Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku s a transdermalny system terapeutyczny zawieraj acy nikotyn e, sposób neutralizacji jego nieprzyjemnego zapachu oraz zastosowanie olejku eterycznego otrzymanego z jed- nego z rodzajów mi ety i/lub ketonu monoterpenowego zawartego w olejku eterycznym. Transdermalne systemy terapeutyczne (TTS) zawieraj ace nikotyn e znajduj a szerokie zastoso- wanie na ca lym swiecie przy odzwyczajaniu si e od palenia. Systemy znajduj ace si e na rynku niew at- pliwie maj a wyra zny zapach nikotyny, odczuwalny zw laszcza przy wyjmowaniu z opakowania i nak la- daniu na cia lo. Wskutek czesciowego rozk ladu w okresie trwa lo sci zwykle w ci agu 2-3 lat dochodzi do wzmoc- nienia tego zapachu i do jego zmiany w kierunku subiektywnie odczuwanych bardzo nieprzyjemnych nut zapachowych. W publikacji WO 95/08324 A1 opisano sposób wytwarzania co najmniej dwuwarstwowych pre- paratów TTS, z u zyciem latwo lotnych sk ladników, z wy laczeniem rozpuszczalników. Te preparaty TTS mog a zawiera c ró zne substancje czynne, w sród nich nikotyn e oraz mi edzy innymi mentol lub inne lotne pochodne terpenowe, jako substancje zwi ekszaj ace przenikanie przez skór e. Nie opisano szczególnego wp lywu tych dodatkowych substancji na zapach preparatów TTS zawieraj acych nikoty- n e. W sród „lotnych pochodnych terpenowych" nie rozró zniano alkoholi monoterpenowych i ketonów monoterpenowych. W opisie patentowym EP 0 356 382 A2 ujawniono preparaty TTS na bazie okre slonych kopoli- merów blokowych, przy czym jako substancj e czynna mog a one zawiera c równie z nikotyn e. Dla po- lepszenia przenikania przez skóre zaproponowano stosowanie eukaliptolu lub olejku eukaliptusowego. Podkre slono przy tym zw laszcza u zyteczno sc cyneolu jako g lównego sk ladnika. Nie brano pod uwag e stosowania olejków mi etowych. Nie uwzgl edniono równie z nieprzyjemnego zapachu plastrów zawiera- jacych nikotyn e. Opis patentowy US 5 599 554 A dotyczy podawania nikotyny przez b lony sluzowe lub przez skór e, przy czym stosowane preparaty mog a zawiera c równie z substancje zapachowe lub smakowe. Wspomniano wprawdzie o charakterystycznym zapachu nikotyny, ale nie uznano tego za wad e. Jako ewentualne dodatki wymieniono zwi azki aromatyczne, takie jak mentol lub eukaliptol, ale nie wspo- mniano o eterycznych olejkach mi etowych lub ketonach terpenowych. Nie podano zadnych informacji dotycz acych funkcji tych dodatków. Przypuszczalnie s lu za one jako srodki polepszaj ace w la sciwo sci smakowe preparatów przeznaczonych do podawania doustnego. W opisie patentowym US 5 593 684 A opisano sposób leczenia polegaj acy na jednoczesnym podawaniu nikotyny przez b lony sluzowe i przez skór e. Stosuje si e przy tym wydzieliny ro slinne zawie- rajace terpeny jako „olejki eteryczne" w pastylkach do podawania doustnego, dla zneutralizowania nieprzyjemnego smaku nikotyny. Opis patentowy US 4 933 184 A dotyczy preparatów TTS o polepszonym transdermalnym przenikaniu substancji czynnej, mi edzy innymi nikotyny, przy czym jako substancj e wzmacniaj ac a dzia lanie stosuje si e mentol. Nie wspomniano o innych substancjach wyst epuj acych w olejkach ete- rycznych z ró znych rodzajów mi ety, np. o ketonach monoterpenowych. Alternatywnie do mentolu, jako substancj e wzmacniaj ac a dzia lanie wypróbowano olejek mi etowy, ale niespodziewanie nie wykazywa l on takiego dzia lania. W owym opisie zajmowano si e poza tym jedynie polepszeniem przenikania sub- stancji czynnej, a nie polepszeniem zapachu preparatów TTS. Istnia la potrzeba dostarczenia preparatów TTS zawieraj acych nikotyn e, których w lasny zapach jest zneutralizowany lub st lumiony przyjemnym zapachem. Nieoczekiwanie stwierdzono, ze takie preparaty mo zna otrzyma c dzi eki dodaniu odpowiednich substancji zapachowych. Wynalazek dotyczy transdermalnego systemu terapeutycznego z warstw a tyln a, co najmniej jedn a zawieraj ac a nikotyn e warstw a lub stref a, która mo ze wykazywa c w la sciwo sci przylepne, oraz z usuwaln a warstw a ochronn a, zawieraj acego olejek mi ety k edzierzawej (Oleum Menthae crispae) lub keton monoterpenowy wyst epuj acy w olejkach eterycznych jednego z rodzajów mi ety. Korzystnie transdermalny system terapeutyczny zawiera jako keton monoterpenowy zwi azek wybrany z grupy obejmuj acej karwon, dihydrokarwon, menton, izopulegon, izomenton, neomenton, neoizomenton i piperyton. Korzystnie transdermalny system terapeutyczny zawiera ketony monoterpenowe w postaci czy- stych enancjomerów lub ich mieszanin.PL 203 564 B1 3 Korzystnie transdermalny system terapeutyczny zawiera co najmniej jeden keton monoterpe- nowy w ilo sci 0,1 - 5,0% wagowych, korzystnie 0,5 - 2% wagowych, w matrycy zawieraj acej nikotyn e. Wynalazek dotyczy równie z sposobu neutralizacji nieprzyjemnego zapachu transdermalnego systemu terapeutycznego, spowodowanego zawarto scia nikotyny, polegaj acego na tym, ze do transdermalnego systemu terapeutycznego zawieraj acego nikotyn e dodaje si e co najmniej jedn a sub- stancj e polepszaj ac a zapach, przy czym t a substancj a jest olejek mi ety k edzierzawej lub keton mono- terpenowy wyst epuj acy w olejkach eterycznych jednego z rodzajów mi ety. Korzystnie jako keton monoterpenowy stosuje si e zwi azek wybrany z grupy obejmuj acej kar- won, dihydrokarwon, menton, izopulegon, izomenton, neomenton, neoizomenton i piperyton. Korzystnie co najmniej jeden keton monoterpenowy dodaje si e w st ezeniu 0,1 - 5,0% wago- wych, a zw laszcza w st ezeniu 0,5 - 2% wagowych, do matrycy zawieraj acej nikotyn e. Wynalazek dotyczy takze zastosowania olejku mi ety k edzierzawej i/lub ketonu monoterpeno- wego wyst epuj acego w olejkach eterycznych jednego z rodzajów mi ety do neutralizacji nieprzyjemne- go zapachu transdermalnego systemu terapeutycznego, spowodowanego zawarto scia nikotyny w tym transdermalnym systemie terapeutycznym. Korzystnie stosuje si e keton monoterpenowy, którym jest zwi azek wybrany z grupy obejmuj acej karwon, dihydrokarwon, menton, izopulegon, izomenton, neomenton, neoizomenton i piperyton. Korzystnie co najmniej jeden keton monoterpenowy dodaje si e w st ezeniu 0,1 - 5,0% wago- wych, a zw laszcza w st ezeniu 0,5 - 2% wagowych, do matrycy zawieraj acej nikotyn e. Wspomniane ketony monoterpenowe mo zna stosowa c jako czyste enancjomery lub ich mie- szaniny. Dzi eki wprowadzeniu wspomnianych dodatków do preparatów TTS zawieraj acych nikotyn e mo zna skutecznie polepszy c ich nieprzyjemny zapach. Praktyczne wprowadzanie dodatków opisanych substancji do preparatów TTS zawieraj acych nikotyn e napotyka na pewne trudno sci ze wzgl edu na lotnosc tych substancji, jednak mo zna temu zaradzi c post epuj ac zgodnie ze wskazówkami w PCT/WO 95/08324. Sk ladniki olejków eterycznych z ró znych rodzajów mi ety s a zdominowane przez produkty prze- miany terpenów, zw laszcza przez monoterpeny. Ogólnie olejki mi etowe odznaczaj a si e przyjemnym, od swie zaj acym zapachem. Zastosowanie znajduj a np. olejek mi ety pieprzowej, olejek mi ety k edzierzawej lub olejek pulegiowy, otrzymywany z ró znych ro slin. Charakterystyczne monoterpeny zawarte w tych olejkach mo zna podzieli c na alkohole mono- terpenowe i ketony monoterpenowe. Typowymi alkoholami monoterpenowymi s a mentol, izomentol, neomentol, neoizomentol i izo- pulegol. Typowymi ketonami monoterpenowymi s a menton, izomenton, karwon, piperyton, pulegon i izopulegon. Praktycznie wszystkie te zwi azki wyst epuj a jako enancjomery oraz w optycznej postaci lewo- skr etnej i prawoskr etnej. Jako zamienniki tej grupy zwi azków badano olejki eteryczne mi ety pieprzowej (Oleum Menthae pi- peritae), mi ety k edzierzawej (Oleum Menthae crispae) i (japo nskiej) mi ety (Oleum Menthae arvensis). W olejku mi ety pieprzowej i zw laszcza w olejku mi etowym przewa zaj a alkohole monoterpeno- we, zw laszcza mentol. Natomiast olejek mi ety k edzierzawej zawiera przewa znie ketony monoterpe- nowe, w szczególno sci karwon (por. monografi e „Pfefferminzöl" w Europäischen Arzneibuch 1997; monografi e „Minzöl" w Deutschen Arzneibuch 1997, jak równie z G. Schneider: „Pharmazeutische Biologie", wydanie 2, 1988, B1 Wissenschaftsverlag, str. 342-345). Jako przedstawicieli typowych alkoholi monoterpenowych lub typowych ketonów monoterpeno- wych przetestowano (-)-mentol i (-)-menton. P r z y k l a d y Dla sprawdzenia dzia lania takich dodatków opracowano uproszczony model do badania zapachów. Zmieszano nikotyn e w stezeniu 7% wagowych z Miglyol 812. Miglyol 812 to nasycony triglice- ryd, s lu zacy jako oboj etny no snik zapachu. St ezenie 7% wagowych nikotyny odpowiada st ezeniu sub- stancji czynnej oko lo 5 - 10% wagowych, stosowanym w TTS. Daje to w przypadku nikotyny w Miglyo- lu ci snienie pary porównywalne z ci snieniem pary w przypadku TTS, a zatem i podobn a intensywno sc zapachu.PL 203 564 B1 4 Do tej mieszaniny testowej dodano 5 nast epuj acych testowanych substancji lub mieszanin: (-)-mentol, (-)-menton, olejek mi ety pieprzowej (jako sc wed lug Europäischen Arzneibuch), olejek mi ety k edzierzawej (jakosc wed lug Deutscher Arzneimittel Codex DAC) i olejek mi etowy (jakosc we- d lug Deutschen Arzneibuch). W ka zdej próbie stosowano 0,5, 1,0 i 2,0% wagowych testowanych substancji lub ich mieszanin. Zgodnie z tym otrzymano 15 próbek testowych. Dodatkowo przygotowano próbke bez dodat- ków polepszaj acych w la sciwo sci zapachowe. Oceny zapachu tych 16 próbek dokonywa lo 6 osób testuj acych, przy czym osoby te nie zna ly rodzaju i ilo sci dodanych substancji. Kryteria i warto sci liczbowe oceny obejmowa ly: 1. zapach nikotyny: niewyczuwalny (4); s laby (3); umiarkowany (2); wyra zny (1) 2. wra zenie ogólne: nieprzyjemne (1); oboj etne (2), przyjemne (3); aromatyczne (4) Dla zwi ekszenia znaczenia oceny wra zenia ogólnego, w porównaniu do oceny zapachu nikoty- ny, mno zono j a przez wspó lczynnik 2, zanim obie warto sci dodano dla ka zdej próbki i dla ka zdej oso- by. Wy zsze warto sci oznaczaj a korzystniejsz a ocen e. Z otrzymanych warto sci liczbowych oceny obliczano warto sc sredni a. Teoretyczna warto sc minimalna wynosi la 3,0, a teoretyczna warto sc maksymalna wynosi la 12. Otrzymane wyniki podano w poni zszej tabeli. Testowany produkt/ilo sc 0,5% wag. 1,0% wag. 2,0% wag. (-)-Mentol 4,0 4,1 4,9 (-)-Menton 6,6 6,4 8,6 Olejek mi ety pieprzowej 6,9 8,7 9,3 Olejek mi ety k edzierzawej 7,3 7,7 9,6 Olejek mi etowy 6,0 7,0 9,0 Produkt bez dodatku uzyska l ocen e 4,0. Wyniki przedstawiono graficznie na fig. 1. Uzyskane wyniki nieoczekiwanie wyra znie wskazuj a na zalety mentonu w porównaniu do men- tolu. To stwierdzenie jest uzasadnione, bior ac pod uwag e gorsze powodzenie olejku mi etowego zdo- minowanego przez mentol (G. Schneider; „Pharmazeutische Biologie", wydanie 2, 1988, B1 Wis- senschaftsverlag, str. 345), w porównaniu do olejku mi ety pieprzowej, zwykle zawieraj acego do 32% mentonu (Europäischen Arzneibuch 1997). Ostatecznie najlepsz a ocen e otrzyma l olejek mi ety k edzierzawej, zdominowany przez karwon i praktycznie nie zawieraj acy mentolu. Zatem wyra znie korzystniejsze s a ketony monoterpenowe lub mieszaniny alkoholi monoterpe- nowych i ketonów monoterpenowych, w porównaniu do czystego alkoholu monoterpenowego. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL