CZ2002947A3 - Kapalný prostředek, nejlépe orální prostředek se zlepąenou stabilitou a způsob přípravy - Google Patents

Kapalný prostředek, nejlépe orální prostředek se zlepąenou stabilitou a způsob přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ2002947A3
CZ2002947A3 CZ2002947A CZ2002947A CZ2002947A3 CZ 2002947 A3 CZ2002947 A3 CZ 2002947A3 CZ 2002947 A CZ2002947 A CZ 2002947A CZ 2002947 A CZ2002947 A CZ 2002947A CZ 2002947 A3 CZ2002947 A3 CZ 2002947A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
composition
active ingredient
solvent
solution
composition according
Prior art date
Application number
CZ2002947A
Other languages
English (en)
Inventor
Jayant Eknath Khanolkar
Original Assignee
The Procter & Gamble Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/467,333 external-priority patent/US20020082307A1/en
Application filed by The Procter & Gamble Company filed Critical The Procter & Gamble Company
Publication of CZ2002947A3 publication Critical patent/CZ2002947A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/12—Mucolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

KAPALNÝ PROSTŘEDEK, NEJLÉPE ORÁLNÍ PROSTŘEDEK SE ZLEPŠENOU STABILITOU A ZPŮSOB PŘÍPRAVY
OBLAST TECHNIKY
Navrhovaný vynález popisuje prostředky s vylepšenou stabilitou, které jsou schopné přenášet farmaceuticky aktivní agens. Tyto prostředky mají výbornou stabilitu při použití v různých produktech a lékových formách včetně kapalných sirupů aplikovaných do úst a eventuálně polykatelných, nebo mohou být aplikovány pomocí kapslí plněných kapalinou, dávkovačů kapalin, atomizérů a polykatelných kapslí uvolňujících kapaliny. Tyto prostředky jsou nejvhodnější pro léčbu příznaků spojených s respiračními chorobami.
DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY
Způsoby aplikace farmaceuticky aktivních agens zahrnují zejména intranasální, plicní, bukální, podjazykovou, transdermální, vaginální, rektální a okulámí podání. Nejobvyklejší lékové formy jsou polykány. Jakmile jsou tyto prostředky spolknuty, vstupují do gastrointestinálního traktu a jsou absorbovány do celého krevního oběhu. Objekty spolknuté člověkem jako např. jídlo, pití a léčiva vstupuji do žaludku a odtud postupují do střeva. Krev z mesenterických cév prochází do jater. Metabolicke enzymy v membránách výstelky střeva a jater mohou chemicky pozměnit povahu látek procházejících ze střeva skrz játra do zbytku krevního oběhu celého těla. Respirační choroby zahrnují celou řadu komplikací včetně virových infekcí a alergických reakcí na vdechnuté alergeny. Virové infekce horních cest dýchacích u lidí vedou obvykle k chorobám označovaným jako nachlazení nebo chřipka. Tyto choroby jsou v populaci zcela běžné a mohou být příčinou značného strádání. Vdechování alergenů rovněž negativně zasahuje poměrně velkou část populace, a to stejnou a ne-li vyšší mírou než virové infekce.
Obecně neexistuje účinná, běžně dostupná metoda prevence virových onemocnění nebo alergií. V případě virových infekcí přirozené obranné mechanizmy těla bojují s infekcí po dobu obvykle mezi 3 dny až 2 týdny. To je v případě nejběžnějších léčiv, která pouze potlačují nejnepříjemnější a problematické příznaky těchto respiračních chorob. Těmito příznaky mohou být zacpaný a neprůchozí nos, bolestivost a záněty vnose a krku, kašlání, bolesti v různých částech těla a bolesti hlavy. Z těchto symptomů je kašlání nejhůře kontrolovatelné a pravděpodobně nejproblematičtější a nejnepohodlnější. Kašlání narušuje normální dýchání, vede ke zvýšeným bolestem hlavy a krku, stejně jako k poruchám spánku nejen nemocného, ale i dalších osob sdílejících stejnou domácnost.
Prostředky používané pro léčbu výše zmíněných symptomů obvykle spadají do jedné z následujících farmakologických kategorií: antihistaminika, dekongestanty, antitusika, expektoranty, mukolytika, analgetika, antipyretika a protizánětlivé látky. Tyto prostředky jsou vyráběny v celé řadě lékových forem, nejčastěji ve formě sirupů a elixírů, určených pro polykání, ústních kapek a pastilek, stejně jako inhalačních lékových forem a povrchových krémů a olejů, které uvolňují těkavé složky, které jsou potom nosem inhalovány do respiračního traktu. Prostředky jsou obvykle polykány okamžitě, nebo pomalu rozpouštěny v ústní dutině. Obvykle obsahují aktivní složky, jako je guaifenesin, který napomáhá tělu při odstraňování mukózního hlenu z respiračních trubic, difenhydramin, který potlačuje nežádoucí projevy jako je kašlání a další příznaky díky vyvolání produkce histaminu v těle v odpověď na virovou infekci a dextromethorfan, který působí v té části lidského mozku, která je zodpovědná za vykašlávací reflex. Z těchto aktivních látek je pro ovlivňování kašlání ve světě nejběžněji používán dextromethorfan.
Patent US 4 839 176, Pankhania et al., Boots Company, 13 červen 1998 popisuje použití bisulfídů pro přípravu tablet obsahujících CMC které zabraňuje degradaci. Patent US 4 474 985 Keel et al., 25 září 1993, Monsano, popisuje proces zlepšení trvanlivosti bezbarvého surového N-aminofenolu. Proces zahrnuje rozpuštění surového N-aminofenolu v rozpouštědle obsahujícím redukční agens jako je metabisulfát patent US 4 478 822, 23 říjen 1984 a patent US 4 474 752, 2 říjen 1984 , oba pro Haslam et al., pro Merck & Co. nárokuje gelové prostředky obsahující polymery které zajišťují gelovatění kapalin po vstupu do těla. Zahrnuta je rovněž skupina mikrobiologických ochranných látek, jako je bisulfid sodný a thiosulfát sodný. V současném stavu techniky se podle názoru přihlašovatele neobjevuje přínos specifické chemické stabilizace použitím roztoků nebo kapalných lékových forem.
PODSTATA VYNALEZU
Dodnes nebyl popsáno, že aktivní složky v kombinaci s některými obvyklými rozpouštědly mohou být pozitivně ovlivněny v případě, že je doprostřed přidáno nějaké další konkrétní agens. Překvapivě, některá chelatační a redukční agens v kapalných prostředcích zahrnují farmaceuticky aktivní zlepšení stability aktivní složky v tomto prostředku.
Prostředky podle navrhovaného vynálezu popisují jedinečné lékové formy určené pro orální aplikaci. Tyto prostředky vykazují vynikající trvanlivost v případě, že jsou použity pro přípravu celé řady lékových forem určených pro orální aplikaci, jako jsou sirupy, kapalinou plněné kapsle, dávkované kapalné lékové formy, atomizéry a kapaliny uvolňující polykatelné kapsle. Tyto prostředky jsou obvykle nejpoužívanější pro léčbu symptomů spojených s respiračními chorobami.
Pomocí opatrného a usilovného výzkumu je možné farmaceutické, terapeutické a postranní účinky aktivních látek a prostředků pozitivně vylepšovat tak, aby byl zvýšen terapeutický účinek bez nárůstu postranních efektů nebo toxicity. Tyto prostředky mají zlepšenou stabilitu v lékové formě, která je určena pro transport příslušné látky. Tohoto zlepšení je dosaženo přidáním aktivních lékových forem, které zvyšují stabilitu aktivní složky v lékové formě. Tyto látky jsou účinné pro snížení, nebo dokonce potlačení nestability dané oxidativní degradacích aktivních složek, čímž značně prodlužují trvanlivost prostředku.
Předmětem navrhovaného vynálezu je tedy popsat vylepšené prostředky pro léčbu symptomů spojených s respiračními poruchami, konkrétně minimalizovat nežádoucí jevy způsobené kašláním. Jedním z nejvhodnějších prostředků je léková forma obsahující bezvodou hydrofílní kapalinu ve vysoce stabilním prostředí určenou pro rychlé doručení aktivních složek včetně antitusiv, antihistaminik (včetně antihistaminik bez sedativního účinku), dekongestantů, antitusik, expektorantů, mukolytik, analgetik, antipyretik a protizánětlivých látek a lokálních anestetik určených pro léčbu symptomů respiračních chorob. Prostředky mohou být dávkovány v řadě lékových forem nebo balení. Prostředky podle navrhovaného vynálezu zajišťují požadovanou aktivitu, přičemž minimalizují potenciální vedlejší účinky aktivní složek. Dalším předmětem navrhovaného vynálezu je popsat způsob dosažení rychlé ho průchodu skrz výstelku pomocí výše popisovaných prostředků.
Definice a termíny
Následující definice a termíny, které se nacházejí v popisovaném vynálezu:
1) transmukózní transport: popisuje aplikaci léčiva na mukózní výstelku ústní dutiny, včetně tváří, rtů, dásní, patra a jazyka za účelem průchodu aktivního léčiva skrz pokožku pokrývající tato místa a její vstup do krevního oběhu.
2) terapeutická dávka: popisuje množství látky, které po aplikaci pacientovi v příslušné formě vyvolá požadovaný efekt uvnitř těla pouze s minimálními postranními účinky.
3) farmaceuticky aktivní složka/aktivní složka: popisuje chemickou molekulu, která v těle vyvolá požadovaný efekt v případě, že je podávána ve správném množství a formě.
4) aktivní metabolity: popisují skupinu chemických látek patřící do skupiny farmaceuticky aktivních složek, které jsou do aktivní formy upraveny metabolickými pochody.
5) monomolekulámí rozptýlení: popisuje situaci, kdy molekula aktivní složky je volná a nic nebrání její difúzi v krystalické nebo amorfní pevné formě nebo polymolekulámí asociaci.
6) procentuální hodnota rozpustnosti: popisuje odpovídající limit rozpustnosti nebo maximální rozpustnost molekuly v rozpouštědle za obvyklé pokojové teploty a je vyjádřena jako hmotnostní procenta molekuly v prostředku.
7) bezvodé rozpouštědlo: popisuje rozpouštědla obsahující méně než 5 % vody.
Farmaceuticky aktivní složka
Prostředek podle navrhovaného vynálezu zahrnuje farmaceuticky aktivní složku zde také popisovanou jako „aktivní složku“ pro léčbu chorob, zejména pak symptomů spojených s respiračními poruchami, jako je nachlazení, chřipka a alergie. Tyto aktivní složky zahrnují ty, které jsou běžně používané pro léčbu nejproblematičtějších symptomů, včetně zacpaného a neprůchodného nosu, bolestivosti a zánětů v nose a hrdle, záchvatů kašle, bolestí celého těla, horečky a bolestí hlavy, viz. patent US 5 196 436, Smith, vydáno 23. května 1993, která je zde uvedena jako reference. V navrhovaném vynálezu je aktivní složka kombinována s některými dalšími složkami v lékové formě určené pro aplikaci aktivní složky, přičemž tyto materiály jsou využívány pro prodloužení dlouhodobé stability lékové formy. Ve stabilní formě jsou aktivní složky účinně aplikovány tak aby bylo dosaženo pozitivního účinku.
Prostředek zahrnuje farmaceuticky aktivní a stabilizační materiály zároveň s dalšími běžně používanými přísadami tak aby vznikl prostředek pro aplikaci této aktivní složky. V nejvhodnější variantě navrhovaného vynálezu obsahuje prostředek rozpouštědlo, které je hydrofílní, mísitelné s vodou, bezvodé rozpouštědlo přičemž farmaceuticky aktivní složka ve své neionizované formě má procentuální stabilitu v rozpouštědlu v pokojové teplotě, která odpovídá, nebo je vyšší než 0,075 % a farmaceuticky aktivní složka je ve volné, neionizované formě, rozptýlená v rozpouštědle na jednotlivé molekuly.
Nejvhodnější farmaceuticky aktivní složky podle navrhovaného vynálezu mají molekulovou hmotnost nižší než 500 gramů na mol, jsou schopné ionizace ve vodných roztocích a v neionizované formě mají rozdělovači koeficient oktanol-voda alespoň 100. Rozdělovači koeficient je popisován v A. Martin, P. Bustamante and A.H.C. Chun, Physical Pharmacy, 4th Ed. Lea and Febiger publishers, Philadelphia, 1993, str 237, uvedená dále jako reference.
Aktivní složky zahrnuté v prostředku podle navrhovaného vynálezu jsou aktivní složky, které spadají do alespoň jedné z následujících kategorií: antitusika, antihistaminika, antihistaminika bez sedativních účinků, látky snižující překrvování, expektoranty, mukolytika, analgetika, antipyretika, protizánětlivé látky, lokální anestetika a jejich směsi. Citace popisující použití těchto aktivních složek je J.G. Hardman, The Pharmacologic Basis of Therapeutics, 9th Ed. McGraw-Hill, New York 1995. Kromě aktivních složek, které spadají do těchto farmakologických klasifikací, jsou ještě ty které ovlivňují absorpci do slizniční tkáně. Tyto aktivní složky mohou být použity samostatně nebo v kombinaci s jinými aktivními složkami které nemusí být absorbovány tímto způsobem a mohou být aplikovány ve stejné formě pomocí známých technik.
Pokud jsou používány aktivní složky, určené pro slizniční absorpci, koncentrace aktivní složky v rozpustné části prostředku je lépe nižší než asi 125 % hodnoty rozpustnosti, lépe pak stejně nebo méně než je hodnota procent rozpustnosti. Pro maximální využití přínosů prostředku podle navrhovaného vynálezu by měla být aktivní složka v roztoku rozptýlena na jednotlivé molekuly. Absorbované aktivní složky použitelné v navrhovaném vynálezu jsou přítomné v rozpustném systému v množství od asi 0,075 % do asi 25,0 %, lépe pak od asi 0,28 % do 10,0 % hmotnosti prostředku. Je vhodné, aby tato aktivní složka byla ve volné, neionizované formě, rozptýlena na jednotlivé molekuly v roztoku. V případech že existuje jak sůl, tak ionizovaná forma aktivní složky, je vhodnější použít nenabitou volnou (ne solnou) formu látky podle navrhovaného vynálezu.
Antitusiva jsou aktivní složky používané konkrétně pro potlačení nekontrolovatelných záchvatů kašle. Antitusiva použitelná v navrhovaném vynálezu mohou být například kromě jiných i: kodein, dextromethorfan, dextrorfan, difenhydramin, hydrokodein, noskapin, oxykodein, pentoxyverin, morfín, folkodein a jejich směsi. Z těchto antitusiv je nejvhodnější dextromethorfan. O dextromethorfanu je známo, že má farmakologickou aktivitu jako antitusivum , jak popisuje patent US 5 196 436, Smith, který je zde připojen jako reference. Tak jak je zde používán, termín „dextromethorfan“ znamená racemethorfan, 3-methoxy-17-methylmorfman(dl-cis-1,3,4,9,10,1 Oa-hexahydro-6-methoxy-11 -methyl-2H-10,4a-iminoethanofenantren a jeho farmaceuticky přijatelné soli. Prostředek podle navrhovaného vynálezu obsahuje dextromethorfan v množství od asi 0,1 % do 9,3 %, lépe pak od 0,26 % do 6,2 % a nejlépe od asi 1,16 % do asi 4,6 %.V tomto prostředku obsahujícím dextromethorfanmohou být přítomné v účinném a bezpečném množství i jiné aktivní látky působící proti kašli.
Antihistaminika použitelná v navrhovaném vynálezu mohou být například, kromě jiných, i: akrivastin, azatadin, bromfeniramin, chlorfeniramin, klemastin, cyproheptadin, dexbromfeniramin, dimenhydramin, difenhydramin, doxylamin, hydroxyzin, meklizin, feninamin, fenyltooloxoamin, promethazin, pyrilamin, tripelenamin, triprolidin a jejich směsi. Antihistaminika bez sedativního účinku použitelná v navrhovaném vynálezu mohou být například, kromě jiných, i: astemizol, cetirizin, ebastin, fexofenadin, loratidin, terfenadin a jejich směsi. Dekongestanty použitelné v navrhovaném vynálezu mohou být například, kromě jiných, i: fenylpropanolamin, pseudoefedrin, efedrin, fenylefedrinoxymetazolin a jejich směsi. Expektoranty použitelné v navrhovaném vynálezu mohou být například, kromě jiných, i: chlorid amonný, guafensin, kapalný extrakt z kořene ipekakuanhy, jodid draselný a jejich směsi. Mukolytika použitelná v navrhovaném vynálezu mohou být například, kromě jiných, i: acetylcystein, ambroxol, bromhexin a jejich směsi. Analgetika, antipyretika a protizánětlivá agens použitelná v navrhovaném vynálezu použitelná v navrhovaném vynálezu mohou být například, kromě jiných, i: acetaminofen, aspirin, diklofenak, diflunisal, etodolak, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, ketorolak, nabumenton, naproxen, piroxicam, kofein a jejich směsi. Lokální anestetika použitelná v navrhovaném vynálezu mohou být například, kromě jiných, i:lidokain, benzokain, fenol, dyklonin, benzonotát a jejich směsi.
Rozpouštědla
Neionizovaná forma farmaceuticky aktivní složky podle navrhovaného vynálezu je udržována pomocí vybraných rozpouštědel. Rozpustná část prostředku podle navrhovaného vynálezu zahrnuje od asi 60 % do asi 99,975 %, lépe pak od 70 % do asi 99 % a nejlépe pak od aso 85 % do asi 98 % hmotnosti prostředku.
Rozpouštědla podle navrhovaného vynálezu jsou při pokojové teplotě obvykle tekutá. Jsou ve vodě rozpustná a s vodou mísitelná. Rozpouštědla podle navrhovaného vynálezu by mohla patřit do skupiny zahrnující proplyenglykol, ethanol, polyethylenglykol neboli PEG, propylenkarbonát, diethylenglykolmonoethyléter, poloxamer, glykofurol, glycerol, polyvinylpyrolidon (PVP), Transcutol™ (2-(2-ethoxyethanoxy) ethanol), Laurogylcol 90™ (estery mastných kyselin a propylenglykol), Labrasol™ (glycerol a estery polyethylenglykolu), Capryol 90™ (propylenglykolmonokaprylát) a jejich směsi, které jsou dostupné od firmy Gattefosse SA. Company 69804 Saint Priest Cedex, Francie. Propylenglykol a ethanol jsou nej vhodnější. Existují směsi těchto rozpouštědel, které jsou vhodnější pro některé konkrétní formy navrhovaného vynálezu. Například pokud produkt je ve formě roztoku, kapalné kapsule nebo « ···· ·· ···· ·· ·♦ ·· · * · · · · ♦ · • · · · · · · · · · ··· · · · ··· ·· ··♦♦ kapalinu obsahující pastilky je rozpouštědlo kombinací propylenklykolu, ehtanolu a PEG. Pokud je produkt ve formě spreje, je rozpouštědlo obvykle směsí propylenglykolu, ethanolu, PEG a obvykle propylenkarbonátu. Míra jednotlivých rozpouštědel, které jsou přítomny v těchto směsích je závislá na anestetických vlastnostech a požadavcích lékové formy. Nejvhodnější jsou bezvodé formy výše uvedených rozpouštědel.
Chelatační agens
Přidání chelataěních agens, jak bylo zjištěno, je důležité pro zlepšení chemické stability aktivních složek přítomných v prostředku podle navrhovaného vynálezu. Tento jev překvapivě nastává zejména, když chelatační agens je přítomno v jiné fázi prostředku podle navrhovaného vynálezu než v té, která obsahuje aktivní složku. Například pokud je aktivní složka rozpustná v nepolárním prostředí nebo fázi prostředku, chelatační agens by mělo být přítomno v polární fázi, jako je například voda. Přesto, že se chelatační agens vyskytuje v oddělené fázi, chemická stabilita prostředkuje pozitivně ovlivněna. Stejná míra zlepšení chemické stability aktivní složky podle navrhovaného vynálezu není pozorována, pokud je aktivní složka i chelatační agens rozpustné ve stejném rozpouštědle. Z toho vyplývá, že chelatační agens použitelná v prostředku podle navrhovaného vynálezu musí být pečlivě vybírána podle rozpustnosti.
Chelatační agens použitelná v navrhovaném vynálezu zahrnují ty, které mají chelatační aktivitu vůči kovovým iontům, jako je železo, měď, zinek a další kovy. I z teoretických studií je známo, že kovové ionty hrají významnou úlohu při vzniku oxidačních komplexů. Reakce uvolňující volné radikály zahrnují přenos elektronů vredoxním cyklu mezi dvěma různými valenčními stavy. Stopová množství iontů těžkých kovů často katalyzují autooxidační reakci. Ve skutečnosti tak malé množství iontů kovů, jako je 0,05 ppm je dostatečné pro vyvolání oxidace a zvýšení míry řetězové reakce. Viz. W. Lund, The Pharmaceutical CODEX, 12th Edition, str. 287-290, The Parmaceutical Press (1994), která je zde uvedená jako reference.
Chelatační agens, jak bylo zjištěno, snižují účinnost elektronového přenosu mezi těmito valenčními stavy. Tato charakteristická vlastnost chelataěních agens podstatně snižuje autooxidační reakci. To je také důvod, proč chelatační agens může být účinné při ochraně farmaceuticky aktivní složky. Míra a rozsah oxidace, jak je obecně známo, je vyšší při alkalickém pH než při kyselém pH. To může být způsobeno částečně zvýšenou tendencí divalentních kationtů katalyzovat oxidační reakci v alkalickém médiu. Viz. Townsend M. W. and Byron P. R. The Effect of Formulation Additives on Degradation of Freeze-Dried Ribonuclease A, Research Vol. 7, No. 10, str. 1086-1091 (1990). Některé další látky obsahující dusík
v postranním řetězci jsou stabilizovány pomocí EDTA, viz. Fogg A. G. and Summan A. M. EDTA byla prokázána jako účinné stabilizační agens acetamidové skupiny u léčiv a potravinářských barviv při degradaci světlem a v přítomnosti kyseliny askorbové, „Journal of Clinical Pharmacology a Therapeutics“ Vol. 17, st. 107-109 (1992).
Chelatační agens použitelná v navrhovaném vynálezu jsou stabilní a účinná vbezvodých i vodných médiích při pH v rozmezí 5 až 12. Nejvhodnější chelatační agens patří do skupiny zahrnující disodné a vápenaté soli ethylendiaminu kyseliny tetraoctové (EDTA), tetrasodné soli EDTA, hexametafosforečnanu sodného (SHMP), kyselina citrónová, kyselina fosforečná, di(hydroxyethyl)glycin, 8-hydroxychinolin a jejich směsi. Množství chelatačního agens použitelného v navrhovaném vynálezu závisí na množství kovových iontů, které jsou zanesené do lékové formy díky kontaminaci jednotlivých přísad. V navrhovaném vynálezu by chelatační agens měla být přítomna v koncentracích od asi 0,005 % do asi 1 %, lépe pak od asi 0,150 % do asi 0,050 % a nejlépe od asi 0,300 % do asi 0,010 % hmotnosti prostředku.
Redukční agens
Bylo také zjištěno, že pokud je v prostředku podle navrhovaného vynálezu zároveň s chelatačním agens přítomno redukční agens, je podstatně zvýšena životnost prostředku. To platí zejména v případech, pokud je chelatační agens použito v nízkých koncentracích, obvykle okolo 0,01 % lékové formy. Prosloužená životnost je způsobena účinností redukčního agens jako antioxidantu během prodlouženého časové úseku. Bez ohledu na teorii se věří, že redukční reakce (oxidace redukčního agens) probíhá jiným způsobem, pokud je přítomno chelatační agens. V přítomnosti chelatačního agens mohou iniciační procesy záviset na vzniku superoxidových radikálů, zatímco v nepřítomnosti chelatačního agens jsou za vyvolání této reakce zodpovědné jiné radikály než 02°. Chelatační agens tedy jsou schopná hrát dvojí roli aerobní oxidaci redukčních agens. Vytvářejí komplexy se stopovými kovy, které jsou schopné katalyzovat spontánní oxidaci a tím mění přirozené mechanizmy iniciace. Mohou také fungovat jako agens přerušující řetězec iniciace oxidace vychytávání oxidovaných radikálů, které posilují tuto reakci. Z toho vyplývá, že stabilizační efekt redukčních agens na aktivní složku navrhovaného vynálezu je výrazně zvýšen. Tento jev překvapivě nastává zejména, když redukční agens je přítomno v jiné fázi prostředku podle navrhovaného vynálezu než v té, která obsahuje aktivní složku. Například pokud je aktivní složka rozpustná v nepolárním prostředí nebo fázi prostředku, redukční agens by mělo být přítomno v polární fázi, jako je například voda. Přesto, že se redukční agens vyskytuje v oddělené fázi, chemická stabilita prostředku je pozitivně ovlivněna. Stejná míra zlepšení
chemické stability aktivní složky podle navrhovaného vynálezu není pozorována, pokud je aktivní složka i redukční agens rozpustné ve stejném rozpouštědle. Z toho vyplývá, že redukční agens použitelná v prostředku podle navrhovaného vynálezu musí být pečlivě vybírána podle rozpustnosti.
Redukční agens jsou látky s nižším redoxním potenciálem než aktivní složka nebo adjuvans a jsou tedy schopny zabraňovat jejich oxidaci. Z toho vyplývá, že redukční agens je snadněji oxidovatelné než léčivo nebo adjuvans a tím chrání aktivní složky v přítomnosti oxidačních agens. Viz. W. Lund „The Pharmaceutical DODEX, 12th Edition, str. 290, The Pharmaceutical Press, 1994, které je zde uvedeno jako reference. Redukční agens podle navrhovaného vynálezu mají hodnotu elektrodového potenciálu. Ten je definován pomocí Nemstovy rovnice a měřen pomocí standardních elektrochemických referenčních měření. Výsledné hodnoty jsou tedy označované jako standardní elektrodový potenciál, označovaný jako E°, jehož jednotkou jsou volty (V). Srovnáním standardního elektrodového potenciálu různých substancí může být zjištěna účinnost různých redukčních agens, viz. Wells, Pharmaceutical Preformulation, Ellis Horwood Limited Publishing, 1988, str. 168-172, které je zde uvedeno jako reference. Redukční agens použitelná v navrhovaném vynálezu by měla mít hodnoty elektrodového potenciálu E° vyšší než asi -0,19 V, lépe pak od asi -0,119 V do asi +0,250 V. Nej vhodnější redukční agens jsou vybrány ze skupiny zahrnující soli metabisulfídu a bisulfát, včetně jejich sodných a draselných solí, dithiothreitol, thiourea, thiosíran sodný, kyselina thioglykolová, terbutihydrochinon (TBHQ), acetylcystein, hydrochinon a jejich směsi. V navrhovaném vynálezu by redukční agens měla být přítomna v koncentracích od asi 0,005 % do asi 1 %, lépe pak od asi 0,05 % do asi 0,5 % a nejlépe od asi 0,01 % do asi 0,2 % hmotnosti prostředku.
Redukční agens chrání farmaceuticky aktivní složku podle navrhovaného vynálezu od degradace způsobené oxidačními látkami tak, že se nechají oxidovat sami namísto, aby byla oxidována aktivní složka. Chelatační činidla ochraňují aktivní složky vychytáváním kovových iontů přítomných v přísadách lékové formy včetně dochucovadel, parfemačních činidel a sladidel stejně jako potenciální přesun kovových iontů z balících materiálů. V nepřítomnosti těchto kovových iontů dochází pouze k velmi nízkému vytváření oxidových a peroxidových radikálů vyvolaných těmito kovy. Výsledkem je stabilizace farmaceuticky aktivní složky.
Zatímco aditivní účinek současného použití redukčního agens a chelatačního agens není překvapivý, míra přínosu způsobená použitím těchto konkrétních redukčních agens je překvapivá. Navíc přínos pozorovaný použitím nadbytečného množství chelatačních činidel, než které je nezbytné pro vychytávání všech kovových iontů v systému, ve kterém nepřetržitě kovové
ionty nevznikají, je rovněž překvapivý. Bez ohledu na teorii se věří, že nadbytečné množství chelatační agens, jako je EDTA, značně potlačuje degradaci redukčních agens, jako je např. metabisulfíd. Stabilní hladina redukčních agens v prostředku podle navrhovaného vynálezu slouží k ochranně vyšších hladin farmaceuticky aktivní složky v prostředku.
Volitelné přísady
V prostředku podle navrhovaného vynálezu může být použita voda. Maximální množství vody v prostředku podle navrhovaného vynálezu by mělo být asi 10 %, lépe pak od asi 1 % do 10 %, ještě lépe od 5 % do 10 % a nejlépe od 5 % do 8 % hmotnosti prostředku.
Další složky normálně používané při léčbě nachlazení a chřipky mohou být rovněž použity v kombinaci s farmaceuticky aktivní složkou zde popisovanou. Tyto přísady jsou popisovány v patentu US 5 196 436, který je zde uvedený jako reference. Dále v prostředku podle navrhovaného vynálezu možno použít následující přísady:
pufry a směsi pufračních agens včetně základních pufrů jako samostatných složek s pKa od 8 do 11, jako je triethanolamin, tromethamin, soli aminokyselin, včetně alkalických solí glycinu, glycilglycinu, glutaminu nebo dalších aminokyselin, alkalické soli kyseliny fosforečné, uhličité a jejich směsi. Pufry zajišťují odolnost prostředku vůči změnám pH prostředku během ředění slinami v rozmezí od 8 do 10.
Sladidla zahrnující aspartam, sacharin a jejich soli, Sukralóza™ (McNeil Speciality Products Company, New Brunswick, NY), Prosweet™ (Virginia Dare Extract Company, NY), Magnasweet™ (MAFCO Worldwide Corp., Licorice Division, Camdem, NJ), glycylrhyzinát amonný a jeho soli, Talin™ (Thaumatin) a jeho naředěné produkty, jako Talin GA90 (Talin Food Company, Birkenhead, England) a Acesulfam Ka jejich směsi. Jelikož tato sladidla jsou orálně poživatelná, je vhodné, aby v produktech, jako jsou pastilky, byla používána umělá sladidla nebo nekraiogenní sladidla. To znamená, že sladidla nejsou metabolizována kariogenními bakteriemi v ústní dutině, a tedy nemohou vyvolávat okyselení prostředí. Pokud to není možné, produkt musí být připraven tak, aby obsahoval alkalický pufr s pKa větší než 7, lépe pak 8 pro přípravu ústní dutiny. Parfemační dochucovadla, jako je anýz, peprmintový olej, hřebíčkový olej, eukalyptus, citrón, limeta, med, peprmint, grapefruit, pomeranč, třešně, kola a jejich směsi.
Senzorická agens. V navrhovaném vynálezu jsou také použitelná senzorická agens zahrnující skupinu chladiv, látek způsobujících slinění a agens způsobující pocit tepla. Tato agens jsou « ·«*« »· ·«►·· ··. ·· ·· ♦»·· » · · · • Λ *«·*« «« <
ii : : : :
>>· * «· ··· ·· ···· v prostředku podle navrhovaného vynálezu použitelná obvykle v množství od 0,001 % do asi 10 %, lépe pak od asi 0,1 % do asi 1 % hmotnosti prostředku.
Vhodná chiadiva a agens způsobující pocit tepla zahrnují karboxaminy, mentholy, thymol, camphor, fenol, eukalyptový olej, benzylalkohol, salycylalkohol, ethanol, hřebíčkový olej, hexylresorcinol, ketaly, dioly a jejich směsi. Nej vhodnější agens způsobující pocit tepla zahrnují thymol, camphor, fenol, benzylkalkohol, salycylalkohol, ethanol, hřebíčkový olej, hexylresorcinol, nikotinátové estery, jako je benzylnikotinát, ketaly, dioly a jejich směsi. Nejvhodnější chladivá jsou agens na bázi paramenthankarboxyamidu, jako jsou N-ethyl-pmenthan-3-karboxamid (WS-3 dodáván Sterling Organics), popisovaný v patentu US 4 136 163 podaném 23. 1. 1979, Watson et al., který je zde uveden jako reference. Nejvhodnější chladivá jsou agens na bázi paramenthankarboxyamidu, jako jsou N-ethyl-p-menthan-3-karboxamid. Dalším vhodným agens na bázi paramenthankarboxyamidu je N,2,3-trimethyl-2isopropylbutanamid, označovaný jako WS-23, a směsi WS-3 a WS-23.
Dalšími vhodnými chladivý jsou látky patřící do skupiny zahrnujíc menthol, 3-1menthoxypropan-l,2-diol, označovaný jako TK-10 dodávaný Takasago Perfumery Co., Ltd., Tokio, Japonsko, menthonglycerolacetal označovaný jako MGA vyráběný Haarmann and Reimer, menthyllaktát známý jako Frescolat®, vyráběný Haarmann and Reimer, a jejich směsi. Dalšími chladivý mohou být cyklické sulfony a sulfoxidy a další látky, které jsou popisovány v patentu US 4 032 661, vydaném 28. 6. 1977, Rowsell et al., který je zde uveden jako reference. Termíny „menthol“ a „menthyl“ tak, jak jsou používány zde, zahrnují dextro- a levotočivé izomery a jejich racemické směsi.
TK-10 je popisován detailně v patentu US 4 459 425, vydaným 10. 6. 1984, Amano et al., který je zde uveden jako reference. Látky způsobující slinění použitelné v navrhovaném vynálezu zahrnují Jambu®, Takasago Perfumery Co., Ltd., Tokio, Japonsko.
Doručení léčiv krevního oběhu aplikací lékové formy do ústní dutiny je možné rozdělit do dvou hlavních tříd v závislosti na požadované akci. V jednom případě, kdy látka je doručena do krve absorpcí po spolknutí (tzn. v žaludku, tenkém střevě a tlustém střevě) a na druhý případ, kdy absorpce, nebo alespoň podstatná část absorpce probíhá na membránách ústní dutiny buď okamžitě, nebo během prodlouženého času způsobeného zachycením léčiva pomocí mukoadhezivních materiálů. Tato cesta je označována obvykle jako bukální nebo orálně mukózní absorpce, zatímco první pospaný způsob je obvykle označován jako orální aplikace. Orální způsob aplikace léčiv je zdaleka nejběžnější způsob aplikace léčiva ve medicíně, je velmi dobře studován a detailně popsán v: Mayerson, M. Principals of Drug Absorption, kapitola 2 v „Modem Pharmaceutics“, druhé vydání, GS Banker and CE Rhodes, Marcel Dekker Inc., NY, 1990.
V oblasti způsobů doručování aktivní složky je obecně akceptováno, že orální mukózní aplikace v ústní dutině musí být nasměrována do podjazykové oblasti tak, aby bylo dosaženo účinného terapeutického efektu, viz. D. Harris and J. R. Robinson, Drug Delivery via the Muscus Membranes of the Oral Cavity, Journal of Pharmaceutical Sciences, 1981:1, 1992. Tyto lékové formy jsou přizpůsobené tak, aby byli umístěno pod jazyk na dno ústní dutiny a udržovány zde po určitou prodlouženou dobu. Vynálezci zjistili, že velké zlepšení biodostupnosti spojené s rychlou absorpcí je možno dosáhnout, pokud je prostředek podle navrhovaného vynálezu umístěn na jakoukoliv mukózní membránu v ústech včetně jazyka a spolknutí.
Forma navrhovaného vynálezu je obvykle kapalný roztok. Je přizpůsoben tak, aby se dal aplikovat na jakoukoliv mukózní membránu v ústech. Toho může být dosaženo pomocí kapátka, které je kalibrováno tak, aby bylo přesně stanoveno přesné množství určené pro aplikaci a rozlití sirupu na jazyku předtím, než je polknut. Sirup je možné v ústech a hltanu atomizovat a poté spolknout. Může být uzavřen v nějaké formě kapsule, která ho učiní pohodlným pro transport a aplikaci bez potřeby měřit množství kapalného sirupu. Příkladem těchto kapsulí mohou být pevná sladká pouzdra, která jsou používána pro pastilky, želatina anebo koule na bázi škrobu. Sirup může být balen v malých snadno manipulovatelných lahvičkách, které je možné snadno otevřít a vstříknout nebo nalít do úst, přičemž každá lahvička obsahuje přesně jednu terapeutickou dávku. Typická dávka lékové formy prostředku podle navrhovaného vynálezu neobsahuje více než asi 3 ml, nejlépe od asi 0,2 ml do asi 3 ml. Další vhodnou lékovou formou je uzavřít kapalinu do kapsule z pevného sladidla nebo želatiny. Tato kapsule může obsahovat látky, které předem připraví sliznici a tím mohou zvýšit absorpci aktivní složky z kapalného jádra. Tato příprava zahrnuje cucání nebo kousání materiálu pastilky a jeho výhodou je postupné ošetřen sliznice, ke kterému dojde nejprve, které je následováno vylitím a absorpcí aktivní složky. Příkladem látek vhodných pro přípravu slizničních membrán jsou látky zvyšující membránovou propustnost známé v současném stavu techniky, kterými mohou být menthol, peprmintový olej, povrchově aktivní látky, jako je polysorbát 80, nebo poloxamer. Dalším příkladem látek ovlivňujících propustnost slizničních membrán jsou pufiy, které jsou uvedené výše, které mohou připravit mikroprostředí ve slinách na pH 8 - 11.
PŘÍKLADY PROVEDENÍ VYNÁLEZU
PŘÍKLAD 1.
Tekutý roztok
% prostředku
Složka # Materiál (hmotnosti)
1. propylenglykol 80.664
2. ethanol (100 %) 9.000
3. destilovaná voda 5.000
4. dvojsodná sůl ethylendiamintetraacetátu (EDTA dvojsodná) 0.050
5. Sacharin sodný 0.650
6. peprmintový flavin 2.000
7. Acesulfam K1 0.450
8. Takasago 102 0.100
9. methonglycerinacetát 0.300
10. ethylmethankarboxamid 0.070
11. glycyrrhizinát monoamonný 0.150
12. dextromethorfan 1.466
13. metabisulfite sodný 0.10
Celkem 100.000
1. Acesulfam Kdostupný od Nutrinova Inc. Company of Somerset, NJ-08873, USA
2. TK 10 dostupné od Takasago Company of Rockleigh, NJ-07657, USA
Přidat díl ethanolu k aktivní složce (volná báze dextromethorfanu) a pevnému sladidlu (Sucralose, gylcirhizinát amonný) a za slabého zahřívám (30 °C) nepřetržitě míchat. Do reakční nádoby poté přidat propylenglykol a kapalné sladidlo (Pro-sweet Liquid K). Zamíchat chelatační agens (EDTA disodná), redukční agens (metabisulfíd sodný) a vodu tak, aby vznikl homogenní roztok. Přidat tuto směs do reakční nádoby a míchat po další alespoň dvě hodiny. Přidat předem připravený roztok dochucovadel a barviv ve zbytku ethanolu a přidat do nádoby, která nyní obsahuje již téměř kompletní roztok. Míchat, dokud nevznikne homogenní roztok. Prostředek nechat v reakční nádobě usadit a větrat v atmosféře po dobu asi 10 minut. Přefiltrovat roztok přes síto s propustností US #100 (denzita produktu = 1,07 g/ml). Naplnit do tmavých skleněných lahví a uzavřít víčkem s integrovaným kalibrovaným medicínským kapátkem.
Asi 1,5 ml sirupu nakapat na jazyk a spolknout. Dextromethorfan je velmi rychle absorbován do krve.
PŘÍKLAD 2.
Tekutý roztok
% prostředku
Složka # Materiál (hmotnosti)
1. dextromethorfan 2.055
2. ethanol (100 %) 10.000
3. propylenglykol 63.075
4. dvojsodná sůl ethylendiamintetraacetátu (EDTA) 0.1 %
5. triethanolamin 3.740
6. Sucralose® 0.150
7. kapalné sladidlo Pro-Sweet K 0.700
8. glycyrrhizinát monoamonný 0.050
9. flavin 0.015
10. barvivo 0.005
11. Guaiphenesine 20.00
12. metabisulfíd sodný 0.200
Celkem 100.000
Přidat díl ethanolu k aktivní složce (volná báze dextromethorfanu) a pevnému sladidlu (Sucralose, gylcirhizinát amonný) a za slabého zahřívání (30 °C) nepřetržitě míchat. Do reakční nádoby poté přidat propylenglykol a kapalné sladidlo (Pro-sweet Liquid K). Přidat chelatační agens (EDTA disodná), redukční agens (metabisulfíd sodný) a vodu a míchat tak, aby vznikl čirý roztok.
Do reakční nádoby poté přidat guaifensin a pokračovat vmíchání další dvě hodiny. Přidat předem připravený roztok dochucovadel a barviv ve zbytku ethanolu a přidat do nádoby, která nyní obsahuje již téměř kompletní roztok. Míchat, dokud nevznikne homogenní roztok. Prostředek nechat v reakční nádobě usadit a větrat v atmosféře po dobu asi 10 minut. Přefiltrovat roztok přes síto s propustností US # 100 (denzita produktu = 1,07 g/ml). Naplnit do tmavých skleněných lahví a uzavřít víčkem s integrovaným kalibrovaným medicínským kapátkem.
Asi 1 ml sirupu nakapat na jazyk a spolknout. Dextromethorfan je velmi rychle absorbován do krve.
PŘÍKLAD 3.
Tekutý spray
% prostředku
Složka # Materiál (hmotnosti)
1. dextromethorfan 3.425
2. hexametafosfát sodný (SHMP) 0.050
3. propylenglykol 95.355
5. Sucralose® 0.300
6. kapalné sladidlo Pro-Sweet K 0.700
7. glycyrrhizinát monoamonný 0.050
8. flavin 0.015
9. barvivo1 0.005
10. thiosulfát sodný_____________________ 0.100
Celkem 100.000
1. Green Shade CSL-15689 získán od Warner Jenkins Company, St. Louis, MO, USA
Přidat část propylenglykolu k aktivní složce (volná báze dextromethorfanu) a pevnému sladidlu (Sucralose, gylcirhizinát amonný) a za slabého zahřívání (30 °C) nepřetržitě míchat. Do reakční nádoby poté přidat propylenglykol a kapalné sladidlo (Pro-sweet Liquid K). Rozpustit hexametafosfát sodný (SHMP) a thiosíran sodný ve vodě a míchat, dokud nevznikne čirý roztok. Smíchat vše v reakční nádobě a míchat alespoň dvě hodiny, dokud se všechny materiály zcela nerozpustí v roztoku. Přidat předem připravený roztok dochucovadel a barviv ve zbytku ethanolu a přidat do nádoby, která nyní obsahuje již téměř kompletní roztok. Míchat, dokud nevznikne homogenní roztok. Prostředek nechat v reakční nádobě usadit a větrat v atmosféře po dobu asi 10 minut. Přefiltrovat roztok přes síto s propustností US # 100 (denzita produktu = 1,075 g/ml). Naplnit do lahve s manuálně ovládanou atomizační pumpou. Příkladem je výrobek vyráběný v Calmar-Albert GmbH, the Mistette Mark II doplněný 16 mm vysoko viskózním zařízením v hlavici, které je schopné transportovat 0,2 ml jedním vstříknutím. Do úst jsou vstříknuty tři nezávisle dávky. Dextromethorfan je rychle absorbován do krve a během vstřikování část vstříknuté tekutiny pronikne do hrdla, což je přínosné pro potlačení dráždivého kašle, který je v těchto místech vyvoláván receptory.
PŘÍKLAD 4.
Tekutý spray
% prostředku
Složka# Materiál (hmotnosti)
1. dextromethorfan 3.425
2. ethanol (100 %) 5.350
3. propylenglykol 41.315
4. propylen karbonát 40.000
5. Sacharin sodný 3.740
6. EDTA dvojsodná 0.050
7. Sucralose® 0.300
8. kapalné sladidlo Pro-Sweet K 0.700
9. glycyrrhizinát monoamonný 0.050
10. flavin 0.015
11. destilovaná voda 5.000
12. metabisulfid draselný 0.050
13. barvivo 0.005
Celkem 100.000
Přidat část ethanolu k aktivní složce (volná báze dextromethorfanu) a pevnému sladidlu (Sucralose, gylcirhizinát amonný) a za slabého zahřívání (30 °C) nepřetržitě míchat. Do reakční nádoby poté přidat propylenkarbonát a propylenglykol, kapalné sladidlo (Pro-sweet Liquid K), redukční agens a pufr (kapalný triethanolamin). Smíchat vše v reakční nádobě a míchat alespoň dvě hodiny, dokud se všechny materiály zcela nerozpustí v roztoku. Prostředek nechat v reakční nádobě usadit a větrat v atmosféře po dobu asi 10 minut. Přidat předem připravený roztok dochucovadel a barviv ve zbytku ethanolu a přidat do nádoby, která nyní obsahuje již téměř kompletní roztok. Míchat, dokud nevznikne homogenní roztok. Přefiltrovat roztok přes síto s propustností US # 100 (denzita produktu = 1,075 g/ml). Naplnit do lahve s manuálně ovládanou atomizační pumpou. Příkladem je výrobek vyráběný v Calmar-Albert GmbH, the Mistette Mark II doplněný 16 mm vysoko viskózním zařízením v hlavici, které je schopné transportovat 0,2 ml jedním vstříknutím. Do úst jsou vstříknuty tři nezávislé dávky. Dextromethorfan je rychle absorbován do krve a během vstřikování část vstříknuté tekutiny pronikne do hrdla, což je přínosné pro potlačení dráždivého kašle, který je v těchto místech vyvoláván receptory.
PŘÍKLAD 5.
Pastilka s ka palným jádrem
% prostředku
Složka # Materiál (hmotnosti)
1. dextromethorfan 2.055
2. ethanol (100 %) 2.000
3. destilovaná voda 5.000
4. Propylenglykol 89.775
5. ethylendiamintetraacetát dvojsodný 0.050
6. Sucralose® 0.300
7. kapalné sladidlo Pro-Sweet K 0.700
8. glycyrrhizinát monoamonný 0.050
9. flavin 0.015
10. barvivo 0.005
11. metabisulfid sodný 0.050
Celkem 100.000
Přidat část ethanolu k aktivní složce (volná báze dextromethorfanu) a pevnému sladidlu (Sucralose, gylcirhizinát amonný) a za slabého zahřívání (30 °C) nepřetržitě míchat. Do reakční nádoby poté přidat propylenglykol, kapalné sladidlo (Pro-sweet Liquid K). Smíchat vše v reakční nádobě a míchat alespoň dvě hodiny, dokud se všechny materiály zcela nerozpustí v roztoku. Přidat předem připravený roztok dochucovadel a barviv ve zbytku ethanolu, EDTA - dvojsodné, metabisulfídu sodného a vody a přidat do nádoby, která nyní obsahuje již téměř kompletní roztok. Prostředek nechat v reakční nádobě usadit a větrat v atmosféře po dobu asi 10 minut Míchat, dokud nevznikne homogenní roztok. Přefiltrovat roztok přes síto s propustností US # 100 (denzita produktu = 1,07 g/ml). Připravit individuálně plněné pastilky obsahující asi 1 ml roztoku na pastilku pomocí standardně používaných technik jako je protlačování.
Osoba umístí kapalinou plněnou pastilku do úst a cucá jí, dokud nedojde k uvolnění tekutiny. Už během cucání obalu pastilku může dojít k lehkému potlačení kašlání. Jakmile je uvolněno kapalné jádro, dextromethorfan je rychle absorbován do krve.
PŘÍKLAD 6.
Pastilka s ka valným jádrem
% prostředku
Složka # Materiál (hmotnosti)
1. dextromethorfan 2.055
2. ethanol (100 %) 2.000
3. destilovaná voda 5.000
4. propylenglykol 79.725
5. dvojsodná sůl ethylendiamintetraacetátu (EDTA) 0.050
6. Sucralose® 0.300
7. kapalné sladidlo Pro-Sweet K 0.700
8. glycyrrhizinát monoamonný 0.050
9. flavin 0.015
10. barvivo 0.005
11. estery mastných kyselin a propylenglykol 10.00
12. metabisulfid sodný 0.100
Celkem 100.000
1. Lauroglycol 90, dostupný od Gattefosse SA. Company, 69804 Saint Priest Cedex, Francie
Přidat část ethanolu k aktivní složce (volná báze dextromethorfanu) a pevnému sladidlu (Sucralose, gylcirhizinát amonný) a za slabého zahřívání (30 °C) nepřetržitě míchat. Do reakční nádoby poté přidat propylenglykol, estery mastných kyselin a propylenglykol a kapalné sladidlo (Pro-sweet Liquid K). Připravit vodný roztok dvojsodné EDTA, metabisulfídu sodného a přidat ho do reakční nádoby. Smíchat vše v reakční nádobě a míchat alespoň dvě hodiny. Připravit roztok dochucovadel a barviv ve zbytku ethanolu a přidat do nádoby, která nyní obsahuje již téměř kompletní roztok. Prostředek nechat v reakční nádobě usadit a větrat v atmosféře po dobu asi 10 minut. Míchat, dokud nevznikne homogenní roztok. Přefiltrovat roztok přes síto s propustností US #100 (denzita produktu = 1,07 g/ml). Připravit individuálně plněné pastilky obsahující asi 1 ml roztoku na pastilku pomocí standardně používaných technik jako je protlačování.
Osoba umístí kapalinou plněnou pastilku do úst a cucá jí, dokud nedojde k uvolnění tekutiny. Už během cucání obalu pastilku může dojít k lehkému potlačení kašlání. Jakmile je uvolněno kapalné jádro, dextromethorfan je rychle absorbován do krve a k potlačení kašle dojde během deseti minut.
PŘÍKLAD 7 elixir
% prostředku
Složka # Materiál (hmotnosti)
1. dextromethorfan 2.055
2. guaiphenesine 20.00
3. ethanol (100 %) 10.000
4. propylenglykol 53.135
5. triethanolamin 3.740
6. Sucralose® 0.150
7. kapalné sladidlo Pro-Sweet K 0.700
8. glycyrrhizinát monoamonný 0.050
9. flavin 0.015
10. barvivo 0.005
11. dvojsodná sůl ethylendiamintetraacetátu (EDTA) 0.050
12. 2-(2 ethoxyethoxy) ethanol1 10.00
13. metabisulfid sodný 0.100
Celkem 100.000
1. Transcutol P, dostupný od Gattefosse SA. Company, 69804 Saint Priest Cedex, Francie
Přidat část ethanolu k aktivní složce (volná báze dextromethorfanu) a pevnému sladidlu (Sucralose, gylcirhizinát amonný) a za slabého zahřívání (30 °C) nepřetržitě míchat. Do reakční nádoby poté přidat směs propylenglykolu, 2-(2-ethoxyehtoxy) ethanolu, Guaifenesin a kapalné sladidlo (Pro-sweet Liquid K) a pufr (kapalný triehtanolamin). Smíchat vše v reakční nádobě a míchat alespoň dvě hodiny. Připravit roztok dochucovadel a barviv ve zbytku vody a ethanolu, stejně jako dvojsodné EDTA metabisulfídu sodného a přidat do nádoby, která nyní obsahuje již téměř kompletní roztok. Prostředek nechat v reakční nádobě usadit a větrat v atmosféře po dobu asi 10 minut. Míchat, dokud nevznikne homogenní roztok. Přefiltrovat roztok přes síto s propustností US #100 (denzita produktu = 1,07 g/ml). Naplnit do tmavých skleněných lahviček a uzavřít víčkem s integrovaným kalibrovaným medicínským kapátkem.
Asi 1 ml sirupu by měl být nakapán na jazyk a poté spolknut.
PŘÍKLAD 8
Tekutý elixir
% prostředku
Složka # Materiál (hmotnosti)
1. chlorfeniramin 0.263
2. pseudoefedrin 4.593
3. ethanol (100 %) 10.000
4. propylenglykol 83.974
5. Sucralose® 0.150
6. kapalné sladidlo Pro-Sweet K 0.700
7. glycyrrhizinát monoamonný 0.050
8. flavin 0.015
9. barvivo 0.005
10. di(hydroxyethyl)glycin 0.050
11. dvojsodná sůl (EDTA) 0.10
12. metabisulfid sodný 0.10
Celkem 100.000
Přidat část ethanolu k aktivní složce (volná báze chlorfenyraminu a pseudoefedrinu) a pevnému sladidlu (Sucralose, gylcirhizinát amonný) a za slabého zahřívání (30 °C) nepřetržitě míchat. Do reakční nádoby poté přidat směs propylenglykolu, kapalné sladidlo (Pro-sweet Liquid K), di(hydorxyehtyl)glycin a pufr (kapalný triehtanolamin). Smíchat vše v reakční nádobě a míchat alespoň dvě hodiny. Připravit roztok dochucovadel a barviv v propylengylkolu, dvojsodné EDTA, metabisulfidu sodného a zbytku ethanolu a přidat do nádoby, která nyní obsahuje již téměř kompletní roztok. Míchat, dokud nevznikne homogenní roztok. Přefiltrovat roztok přes síto s propustností US # 100 (denzita produktu = 1,07 g/ml). Naplnit do tmavých skleněných lahviček a uzavřít víčkem s integrovaným kalibrovaným medicínským kapátkem.
Asi 1 ml sirupu by měl být nakapán na jazyk a poté spolknut. Chlorfenyramin a pseudoefedrin jsou velmi rychle absorbovány do krve.
PŘÍKLAD 9
Tekutý elixir
% Comp.
Item # Material (w/w)
1. acetoaminofen 27.169
2. dextromethorfan 1.195
2. pseudoefedrinová báze 2.671
3. ethanol (100 %) 10.000
4. propylenglykol 51.885
5. polyvinylpyrrolidon 2.170
6. triethanolamin 3.740
7. Sucralose® 0.150
8. kapalné sladidlo Pro-Sweet K 0.700
9. glycyrrhizinát monoamonný 0.050
10. flavin 0.015
11. barvivo 0.005
12. metabisulfid sodný 0.050
13. Dvojsodná sůl (EDTA)_______ 0.200
Celkem 100.000
1. PVP-K17PF dostupné od BASF Corp.
Rozpustit volnou bázi dextromethorfanu a pseudoefedrinu v části alkoholu tak, aby vznikl roztok. V oddělené nádobě zahřát propylenglykol na asi 70 °C. Jakmile je veškerý materiál rozpuštěn ve formě bezbarvé kapaliny, přidat acetoamonofen a pokračovat v zahřívání na 110 °C až 120 °C za stálého míchání. Jakmile je roztok čirý, přestat zahřívat. Ochladit na pokojovou teplotu. Přidat předem připravenou směs dextromethorfanu a pseudoefedrinu. Přidat rovněž kapalné sladidlo (Pro-sweet Liquid K) a pufr (triethanolamin).
Míchat, dokud nevznikne homogenní roztok. Připravit roztok dochucovadel a barviv ve zbytku alkoholu a přidat dvojsodnou EDTA a metabisulfíd sodný do reakční nádoby obsahující již téměř kompletní roztok. Prostředek nechat v reakční nádobě usadit a větrat v atmosféře po dobu asi 10 minut. Míchat, dokud nevznikne homogenní roztok. Přefiltrovat roztok přes síto s propustností US # 100. Naplnit do tmavých skleněných lahviček a uzavřít víčkem s integrovaným kalibrovaným medicínským kapátkem. Asi 1,84 g sirupu by měl být nakapán na jazyk a poté spolknut.
PŘÍKLAD 10
Tekutý elixir
% Comp.
Item # Material (w/w)
1. Ethanol (100 %) 88.334
2. voda 10.00
3. dextromethorfan 1.466
4. Ethylen diamin tetra acetic kyselina (EDTA) 0.10
5. metabisulfíd sodný 0.10
Celkem 100.000
Rozpustit volnou bázi dextromethorfanu v části alkoholu tak, aby vznikl roztok. V oddělené nádobě smíchat dvojsodnou EDTA a metabisulfíd sodný s vodou tak, aby vznikl homogenní roztok. K této směsi přidat roztok dextromethorfanu.
Míchat, dokud nevznikne homogenní roztok. Přidat zbytek alkoholu. Prostředek nechat v reakční nádobě usadit a větrat v atmosféře po dobu asi 10 minut. Míchat, dokud nevznikne homogenní roztok. Přefiltrovat roztok přes síto s propustností US # 100. Naplnit do tmavých skleněných lahviček a uzavřít víčkem s integrovaným kalibrovaným medicínským kapátkem. Asi 1,84 g sirupu by měl být nakapán na jazyk a poté spolknut.
Příklad 11
Tekutý elixir
% Comp.
Item # Material (w/w)
1. ethanol (100 %) 84.434
2. voda 10.00
3. dextromethorfan 1.466
4. kyselina ethylendiamintetraoctová (EDTA) 0.05
5. balení anestetika1 4.000
6. metabisulfíd sodný 0.05
Celkem 100.000
1. Viz. příklady uvedené výše
Rozpustit volnou bázi dextromethorfanu v části alkoholu tak, aby vznikl roztok. V oddělené nádobě smíchat dvoj sodnou EDTA a metabisulfíd sodný s vodou. Míchat, dokud nevznikne homogenní směs a ochladit na pokojovou teplotu. K této směsi přidat roztok dextromethorfanu.
Míchat, dokud nevznikne homogenní roztok. Přidat zbytek alkoholu, EDTA a směsi anestetik a přidat do reakční nádoby obsahující již téměř kompletní roztok. Prostředek nechat v reakční nádobě usadit a větrat v atmosféře po dobu asi 10 minut. Míchat, dokud nevznikne homogenní roztok. Přefiltrovat roztok přes síto s propustností US # 100. Naplnit do tmavých skleněných lahviček a uzavřít víčkem s integrovaným kalibrovaným medicínským kapátkem. Asi 1,5 g sirupu by měl být nakapán na jazyk a poté spolknut.
Příklad 12
Žvýkatelné želatinové kapsule
% Comp.
Item # Material (w/w)
1. propylenglykol 25.572
2. glycerin 10.000
3. dextromethorfan 1.100
4. acetoaminofen 32.500
5. pseudoefedrin 2.458
6. polyvinylpyrrolidon 4.170
7. balení anestetika1 4.000
8. voda 10.000
9. dvojsodná vápenatá sůl kyseliny ethylendiamintetraoctové (EDTA) 0.050
10. estery glycerolu a polyethylenglykolu2 10.00
11. metabisulfíd sodný 0.15
Celkem 100.000
1. Viz. Výše uvedené příklady
2. Labrasol dostupný od Gattefosse SA. Company, 69804 Saint Priest Cedex, Francie
Rozpustit volnou bázi dextromethorfanu v části alkoholu tak, aby vznikl roztok. V oddělené nádobě zahřát vodu a dvojsodnou vápenatou EDTA na asi 70 °C. Přidat acetoamonofen a pokračovat v zahřívání na 110 °C až 120 °C za neustálého míchání. Jakmile je roztok čirý, přestat zahřívat. Ochladit na pokojovou teplotu. Přidat předem připravenou směs dextromethorfanu a pseudoefedrinu, míchat, dokud roztok není homogenní a ochladit na pokojovou teplotu.
Míchat, dokud nevznikne homogenní roztok. Přidat zbytek alkoholu, polyvinylpyrolidonu, metabisulfídu sodného, glycerinu, esteru polyethylenglykolu a směs anestetik a přidat do reakční nádoby obsahující již téměř kompletní roztok. Prostředek nechat v reakční nádobě usadit a větrat v atmosféře po dobu asi 10 minut. Míchat, dokud nevznikne homogenní roztok. Přefiltrovat roztok přes síto s propustností US # 100. Naplnit žvýkatelné želatinové kapsule výše popisovaným roztokem. Vhodné želatinové kapsule jsou dostupné od firem, jako např. R. P. Scherer, St. Petersberg, Florida. Asi 1,84 g sirupu je doručeno do ústní dutiny žvýkáním kapsule a spolknutím.
Příklad 13
Žvýkatelné želatinové kapsule
% Comp.
Item # Material (w/w)
1. propylenglykol 74.750
2. glycerin 10.000
3. dextromethorfan 1.100
4. balení anestetika1 4.000
5. voda 10.000
6. dvojsodná vápenatá sůl kyseliny ethylendiamintetraoctové (EDTA) 0.050
7. metabisulfíd sodný 0.10
Celkem 100.000
1. Viz. Výše uvedené příklady
Rozpustit volnou bázi dextromethorfanu v části alkoholu tak, aby vznikl roztok. V oddělené nádobě smíchat vodu, metabisulfíd sodný a dvojsodnou vápenatou EDTA, dokud roztok není čirý. Ochladit na pokojovou teplotu. Přidat předem připravenou směs dextromethorfanu, míchat, dokud roztok není homogenní a ochladit na pokojovou teplotu. Míchat, dokud nevznikne homogenní roztok. Přidat zbytek alkoholu a směs anestetik a přidat do reakční nádoby obsahující jiz téměř kompletní roztok. Prostředek nechat v reakční nádobě usadit a větrat v atmosféře po dobu asi 10 minut. Míchat, dokud nevznikne homogenní roztok. Přefiltrovat roztok přes síto s propustností US # 100. Naplnit žvýkatelné želatinové kapsule výše popisovaným roztokem. Vhodné želatinové kapsule jsou dostupné od firem, jako např. R. P. Scherer, St. Petersberg, Florida. Asi 1,84 g sirupu je doručeno do ústní dutiny žvýkáním kapsule a spolknutím.
Příklad 14
Kapalný syrup
% Comp.
Item# Material (w/w)
1. dextromethorfan 0.714
2. propylenglykol 20.2
3. ethanol (100 %) 24.3
4. polyethylenglykol1 22.6
5. dvojsodná sůl EDTA 0.100
6. flaviny 0.340
7. barvivo 0.034
8. Fenol 2.14
9. sacharin sodný 0.150
10. destilovaná voda 28.922
11. metabisulfid sodný 0.50
Celkem 100.000
1. Carbowax 400 dostupný od Union Carbide
Přidat dextromethorfan a fenol k propylenglykolu za stálého míchání. Posupně za stálého míchání přidávat polyethylenglykol, alkohol, dochucovadla a sacharin sodný. Přidat fosforečnan sodný jako 10 % roztok v přečištěné vodě za stálého míchání. Dále za stálého míchání postupně přidat barvivo jako vodný roztok. Rozpustit metabisulfid sodný ve zbylém množství vody a za stálého míchání přidat ke zbytku roztoku.
Příklad 15
Kapalný syrup
% Comp.
Item # Material (w/w)
1. dextromethorfan 0.286
2. propylenglykol 20.45
3. ethanol (95 %) 16.3
4. polyethylenglykol1 22.6
5. fosforečnan sodný 0.240
6. flaviny 0.004
7. barvivo 0.034
8. sacharin sodný 0.200
9. dvoj sodná sůl EDTA 0.1
10. destilovaná voda 39.586
11. metabisulfíd sodný 0.20
Celkem 100.000
1. Carbowax 400 dostupný od Union Carbide
Přidat dextromethorfan a fenol k propylenglykolu za stálého míchání. Posupně za stálého míchání přidávat polyethylenglykol, alkohol, dochucovadla a sacharin sodný. Přidat fosforečnan sodný jako 10 % roztok v přečištěné vodě za stálého míchání. Dále za stálého míchání postupně přidat barvivo jako vodný roztok. Rozpustit metabisulfíd sodný ve zbylém množství vody a za stálého míchání přidat ke zbytku roztoku.
Příklad 16
Kapalina pro orální aplikaci
% Comp.
Item# Material (w/w)
1. dextromethorfan 1.47
2. Poloxamer1 33.56
3. ethanol 10.51
4. sacharin sodný 0.3
5. glycyrrhizinát monoamonný 0.05
6. flaviny 1.40
7. voda 13.42
8. metabisulfíd sodný 0.1
9. dvojsodná sůl EDTA 0.1
10. propylenglykol 39.09
Celkem 100.000
1. Poloxamer (Pluronic) F127, dostupný od BASF Speciality Chemicals, Mont Olive, N. J. Příprava:
Přidat propylenglykol a poloxamer do hlavní reakční nádoby. Za stálého míchání zahřívat směs tak, aby byl účinně roztaven poloxamer. Jakmile je získán homogenní roztok, ukončit zahřívání, ale vmíchání pokračovat. V oddělené nádobě (roztok alkoholu) smíchat alkohol, dextromethorfan a glycerhizinát monoamonný, dokud nevznikne homogenní směs. V další nádobě (vodný roztok) smíchat vodu, EDTA, sacharin sodný, acesulfam a metabisulfid sodný. Míchat, dokud nejsou všechny složky rozpuštěny.
Přidat roztok alkoholu do hlavní reakční nádoby obsahující poloxamer. Míchat, dokud nevznikne homogenní roztok. Za stálého míchání přidávat vodný roztok do hlavní reakční nádoby a v míchám pokračovat, dokud roztok není homogenní. Nakonec přidat požadované dochucovací složky a míchat, dokud roztok není homogenní. Asi 1,5 g kapaliny je dopraveno do úst libovolným vhodným způsobem.
Příklad 17
Kapalina určená k léčbě kašle
% Comp.
Item # Material (w/w)
1. dextromethorfan 1.465
2. Guaifenesine 20.00
3. metabisulfid sodný 0.10
4. dvojsodná sůl EDTA 0.10
5. sacharin sodný 0.40
6. glycyrrhizinát monoamonný 0.15
7. acesulfam 0.50
8. ethanol 10.51
9. voda 24.61
10. propylenglykol 10.95
11. Poloxamer* 29.08
12. flaviny 1.40
Celkem 100.000
1. Poloxamer (Pluronic) F127, dostupný od BASF Speciality Chemicals, Mont Olive, N. J.
Příprava:
Přidat propylenglykol a poloxamer do hlavni reakční nádoby. Za stálého míchání zahřívat směs tak, aby byl účinně roztaven poloxamer. Jakmile je získán homogenní roztok, ukončit zahřívání, ale v míchání pokračovat. V oddělené nádobě (roztok alkoholu) smíchat alkohol, Guaifensin, dextromethorfan a glycerhizinát monoamonný, dokud nevznikne homogenní směs. V další nádobě (vodný roztok) smíchat vodu, EDTA, sacharin sodný, acesulfam a metabisulfid sodný. Míchat, dokud nejsou všechny složky rozpuštěny.
Přidat roztok alkoholu do hlavní reakční nádoby obsahující poloxamer. Míchat, dokud nevznikne homogenní roztok. Za stálého míchání přidávat vodný roztok do hlavní reakční nádoby a v míchání pokračovat, dokud roztok není homogenní. Nakonec přidat požadované dochucovací složky a míchat, dokud roztok není homogenní. Asi 1 g kapaliny je dopraveno do úst libovolným vhodným způsobem.
Příklad 18
Kapalina pro orální aplikaci
% Comp.
Item# Material (w/w)
1. dextromethorfan 2.20
2. metabisulfid sodný 0.10
3. dvojsodná sůl EDTA 0.10
4. sacharin sodný 0.40
5. glycyrrhizinát monoamonný 0.15
6. acesulfam 0.50
7. flaviny 1.40
8. pseudoeferin hydrochlorid 6.00
9. Poloxamer1 34.5
10. propylenglykol 30.72
11. ethanol 10.51
12. voda 13.42
Celkem 100.000
1. Poloxamer (Pluronic) F127, dostupný od BASF Speciality Chemicals, Mont Olive, N. J.
Příprava:
Přidat propylenglykol a poloxamer do hlavní reakční nádoby. Za stálého míchání zahřívat směs tak, aby byl účinně roztaven poloxamer. Jakmile je získán homogenní roztok, ukončit zahřívání, ale vmíchání pokračovat. V oddělené nádobě (roztok alkoholu) smíchat alkohol, dextromethorfan a glycerhizinát monoamonný, dokud nevznikne homogenní směs. V další nádobě (vodny roztok) smíchat vodu, pseudoefedrin.HCL, EDTA, sacharin sodný, acesulfam a metabisulfid sodný. Míchat, dokud nejsou všechny složky rozpuštěny.
Přidat roztok alkoholu do hlavní reakční nádoby obsahující poloxamer. Míchat, dokud nevznikne homogenní roztok. Za stálého míchání přidávat vodný roztok do hlavní reakční nádoby a v míchání pokračovat, dokud roztok není homogenní. Nakonec přidat požadované dochucovací složky a míchat, dokud roztok není homogenní. Asi 1 g kapaliny je dopraveno do úst libovolným vhodným způsobem.
Příklad 19
Kapalný syrup
% Comp.
Item# Material (w/w)
1. ethanol (100 %) 88.334
2. voda 10.00
3. dextromethorfan 1.466
4. kyselina ethylendiamintetraoctová (EDTA) 0.10
5. metabisulfíd sodný_______________ 0.10
Celkem 100.000
Rozpustit volnou bázi dextromethorfanu v části alkoholu tak, aby vznikl roztok. V oddělené nádobě smíchat dvojsodnou EDTA a metabisulfíd sodný s vodou a míchat, dokud nevznikne homogenní směs. K této směsi přidat roztok dextromethorfanu.
Míchat, dokud nevznikne homogenní roztok. Přidat zbytek alkoholu. Prostředek nechat v reakční nádobě usadit a větrat v atmosféře po dobu asi 10 minut. Míchat, dokud nevznikne homogenní roztok. Přefiltrovat roztok přes síto s propustností US # 100. Naplnit do tmavých skleněných lahviček a uzavřít víčkem s integrovaným kalibrovaným medicínským kapátkem. Asi 1 g sirupu by měl být nakapán na jazyk a poté spolknut, nebo dávka odpovídající a lišící se objemem.

Claims (17)

1. Kapalný prostředek, nejlépe orální prostředek se zlepšenou stabilitou vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky aktivní složku, rozpouštědlo pro rozpuštění této aktivní složky a chelatační agens nacházející se v jiné fázi prostředku, než fáze ve které prostředek obsahuje aktivní složku.
2. Kapalný prostředek, nejlépe orální prostředek se zlepšenou stabilitou vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky aktivní složku, rozpouštědlo pro rozpuštění této aktivní složky a chelatační agens a redukční agens s hodnotou elektrodového potenciálu E° vyšší než asi 0,119 V, lépe pak od asi -0,119 V do +0,250 V.
3. Kapalný prostředek, nej lépe orální prostředek se zlepšenou stabilitou vyznač ující se tím, že obsahuje farmaceuticky aktivní složku, rozpouštědlo pro rozpuštění této aktivní složky a chelatační agens nacházející se v jiné fázi prostředku, než fáze ve které prostředek obsahuje aktivní složku a redukční agens s hodnotou elektrodového potenciálu E° vyšší než asi —0,119 V, lépe pak od asi -0,119 V do +0,250 V.
4. Prostředek podle nároků 1, 2 a 3 vyznačující se tím, že chelatační agens a redukční agens jsou aktivní v rozmezí pH mezi 5 a 12 ve vodném i nevodném rozpouštědle prostředku.
5. Prostředek podle nároku 1 až 4 vyznačující se tím, že chelatační agens je vybráno ze skupiny zahrnující dvojsodné a vápenaté soli kyseliny ethylendiamintetraoctové (EDTA), EDTA čtyřsodna, hexametafosforečnan sodný (SHMP), kyselina citrónová, kyselina fosforečná, di(hydroxyethyl)glycin, 8-hydroxychinolín a jejich směsi, nejvhodnější jsou však sodné a vápenaté soli kyseliny ethylendiamintetraoctové (EDTA).
6. Prostředek podle nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že množství chelatačního agens je v rozmezí od 0,005 % do 1,000 %, lépe pak od 0,050 % do 0,150 % a nejlépe od 0,300 % do 0,010 % hmotnosti prostředku.
7. Prostředek podle nároku 2 vyznačující se tím, že redukční agens je vybráno ze skupiny zahrnující soli metabisulfídu a bisulfídu, včetně jejich sodných i draselných solí, dithiothreitol, thiomočovina, thiosíran sodný, kyselina thioglykolová, terbutyhydrochinon (TBHQ), acetylcystein, hydrochinon a jejich směsi, nejlépe však sodné a draselné soli metabisulfídu.
8. Prostředek podle nároku 7 vyznačující se tím, že množství redukčního agens je v rozmezí od 0,005 % do 1,000 %, lépe pak od 0,050 % do 0,500 % a nejlépe od 0,010 % do 0,200 % hmotnosti prostředku.
9. Prostředek podle nároků 1 až 8 obsahující farmaceuticky aktivní složku v hydrofilním, s vodou mísitelném, bezvodém rozpouštědle, vyznačující se tím, že farmaceuticky aktivní složka v neionizované formě má procentuální hodnotu rozpustnosti v rozpouštědle při pokojové teplotě rovnu nebo vyšší než 0,075 % a farmaceuticky aktivní složka je ve volné, neionizované formě, rozptýlená na jednotlivé molekuly v rozpouštědle a vodě.
10. Prostředek podle nároků laž9vyznačující se tím, že farmaceuticky aktivní složka má molekulovou hmotnost nižší než 500 gramů na mol, je schopna ionizace ve vodném rozpouštědle a v neionizované formě má dělící koeficient oktanol-voda alespoň 100.
11. Prostředek podle nároků 1 až 10 vyznačující se tím, že farmaceuticky aktivní složka patří do skupiny zahrnující antitusika, antihistaminika, antihistaminika bez sedativních účinků, látky snižující překrvení, expektorans, analgetická mukolytika, antipyretika, látky s protizánětlivým účinkem, lokální anestetika a jejich směsi.
12. Prostředek podle nároku 1 až 11 vyznačující se tím, že koncentrace farmaceuticky aktivních složek v rozpouštědle je nižší nebo rovna 125 % hodnoty procentuální rozpustnosti příslušné aktivní složky.
13. Prostředek podle nároků lažl2vyznačující se tím, že farmaceuticky aktivní složka je přítomná v rozpouštědle v množství od 0,075 % do 25,0 %, lépe pak od 0,28 % do 10,0 % hmotnosti prostředku.
14. Prostředek podle nároků 1 až 13 vyznačující se tím, že rozpouštědlo je přítomné v množství od 60 % do 99,975 %, lépe pak od 70 % do 99 % a nejlépe pak od 85 % do 98 % hmotnosti prostředku.
15. Prostředek podle nároků 1 až 14 vyznačující se tím, že rozpouštědlo je hydrofilní, mísitelné s vodou a bezvodé, patřící do skupiny zahrnující propyleglykol, ethanol, poly(ethylanglykol) nebo PEG, propylenkarbonát, diethylenglykolmonoethylether, poloxamer, glycerol, polyvinylpyrrolidon (PVP), 2-(2 ethoxyethathoxy) ethanol, estery
mastných kyselin a propylen glykol, glyceryl a estery polyethylenglykolu, polyethylenglykolmonokaprylát a jejich směsi.
16. Způsob přípravy prostředku podle nároků 1,2 a 3 vyznačující se tím, že prostředek takto připravený je použit pro léčbu respiračních onemocnění po orální aplikaci tohoto prostředku v celkové dávce objemu ne větším než 3,0 ml.
17. Způsob podle nároku 16 vyznačující se tím, že prostředek je umístěn na mukózní výstelku v ústech.
CZ2002947A 1999-09-29 2000-09-26 Kapalný prostředek, nejlépe orální prostředek se zlepąenou stabilitou a způsob přípravy CZ2002947A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15654099P 1999-09-29 1999-09-29
US09/467,333 US20020082307A1 (en) 1999-01-11 1999-12-20 Compositions having improved stability
US17928900P 2000-01-31 2000-01-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002947A3 true CZ2002947A3 (cs) 2002-08-14

Family

ID=27387886

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002947A CZ2002947A3 (cs) 1999-09-29 2000-09-26 Kapalný prostředek, nejlépe orální prostředek se zlepąenou stabilitou a způsob přípravy

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP1216044A1 (cs)
JP (1) JP2003510279A (cs)
CN (1) CN1211085C (cs)
AU (1) AU770376B2 (cs)
BR (1) BR0014441A (cs)
CA (1) CA2385990A1 (cs)
CO (1) CO5210868A1 (cs)
CZ (1) CZ2002947A3 (cs)
HU (1) HUP0202797A3 (cs)
MX (1) MXPA02003312A (cs)
PE (1) PE20010627A1 (cs)
WO (1) WO2001022967A1 (cs)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1411955A4 (en) * 2001-07-31 2006-07-05 Wyeth Corp SUCRALOSE FORMULATIONS FOR COVERING UNANGEAN TASTE
US7138133B2 (en) * 2001-10-10 2006-11-21 The Procter & Gamble Company Orally administered liquid compositions
US20050249802A1 (en) * 2004-05-06 2005-11-10 The Procter & Gamble Company Softgel encapsulated pharmaceutical compositions comprising concentrated active ingredients
TWI489984B (zh) * 2006-08-04 2015-07-01 Wyeth Corp 用於非經腸道傳輸化合物之配方及其用途
JP6076962B2 (ja) * 2011-04-01 2017-02-08 フロリダ大学 リサーチファウンデーション インコーポレイティッド 治療薬を局所送達するための感熱性を有する粘膜付着性または皮膚粘着性の浸透促進剤
US9303038B2 (en) 2011-09-06 2016-04-05 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases
WO2013167990A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of depression
US9738631B2 (en) 2012-05-07 2017-08-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
JP2015522531A (ja) 2012-05-07 2015-08-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 神経筋疾患及び神経変性疾患の治療のための組成物及び方法
US9266823B2 (en) 2012-05-08 2016-02-23 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of parkinson's disease
US9309233B2 (en) 2012-05-08 2016-04-12 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of blood clotting disorders
US9403826B2 (en) 2012-05-08 2016-08-02 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders
US9522884B2 (en) 2012-05-08 2016-12-20 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
US9434704B2 (en) 2012-05-08 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders
WO2013168002A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological conditions
US9242939B2 (en) 2012-05-10 2016-01-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
WO2013167997A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9321775B2 (en) 2012-05-10 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2013168011A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of chronic pain
US9499527B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy
SG11201407318UA (en) 2012-05-10 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9499526B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
US9315461B2 (en) 2012-05-10 2016-04-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
US9339484B2 (en) 2012-05-10 2016-05-17 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
WO2013168000A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of severe pain
WO2013168004A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain
WO2013168015A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy
US9498461B2 (en) 2012-05-23 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
WO2013175347A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
AU2013264896A1 (en) 2012-05-23 2014-11-27 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
AU2013264820A1 (en) 2012-05-23 2014-11-27 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for treatment of mucositis
WO2013175376A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of local pain
WO2013175344A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis
US9108942B1 (en) 2014-11-05 2015-08-18 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2014020480A2 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment migraine and neurologic diseases
US9624168B2 (en) 2012-09-06 2017-04-18 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders
CA2873029A1 (en) 2012-09-08 2014-03-13 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammation and lipid disorders
US9333187B1 (en) 2013-05-15 2016-05-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
SG11201509782TA (en) 2013-06-04 2015-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
US9096537B1 (en) 2014-12-31 2015-08-04 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
EP3240779B1 (en) 2014-09-26 2020-10-28 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders
ES2799309T3 (es) 2014-09-29 2020-12-16 Cellix Bio Private Ltd Compuestos y composiciones para el tratamiento de esclerosis múltiple
CA2965449C (en) 2014-10-27 2020-11-10 Cellix Bio Private Limited Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis
US9175008B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Prodrugs of anti-platelet agents
US9150557B1 (en) 2014-11-05 2015-10-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia
US10208014B2 (en) 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9284287B1 (en) 2014-11-05 2016-03-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity
US9321716B1 (en) 2014-11-05 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9173877B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
US9290486B1 (en) 2014-11-05 2016-03-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy
CN107207411A (zh) 2014-12-01 2017-09-26 塞尔利克斯生物私人有限公司 用于治疗多发性硬化的组合物和方法
US9206111B1 (en) 2014-12-17 2015-12-08 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological diseases
ES2905771T3 (es) 2015-01-06 2022-04-12 Cellix Bio Private Ltd Composiciones y procedimientos para el tratamiento de la inflamación y del dolor

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5100898A (en) * 1990-01-25 1992-03-31 Richardson-Vicks Inc. Antitussive liquid compositions containing dyclonine
EP0627915B1 (en) * 1992-12-04 1999-10-13 Mayor Pharmaceuticals Laboratories,Inc. Sprayable analgesic composition and method of use
JP2946015B2 (ja) * 1994-03-10 1999-09-06 小林化工株式会社 安定な抗ウィルス点滴用注射剤
US6461622B2 (en) * 1994-09-07 2002-10-08 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Topical compositions
JPH10101581A (ja) * 1996-09-26 1998-04-21 Taisho Pharmaceut Co Ltd 塩酸ブロムヘキシンの安定化製剤及び安定化方法
IT1303684B1 (it) * 1998-10-30 2001-02-23 Chiesi Farma Spa Formulazioni di apomorfina in soluzione stabili nel tempo.

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0202797A3 (en) 2004-05-28
JP2003510279A (ja) 2003-03-18
WO2001022967A1 (en) 2001-04-05
CN1376065A (zh) 2002-10-23
AU7986500A (en) 2001-04-30
CA2385990A1 (en) 2001-04-05
BR0014441A (pt) 2002-06-11
MXPA02003312A (es) 2002-10-04
EP1216044A1 (en) 2002-06-26
HUP0202797A2 (hu) 2003-01-28
PE20010627A1 (es) 2001-06-14
CO5210868A1 (es) 2002-10-30
AU770376B2 (en) 2004-02-19
CN1211085C (zh) 2005-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100511730B1 (ko) 활성성분의 개선된 전달성을 갖는 조성물
JP5356235B2 (ja) フィルム−埋設包装およびその製造方法
ES2314089T3 (es) Composiciones liquidas administradas por via oral que comprenden guaifenesina y un copolimero de bloques de polioxialquileno.
AU770376B2 (en) Compositions having improved stability
ES2787220T3 (es) Cápsulas blandas llenas de líquido
JP2002516860A (ja) 安定化剤としてアミノポリカルボン酸を含有する安定化抗ヒスタミンシロップ
AU2002327744A1 (en) Orally administered liquid compositions comprising guaifenesin and a polyoxyalkylene block copolymer
US20080031959A1 (en) Anti-migraine oral spray formulations and methods
CZ20012493A3 (cs) Prostředek se zlepąenou stabilitou a způsob jeho pouľití
CZ20012492A3 (cs) Prostředek se zlepąenou stabilitou a způsob jeho výroby
ES2283558T3 (es) Composiciones medicinales que comprenden un nucleo de pasta de azucar encapsulado en una pelicula de hidroxipropilmetilcelulosa.
US20030118613A1 (en) Compositions having improved delivery of actives
JPS62270523A (ja) 非刺激性のスプロフエン溶液
RU2001116587A (ru) Улучшение характеристик выделения активных медикаментозных компонентов из оболочки жевательной резинки
MXPA01007015A (en) Compositions having improved delivery of actives
AU2004200445A1 (en) Compositions having improved stability