | 過度の発汗を軽減するためのボツリヌス毒素含有医薬組成物 | |
| JP5594962B2 (ja) | 神経毒による自己免疫疾患の治療 | |
| JPH08511537A (ja) | 神経筋疾患および症状を処置するためのボツリヌス毒素組み合わせ | |
| WO2003082315A1 (fr) | Remede contre l'hypermyotonie | |
| MXPA01005786A (en) | Therapeutic agent for the suppression of snoring noises | |
| US20050239699A1 (en) | Remedy for infections | |
| HK1106700B (en) | Use of botulinum toxin for the manufacture of a medicament for reducing low back pain | |
| AU1636500A (en) | Method for treating a mucus secretion | |
| HK1070591A (en) | Botulinum toxins for treating muscle spasm |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20111210 |