PL203209B1

PL203209B1 - Doustna ciekła kompozycja zawierająca gwajafenezynę i zastosowanie tej kompozycji

Info

Publication number: PL203209B1
Application number: PL370068A
Authority: PL
Inventors: Douglas Joseph Dobrozsi; Jerry William Ii Hayes; Francis Joseph David Bealin-Kelly; Jayant Eknath Khanolkar; Benoit Maurice Mullet; La Harpe Shane Michael De; Brian James Robbins
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 2001-10-10
Filing date: 2002-09-27
Publication date: 2009-09-30
Also published as: PL370068A1; MXPA04003304A; WO2003030877A1; BR0213143A; DE60229063D1; ZA200402046B; CA2462606C; JP2005505590A; RU2281087C2; US7138133B2; CN1564679A; CN1314451C; CA2462606A1; ES2314089T3; EP1438031A1; EP1438031B1; RU2004114225A; AU2002327744B2; ATE409026T1; US20030113377A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest doustna ciekła kompozycja zawierająca gwajafenezynę i zastosowanie tej kompozycji do wytwarzania leku.

Farmaceutyczne substancje czynne są na ogół dostarczane przy użyciu postaci dawkowanych, których zadaniem jest zwiększenie łatwości stosowania, przy jednoczesnym zapewnianiu maksymalnej skuteczności substancji czynnej. Wśród wyzwań, z jakimi ma się do czynienia podczas tworzenia postaci dawkowanych do podawania doustnego, jest formułowanie takiego produktu w postaci wystarczająco małej dla łatwego połykania.

Jeśli pożądaną postacią dawkowaną jest ciecz, to farmaceutyczna substancja czynna lub substancje czynne muszą być solubilizowane w zaróbce, w której kompozycja jest łatwa do stosowania, przy zapewnieniu maksymalnej terapeutycznej skuteczności. Jedną z takich kompozycji jest zawiesina farmaceutyczna. W zawiesinie stałe cząstki substancji czynnej są zdyspergowane w ciekłej zaróbce. Chociaż zawiesiny są bardzo użytecznym sposobem zatężenia substancji aktywnej w małej objętości, to mają one pewne nieodłącznie związane z nimi wady. Jedną z wad stanowi to, że w miarę upływu czasu cząstki substancji czynnej osadzają się na dnie lub wypływają na powierzchnię cieczy, czego wynikiem jest brak jednorodności zawiesiny. Tak więc, możliwe jest, że pacjent zażywający zawiesinę w takim stanie otrzyma więcej lub mniej substancji czynnej niż przepisana dawka. W pewnych przypadkach może to spowodować, że pacjent przyjmie wysoką i potencjalnie niebezpieczną dawkę, albo odwrotnie, wielkość dawki nie osiąga minimalnego poziomu substancji czynnej, wymaganego do zapewnienia zamierzonej korzyści terapeutycznej. Inna wada związana jest z wchłanianiem substancji czynnej. Aby takie wchłanianie miało miejsce, farmaceutyczna substancja czynna musi być najpierw w stanie solubilizowanym. Zatem zawiesiny zawierające substancje czynne, które uprzednio nie uległy solubilizacji, przed wchłanianiem muszą rozpuścić się w płynach ustrojowych. Taki etap rozpuszczania może spowalniać rozpoczęcie pożądanego działania terapeutycznego.

W ś wietle wymienionych wyż ej mankamentów zawiesin, dla dostarczania substancji czynnych fachowcy tworzą roztwory w postaci eliksirów i syropów. Roztwory te mogą być łatwo i dogodnie przełykane w objętości 5, 10 lub nawet 50 ml. Jednakże, w pewnych przypadkach pożądane jest dostarczanie substancji czynnej w prawdziwym roztworze, to jest w małej objętości mniejszej od 3 ml, mniejszej nawet od 1 ml. Do tej pory osiąganie takich małych objętości było problematyczne i dla pewnych substancji czynnych prawie niemożliwe. Problem zaostrza się, jeśli wymagany jest wysoki poziom dawki substancji czynnej, albo jeśli substancja czynna jest szczególnie nierozpuszczalna w zwykłych zaróbkach stosowanych w środkach farmaceutycznych.

W odpowiedzi na to wyzwanie opracowano mię kkie żelatynowe kapsułki napełnione cieczą. Jednak istnieją ograniczenia w stosowaniu takich kapsułek. Jedno ograniczenie powstaje wtedy, kiedy niezbędny poziom substancji czynnych nie może być zawarty w małej objętości. W przypadku miękkich żelatynowych kapsułek napełnionych cieczą zawierającą acetaminofen, uczyniono znaczny wysiłek, aby rozwiązać problemy, takie jak te wymienione powyżej. Przykładowo w opisie patentowym US nr 5505961 (R.P. Scherer) stwierdzono, że rozwiązano problemy związane z miękkimi kapsułkami żelatynowymi, w szczególności w przypadku wysokich poziomów dawek acetaminofenu, wymaganych dla zapewnienia korzyści terapeutycznych. Ujawniono tam, że acetaminofen, ewentualnie z innymi substancjami czynnymi, jest rozpuszczalny w rozpuszczalnikach, takich jak glikol polietylenowy, woda, glikol propylenowy, ze środkiem solubilizującym, np. octanem potasu (lub sodu) i poliwinylopirolidonie czyli PVP. Ujawniono tam, że PVP ma zasadnicze znaczenie dla hamowania krystalizacji w takich kompozycjach. W zgłoszeniu PCT WO 93/00072 (Coapman) ujawniono sposób solubilizacji farmaceutycznych substancji czynnych uważanych za trudne do solubilizacji. Sposób ten wymaga stosowania PVP dla wspomagania rozpuszczania substancji czynnej i zapobiegania wytrącaniu. Podobne ograniczenie ujawniono dla roztworów acetaminofenu opisanych w publikacji zgłoszenia PCT WO 95/23595 (Dhabhar), w których ujawniono PVP jako zasadniczy składnik kompozycji będących przedmiotem tego zgłoszenia patentowego.

PVP jest polimerem o wysokiej masie cząsteczkowej, który hamując krystalizację, odpowiada także za zwiększenie lepkości ciekłych kompozycji. Taki wzrost lepkości nie ma znaczenia dla produktów zawartych w kapsułkach przeznaczonych do połykania. Duża lepkość związana z takimi ciekłymi kompozycjami zawierającymi PVP przeszkadza jednak skutecznemu doustnemu dawkowaniu produktów o małej objętości, w szczególności z narzędzi dokładnie dozujących, takich jak medyczne zakraplacze, doustne strzykawki, kubeczki dozujące i saszetki. Duża lepkość ciekłych kompozycji jest przePL 203 209 B1 szkodą w łatwym dozowaniu z tego typu narzędzi do dokładnego dozowania. Kompozycje te nie rozlewają się łatwo na dużych powierzchniach tkanki śluzówkowej w jamie ustnej.

Jeśli unika się stosowania PVP i związanych z nim problemów, to mogą powstać nowe problemy związane z doustnym podawaniem. Przykładowo, w opisie patentowym US nr 5360615 (R.P. Scherer) ujawniono solubilizację substancji czynnej przez dodawanie kwasu lub zasady, dla spowodowania częściowej jonizacji substancji czynnej. Stwierdzono jednak, że takie podejście jest niepożądane w przypadku ciekł ych roztworów dostarczanych do jamy ustnej, w celu ich wch ł onię cia przez bł ony śluzowe, ponieważ jonizacja substancji czynnej hamuje tego rodzaju wchłanianie.

Bardzo ważnym problemem branym pod uwagę przy wybieraniu postaci produktu jest zatem określenie zamierzonego miejsca w organizmie, przez które będzie dostarczana substancja czynna. Opisane w literaturze leki przeznaczone do dostarczania do żołądka obejmują żelatynowe kapsułki wypełnione cieczą. Ciecze zawarte w tych kapsułkach nie powinny stykać się z organizmem do momentu, w którym żelatynowa osłonka rozpuści się w żołądku. W takich produktach nieistotne jest, czy ciecz w żelatynie ma dużą lepkość lub nawet jest pastą albo substancją stałą. W przypadku podawania do jamy ustnej, zdolność kompozycji do płynięcia jest jednak sprawą krytyczną. Ciecze o niskiej lepkości zezwalają na dokładne podawanie z obecnych lub opracowywanych dokładnych dozowników lub urządzeń dozujących, przeznaczonych do podawania ciekłych kompozycji pacjentom. Ciecze o małej lepkości są łatwiejsze do przełykania i sprawiają, że kompozycja jest akceptowana jako apetyczna. Dla uzyskania zamierzonych efektów terapeutycznych taka akceptacja konsumenta jest bardzo ważna, jako zachęta do przestrzegania instrukcji dawkowania. Oprócz względów estetycznych pożądane jest, aby preparat rozlewał się na dużych powierzchniach tkanki śluzówkowej, w celu zwiększenia dyfuzji odpowiednich substancji czynnych znajdujących się w preparacie przez błony śluzowe.

Wynalazcy pracowali nad stworzeniem kompozycji zawierających farmaceutyczne substancje czynne, normalnie trudne do solubilizacji w wysokim stężeniu, przeznaczone do dostarczania do jamy ustnej. Podstawowa zależność pomiędzy farmaceutycznymi substancjami czynnymi i zaróbkami, w które są one wprowadzane, jest taka, ż e substancje czynne są utrzymywane w roztworze, a kompozycja podczas stosowania charakteryzuje się płynnością, jak również ma własności rozlewne, ułatwiające dostarczanie farmaceutycznych substancji czynnych do jamy ustnej.

W wyniku dokładnych badań nad otrzymywaniem takich kompozycji nieoczekiwanie stwierdzono, że ważne jest powiązanie pomiędzy składnikami stanowiącymi zaróbkę dla solubilizacji substancji czynnej. Jeśli składniki zaróbki występują na szczególnym poziomie i w takich stosunkach pomiędzy sobą, jak pokazano na fig. 1, to farmaceutyczne substancje czynne pozostają w roztworze i są rozlewne i zdolne do płynięcia w temperaturach różnych od otoczenia, takich jak temperatura ciała.

Zatem, wynalazek dotyczy kompozycji ciekłej do podawania doustnego zawierającej gwajafenezynę i nośnik, charakteryzującej się tym, że zawiera 2 - 40% gwajafenezyny i zaróbkę zawierającą:

a. 5 - 25% blokowego kopolimeru polioksyalkilenowego o wzorze:

CH,

I ³

HO (CH₂CH₂O)_x-(CH₂CHO)_y—(CH₂CH₂O)_X-.—H w którym x oznacza 1 - 130, y oznacza 1 - 72, a x' oznacza 0 - 130;

b. 30 - 90% rozpuszczalnika hydrofilowego; oraz

c. 5 - 45% wody;

przy czym udziały blokowego kopolimeru polioksyalkilenowego, rozpuszczalnika hydrofilowego i wody są takie, że zaróbka znajduje się w obszarze ograniczonym odcinkami AB, BC, CD i DA na fig. 1.

Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera blokowy kopolimer polioksyalkilenowy w ilości 5 - 25%, rozpuszczalnik hydrofilowy w ilości 35 - 90% i wodę w ilości 5 - 40%, w przeliczeniu na masę zaróbki.

Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera rozpuszczalnik hydrofilowy wybrany z grupy obejmującej alkohole monowodorotlenowe i wielowodorotlenowe, przy czym alkohole wielowodorotlenowe są wybrane z grupy obejmującej glikole, monosacharydy, oligosacharydy i ich mieszaniny.

Korzystniej kompozycja według wynalazku jako rozpuszczalnik hydrofilowy zawiera glikol wybrany z grupy obejmującej glicerynę, glikol propylenowy, glikol polietylenowy i ich mieszaniny.

Ponadto korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera 5 - 30% gwajafenezyny i zaróbkę zawierającą:

PL 203 209 B1

a. 5 - 20% blokowego kopolimeru polioksyalkilenowego o wzorze:

CH,

I ³

HO-(CH₂CH₂O)_X-(CH₂CHO)—-(CH₂CH₂O)_X-»—H w którym x oznacza 100, y oznacza 70, x' oznacza 100, o średniej masie cząsteczkowej 12600;

b. 40 - 90% rozpuszczalnika hydrofilowego zawierającego glikol propylenowy i etanol; oraz

c. 5 - 40% wody;

Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera dodatkowo ambroksyl, bromoheksynę, dekstrometorfan lub ich mieszaninę.

Wynalazek ponadto dotyczy zastosowania zdefiniowanej powyżej kompozycji do wytwarzania leku do leczenia chorób dróg oddechowych.

W korzystnym rozwiązaniu dotyczącym zastosowania lek jest przeznaczony do podawania doustnego, przy czym całkowita objętość dawki wynosi nie więcej niż 3,0 ml.

W innym korzystnym rozwiązaniu dotyczącym zastosowania kompozycja jest umieszczana na co najmniej jednej spośród błon śluzowych jamy ustnej, gardła, języka i części ustnej gardła.

W korzystniejszym rozwiązaniu dotyczącym zastosowania kompozycja styka się z błonami śluzowymi jamy ustnej.

Ciekła kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego według wynalazku wykazuje doskonałą stabilność fizyczną i dostarcza stężone farmaceutyczne substancje czynne. W szczególności, w kompozycjach tych przez dłuższy okres czasu nie następuje wytrącanie się z roztworu substancji czynnych. Innymi zaletami wynalazku jest równomierne i prawidłowe dozowanie kompozycji pacjentom. Dodatkowo, kompozycje pozostają ciekłe w jamie ustnej, przez co duże powierzchnie tkanki śluzówkowej w jamie ustnej są wystawione na działanie farmaceutycznych substancji czynnych, przeznaczonych do przechodzenia przez tę tkankę. W rezultacie kompozycje te są skuteczne i korzystne dla pacjentów, ze względu na ich polepszony smak. Preparaty umożliwiają także jednoczesne rozpuszczanie zarówno lipofilowych środków czynnych, jak i hydrofilowych zaróbek i środków pomocniczych stosowanych do wytwarzania preparatów.

Krótki opis figur

Fig. 1 ilustruje diagram trójskładnikowej mieszaniny, który jest graficzną prezentacją trzech zmiennych zależności trzech głównych składników zaróbki kompozycji według wynalazku. Osie diagramu odpowiadają tym trzem składnikom.

Definicje

Poniżej zdefiniowano określenia stosowane w opisie. Dodatkowo, stosowane określenia oraz ogólne koncepcje są bardziej szczegółowo opisane w publikacji Schramm, „The Language of Colloid and Interface Science, American Chemical Society, (1993).

Stosowane w opisie określenie „rozpuszczalniki hydrofilowe dotyczy polarnych, farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalników, mieszających się z wodą i mających stałą dielektryczną (ε) około 20 lub powyżej, co można znaleźć w Martin's Physical Pharmacy, wydanie czwarte, strony 213 - 214.

Stosowane w opisie określenie „dawka w małej objętości oznacza ciekłą kompozycję o objętości mniejszej niż 3 ml, w której farmaceutycznie czynna substancja jest wystarczająco stężona dla wywołania pożądanej odpowiedzi terapeutycznej, przy podawaniu doustnym.

„Gęstość optyczna lub „OD jest miarą absorpcji promieniowania przez mieszaninę składników tworzących ciecz lub warstwę tej cieczy. OD jest wyrażona matematycznie jako ujemny logarytm dziesiętny transmitancji światła (T) przez mieszaninę. Wartość gęstości optycznej mierzy się stosując równanie OD = log10 (1/T).

Stosowane w opisie określenie „do podawania doustnego oznacza, że kompozycja jest wprowadzana do jamy ustnej, stykając się z tkankami wewnątrz jamy ustnej, przed jej przełknięciem lub spożyciem.

Stosowane w kontekście wynalazku określenie „stabilność fizyczna oznacza odporność kompozycji na zmiany liczby i względnych ilości faz materii obecnej w kompozycji.

Stosowane w opisie określenie „rozlewne oznacza zdolność cieczy do pozostawania w stanie dużej płynności, niezależnie od wystawienia tej cieczy na temperatury około 15°C - 40°C, pod normalnym ciśnieniem atmosferycznym.

PL 203 209 B1

Stosowane w opisie określenie „roztwór oznacza jednorodnie rozproszoną mieszaninę na poziomie cząsteczkowym lub jonowym jednej lub większej liczby farmaceutycznie czynnych substancji (substancji rozpuszczonych) w jednej lub większej liczbie innych substancji (rozpuszczalnikach). Fizyczny stan roztworu w normalnych warunkach otoczenia jest taki, że jest on łatwo dozowany przez wylewanie z naczynia.

Jak podano powyżej, doustna ciekła kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego według wynalazku odznacza się doskonałą stabilnością fizyczną i zawiera farmaceutyczne substancje czynne w dużym stężeniu. Oprócz tych farmaceutycznych substancji czynnych, kompozycje te zawierają zaróbkę sulubilizującą substancje czynne, składającą się z hydrofilowych rozpuszczalników, blokowych kopolimerów polioksyalkilenowych i wody, w takich ilościach i w takich stosunkach wzajemnych, że substancje czynne są solubilizowane i pozostają w takim stanie przez dłuższy okres. Rozpuszczalniki hydrofilowe i woda ułatwiają także wprowadzenie do kompozycji według wynalazku innych związków, takich jak środki słodzące i stabilizatory. Kompozycje według wynalazku umożliwiają dokładne dostarczanie substancji czynnej, w szczególności jeśli kompozycja jest zapakowana w urządzenia dokładnie odmierzające dawkę, w tym rurki z podziałką, zakraplacze, pipetki, pojedyncze opakowania lub moduły opakowań dawkowanego ciekłego eliksiru, rozpylacze, jadalne kapsułki napełnione cieczą lub krople lub jeszcze inne takie opakowania. Oprócz tego, roztwory te łatwo rozlewają się na dużej powierzchni tkanek śluzówkowych w jamie ustnej, gardle, części ustnej gardła lub jednocześnie na różnych wymienionych tkankach, czego rezultatem jest szybkie wchłanianie pewnych substancji czynnych.

Pacjenci wykazują silną preferencję dla mniejszych objętościowo dawek, zawierających wystarczająco wysokie stężenie farmaceutycznych substancji czynnych, dla zapewnienia pożądanego terapeutycznego efektu działania substancji czynnej. W rezultacie wysiłku w kierunku sprostania potrzebom pacjentów, kompozycje według wynalazku przeznaczone są do dawkowania w małych objętościach. W wynalazku przewiduje się, że maksymalna objętość pojedynczej dawki kompozycji według wynalazku jest nie większa niż około 3 ml, alternatywnie nie większa niż 2,5 ml.

Wszystkie udziały procentowe składników stosowanych w wynalazku wyrażone są w procentach wagowych i odnoszą się do masy kompozycji.

Farmaceutyczne substancje czynne

Farmaceutyczne czynne substancje według wynalazku są substancjami szczególnie trudnymi do rozpuszczenia w małej objętości rozpuszczalników, ponieważ ich stężenia są już zbliżone do granicy rozpuszczalności. W takich stężeniach farmaceutyczne substancje czynne mają skłonność do fizycznej niestabilności, wytrącają się z roztworu przy poddaniu kompozycji niewielkim zmianom temperatury otoczenia, poziomu zanieczyszczeń w roztworze lub innych powszechnie znanych czynników wytrącających substancję czynną z roztworu. Wytrącanie może zachodzić w dowolnym punkcie czasowym, poczynając od momentu wytworzenia i pakowania kompozycji, przez cały normalnie dopuszczalny czas przechowywania.

Kompozycje według wynalazku zawierają farmaceutyczne substancje czynne rozpuszczalne w blokowych kopolimerach polioksyalkilenowych, rozpuszczalnikach hydrofilowych i wodzie, które stanowią zaróbkę kompozycji według wynalazku. Farmaceutyczne substancje czynne obejmują samą gwajafenezynę lub gwajafenezynę w połączeniu z innymi substancjami czynnymi, wybranymi z grupy obejmującej substancje przeciwhistaminowe, substancje przeciwkaszlowe, substancje wykrztuśne/mukolityczne, substancje rozszerzające oskrzela, substancje zmniejszające przekrwienie i ich mieszaniny.

Znane jest, że gwajafenezyna łagodzi objawy stanów oddechowych charakteryzujących się suchym kaszlem bez odkrztuszania i obecnością śluzu w drogach oddechowych. Działanie gwajafenezyny łagodzi suchy kaszel bez odkrztuszania, przez zmniejszanie lepkości plwociny i zmniejszenie trudności w odkrztuszaniu oraz zwiększenie objętości plwocin (Remington The Science and Practice of Pharmacy, wydanie 23, str. 1303, opublikowane przez Philadelphia College of Pharmacy and Sciences).

Istnieje bardzo dużo substancji czynnych, które można łączyć z gwajafenezyna. Substancje te pochodzą z odpowiednich grup substancji czynnych, nie ograniczonych do wyliczonych poniżej:

Substancje przeciwhistaminowe: w tym hydroksyzyna, pirylamina, fenindamina, dekschlorfeniramina, klemastyna difenhydramina, azelastyna, akrywastyna, lewokarbastyna, mechitazyna, astemizol, ebastyna, loratadyna, cetyryzyna, terfenadyna, prometazyna, dimenhydrynat, meklizyna, tripelenamina, karbinoksamina, cyproheptadyna, azatadyna, bromfeniramina, triprolidyna, cyklizyna, tonzyloamina, feniramina i mieszaniny tych związków.

PL 203 209 B1

Substancje przeciwkaszlowe: w tym hydrokodon, noskapina, benzonatat, difenhydramina, chlofedianol, klobutynol, fominoben, glaucyna, folkodyna, zipeprol, hydromorfon, karbetapentan, karamifen, lewopropoksyfen, kodeina, dekstrometorfan, folkodyna i mieszaniny tych związków.

Substancje wykrztuśne/mukolityczne: w tym ambroksol, bromoheksyna, terpin, jodek potasu, n-acetylocysteina i mieszaniny tych związków.

Substancje rozszerzające oskrzela: korzystnie przeznaczone do inhalacji, w tym albuterol, epinefryna, efedryna, metaproterenol, terbutalina, teofilina, aminofilina, izoetaryna, terbutalina, izoetaryna, pirbuterol, bitolterol, fenoterol, rimeterol, ipratroprium i mieszaniny tych związków.

Substancje zmniejszające przekrwienie: w tym pseudoefedryna, fenyloefryna, fenylopropanoloamina i ich sole oraz mieszaniny tych związków.

Zawartość farmaceutycznych substancji czynnych w kompozycjach według wynalazku wynosi około 2 - 40%, wariantowo 3 - 40%, oraz 5 - 30% kompozycji. Poziom zawartości każdej substancji czynnej tworzącej połączenie lub mieszaninę farmaceutycznych substancji czynnych może być wyznaczony przez fachowców, przy uwzględnieniu czynników, takich jak fizykochemiczna charakterystyka substancji czynnej i jej dostępność biologiczna, tryb dawkowania oraz wiek, masa i stan fizyczny pacjenta, jak również stabilność układu zawierającego te substancje czynne. W odniesieniu do tego ostatniego punktu włożono dużo wysiłku, ograniczając się do składników kompozycji według wynalazku, dla określenia czy taki układ pozostanie stabilny fizycznie.

Zaróbka

Oprócz substancji czynnych omówionych powyżej, kompozycja według wynalazku zawiera zaróbkę. Poziom zawartości zaróbki może wynosić 100% kompozycji minus substancje czynne i ewentualne składniki dodatkowe, jak opisano to poniżej. Poziom zawartości zaróbki w kompozycji według wynalazku wynosi zwykle około 40 - 98%, alternatywnie około 60 - 90%. Zaróbkę według wynalazku stanowi trójskładnikowa mieszanina (a) blokowych kopolimerów polioksyalkilenowych, (b) rozpuszczalników hydrofilowych i (c) wody, przy czym te trzy składniki obecne są w określonych stosunkach wzajemnych. Te specyficzne proporcje najłatwiej zaprezentować wykorzystując diagram mieszaniny trójskładnikowej (czyli mieszaniny trzech składników). Takie diagramy są dobrze znane i stosowane do opisu takich mieszanin; patrz publikacja „Experiments with Mixtures, John A. Cornell, 1990, John Wiley and Sons, New York, strony 2 - 8. W przypadku takich mieszanin całkowita ilość trzech obecnych składników stanowi 100% zaróbki, a zawartość każdego składnika stanowi część całkowitej ilości. Zaróbkę kompozycji według wynalazku można opisać precyzyjnie za pomocą diagramu mieszaniny trójskładnikowej oznaczonego jako fig. 1. Zaróbka jest zdefiniowana jako obszar 1 na fig. 1, ograniczony liniami łączącymi wierzchołki równoległoboku A, B, C i D lub odcinkami AB, BC, CD i DA.

Wierzchołki te umieszczone są na diagramie w punktach, w których zawartość blokowego kopolimeru polioksyalkilenowego wynosi 5% i 25% zaróbki, zawartość rozpuszczalnika hydrofilowego wynosi 30, 50, 70 i 90% zaróbki, a zawartość wody wynosi 5% i 45% zaróbki. Wierzchołki równoległoboku znajdują się w następujących 4 punktach:

	Składnik	Całkowita ilość składników
Punkt	Blokowy kopolimer polioksyalkilenowy	Rozpuszczalnik hydrofilowy	Woda
A	5	50	45	100
B	5	90	5	100
C	25	70	5	100
D	25	30	45	100

Przy określaniu procentowej zawartości każdego składnika wchodzącego w skład zaróbki, ilość składników nie może być zmieniana niezależnie od siebie. Udział jednego składnika zależy od udziału dwóch innych składników. Przykładowo, jeśli udział wody mieści się w zakresie 5 - 45%, a blokowego kopolimeru polioksyalkilenowego mieści się w zakresie 5 - 25%, to udział rozpuszczalnika hydrofilowego wyznacza się stosując następujące równanie:

100% - (% blokowego kopolimeru polioksyalkilenowego + % wody)

W tym przypadku obliczony zakres wynosi okoł o 30 - 90%.

Blokowe kopolimery polioksyalkilenowe, określane także jako „poloksamery, są niejonowymi blokowymi kopolimerami tlenku etylenu i tlenku propylenu, o następującym wzorze:

PL 203 209 B1

CH,

I ³

HO-(CH₂CH₂O)_X~(CH₂CHO) ~(CH₂CH₂O)_X-.—H

Blokowe kopolimery polioksyalkilenowe użyteczne w kompozycji według wynalazku są kopolimerami, w których x oznacza około 1 - 130, y oznacza około 1 - 72, a x' oznacza około 0 - 130, przy czym średnia masa cząsteczkowa tych kopolimerów wynosi około 3000 - 15000. Wariantowo, blokowe kopolimery polioksyalkilenowe według wynalazku są kopolimerami, w których X oznacza 100, y oznacza 70, a x' oznacza 100, a średnia masa cząsteczkowa wynosi około 12600, wariantowo takimi kopolimerami, w których x oznacza 76, y oznacza 31, a x' oznacza 76, a średnia masa cząsteczkowa wynosi 8400. Zaróbka według wynalazku zawiera około 5 - 25%, a wariantowo około 5 - 20% poloksameru.

Poli(oksyetylenowy) segment jest hydrofilowy, a poli-(oksypropylenowy) segment jest hydrofobowy. Dostępne są rozmaite poloksamery różniące się liczbą bloków, ogólną średnią masą cząsteczkową i wyrażonym w procentach udziałem hydrofilowej części cząsteczki. Blok odnosi się do pojedynczego segmentu polioksyetylenowego lub polioksypropylenowego. Opisano polimery dwublokowe i trójblokowe. W przypadku kopolimerów trójblokowych bloki mogą być ułożone tak, że jeden blok polioksypropylenowy otoczony jest przez 2 bloki polioksyetylenowe, co jest najpospolitszą strukturą poloksameru, albo alternatywnie mogą być uporządkowane jako jeden blok polioksyetylenowy otoczony przez 2 bloki polioksypropylenowe, co czasami nazywane jest odwróconym poloksamerem. Poloksamery dostępne są pod nazwą handlową Lutrol^®, Monoplan^® lub Pluronic^®. Budowa chemiczna, synteza i właściwości tych produktów opisano jako blokowe kopolimery [poli(tlenek etylenu)/poli(tlenek propylenu)] o właściwościach powierzchniowo czynnych przez Paschalis Alexandridis, Current Opinions in Colloid and Interface Science, tom 2, strony 478 - 489 (1997).

_®

Poloksamerami korzystnymi do zastosowań związanych z opieką zdrowotną są Pluronic^® F127, Pluronic^® L1220 i Pluronic^® F68. Polimery te dostępne są z BASF Corporation.

Zgodnie z wynalazkiem przewiduje się, że połączenie rozpuszczalników hydrofilowych z poloksamerami i wodą zapewnia środowisko nadające się do rozpuszczania farmaceutycznych substancji czynnych, przy czym kompozycje te wykazują uprzednio dyskutowaną stabilność fizyczną. Zaróbka według wynalazku zawiera około 30 - 90%, wariantowo około 35 - 90%, zwłaszcza około 40 - 90% rozpuszczalników hydrofilowych.

Szczególnie interesujące są rozpuszczalniki hydrofilowe wybrane z grupy obejmującej alkohole monowodorotlenowe i wielowodorotlenowe. Zgodnie z wynalazkiem korzystnymi alkoholami monowodorotlenowymi są etanol i tetraglikol. Bezwodny etanol dostępny jest z Aaper Alcohol & Chemical Co.,

Shelbyville, KY.

Zgodne z wynalazkiem alkohole wielowodorotlenowe są wybrane z grupy obejmującej glikole, monosacharydy, oligosacharydy i ich mieszaniny. Jako rozpuszczalniki hydrofilowe zgodne z wynalazkiem szczególnie użyteczne są glikole. Glikole stosowane w wynalazku wybrane są z grupy obejmującej glicerynę, glikol propylenowy i glikol polietylenowy. Monosacharydy zgodne z wynalazkiem wybrane są z grupy obejmującej aldehydy glicerynowe, rybozę, glukozę, fruktozę, cukry inwertowane (takie jak miód) oraz ich mieszaniny. Oligosacharydy zgodne z wynalazkiem wybrane są z grupy obejmującej maltozę, sacharozę, rafinozę, laktozę, celobiozę, rybozę, sorbit, mannit, ksylit, inozytol, galaktozę, mannozę, ksylozę, ramnozę, aldehyd glutarowy i mieszaniny tych związków.

Oprócz składników uprzednio omówionych kompozycje według wynalazku zawierają wodę. Poziom zawartości wody w zaróbce według wynalazku wynosi około 5 - 45%, wariantowo około 5 - 40%.

Ewentualne składniki dodatkowe

Kompozycje mogą zawierać ewentualne składniki dodatkowe tradycyjnie wchodzące w skład ciekłych kompozycji do podawania doustnego, zazwyczaj w celu polepszenia wyglądu kompozycji. Ewentualne składniki dodatkowe obejmują, ale nie wyłącznie, barwniki, środki smakowo-zapachowe, środki konserwujące, przeciwutleniacze i podobnego typu związki. Konkretnymi ewentualnymi składnikami są, ale nie wyłącznie, środki powierzchniowo czynne, w tym tyloksapol, polisorbat 80, lauroglikol 90, stearynian polioks 40, kapriol 90, polimery włącznie z poliwinylopirolidonem, hydroksypropylometylocelulozą, β-cyklodekstrynami, albo rozpuszczalniki, takie jak węglan propylenu, n-metylopirolidon, transkutol, dimetyloizosorbid i ich mieszaniny. Te ewentualne dodatkowe składniki włączane są do kompozycji w ilości wystarczającej do realizacji ich zamierzonych funkcji, bez negatywnego wpływu na korzyści wynikające ze stosowania wynalazku.

PL 203 209 B1

Sposoby

Sposoby leczenia chorób

Dostarczanie leków do krwiobiegu przez umieszczanie postaci dawkowanej w ustach może być podzielone na dwa główne sposoby, w zależności od pożądanego działania. W jednym przypadku lek jest dostarczany do krwi przez wchłanianie po połknięciu (tj. z żołądka, jelita cienkiego lub okrężnicy), a w drugim przypadku wchłanianie, albo znacząca jego część, zachodzi przez błony jamy ustnej albo natychmiast, albo przez dłuższy okres, w którym kompozycje są zatrzymywane w ustach przed ich przełknięciem. Ta droga określana jest na ogół, jako wchłanianie „podpoliczkowe lub „przez śluzówkę jamy ustnej, w przeciwieństwie do poprzedniej drogi określanej jako doustne podawanie substancji czynnych.

Doustne podawanie substancji czynnych jest zdecydowanie najpowszechniej stosowane we wszystkich dziedzinach medycyny, jest dobrze zbadane i wyjaśnione szczegółowo w publikacji Mayerson M., Principles of Drug Absorption; rozdział 2 w „Modern Pharmaceutics, wydanie 2, pod redakcją G.S. Banker i C.T. Rhodes, Marcel Dekker Inc., New York, 1990.

W kategorii sposobów dostarczania substancji czynnej przyjmuje się ogólnie, ż e dostarczanie przez śluzówkę jamy ustnej jest dla uzyskania szybkiego efektu terapeutycznego ukierunkowane w rejon podjęzykowy; patrz D. Harris i J.R. Robinson, Drug Delivery via the Mucus Membranes of the Oral Cavity, Journal of Pharmaceutical Sciences 81: 1, 1992. Takie postacie dawkowane są dostarczane pod język, na spód jamy ustnej i trzymane tam przez dłuższy czas. Stwierdzono jednak, że można osiągnąć znaczne zwiększenie dostępności biologicznej z bardzo szybkim wchłanianiem poszczególnych farmaceutycznych substancji czynnych, jeśli przedmiotowe kompozycje umieszcza się na błonach śluzowych ust, gardła, języka, części ustnej gardła i jednocześnie na kilku tych błonach oraz połyka się te kompozycje; patrz publikacja zgłoszenia patentowego PCT 00/41693, Dobrozsi i inni, z 20 lipca 2000 r.

Postacią wynalazku jest ciecz lub eliksir przeznaczony do stosowania na dowolną błonę śluzową w ustach. Może być to osiągnięte przy użyciu medycznego zakraplacza skalibrowanego dla wykazywania właściwej ilości wyznaczonej do podawania i przed połykaniem natryskującego eliksir na język. Eliksir może być rozpylany w ustach i gardle, a następnie połykany. Może on być kapsułkowany w pewnego rodzaju jadalne i/lub nadają ce się do ż ucia osł onki, które czynią eliksir porę cznym i dogodnym do transportowania i podawania, bez konieczności odmierzania ilości ciekłego eliksiru.

Przykłady osłonek do kapsułkowania obejmują twarde cukierki jakie stosuje się jako pastylki do ssania, osłonki oparte na żelatynie i skrobi oraz ich kombinacje. Eliksir może być pakowany w pojedyncze dawki, małe, jednorazowe fiolki łatwe do otwierania, z których eliksir jest tryskany lub wlewany do ust. Typowe postacie dawkowane kompozycji według wynalazku zawierają nie więcej niż około 3 ml, wariantowo około 0,2 - 3 ml.

Sposób charakteryzacji fizycznej stabilności kompozycji według wynalazku

Skłonność do zmian w morfologii i wyglądzie kompozycji jest wskazówką fizycznej stabilności kompozycji. Wśród testów mierzących stabilność jest test mierzący gęstość optyczną cieczy. Jest to metoda termochemiczna, w której próbki kompozycji i próbki kontrolne przygotowuje się sposobami podanymi w poniższych przykładach i pakuje w 30 ml buteleczki z bursztynowego szkła, z pozostawieniem minimalnej przestrzeni nad roztworem. Buteleczki umieszcza się w termicznie izolowanej komorze, w stałej temperaturze poniżej 5°C, aż do momentu przeprowadzania testu.

Próbki, w tym próbki kontrolne i próbki według wynalazku, oceniano pod względem stabilności fizycznej przez pomiar gęstości optycznej (OD) każdej próbki.

Test przeprowadzano z użyciem spektrofotometru, takiego jak Jenway Model 6405 UV/VIS, nastawionego na długość fali transmitancji 530 nm. Stabilność fizyczna jest funkcją transmitancji światła przez kompozycję. Transmitancja światła przez kompozycję jest bezpośrednio związana ze zmętnieniem cieczy, sedymentacją/wytrącaniem i/lub zawartością kryształów w cieczy.

Pomiary próbek przeprowadza się w odstępach 7 dniowych. Wartości uśredniano dla całego 3 miesięcznego okresu testowania. Preparat o niższych wartościach gęstości optycznej uważ a się za charakteryzujący się większą ogólną stabilnością fizyczną. Wymaga się, aby kompozycje według wynalazku miały wartość gęstości optycznej (OD) mniejszą lub równą 0,05, co wskazuje na dobrą stabilność fizyczną kompozycji.

PL 203 209 B1

P r z y k ł a d y

P r z y k ł a d 1. Kompozycja zawierająca środek wykrztuśny, przeznaczona do leczenia kaszlu

Składnik	% (wag.)
Gwajafenezyna	15,39
Dekstrometorfan w postaci zasady	1,13
Glikol propylenowy	41,32
Woda	20,38
Alkohol (96% obj.)	10,65
Poloksamer¹	7,01
Sukraloza	1,40
Środek smakowo-zapachowy	1,50
Sól sodowa sacharyny	0,40
Acesulfam	0,40
Pirosiarczyn sodu	0,20
Disodowa sól EDTA	0,20
Glicyryzynian monoamonowy	0,02

¹ Pluronic^® F127, dostępny z BASF Specialty Chemicals, Mt. Olive, NJ.

Wytwarzanie

Umieścić glikol propylenowy i poloksamer w czystym naczyniu (mieszanina główna). W trakcie mieszania, ogrzewać mieszaninę w sposób właściwy dla wystarczającego stopienia poloksameru. Dodać gwajafenezynę i kontynuować mieszanie. Po otrzymaniu jednorodnego roztworu, usunąć źródło ciepła i kontynuować mieszanie. W oddzielnym naczyniu (wstępna mieszanina alkoholowa) umieścić alkohol, dekstrometorfan w postaci zasadowej i glicyryzynian monoamonowy i mieszać do ujednorodnienia roztworu. W innym naczyniu (wstępna mieszanina wodna) umieścić wodę, EDTA, sól sodową sacharozy, acesulfam, sukralozę i pirosiarczyn sodu. Mieszać do rozpuszczenia wszystkich składników.

Do naczynia z główną mieszaniną zawierającą poloksamer dodać mieszaninę wstępną zawierającą alkohol. Mieszać do uzyskania jednorodności. W trakcie mieszania, do głównego naczynia dodać mieszaninę wstępną zawierającą wodę i kontynuować mieszanie do uzyskania jednorodności. Następnie dodać pożądany składnik smakowo-zapachowy i mieszać do uzyskania jednorodności.

P r z y k ł a d 2. Kompozycja zawierająca środek wykrztuśny, przeznaczona do leczenia kaszlu

Składnik	% (wag.)
Gwajafenezyna	15,39
Dekstrometorfan w postaci zasady	1,13
Glikol propylenowy	25,77
Poloksamer¹	15,00
Woda	13,59
Alkohol (100%)	10,00
Transkutol	10,00
Tyloksapol	5,00
Sukraloza	1,40
Środek smakowo-zapachowy	1,50
Sól sodowa sacharyny	0,40
Acesulfam	0,40
Pirosiarczyn sodu	0,20
Disodowa sól EDTA	0,20
Glicyryzynian monoamonowy	0,02

¹ Pluronic^® F127, dostę pny z BASF Specialty Chemicals, Mt. Olive, NJ.

PL 203 209 B1

Wytwarzanie

Umieścić glikol propylenowy, tyloksapol i poloksamer w czystym naczyniu (mieszanina główna). W trakcie mieszania, ogrzewać mieszaninę w sposób właściwy dla wystarczają cego stopienia poloksameru. Dodać gwajafenezynę i kontynuować mieszanie. Po otrzymaniu jednorodnego roztworu, usunąć źródło ciepła i kontynuować mieszanie. W oddzielnym naczyniu (wstępna mieszanina alkoholowa) umieścić alkohol, dekstrometorfan w postaci zasadowej, transkutol i glicyryzynian monoamonowy i mieszać do ujednorodnienia roztworu. W innym naczyniu (wstępna mieszanina wodna) umieś cić wodę, EDTA, sól sodową sacharyny, acesulfam, sukralozę i pirosiarczyn sodu. Mieszać do rozpuszczenia wszystkich składników.

Do naczynia z główną mieszaniną zawierającą poloksamer dodać mieszaninę wstępną zawierającą alkohol. Mieszać do uzyskania jednorodności. Mieszając, do głównego naczynia dodać mieszaninę wstępną zawierającą wodę i kontynuować mieszanie do uzyskania jednorodności. Następnie dodać pożądany składnik smakowo-zapachowy i mieszać do uzyskania jednorodności.

P r z y k ł a d 3. Kompozycja zawierająca środek wykrztuśny, przeznaczona do leczenia kaszlu

Składnik	% (wag.)
Gwajafenezyna	15,39
Dekstrometorfan w postaci zasadowej	1,13
Poloksamer¹	15,56
Woda	20,81
Glikol propylenowy	34,24
Alkohol (96% obj.)	10,65
Sukraloza	0,40
Środek smakowo-zapachowy	1,12
Sól sodowa sacharyny	0,20
Acesulfam	0,10
Pirosiarczyn sodu	0,20
Disodowa sól EDTA	0,20

¹ Pluronic^® F68, dostępny z BASF Specialty Chemicals, Mt. Olive, NJ.

Wytwarzanie

Umieścić glikol propylenowy i poloksamer w czystym naczyniu (mieszanina główna). W trakcie mieszania, ogrzewać mieszaninę w sposób właściwy dla wystarczającego stopienia poloksameru. Dodać gwajafenezynę i kontynuować mieszanie. Po otrzymaniu jednorodnego roztworu, usunąć źródło ciepła i kontynuować mieszanie. W oddzielnym naczyniu (wstępna mieszanina alkoholowa) umieścić alkohol i dekstrometorfan w postaci zasadowej i mieszać do ujednorodnienia roztworu. W innym naczyniu (wstępna mieszanina wodna) umieścić wodę, EDTA, sól sodową sacharyny, acesulfam, sukralozę i pirosiarczyn sodu. Mieszać do rozpuszczenia wszystkich składników.

Do naczynia z główną mieszaniną zawierającą poloksamer dodać mieszaninę wstępną zawierającą wodę. Mieszać do uzyskania jednorodności. Mieszając i chłodząc, do głównego naczynia dodać mieszaninę wstępną zawierającą alkohol i kontynuować mieszanie do uzyskania jednorodności. Następnie dodać pożądany składnik smakowo-zapachowy i mieszać do uzyskania jednorodności.

P r z y k ł a d 4. Kompozycja zawierająca środek wykrztuśny, przeznaczona do leczenia kaszlu

Składnik	% (wag.)
1	2
Gwajafenezyna	15,40
Dekstrometorfan w postaci zasadowej	1,13
Glikol propylenowy	27,74
Poloksamer¹	18,52
Woda	18,09
Alkohol (100%)	10,00

PL 203 209 B1 cd. tabeli

1	2
Tyloksapol	5,00
Sukraloza	1,40
Środek smakowo-zapachowy	1,50
Sól sodowa sacharyny	0,40
Acesulfam	0,40
Pirosiarczyn sodu	0,20
Disodowa sól EDTA	0,20
Glicyryzynian monoamonowy	0,02

¹ Pluronic^® F127, dostę pny z BASF Specialty Chemicals, Mt. Olive, NJ.

Wytwarzanie

Umieścić glikol propylenowy, tyloksapol i poloksamer w czystym naczyniu (mieszanina główna). W trakcie mieszania, ogrzewać mieszaninę w sposób właściwy dla wystarczają cego stopienia poloksameru. Dodać gwajafenezynę i kontynuować mieszanie. Po otrzymaniu jednorodnego roztworu, usunąć źródło ciepła i kontynuować mieszanie. W oddzielnym naczyniu (wstępna mieszanina alkoholowa) umieścić alkohol, dekstrometorfan w postaci zasadowej i glicyryzynian monoamonowy i mieszać do ujednorodnienia roztworu. W innym naczyniu (wstępna mieszanina wodna) umieścić wodę, EDTA, sól sodową sacharyny, acesulfam, sukralozę i pirosiarczyn sodu. Mieszać do rozpuszczenia wszystkich składników.

P r z y k ł a d 5. Kompozycja zawierająca środek wykrztuśny, przeznaczona do leczenia kaszlu

Składnik	% (wag.)
Gwajafenezyna	15,40
Dekstrometorfan w postaci zasadowej	1,13
Glikol propylenowy	29,67
Woda	17,81
Poloksamer¹	11,87
Alkohol (100%)	10,00
Transkutol	10,00
Sukraloza	1,40
Środek smakowo-zapachowy	1,50
Sól sodowa sacharyny	0,40
Acesulfam	0,40
Pirosiarczyn sodu	0,20
Disodowa sól EDTA	0,20
Glicyryzynian monoamonowy	0,02

¹ Pluronic^® F127, dostę pny z BASF Specialty Chemicals, Mt. Olive, NJ.

Wytwarzanie

Umieścić glikol propylenowy i poloksamer w czystym naczyniu (mieszanina główna). W trakcie mieszania, ogrzewać mieszaninę w sposób właściwy dla wystarczającego stopienia poloksameru. Dodać gwajafenezynę i kontynuować mieszanie. Po otrzymaniu jednorodnego roztworu, usunąć źródło ciepła i kontynuować mieszanie. W oddzielnym naczyniu (wstępna mieszanina alkoholowa) umieścić alkohol, dekstrometorfan w postaci zasadowej, transkutol i glicyryzynian monoamonowy i mieszać do ujednorodnienia roztworu. W innym naczyniu (wstępna mieszanina wodna) umieścić wodę, EDTA, sól sodową sacharyny, acesulfam, sukralozę i pirosiarczyn sodu. Mieszać do rozpuszczenia wszystkich składników.

PL 203 209 B1

P r z y k ł a d 6. Kompozycja zawierająca środek wykrztuśny, przeznaczona do leczenia kaszlu

Składnik	% (wag.)
Gwajafenezyna	15,39
Dekstrometorfan w postaci zasadowej	1,13
Glikol propylenowy	52,82
Woda	20,38
Alkohol (96% obj.)	0,44
Poloksamer¹	7,01
Sukraloza	0,40
Środki smakowo-zapachowe	1,12
Sól sodowa sacharyny	0,10
Acesulfam	0,10
Pirosiarczyn sodu	0,20
Disodowa sól EDTA	0,91

¹ Pluronic^® L1220, dostępny z BASF Specialty Chemicals, Mt. Olive, NJ.

Wytwarzanie

P r z y k ł a d 7. Kompozycja zawierająca środek wykrztuśny, przeznaczona do leczenia kaszlu

Składnik	% (wag.)
Gwajafenezyna	15,38
Dekstrometorfan w postaci zasadowej	1,12
Poloksamer¹	14,00
Glikol propylenowy	30,00
Woda	17,00
Alkohol (96% obj.)	10,00
Transkutol	10,00
Środki smakowo-zapachowe	1,00
Sukraloza	0,90
Sól sodowa sacharyny	0,20
Acesulfam	0,20
Pirosiarczyn sodu	0,10
Disodowa sól EDTA	0,10

¹ Pluronic^® F127, dostę pny z BASF Specialty Chemicals, Mt. Olive, NJ.

PL 203 209 B1

Wytwarzanie

Umieścić glikol propylenowy i poloksamer w czystym naczyniu (mieszanina główna). W trakcie mieszania, ogrzewać mieszaninę w sposób właściwy dla wystarczającego stopienia poloksameru. Dodać gwajafenezynę i kontynuować mieszanie. Po otrzymaniu jednorodnego roztworu, usunąć źródło ciepła i kontynuować mieszanie. W oddzielnym naczyniu (wstępna mieszanina alkoholowa) umieścić alkohol, dekstrometorfan w postaci zasadowej, transkutol i mieszać do ujednorodnienia roztworu. W innym naczyniu (wstę pna mieszanina wodna) umieś cić wodę , EDTA, sól sodową sacharyny, acesulfam, sukralozę i pirosiarczyn sodu. Mieszać do rozpuszczenia wszystkich składników.

P r z y k ł a d 8. Kompozycja zawierająca środek wykrztuśny, przeznaczona do leczenia kaszlu

Składnik	% (wag.)
Gwajafenezyna	15,39
Dekstrometorfan w postaci zasadowej	1,13
Tetraglikol	25,25
Glikol propylenowy	20,21
Poloksamer¹	14,03
Woda	10,00
Alkohol (96% obj.)	10,65
Sukraloza	1,40
Sól sodowa sacharyny	0,44
Acesulfam	0,40
Pirosiarczyn sodu	0,10
Disodowa sól EDTA	0,10
Środki smakowo-zapachowe	0,90

¹ Pluronic^® F127, dostę pny w firmie BASF Specialty Chemicals, Mt. Olive, NJ.

Wytwarzanie

Umieścić glikol propylenowy, tetraglikol i poloksamer w czystym naczyniu (mieszanina główna). W trakcie mieszania, ogrzewać mieszaninę w sposób właściwy dla wystarczają cego stopienia poloksameru. Dodać gwajafenezynę i kontynuować mieszanie. Po otrzymaniu jednorodnego roztworu, usunąć źródła ciepła i kontynuować mieszanie. W oddzielnym naczyniu (wstępna mieszanina alkoholowa) umieścić alkohol, dekstrometorfan w postaci zasadowej i mieszać do ujednorodnienia roztworu. W innym naczyniu (wstę pna mieszanina wodna) umieś cić wodę , EDTA, sól sodową sacharyny, acesulfam, sukralozę i pirosiarczyn sodu. Mieszać do rozpuszczenia wszystkich składników.

P r z y k ł a d 9. Kompozycja zawierająca środek wykrztuśny, przeznaczona do leczenia kaszlu

Składnik	% (wag.)
1	2
Gwajafenezyna	25,00
Dekstrometorfan w postaci zasadowej	1,83
Poloksamer¹	16,36
Woda	20,50
Glikol propylenowy	24,34

PL 203 209 B1 cd. tabeli

1	2
Alkohol (96% obj.)	10,65
Sukraloza	0,40
Środek smakowo-zapachowy	0,40
Sól sodowa sacharyny	0,20
Acesulfam	0,20
Pirosiarczyn sodu	0,10
Disodowa sól EDTA	0,02

¹ Pluronic^® F68, dostępny z BASF Specialty Chemicals, Mt. Olive, NJ.

Wytwarzanie

Umieścić glikol propylenowy i poloksamer w czystym naczyniu (mieszanina główna). W trakcie mieszania, ogrzewać mieszaninę w sposób właściwy dla wystarczającego stopienia poloksameru. Dodać gwajafenezynę i kontynuować mieszanie. Po otrzymaniu jednorodnego roztworu usunąć źródło ciepła i kontynuować mieszanie. W oddzielnym naczyniu (wstępna mieszanina alkoholowa) umieścić alkohol, dekstrometorfan w postaci zasadowej i mieszać do ujednorodnienia roztworu. W innym naczyniu (wstępna mieszanina wodna) umieścić wodę, EDTA, sól sodową sacharyny, acesulfam, sukralozę i pirosiarczyn sodu. Mieszać do rozpuszczenia wszystkich składników.

P r z y k ł a d 10. Kompozycja zawierająca środek wykrztuśny, przeznaczona do leczenia kaszlu

Składnik	% (wag.)
Gwajafenezyna	20,00
Dekstrometorfan w postaci zasadowej	1,47
Glikol propylenowy	19,75
Poloksamer¹	16,07
Woda	13,59
Alkohol (100%)	10,00
Transkutol	10,00
Tetraglikol	5,00
Sukraloza	1,40
Środek smakowo-zapachowy	1,52
Sól sodowa sacharyny	0,40
Acesulfam	0,40
Pirosiarczyn sodu	0,20
Disodowa sól EDTA	0,20

¹ Pluronic^® F127, dostępny z BASF Specialty Chemicals, Mt. Olive, NJ.

Wytwarzanie

Umieścić glikol propylenowy, tetraglikol i poloksamer w czystym naczyniu (mieszanina główna). W trakcie mieszania, ogrzewać mieszaninę w sposób właściwy dla wystarczają cego stopienia poloksameru. Dodać gwajafenezynę i kontynuować mieszanie. Po otrzymaniu jednorodnego roztworu usunąć źródło ciepła i kontynuować mieszanie. W oddzielnym naczyniu (wstępna mieszanina alkoholowa) umieścić alkohol, dekstrometorfan w postaci zasadowej i transkutol i mieszać do ujednorodnienia roztworu. W innym naczyniu (wstępna mieszanina wodna) umieścić wodę, EDTA, sól sodową sacharyny, acesulfam, sukralozę i pirosiarczyn sodu. Mieszać do rozpuszczenia wszystkich składników.

Do naczynia z główną mieszaniną zawierającą poloksamer dodać mieszaninę wstępną zawierającą alkohol. Mieszać do uzyskania jednorodności. Mieszając, do głównego naczynia dodać mieszaPL 203 209 B1 ninę wstępną zawierającą wodę i kontynuować mieszanie do uzyskania jednorodności. Następnie dodać pożądany składnik smakowo-zapachowy i mieszać do uzyskania jednorodności.

P r z y k ł a d 11. Kompozycja zawierająca środek wykrztuśny, przeznaczona do leczenia zapalenia oskrzeli

Składnik	% (wag.)
Gwajafenezyna	15,26
Ambroksol	2,36
Glikol propylenowy	47,27
Woda	17,94
Alkohol (100%)	10,00
Poloksamer¹	7,17

¹ Pluronic^® F127, dostępny z BASF Specialty Chemicals, Mt. Olive, NJ.

Wytwarzanie

Umieścić glikol propylenowy i poloksamer w czystym naczyniu (mieszanina główna). W trakcie mieszania, ogrzewać mieszaninę w sposób właściwy dla wystarczającego stopienia poloksameru. W trakcie mieszania dodać gwajafenezynę i ambroksol. Po otrzymaniu jednorodnego roztworu usunąć źródło ciepła i kontynuować mieszanie. Wreszcie dodać do naczynia alkohol i wodę i mieszać do uzyskania jednorodności.

P r z y k ł a d 12. Napełnione cieczą pastylki do ssania przeciwko kaszlowi

Składnik	% (wag.)
Dekstrometorfan w postaci zasadowej	2,05
Gwajafenezyna	20,00
Poloksamer¹	15,50
Glikol propylenowy	46,71
Woda	13,44
Alkohol (96% obj.)	0,40
Sukraloza	0,40
Sól sodowa sacharyny	0,15
Acesulfam	0,15
Pirosiarczyn sodu	0,15
Disodowa sól EDTA	0,15
Środki smakowo-zapachowe	0,90

¹ Pluronic^® L1220, dostępny z BASF Specialty Chemicals, Mt. Olive, NJ.

Wytwarzanie

Umieścić glikol propylenowy i poloksamer w czystym naczyniu (mieszanina główna). W trakcie mieszania, ogrzewać mieszaninę w sposób właściwy dla wystarczającego stopienia poloksameru. Dodać gwajafenezynę i kontynuować mieszanie. Po otrzymaniu jednorodnego roztworu usunąć źródło ciepła i kontynuować mieszanie. W oddzielnym naczyniu (wstępna mieszanina alkoholowa) umieścić alkohol i dekstrometorfan w postaci zasadowej i mieszać do ujednorodnienia roztworu.

W innym naczyniu (wstępna mieszanina wodna) umieścić wodę, EDTA, sól sodową sacharyny, acesulfam, sukralozę i pirosiarczyn sodu. Mieszać do rozpuszczenia wszystkich składników.

Do naczynia z główną mieszaniną zawierającą poloksamer dodać mieszaninę wstępną zawierającą alkohol. Mieszać do uzyskania jednorodności. Mieszając, do głównego naczynia dodać mieszaninę wstępną zawierającą wodę i kontynuować mieszanie do uzyskania jednorodności. Następnie dodać pożądany składnik smakowo-zapachowy i mieszać do uzyskania jednorodności. Wytwarzać pojedyncze pastylki z wypełnieniem, zawierające około 1,0 ml cieczy w pastylce do ssania, stosując powszechnie znane metody, takie jak wytłaczanie.

PL 203 209 B1

P r z y k ł a d 13. Miękkie kapsułki żelatynowe do żucia

Składnik	% (wag.)
Dekstrometorfan w postaci zasadowej	2,05
Poloksamer¹	12,25
Glikol propylenowy	47,56
Woda	10,44
Alkohol (96% obj.)	10,46
Sukraloza	0,40
Sól sodowa sacharyny	0,10
Acesulfam	0,10
Pirosiarczyn sodu	0,20
Disodowa sól EDTA	0,15
Gwajafenezyna	15,39
Środki smakowo-zapachowe	0,90

¹ Pluronic^® F127, dostę pny z BASF Specialty Chemicals, Mt. Olive, NJ.

Wytwarzanie

Umieścić glikol propylenowy i poloksamer w czystym naczyniu (mieszanina główna). W trakcie mieszania, ogrzewać mieszaninę w sposób właściwy dla wystarczającego stopienia poloksameru. Dodać gwajafenezynę i kontynuować mieszanie. Po otrzymaniu jednorodnego roztworu usunąć źródło ciepła i kontynuować mieszanie. W oddzielnym naczyniu (wstępna mieszanina alkoholowa) umieścić alkohol i dekstrometorfan w postaci zasadowej i mieszać do ujednorodnienia roztworu. W innym naczyniu (wstępna mieszanina wodna) umieścić wodę, EDTA, sól sodową sacharyny, acesulfam, sukralozę i pirosiarczyn sodu. Mieszać do rozpuszczenia wszystkich składników.

Do naczynia z główną mieszaniną zawierającą poloksamer dodać mieszaninę wstępną zawierającą alkohol. Mieszać do uzyskania jednorodności. Mieszając, do głównego naczynia dodać mieszaninę wstępną zawierającą wodę i kontynuować mieszanie do uzyskania jednorodności. Następnie dodać pożądany składnik smakowo-zapachowy i mieszać do uzyskania jednorodności. Wytwarzać pojedyncze miękkie kapsułki żelatynowe z wypełnieniem, zawierające około 1,0 ml cieczy.

P r z y k ł a d 14. Kompozycja przeznaczona do leczenia zapalenia zatok lub objawów alergicznego nieżytu nosa__

Składnik	% (wag.)
Gwajafenezyna	15,37
Bromoheksyna	0,67
Glikol propylenowy	48,00
Woda	18,46
Alkohol (100%)	10,00
Poloksamer¹	7,50

¹ Pluronic^® F127, dostępny z BASF Specialty Chemicals, Mt. Olive, NJ.

Wytwarzanie

Umieścić glikol propylenowy i poloksamer w czystym naczyniu (mieszanina główna). W trakcie mieszania, ogrzewać mieszaninę w sposób właściwy dla wystarczającego stopienia poloksameru. Mieszając dodać gwajafenezynę i bromoheksynę. Po otrzymaniu jednorodnego roztworu usunąć źródło ciepła i kontynuować mieszanie. Wreszcie dodać do naczynia alkohol i wodę i mieszać do uzyskania jednorodności.

P r z y k ł a d 15. Kompozycja zawierająca środek wykrztuśny, przeznaczona do leczenia zapalenia oskrzeli

Składnik	% (wag.)
1	2
Gwajafenezyna	15,37
Bromoheksyna	0,67

PL 203 209 B1 cd. tabeli

1	2
Ambroksol	2,30
Glikol propylenowy	46,70
Woda	17,46
Poloksamer¹	7,50
Alkohol (100%)	10,00

¹ Pluronic^® F127, dostępny z BASF Specialty Chemicals, Mt. Olive, NJ.

Wytwarzanie

Umieścić glikol propylenowy i poloksamer w czystym naczyniu (mieszanina główna). W trakcie mieszania, ogrzewać mieszaninę w sposób właściwy dla wystarczającego stopienia poloksameru. Mieszając dodać gwajafenezynę, bromoheksynę i ambroksol. Po otrzymaniu jednorodnego roztworu usunąć źródło ciepła i kontynuować mieszanie. Wreszcie dodać do naczynia alkohol i wodę i mieszać do uzyskania jednorodności.

P r z y k ł a d 16. Kompozycja przeznaczona do leczenia bezpłodności

Składnik	% (wag.)
Gwajafenezyna	18,50
Glikol propylenowy	26,75
₁ Poloksamer	19,00
Woda	16,50
Alkohol (96%obj.)	10,00
Środki smakowo-zapachowe	1,40
Tetraglikol	5,00
Sukraloza	1,20
Środek smakowo-zapachowy	1,20
Sól sodowa sacharyny	0,25
Pirosiarczyn sodu	0,10
Disodowa sól EDTA	0,10

¹ Pluronic^® F127, dostępny z BASF Specialty Chemicals, Mt. Olive, NJ.

Wytwarzanie

Umieścić glikol propylenowy, tetraglikol i poloksamer w czystym naczyniu (mieszanina główna). W trakcie mieszania, ogrzewać mieszaninę w sposób wł a ściwy dla wystarczają cego stopienia poloksameru. Dodać gwajafenezynę i kontynuować mieszanie. Po otrzymaniu jednorodnego roztworu usunąć źródło ciepła i kontynuować mieszanie. Dodać alkohol i kontynuować mieszanie. W innym naczyniu (wstępna mieszanina wodna) umieścić wodę, EDTA, sól sodową sacharyny, sukralozę i pirosiarczyn sodu. Mieszać do rozpuszczenia wszystkich składników.

Do naczynia z główną mieszaniną zawierającą poloksamer dodać mieszaninę wstępną zawierającą alkohol. Mieszając, dodać do głównego naczynia mieszaninę wstępną zawierającą wodę i kontynuować mieszanie do uzyskania jednorodności. Następnie dodać pożądany składnik smakowozapachowy i mieszać do uzyskania jednorodności.

Claims

1. Kompozycja ciekła do podawania doustnego, zawierająca gwajafenezynę i nośnik, znamienna tym, że zawiera 2 - 40% gwajafenezyny i zaróbkę zawierającą:

a. 5 - 25% blokowego kopolimeru polioksyalkilenowego o wzorze:

HO (CH₂CH₂O)_X-(CH₂CHO)—-(ΟΗ₂ΟΗ₂Ο)_χτ—Η

PL 203 209 B1 w którym x oznacza 1 - 130, y oznacza 1 - 72, a x' oznacza 0 - 130;

b. 30 - 90% rozpuszczalnika hydrofilowego; oraz

c. 5 - 45% wody;

2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera blokowy kopolimer polioksyalkilenowy w ilości 5 - 25%, rozpuszczalnik hydrofilowy w ilości 35 - 90% i wodę w ilości 5 - 40%, w przeliczeniu na masę zaróbki.

3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera rozpuszczalnik hydrofilowy wybrany z grupy obejmującej alkohole monowodorotlenowe i wielowodorotlenowe, przy czym alkohole wielowodorotlenowe są wybrane z grupy obejmującej glikole, monosacharydy, oligosacharydy i ich mieszaniny.

4. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że jako rozpuszczalnik hydrofilowy zawiera glikol wybrany z grupy obejmującej glicerynę, glikol propylenowy, glikol polietylenowy i ich mieszaniny.

5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera 5 - 30% gwajafenezyny i zaróbkę zawierającą:

a. 5 - 20% blokowego kopolimeru polioksyalkilenowego o wzorze:

CH,

I ³

HO-(CH₂CH₂O)_x-(CH₂CHO)_y—(CH₂CH₂O)_X-.—H w którym x oznacza 100, y oznacza 70, x' oznacza 100, o średniej masie cząsteczkowej 12600;

c. 5 - 40% wody;

6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że zawiera dodatkowo ambroksyl, bromoheksynę, dekstrometorfan lub ich mieszaninę.

7. Zastosowanie kompozycji zdefiniowanej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia chorób dróg oddechowych.

8. Zastosowanie według zastrz. 7, w którym lek jest przeznaczony do podawania doustnego, przy czym całkowita objętość dawki wynosi nie więcej niż 3,0 ml.

9. Zastosowanie według zastrz. 7, w którym kompozycja jest umieszczana na co najmniej jednej spośród błon śluzowych jamy ustnej, gardła, języka i części ustnej gardła.

10. Zastosowanie według zastrz. 9, w którym kompozycja styka się z błonami śluzowymi jamy ustnej.