PL203733B1

PL203733B1 - Układ do natychmiastowego uwalniania pożądanego środka miejscowo w przewodzie żołądkowo-jelitowym zwierzęcia i zastosowanie

Info

Publication number: PL203733B1
Application number: PL339861A
Authority: PL
Inventors: E. Itzhak Lerner; Moshe Flashner; Adel Penhasi
Original assignee: Dexcel Pharma Technologies Ltd
Priority date: 1997-10-09
Filing date: 1998-10-01
Publication date: 2009-11-30
Also published as: ATE238774T1; PL339861A1; HUP0004945A3; DK1021171T3; CA2305762A1; CN100548279C; PT1021171E; CN1274280A; WO1999018938A1; JP2001519379A; IL135502A0; EP1021171A1; AU740757B2; TR200000944T2; KR20010031034A; NO20001829L; EP1021171B1; HUP0004945A2; BR9815240A; CA2305762C

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest układ dostarczający lek, dojelitowe preparaty farmaceutyczne do konkretnych miejsc strefy żołądkowo-jelitowej poprzez bezpośrednie uwalnianie (nie podtrzymywane) całości lub większości leku w konkretnym miejscu. Układ dostarczania leku wykazuje zdolność całkowitej utraty integralności w bardzo krótkim odstępie czasu, co pozwala na dostarczenie zasadniczo całego leku w nim zawartego do miejsca dezintegracji. Cechami, które umożliwiają takie działanie są: powłoczka tworząca kanaliki pozwalające na kontrolowane wniknięcie płynu do rdzenia i rdzeń, który jest zdolny do absorbowania płynu i dostatecznego spęcznienia, tak aby spowodować pęknięcie powłoczki otaczającej rdzeń, który to rdzeń ulega gwałtownej dezintegracji po naruszeniu integralności powłoczki.

Konkretne dostarczanie leków do wybranego celu w strefie żołądkowo-jelitowej jest pożądane w leczeniu różnorodnych chorób i stanów. W szczególności jest pożądane aby moż liwe było dostarczanie leków tak by były one kierowane do i absorbowane w konkretnych rejonach strefy żołądkowo-jelitowej. Kierowanie leków do konkretnych rejonów w strefie żołądkowo-jelitowej umożliwia miejscowe leczenie chorób żołądkowo-jelitowych i pozwala na uniknięcie ogólnoustrojowych efektów ubocznych działania leków lub niewygodnego i bolesnego bezpośredniego dostarczania leków. Takie konkretne dostarczanie leku zwiększa również potencjalnie skuteczność leku i umożliwia zmniejszenie minimalnej dawki skutecznej leku.

Układy dostarczania leku oparte na powłoczkach są znane w tej dziedzinie. Znane są doniesienia, że niektóre układy były kierowane docelowo do poszczególnych części ciała. Na przykład, opis patentowy US 5,593,697 dotyczy farmaceutycznego implantu zawierającego materiał biologicznie czynny, zaróbki zawierającej co najmniej jeden rozpuszczalny w wodzie materiał i co najmniej jeden nierozpuszczalny w wodzie materiał i powłoczki polimerowej w postaci filmu przystosowanej do rozerwania w czasie z góry ustalonym po implantacji. W jednej postaci dwuwarstwowa powłoczka w postaci filmu tworzy nieprzepuszczalną barierę dla leku. Nierozpuszczalny zewnętrzny film kontroluje stopień dostępu płynu fizjologicznego do wewnętrznego filmu, który jest rozpuszczalny przy pH fizjologicznym. Uważa się, że zmieniając grubość filmu zewnętrznego można kontrolować dostęp płynu fizjologicznego do filmu wewnętrznego, a tym samym czas przed pojawieniem się uszkodzenia filmu wewnętrznego. Uszkodzenie filmu wewnętrznego pozwala następnie zaróbce zdolnej do pęcznienia (środek dezintegrujący) wywrzeć siłę na zewnętrzny film, który ulega rozerwaniu uwalniając zawartość rdzenia. W innym przykładzie zastosowano film jednowarstwowy. Zastosowano powłoczkę w postaci filmu zawierającą mieszaninę etylocelulozy i kopolimer kwasu glikolowego i mlekowego. Etyloceluloza jest nierozpuszczalnym polimerem i dlatego w czasie hydrolizy polimeru PLGA w filmie staje się on porowaty i pozwala na uwolnienie leku. Szybkość hydrolizy PLGA zależy od stosunku kwasu mlekowego do kwasu glikolowego w polimerze.

Opis patentowy US 4 252 786 ujawnia kontrolowane uwalnianie tabletki do podawania środków medycznych w przedłużonym okresie czasu. Obejmuje on zastosowanie filmu, zawierającego kombinację polimerów hydrofobowych i hydrofilowych, do ulegającego spęcznieniu nierozpuszczalnego szkieletu do spowolnionego uwalniania, w celu modyfikowania szybkości uwalniania leku. Początkowo, kiedy film jest nietknięty, uwalnianie leku zawartego w szkielecie jest kontrolowane zasadniczo dyfuzją przez film rozpuszczalnika i cząsteczek rozpuszczonej substancji. W miarę przenikania wody lub soku żołądkowego w rdzeniu tworzy się gumowaty kompleks i lekkie jego spęcznienie powoduje rozerwanie lub naruszenie filmu. Szybkość uwalniania kontrolowana jest wtedy przez gumowaty kompleks. Zastosowanie względnie nierozpuszczalnego w wodzie, przepuszczalnego dla wody filmu zasadniczo kontroluje szybkość uwalniania leku w czasie gdy jest tworzony szkielet żelowy i stwierdzono, że generuje to łagodniejszą, stopniową, bardziej jednolitą szybkość uwalniania w okresie około 8-12 godzin, zbliżającą się do schematu uwalniania zerowego rzędu.

Opisy patentowe US 5 260 069 i US 5 472 708 ujawniają postać dawki w dostarczaniu leków, w szczególnoś ci leków, które nie mogą być uwalniane na drodze dyfuzji poprzez porowate powł oczki, takie jak leki nierozpuszczalne w wodzie. Pastylki są dostarczane w postaci dawki jednostkowej, takiej jak kapsułka lub tabletka. Pastylki składają się z rdzenia zawierającego lek i środek spęczniający, który powiększa swoją objętość pod działaniem wody. Rdzeń tabletki jest zawarty w membranie lub powłoczce, która jest przepuszczalna dla wody. Membrana składa się z nierozpuszczalnego w wodzie ale przepuszczalnego polimeru tworzącego film, rozpuszczalnego w wodzie polimeru tworzącego film i ś rodka zmniejszającego przepuszczalność. Woda dyfunduje poprzez powłoczkę do rdzenia tabletki.

PL 203 733 B1

W miarę pobierania wody przez środek spęczniający rdzeń rozszerza się, wywierając siłę na powłoczkę dopóki nie ulegnie ona rozsadzeniu uwalniając lek. Środek zmniejszający przepuszczalność zmniejsza szybkość, z którą woda dociera do środka spęczniającego, tym samym opóźniając czas uwalniania. Polimer rozpuszczalny w wodzie ulega rozpuszczeniu, osłabiając powłokę tak, że ulega ona rozsadzeniu wcześniej. Stwierdzono, że zmieniając proporcje trzech składników powłoki i/lub grubości powłoki, można skutecznie kontrolować uwalnianie w czasie.

Opis patentowy US 4 897 270 ujawnia farmaceutyczną tabletkę składającą się z rdzenia tabletki i otoczki z filmu, która maskuje smak rdzenia. Rdzeń ulega rozpadowi natychmiast po rozerwaniu otoczki z filmu. Otoczka z filmu umożliwia przenikanie wilgoci do rdzenia, które bardzo szybko ulega rozpadowi po zetknięciu z płynem żołądkowo-jelitowym. Rdzeń tabletki natychmiast ulega dezintegracji pozwalając na rozproszenie i rozpuszczenie leku.

Opis patentowy US 5 204 121 ujawnia układ uwalniania leku w postaci pastylek, w którym pastylki składają się z rdzenia zawierającego aktywny związek. Rdzeń jest otoczony przez osłonkę zawierającą polimer i niestrawną warstwę lakieru, przepuszczalną dla wody. Zewnętrzna warstwa lakieru nie ulega rozpuszczeniu lecz przenosi wodę do warstwy osłonowej kontrolującej migrację, która następnie doprowadza do kontaktu płynu z rdzeniem pastylki zawierającym lek.

Opis patentowy US 4 891 223 ujawnia kompozycje do podtrzymywanego uwalniania farmaceutyku, składającego się z rdzenia zawierającego lek, pierwszej powłoczki zawierającej polimer ulegający spęcznieniu po wniknięciu do niej otaczającego środowiska oraz drugiej powłoczki otaczającej pierwszą powłoczkę, składającą się z polimeru, rozpuszczalnego w wodzie i tworzącego półprzepuszczalną barierę. Powłoczka zewnętrzna umożliwia dyfuzję środowiska do pierwszej powłoczki i następnie rozpuszczonego leku do otaczającego medium. Druga powłoczka musi posiadać wymaganą rozciągliwość aby zapobiec rozerwaniu drugiej powłoczki wynikającemu ze spęcznienia pierwszej powłoczki w konkretnym czasie w systemie uwalniania.

Opis patentowy US 4 327 725 ujawnia odmianę podstawowego osmotycznego urządzenia do uwalniania leku. Strukturę urządzenia stanowi środek aktywny zawarty w warstwie hydrożelowej, która jest zawarta w półprzepuszczalnej membranie. Półprzepuszczalna membrana pozwala na dyfuzję zewnętrznego płynu, ale nie pozwala na dyfuzję roztworu środka aktywnego do otaczającego środowiska. Hydrożel absorbując zewnętrzny płyn ulega spęcznieniu i wywiera ciśnienie na roztwór środka aktywnego w płynie zewnętrznym. Roztwór środka aktywnego w płynie zewnętrznym jest następnie dostarczany do otaczającego środowiska poprzez pojedyncze specjalnie skonstruowane przejście przez warstwę hydrożelu i membranę.

Dostarczanie leku w przewodzie pokarmowym

Docelowe kierowanie leków do żądanego miejsca w przewodzie pokarmowym może być skomplikowane. Różne czynniki muszą być wzięte pod uwagę przy dostarczaniu do żądanych obszarów przewodu pokarmowego. Każdy odcinek przewodu pokarmowego wykazuje odrębne cechy, które mogą utrudniać lub ułatwiać przepuszczanie leku przez membranę. Następujące cechy charakterystyczne muszą być wzięte pod uwagę.

1. anatomiczne - obszar powierzchni, nabłonek, obecność komórek śluzowych, drenaż żylny, drenaż limfatyczny;

2. cechy fizjologiczne - drogi absorpcji, pH, ruchliwość i czas obiegu, enzymy;

3. cechy biochemiczne - wydzielanie endogenne, pH, florę jelitową, enzymy;

4. cechy mechaniczne - śluzowe i wodne warstwy powlekające i ich szybkość obrotu metabolicznego;

5. cechy immunologiczne - stymulacja antygenowa na powierzchni nabłonka.

W układach kontrolowanego uwalniania leków znanych obecnie w tej dziedzinie, leki są uwalniane przez dyfuzję i erozję w strefie żołądkowo-jelitowej. Po dotarciu do miejsca docelowego duża porcja leku może być już uwolniona, pozostawiając jedynie małą porcję leku do miejscowego uwalniania lub może przejść przez to miejsce w znacznym stopniu nie uwolniona.

Dostarczanie leku do żołądka

Metody stosowane obecnie do docelowego kierowania leków do żołądka oparte są na zrozumieniu, że doustne uwalnianie podtrzymywane i uwalnianie kontrolowane mogą być ograniczone w czasie trwania przez żołądkowo-jelitowy czas obiegu, który jest ściśle związany z szybkością opróżniania żołądka. Metody przedłużenia czasu retencji żołądka obejmują wprowadzenie kwasów tłuszczowych w celu zmniejszenia fizjologicznego opróżniania żołądka (Groning R., et al., Drug Dev. Ind. Pharm, ID:527-39 (1984)) i zastosowanie polimerów bioadhezyjnych. Takie układy opracowano stosu4

PL 203 733 B1 jąc polimery takie jak polikarbofil, karboksymetyloceluloza sodowa, żywica tragakantowa, akrylany i metakrylany, modyfikowane celulozy i ż ywice polisacharydowe (Smart, J.D., et al., J. Pharm. Pharmacol. 36: 295 (1984)).

Inny układ do kierowania docelowego do żołądka, z jednoczesnym unikaniem opróżnienia żołądka, znany jest jako układ zrównoważony hydrodynamicznie. Taki układ oparty jest na pastylkach lub tabletkach o gęstości nasypowej mniejszej niż gęstość soku żołądkowego. W ten sposób postać dawki utrzymuje się w żołądku. Takie postaci dawki składają się z 20-75% jednego lub więcej hydrokoloidów (np. hydroksymetyloceluloza i hydroksypropylometyloceluloza (Sheth, P. R., Drug Dev. Ind. Pharm. 10: 313-39 (1983); Chien, Y. W., Drug Dev. Ind. Pharm. 9: 1291-330 (1983); Desai, S. I Bolton, S., Pharm. Res. 10: 1321-5 (1993)).

Banakar (Amer. Pharm. 27: 39-48 (1987)) ujawnia nadmuchiwane w żołądku układy dostarczania. Układy zawierają jedną lub więcej nadmuchiwalnych komór, które są wypełnione gazem o temperaturze ciała (np. płynem nasyconym gazem lub ciałem stałym wytwarzającym gaz, takim jak wodorowęglan lub węglan). Komory są wprowadzone do szkieletu z tworzywa sztucznego i obudowane żelatyną. Rozpuszczenie powłoki żelatynowej nadmuchuje układ i zachodzi dyfuzja leku.

Niektóre z tych urządzeń zawierają komory oparte na działaniu ciśnienia osmotycznego, w których znajdują się osmotycznie aktywne sole. Rozpuszczenie tych soli przez sok żołądkowy wypompowuje lek. Inne oparte są na unoszącej się dwuwarstwowej sprasowanej konstrukcji (Ugani, H.M., et al. Int. J. Pharmadeut. 35: 157-64 (1987)). Jedna z warstw składa się z hydrofilowego polimeru i kompozycji wytwarzającej dwutlenek węgla. Dwutlenek węgla utrzymuje wyporność, a druga warstwa hydrofilowa uwalnia lek ze szkieletu tabletki.

Dalsza metoda docelowego kierowania leku do żołądka obejmuje model wewnątrz-żołądkowej retencji, utworzony z polietylenu, albo mieszanki polietylenu (Cargill, R., et al., Pharm. Res. 5: 533-536 (1988); Cargill, R., et al., Pharm. Res. 5: 506-509 (1989)).

Dostarczanie leku do jelita cienkiego

Dostarczanie leków do miejsc poniżej żołądka jest pożądane w szczególności dla leków, które są rozkładane pod wpływem kwaśnego środowiska lub enzymu żołądka lub dla leków, które wywołują miejscowe podrażnienie żołądka. Mechanizmy docelowego kierowania leków do żołądka dają się zastosować w przypadku dostarczania leków do górnej części jelita cienkiego. Kierowanie docelowe leku do innych obszarów jelita cienkiego wymaga jednak kilku dodatkowych układów. Niskie pH żołądka i obecność enzymów ż o łądkowych doprowadził o do postaci, w których lek jest dostarczony w powłoczce dojelitowej. Taka powłoczka chroni śluz żołądka przed podrażnieniem przez lek. Powłoczka taka otrzymywana jest z selektywnie nie rozpuszczalnej substancji i chroni ona leki przed dezaktywacją na skutek działania enzymów żołądkowych i/lub niskiego pH.

Najbardziej powszechne powłoczki dojelitowe to kopolimery kwasu metakrylowego (Eudragity™), ftalan octanu celulozy, bursztynian octanu celulozy i kopolimery styrenu i kwasu maleinowego (Ritschel, W.A., Angewante Biopharmazie, Sztutgart (1973), str. 396-402; Agyilirah, G.A., et al., Polymers for Enteric Coating Applications w Polymers for Controlled Drug Delivery, Tarcha, P.J. wyd., CRC Press, (1991) Boca Raton, str. 39-66). Najbardziej znaną ujemną cechą powłoczki dojelitowej jest zmienność czasu opróżniania żołądka. Wynikiem tego jest duża wariancja w poziomach leku we krwi.

Inną metodą kierowania docelowego leku do jelita cienkiego jest absorpcja leku przez układ limfatyczny. Naczynia limfatyczne i włosowate są przepuszczalne dla związków rozpuszczalnych w tłuszczach i części cząsteczki chemicznej o niskim ciężarze cząsteczkowym. (Magersohn, M., Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Nowy Jork (1979), str. 23-85) (Ritchel, W.A., Meth Find Ex. Clin. Pharmacol 13 (5):313-336 (1991)). Makrocząsteczki, takie jak peptydy, są absorbowane w naczyniach chłonnych poprzez kępki Peyera, które występują równomiernie we wszystkich odcinkach jelita cienkiego. Kępki Peyer'a występują przeważnie u młodych osobników i charakteryzują się zanikaniem zależnym od wieku (Cornes, J., Gut 6: 230 (1965)).

W kępkach Peyer'a, antygeny są przygotowywane do rozpoznania limfocytom T. Zaktywowane limfocyty T migrują do tkanek objętych stanem zapalnym, gdzie supresor cytokin zobojętnia limfocyty T i wszystkie inne komórki, obję te stanem zapalnym. Metoda ta jest obecnie poddana badaniom (Ermak, T.H., et al Strategies for Oral Immunization and Induction of Gastric Immunity w Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 22: 334 (1995)). Główną wadą docelowego kierowania leków/peptydów do kępek Peyer'a jest ich zmniejszona dostępność poniżej wieku średniego (Andreasen, Acta Patrol. Microbiol. Scan. 49 (suppl): 81 (1943)). Kierowanie docelowe do kępek Peyer'a

PL 203 733 B1 w szczególnym odcinku jelita cienkiego moż e być uż yteczne w ograniczaniu destrukcyjnych reakcji ubocznych. Drenaż limfatyczny jelita cienkiego dostarcza okna adsorpcyjnego i umożliwia zaprojektowanie układów dostarczania odnoszących się do tego okna (Norimoto et. al., Int. J. Pharm. 14: 149-157 (1983)).

Inne podejście do kierowania docelowego leków do jelita cienkiego obejmuje zastosowanie promotorów sorpcji jelitowej. Przeprowadzono badania stosując kwasy tłuszczowe o długich łańcuchach, w tym kwas linolowy, acylokarnitynę i palmitokarnitynę (Morimoto, K., et. al., Int. J. Pharmaceut. 14: 49-57 (1983); Fix, J.A., et. al., Aires J. Physiol. 14: G-332-40 (1986)).

Lepiszcza pochodzenia biologicznego również zastosowano do przedłużenia obiegu jelitowego, tak jak w podpoliczkowych układach dostarczania. Przyleganie do błony śluzowej jelita zachodzi albo przez mechaniczne zablokowanie albo według innych mechanizmów (Longer, M.A., et al., Pharm. Int. 7: 114-7 (1986)).

Zaróbki stosowane do przedłużenia czasu obiegu w strefie żołądkowo-jelitowej są także w trakcie opracowywania. Wykazano, że mirystynian trietanoloaminy zwiększa czas obiegu żołądkowo-jelitowego i polepsza absorpcję ryboflawiny (Gronig, R. i Heun, G., Drug Dev. Ind. Pharm. 10: 527539 (1984); Palin, K.J., et al. Int. J. Pharm. 19: 107-127 (1984)).

Większość małych układów dostarczania dojelitowego jest ciągle w fazie doświadczeń z wyjątkiem dojelitowych tabletek powlekanych. Jednak, jak wyżej omówiono, powłoczki dojelitowe nie mogą zapewnić powtarzalnego poziomu leku we krwi. Dlatego też istnieje zapotrzebowanie na układ, który docelowo dostarcza żądanego czynnika do jelita cienkiego.

Dostarczanie leku do okrężnicy

Ze względu na umiejscowienie w dalszej części przewodu pokarmowego okrężnica jest szczególnie trudna do osiągnięcia. Powłoczka dojelitowa była stosowana aby ominąć absorpcję w żołądku i dostarczyć lek do jelita cienkiego. Dostarczanie oparte jest na róż nicy pH pomiędzy dwoma częściami przewodu pokarmowego (Ritchel, W.A. Angewandte Biopharmazio, Sztutgart Wissensec. Verlag (1973), str.396-402; Agyilirah, G.A. i Banker, G.S., Polymers for Enteric Coating Applications w Polymers for Controlled Drug Delivery, Tarcha, P.J., ed., CRC Press (1991) Boca Raton, str. 39-66). Wykazano jednak, że poziom postaci dawki jelitowej we krwi jest zróżnicowany i błędny, co jest wynikiem różnic w szybkości opróżniania żołądka. Również powłoczki dojelitowe nie pozwalają na kierowanie docelowe leku do poszczególnych części jelita cienkiego w powtarzalny sposób (Kenyon, C.J., et al., Int. J. Pharm. 112: 207-213 (1994); Ashford, M., et al. Int. J. Pharm. 91: 241-245 (1993)).

W obecnie stosowanych metodach kierowania docelowego leków do okrężnicy, preparaty w postaci ciała stałego cząsteczek żądanego leku są powlekane polimerową powłoczką odporną na zmiany pH. Takie preparaty są podobne do preparatów powlekanych dojelitowo, które mogą być stosowane do dostarczania leków do dalszej części jelita krętego. Powłoczki dojelitowe obejmują polimery i środki bioerodujące, takie jak szelak i ftalan octanu celulozy (Levine et al. Gastroenterology, 92: 1037-1044 (1987)).

Jednak w przeciwieństwie do preparatów powlekanych dojelitowo, preparaty dla dostarczania dookrężniczego są zaprojektowane tak, aby wytrzymać zarówno niskie jak i lekko zasadowe wartości pH (około 7) przez kilka godzin. Zakłada się, że w tym czasie przejdą one przez żołądek i jelito cienkie i dotrą do jelita grubego, w którym otoczka ulega dezintegracji i rozpoczyna się proces uwalniania leku. Leki takie jak kwas 5-aminosalicylowy (5-ASA) i niektóre steroidy były dostarczone do okrężnicy. Polimery stosowane w tym celu są zazwyczaj pochodnymi kwasu akrylowego lub pochodnymi celulozy takimi jak ftalan octanu celulozy lub etyloceluloza (Rasmussen, S.N., et al., Gastroenterology 83: 1062 (1982); Levine, D.S., et al., Gastroenterology 92: 1037 (1987); Mardini H., et al., Gut 28: 1084-1089 (1987)). Jednak ważnym ograniczeniem tej metody jest niepewność miejsca i środowiska, w którym otoczka zaczyna ulegać degradacji. Zależnie od charakteru ruchliwości żołądkowo-jelitowej, która może się bardzo różnić u indywidualnych pacjentów i w różnych stanach chorobowych, degradacja powłoczki może zachodzić głęboko w okrężnicy lub w jelicie cienkim. Obecność kwasów tłuszczowych o krótkim łańcuchu, dwutlenku węgla i innych produktów fermentacji oraz pozostałości kwasów żółciowych często obniżają pH okrężnicy do około 6. (Stevens, C.E., Amer. J. Clin. Nutr. 31:S161 (1978); McNeil, N.I., et al., Gut 28: 707 (1987)). Ta zmiana pH kwestionuje zaufanie do wyższego pH okrężnicy jako wyzwalacza. Zdolność flory okrężnicy do degradowania substratów, które są odporne na trawienie w jelicie cienkim była badana jako metoda alternatywna do dookrężniczego dostarczania leków. Zasada ta była wykorzystywana do dostarczania produktów przeczyszczających, głównie sen6

PL 203 733 B1 nozydu i związków pokrewnych (Fairbairn, J.W., J. Pharm. Pharmacol. 1: 683(1949); Hardcastle, J.D., et al., Gut 11: 1038 (1970); Cummings, J.H., Gut 15: 758 (1974)).

Lekiem tradycyjnie stosowanym w leczeniu stanów zapalnych jelita jest sulfasalazyna.

Sulfasalazyna składa się z antybakteryjnej sulfapirydyny przyłączonej do przeciwzapalnego

5-ASA (kwas 5-aminosalicylowy) wiązaniem azowym.

5-ASA jest odpowiedzialny za efekt kliniczny (Khan, A.K., et al., Lancet 2: 892 (1997)). Sulfasalazyna jest prolekiem, który przenosi aktywny 5-ASA do okrężnicy, gdzie bakteryjna redukcja grupy azowej uwalnia cząsteczkę o żądanych własnościach terapeutycznych (Klotz, U., Clin. Pharmacokin.10:285 (1985)). Przy stosowaniu proleków 5-ASA (sulfasalazyna, azodisalicylan i kwas salicyloazobenzoesowy), w uwolnieniu macierzystego leku pośredniczą enzymy bakteryjne umiejscowione w organie docelowym raczej niż enzymy tkanek docelowych. Jednak zwią zek azowy jest potencjalnie toksyczny.

W opisie patentowym US 5 525 634 ujawniono urządzenie dostarczania, które zawiera lek w kombinacji ze szkieletem. Szkielet zawiera polimer zawierający sacharyd. Kombinacja lek - szkielet może być powlekana lub nie powlekana. Polimer może być odporny na degradację chemiczną i enzymatyczną w żołądku i podatny na degradację enzymatyczną w okrężnicy pod działaniem bakterii okrężniczych. Niezależnie od tego czy szkielet jest odporny czy nie na chemiczną lub enzymatyczną degradację w żołądku, mechanizm uwalniania leku w okrężnicy polega na degradacji szkieletu przy udziale bakterii okrężniczych i uwalnianiu leku osadzonego na szkielecie jako wyniku degradacji szkieletu przy udziale okrężniczych enzymów bakteryjnych.

Europejskie zgłoszenie patentowe 485840 (przyznane na rzecz Rohm GmbH), które było opublikowane 20 maja 1992 roku, ujawnia urządzenie dostarczania do strefy żołądkowo-jelitowej, które zawiera jako powłoczkę mieszaninę polisacharydu i Eudragit™. Jednak preparat ten nie pozwala kontrolować szybkości wnikania płynu do preparatu. Z tego powodu nie można osiągnąć kontroli miejsca uwalniania leku. Ponadto polisacharyd nie jest dostarczony w postaci ziarnistej.

WO 97/25979 ujawnia urządzenie do dostarczania leku, które pozwala na docelowe kierowanie do różnych części strefy żołądkowo-jelitowej. Rdzeń zawierający lek jest powlekany hydrofobowym polimerem, który zawiera hydrofilowe, nie rozpuszczalne w wodzie cząsteczki tam osadzone. Cząsteczki te służą jako kanaliki dla środowiska wodnego wnikającego do rdzenia i do uwalniania leków na drodze dyfuzji poprzez te kanaliki. Taki układ dostarczania może docierać do różnych części strefy żołądkowo-jelitowego i powoli uwalniać zawarty w nim lek.

Opis patentowy US 4 627 850 (Deters et al.) ujawnia osmotyczną kapsułkę do dostarczania z kontrolowaną szybkością leku zawierającego zewnętrzne i wewnętrzne ściany, z których każda utworzona jest z innego materiału polimerowego, ścianę wewnętrzną określającą przestrzeń zawierającą lek, z przejściem przez ściany łączące stronę zewnętrzną ściany zewnętrznej z wnętrzem ściany wewnętrznej.

Opis patentowy US 4 904 474 (Theeuwes et al.) ujawnia urządzenie do dostarczania leku do okrężnicy zawierające środki spowalniające dostarczanie leku i w jelicie cienkim oraz środki do dostarczania leku do okrężnicy. Urządzenie to obejmuje środki osmotyczne zmuszające aktywny środek farmaceutyczny do wydostania się z komory, w której jest zawarty przez wyjście znajdujące się w komorze do okrężnicy. Środki spowalniające dostarczanie do żołądka i jelita cienkiego są powłoczkami wytrzymałymi na zmiany pH. Spowolnienie dostarczania leku opiera się na czasie. Konstrukcja jest tak obliczona, że zawartość wewnętrznej przestrzeni wypełnionej lekiem nie jest zmuszona do jej opuszczenia zanim urządzenie nie osiągnie wcześniej wybranego rejonu docelowego w strefie żołądkowo-jelitowej.

Udowodniono, że pewne białka i peptydy takie jak interleukina-II, interferon, czynnik stymulujący okrężnicę, czynnik martwicy nowotworu i hormon stymulujący melanocyty mogą stworzyć nowe i skuteczne terapie dla chorób, które obecnie są w nikłym stopniu kontrolowane, zaakceptowanie tych białek jako leków jest obecnie ograniczone przez metody dostarczania. Dostarczanie dookrężnicze może być korzystną drogą podawania leku dla tych i innych nowych leków białkowych i peptydowych. Dodatkowo, dostarczanie dookrężnicze jest również ważne dla docelowego kierowania leków w leczeniu stanów zapalnych jelita i wrzodziejącego zapalenia okrężnicy.

Metody leczenia innych stanów chorobowych okrężnicy mogą odnieść korzyści z bezpośredniego uwalniania leku w okrężnicy. Przewlekłe zaparcia, samoistne lub spowodowane przez leki (np. morfina, dopamina) lub przez stany chorobowe (np. choroba Parkinsona, uszkodzenia rdzenia kręgowego, stwardnienie rozsiane, cukrzyca) są często spowodowane dysfunkcją ruchliwości okrężnicy

PL 203 733 B1 (Sarna, S.K., Digest. Dis. & Sci. 36: 827-882 (1991); Sarna, S.K., Digest. Dis. & Sci. 36: 998-1018 (1991)). Takie stany nie są zadowalająco leczone przy użyciu dostępnych leków przeczyszczających.

Dysfunkcja ruchliwości okrężnicy może być scharakteryzowana przez (i) niezdolność aktywności motorycznej okrężnicy do wprawienia w ruch zawartości kałowej w kierunku odbytu (bezwładność okrężnicy lub porażenie żołądka) i (ii) niezdolności motorycznej okrężnicy do zapewnienia siły propulsywnej w czasie defekacji (okrężnicza pseudo-obstrukcja).

W wię kszoś ci przypadków dysfunkcja ruchliwoś ci okrężniczej jest wynikiem zaburzeń neurologicznych. Leczenie w tych przypadkach powinno być dlatego skierowane w stronę polepszenia przenoszenia zawartości wewnątrz światła przewodu, przez zmianę systemów kontroli układu nerwowego. Środki pobudzające motorykę przewodu pokarmowego są środkami, które polepszają przejście materiału przez układ żołądkowo-jelitowy. Wpływają one na ruchliwość układu żołądkowo-jelitowego poprzez wprowadzenie specyficznych komórkowych oddziaływań lek-receptor, mogą zakłócać uwalnianie jednego lub więcej mediatorów wpływających na ruchliwość układu żołądkowo-jelitowego, takich jak acetylocholina lub dopamina, lub mogą działać bezpośrednio na mięśnie gładkie. W wyniku tego ruchliwość układu żołądkowo-jelitowego może być stymulowana przez antagonistów dopaminy, takich jak metoklopramid i domperydon lub przez substancje, które zwiększają uwalnianie acetylocholiny, takie jak metoklopramid i cyzapryd lub przez substancje, które bezpośrednio wiążą się z receptorami muskarynowymi na mięśniu gładkim, takie jak betanechol. Stwierdzono jednak, że środki takie powodują neuroendokrynowe efekty uboczne lub przyspieszają obieg okrężniczy bez jednoczesnego wzrostu częstości wypróżnień.

Wykazano, że odwracalne inhibitory acetylocholinoesterazy, takie jak neostygmina i jej sole, fizostygmina i jej sole oraz bromek pirydostygminy zwiększają ruchliwość okrężnicy i wywołują defekację a nawet biegunkę, jeśli podawane są dożylnie lub doustnie (Kreis, M.E. et al. Gastroenterology 114:S0128 (1998); Ponevc, R.J. et al. Gastroenterology 114:G0140 (1998); Turegano-Fuentes, F., et al., Dis. Colon Rectum 40: 1353-1357 (1997); Stephenson, B.M., et al., The Lancet 342: 1181-1182 (1993); Keeler, J.R., et al., J. Am. Med. Assoc. 266: 693-695 (1991); Sadjapour, K., J. Am. Med. Assoc. 249: 1148 (1983); Anderson, N.E., et al., Neurology 47: 985-987 (1996); Battle, W.M., et al., Gastroenterology 79: 1217-1221 (1980)). Nie jest jednak korzystne systematyczne podawanie tych leków, ponieważ oddziałują one na mięśnie gładkie całego ciała dając efekty uboczne nie do zaakceptowania. Podawanie doustne jest również problematyczne z powodu błędnej biodostępności i możliwości, że te leki wywołają efekty uboczne wcześniej w układzie żołądkowo-jelitowym (Breyer-Pfaff, U., et al., Clin. Pharmacol. Ther. 37: 495-501 (1985); Aquilonius, S.M., et al., Eur. J. Clin. Pharmacol. 18: 423-428 (1980)).

Istnieje również zapotrzebowanie na dostarczenie do okrężnicy leków, o których doniesiono, że są absorbowalne w okrężnicy takie jak, między innymi, steroidy i ksantyny. Powinno to zwiększyć wydolność i umożliwić zmniejszenie wymaganej skutecznej dawki (Godbillon, J. et al. British Journal of Clinical Pharmacology 19: 113S (1985); Antonin, K. et al. British Journal of Clinical Pharmacology 19: 137S (1985); Fara, J.W., Third International Conference on Drug Absorption, Edinburgh (1988)). Wiadomo, że propranolol, oksprenolol, metropolol, timolol i benazepryl są korzystnie absorbowane w jelicie czczym, podczas gdy cymetydyna, furosemid, hydrochlorotiazyd i amoksycylina są korzystnie absorbowane w dwunastnicy. Przegląd, patrz Rubinstein, A., Biopharm. Drug Dispos. 11: 465-475 (1990).

Obecnie dostępne podawane dojelitowo preparaty leków przeznaczone do dostarczania dookrężniczego nie są dopuszczalne do długotrwałego stosowania u ludzi, po części z powodu potencjalnej toksyczności związków azowych. Istnieje zapotrzebowanie na ulepszony układ dostarczania dookrężniczego, który może być zastosowany z różnorodnymi lekami i związkami bioaktywnymi. Szczególnie istnieje zapotrzebowanie na dostarczanie leków i inne leki pobudzające motorykę przewodu pokarmowego do okrężnicy i ich bezpośrednie uwalnianie w celu leczenia zaparcia. Takie dostarczanie powinno być korzystne z tego względu, że umożliwia ono dostarczenie leku do miejsca oddziaływania a tym samym pozwala na użycie mniejszych dawek i uniknięcie problemów zarówno biodostępności, ogólnoustrojowych efektów ubocznych jak i miejscowych efektów ubocznych w górnej części strefy żołądkowo-jelitowej.

W związku z tym istnieje zapotrzebowanie na odmianę bezpoś redniego dostarczania układu docelowego dostarczania leku. Bezpośrednie dostarczanie leku zapewnia taką korzyść, że wysokie stężenie leku jest niezbędne w stosunkowo krótkim czasie czy to z powodów klinicznych czy też w celu wywoł ania gradientu powodowanego stężeniem tak aby wzmocnić absorpcję .

PL 203 733 B1

Przedmiotem wynalazku jest układ do natychmiastowego uwalniania pożądanego środka miejscowo w przewodzie żołądkowo-jelitowym zwierzęcia, charakteryzujący się tym, że zawiera rdzeń z pożądanym środkiem, nierozpuszczalny w wodzie polimer, pęczniejący w nastę pstwie ekspozycji na środowisko wodne a przy tym nie tworzący silnego żelu, substancję dezintegrującą oraz sztywną powłoczkę otaczającą rdzeń.

Powłoczka posiada zewnętrzną powierzchnię i zawiera osadzony w hydrofobowym polimerze nierozpuszczalny w wodzie ziarnisty materiał hydrofilowy tworzący kanały, od zewnętrznej powierzchni powłoczki do rdzenia. Ziarnisty materiał powłoczki zawiera polimer wybrany z grupy obejmującej nierozpuszczalny w wodzie polisacharyd, nierozpuszczalny w wodzie usieciowany polisacharyd, nierozpuszczalną w wodzie sól polisacharydu z metalem, nierozpuszczalną w wodzie usieciowaną proteinę, nierozpuszczalny w wodzie usieciowany peptyd, nierozpuszczalny w wodzie kompleks proteina : polisacharyd, nierozpuszczalny w wodzie kompleks peptyd : polisacharyd, polisacharyd lub proteinę lub peptyd nierozpuszczalny wskutek oddziaływania z poli-kationem lub poli-anionem i nierozpuszczalny w wodzie usieciowany polimer hydrofilowy w postaci suchego proszku, które w kanałach kontrolują szybkość przenikania środowiska wodnego do rdzenia. Sztywność powłoczki jest taka, że obszar pod krzywą naprężenie-odkształcenie bez rozerwania powłoczki wynosi co najmniej 0,009MPa.

Korzystnie rdzeń jest wybrany z grupy obejmującej tabletkę, kapsułkę i pigułkę.

Korzystnie nierozpuszczalny w wodzie nośnik jest wybrany z grupy obejmującej: kopolimer dimetyloaminoetyloakrylano/etylometyloakrylanowy, kopolimer na bazie estrów kwasów akrylowych i metakrylowych z niską zawartością czwartorzędowych grup amoniowych, w którym stosunek molowy grup amoniowych do pozostałych obojętnych estrów kwasów (met)akrylowych wynosi około 1:20, i kopolimer etylometakrylano/chlorotrimetyloamoniometylometakrylowy, oraz kopolimer oparty na estrach kwasu akrylowego i metakrylowego o niskiej zawartości czwartorzędowych grup amoniowych, w którym stosunek molowy grup amoniowych do pozostałych obojętnych estrów kwasu (met)akrylowego wynosi 1:40, etylocelulozę, szelak i zeinę. Zewnętrzna powierzchnia powłoczki jest również korzystnie powleczona powłoczką dojelitową. Pęczniejący materiał rdzenia jest wybrany z grupy obejmującej polisacharyd, usieciowany kwas poliakrylowy i modyfikowaną celulozę.

Polisacharyd jest korzystnie wybrany z grupy obejmującej nierozpuszczalne sole metali lub usieciowane pochodne alginianu, pektynę, żywicę guarową, żywicę tragakantową i karageninę, skrobię, skrobię mikrokrystaliczną, celulozę mikrokrystaliczną, ich sole z metalami i ich kowalencyjnie usieciowane pochodne.

Modyfikowana celuloza jest korzystnie wybrana z grupy obejmującej usieciowane pochodne hydroksypropylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, metylocelulozy i karboksymetylocelulozy oraz sole karboksymetylocelulozy z metalami. Polisacharyd materiału ziarnistego powłoczki korzystnie wybrany jest z grupy obejmującej nierozpuszczalne sole metaliczne pektyny, karageniny, żywicy tragakantowej, i kwasu alginowego, oraz nierozpuszczalne usieciowane pochodne żywicy guarowej, dekstranu, karageniny, żywicy tragakantowej, pektyny, skrobi, hydroksypropylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, karboksymetylocelulozy i kwasu alginowego, celulozy, celulozy mikrokrystalicznej, nierozpuszczalnej skrobi i skrobi mikrokrystalicznej.

Nierozpuszczalna sól metaliczna kwasu alginowego wybrana jest korzystnie z grupy obejmującej alginian wapnia, alginian cynku, alginian glinu, alginian żelazowy i alginian żelazawy, a korzystnie nierozpuszczalna sól metaliczna pektyny jest wybrana z grupy obejmującej pektynian wapnia, pektynian cynku, pektynian glinu, pektynian żelazowy i pektynian żelazawy.

Usieciowanie polisacharydu materiału ziarnistego powłoczki jest dokonane reagentem sieciującym wybranym z grupy obejmującej formaldehyd, glutaraldehyd, epichlorohydrynę, dichlorek kwasowy, bezwodnik kwasowy, diizocyjaniany, diaminy i boraks.

Nierozpuszczalna w wodzie usieciowana proteina materiału ziarnistego powłoczki jest wybrana z grupy obejmują cej usieciowaną glutaraldehydem hydrolizowan ą ż elatynę , usieciowaną formaldehydem hydrolizowaną żelatynę, usieciowaną glutaraldehydem żelatynę, usieciowaną formaldehydem żelatynę, usieciowany glutaraldehydem kolagen i usieciowany formaldehydem kolagen.

Korzystnie nierozpuszczalnym w wodzie usieciowanym polimerem hydrofilowym jest karbomer lub Crospovidon.

Nierozpuszczalnym w wodzie nośnikiem jest etyloceluloza, a nierozpuszczalnym w wodzie ziarnistym materiałem hydrofilowym jest pektynian wapnia.

Korzystnie jelitową powłoczkę stanowi kopolimer kwasu metakrylowego/metakrylanu metylu lub etyloakrylanowy kopolimer anionowy oparty na i) kwasie metakrylowym i metakrylanie metylu lub ii) na

PL 203 733 B1 kwasie metakrylowym i akrylanie etylu, w którym stosunek wolnych grup karboksylowych do grup estrowych wynosi 1:1. Środek dezintegrujący wybrany jest korzystnie z grupy obejmującej krospowidon i skrobię mikrokrystaliczną a rdzeń zawiera ponadto ś rodek zwię kszają cy twardość.

Korzystnie środek zwiększający twardość jest wybrany spośród grupy obejmującej celulozę mikrokrystaliczną, skrobię, poliwinylopirolidon, hydroksypropylocelulozę o niskiej masie molowej i hydroksypropylometylocelulozę o niskiej masie molowej.

Pożądanym uwalnianym środkiem jest środek diagnostyczny lub terapeutyczny.

Korzystnie środek terapeutyczny jest wybrany z grupy obejmującej niesteroidowe środki przeciwzapalne (NSAID), leki steroidowe, środki antykoncepcyjne, hormony steroidowe, czynniki tłumiące odporność, leki rozszerzające oskrzela, leki przeciw dusznicy, leki obniżające ciśnienie, leki znoszące stany skurczowe, środki przeciw zapaleniu okrężnicy, środki przeciwarytmiczne, leki przeciwnowotworowe, leki białkowe lub peptydowe, hormony, szczepionki, leki przeciwzakrzepowe, środki przeciwmigrenowe, glibenklamid, agonistę receptora 5-hydroksytryptaminy typ 1A, antagonistę receptora 5HT3, metkefamid, mentol, antybiotyk, analogi prostaglandyny E, leki pobudzające motorykę przewodu pokarmowego, agonistę cholinergicznego, antagonistę dopaminy oraz odwracalny inhibitor acetylo-cholinoesterazy.

Korzystnie środek terapeutyczny jest wybrany z grupy obejmującej środek pobudzający motorykę przewodu pokarmowego, agonistę cholinergicznego i odwracalny inhibitor acetylocholinoesterazy, przy czym korzystniej gdy środkiem terapeutycznym jest odwracalny inhibitor acetylocholinoesterazy lub niesteroidowy środek przeciwzapalny.

Odwracalny inhibitor acetylocholinoesterazy jest wybrany z grupy obejmującej bromek pirydostygminy, neostygminę, bromek neostygminy, metylosiarczan neostygminy, fizostygminę, salicylan fizostygminy i siarczan fizostygminy. Niesteroidowy środek przeciwzapalny jest wybrany z grupy obejmującej diklofenak, flurbiprofen i sulindak.

Zastosowanie układu według wynalazku do wytwarzania leku do dostarczania pożądanego środka do przewodu żołądkowo-jelitowego zwierzęcia. Korzystnie fragment przewodu żołądkowo-jelitowego, w którym środek jest uwalniany, jest wybrany z grupy obejmującej żołądek, jelito cienkie, okrężnicę i odbytnicę, przy czym układ jest podawany doustnie.

Wynalazek dotyczy układu dostarczania docelowego kierowania do jednego lub więcej konkretnych miejsc w przewodzie pokarmowym.

Układ dostarczania zawiera rdzeń i powłoczkę. Rdzeń zawiera lek w połączeniu z materiałem nośnikowym. Ten materiał nośnikowy ma właściwość pęcznienia w środowisku wodnym jakie znajduje się w przewodzie pokarmowym. Z tego powodu rdzeń ma zasadniczą właściwość zdolności absorbowania dużej ilości wody i znacznego spęcznienia. Tym niemniej rdzeń ma też zasadniczą właściwość ulegania gwałtownej dezintegracji po zerwaniu powłoczki. Powłoczka stosowana w wynalazku zapobiega uwalnianiu leku przed czasem z góry ustalonym, zanim materiał ziarnisty w powłoczce nie spę cznieje do tego stopnia, ż eby umożliwić wniknię cie wodnego ś rodowiska do rdzenia. Rdzeń pęcznieje i rozsadza powłoczkę. Następnie odsłonięty rdzeń ulega dezintegracji uwalniając zawarty w nim lek.

Stosownie to tego, w pierwszym przykładzie rdzeń zawiera następujące składniki: nierozpuszczalny w wodzie polimer, który ulega znacznemu spęcznieniu ale nie tworzy mocnego żelu (to jest hydrożelu), środek dezintegrujący i utwardzacz.

Użyteczne polimery nierozpuszczalne w wodzie obejmują, nie ograniczając zakresu, nierozpuszczalne sole metalu i polisacharydu, takiego jak pektynian wapnia albo alginian wapnia, lub mocno usieciowany polisacharyd taki jak aldehyd glutarowy sieciowany z żywicą guarową, pektyną, kwasem alginowym lub inną żywicą roślinną. W korzystnych przykładach praktycznej realizacji polimerem nierozpuszczalnym w wodzie jest pektynian wapnia.

Użyteczne środki dezintegrujące obejmują, nie ograniczając zakresu, Crosspovidon. Inne środki dezintegrujące są też znane w tej dziedzinie.

Użyteczne utwardzacze obejmują, nie ograniczając zakresu mikrokrystaliczną celulozę. W korzystnym przykładzie rdzeń występuje w postaci tabletek i pastylek, szczególnie tabletek sprasowanych i tabletek szkieletowych.

Powłoczka składa się z materiału, który nie jest rozpuszczalny lub jest minimalnie rozpuszczalny w środowisku wodnym, w którym jest osadzony hydrofilowy, nierozpuszczalny w wodzie materiał ziarnisty. Zasadniczymi cechami powłoczki są względnie sztywny polimer hydrofobowy, na którym osadzone są cząstki nierozpuszczalnego polimeru hydrofilowego, który umożliwia wniknięcie wody

PL 203 733 B1 pod kontrolą. Korzystnie cząstki posiadają zdolność pęcznienia. Powłoczka służy do kontrolowania szybkości wnikania płynu do tabletki. Czynniki, które wpływają na szybkość przyjmowania płynu to: procent wagowy cząstek hydrofilowych, rozmiar cząstek, właściwość pęcznienia cząstek i stopień hydrofilowości. Rdzeń może także wpływać na szybkość przyjmowania wody dla danej grubości powłoczki. Stosunkowo wysokie stężenie rozpuszczalnych w wodzie soli w rdzeniu (względem otoczenia tabletki) wywołuje wysoki osmotyczny gradient poprzez powlekającą membranę, wzmagając pobieranie płynu.

Taki projekt pozwala na kontrolowane wprowadzenie wody lub środowiska wodnego, takiego jak strefa żołądkowo-jelitowa, do urządzenia. Jeśli środowisko wodne oddziałuje z substancją ziarnistą, to ta substancja ziarnista ulega spęcznieniu. Ostatecznie ziarna tworzą kanaliki z zewnętrznej części urządzenia do rdzenia zawierającego lek. Rdzeń nasiąka płynem i następnie pęcznieje, rozrywa powłoczkę, ulega dezintegracji a całość lub większość leku jest uwalniana z efektem rozsadzania. Można zaprojektować rdzeń o różnych szybkościach pęcznienia, na przykład szybkie pęcznienie, średnio szybkie, wolne etc. Zgodnie z tym miejsce uwalniania leku jest kontrolowane przez zmianę konkretnych parametrów, takich jak grubość zewnętrznej powłoczki, ilość cząstek osadzonych w powłoczce, typ cząstek osadzonych w powłoczce, rozkład wielkości cząstek substancji ziarnistej osadzonej w powłoczce, nośnik rdzenia, szybkość pęcznienia rdzenia, zdolność pęcznienia substancji ziarnistej w powłoczce, hydrofilowość substancji ziarnistej w powłoczce, szybkość pęcznienia rdzenia oraz stężenie soli w rdzeniu.

Układ dostarczania leku według wynalazku dotyczy sposobu dojelitowego podawania leku lub innego związku bioaktywnego pacjentowi potrzebującemu takiego leku kiedykolwiek jest to niezbędne lub pożądane, aby taki lek był dostarczony w konkretne miejsce w strefie żołądkowo-jelitowej. W wynalazku lek nie jest uwalniany wyłącznie poprzez kanaliki wytworzone w powłoczce, lecz jest uwalniany poprzez efekt rozsadzanie w czasie z góry ustalonym, w którym powłoczka będzie rozerwana i tabletka ulegnie dezintegracji z jednoczesnym uwalnianiem cał oś ci lub wię kszoś ci leku.

Z tego powodu obecny wynalazek jest uż yteczny przy miejscowym lub docelowym dostarczaniu leku, gdzie powolne uwalnianie jest niepożądane lub gdzie niezbędne jest maksymalne stężenie. Korzystne jest również polepszenie wchłaniania leków trudno wchłanianych przez dostarczenie wysokiego gradientu stężenia przez światło przewodu w punkcie rozważanym jako odpowiedni - czy to w jelicie cienkim czy też w okrężnicy, chociaż w korzystnych przykładach praktycznej realizacji miejscem uwalniania leku jest okrężnica.

Korzystne obszary leczenia obejmują, nie ograniczając zakresu, jelito kręte i okrężnicę.

Dalej układ dostarczania leku zapewnia sposób osiągania skutecznych poziomów jednego lub więcej leków przeznaczonych do miejscowego leczenia chorób konkretnych rejonów przewodu pokarmowego. Choroby te obejmują, nie ograniczając zakresu, chorobę Crohn'a, zapalenie okrężnicy, biegunki, syndrom podrażnionego jelita (IBS), miejscowe działania spazmolityczne, owrzodzenia śluzówki, biegunki, zaparcia, polipy, rak, cysty, zaburzenia infekcyjnych i zaburzenia pasożytnicze. Układ dostarczania leku dotyczy sposobu doustnego uodpornienia albo poprzez kępki Peyera albo przez okrężnicę.

Dodatkowo, układ dostarczania leku stwarza możliwość docelowego dostarczania miejscowego środków do terapii fotodynamicznej.

Układ dostarczania leku dotyczy ogólnoustrojowego dostarczania efektywnego poziomu leków poprzez wybrane obszary układu pokarmowego. Leki, które są lepiej wchłaniane i/lub wykazują mniejsze działanie uboczne w odległych częściach przewodu pokarmowego mogą być kierowane do tych właśnie miejsc. Układ dostarczania umożliwia dostarczenie leku do dwunastnicy, jelita czczego, jelita krętego, okrężnicy wstępującej, poprzecznicy i okrężnicy zstępującej jako miejsca dla ogólnoustrojowego dostarczania leku.

Poza tym wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania układu dostarczania leku. Korzystny sposób uzyskanie zawiesiny hydrofilowej, nierozpuszczalnej w wodzie substancji ziarnistej w alkoholowym roztworze polimeru hydrofobowego. Ta zawiesina jest powlekana natryskowo na rdzeniu tabletki lub kapsułki przy zastosowaniu zwyczajowych technologii powlekania.

Przedmiot wynalazku jest przedstawiony na rysunku, na którym

Fig. 1. przedstawia Diklofenak uwalniany z tabletek 229-76/A (10% CPV), powlekany etylocelulozą/CaP (stosunek 1:1).

Fig. 2. Diklofenak uwalniany z tabletek 229-99/A (5% CPV), powlekany etylocelulozą/CaP (stosunek 1:1).

PL 203 733 B1

Fig. 3. Diklofenak uwalniany z tabletek 229-93/B (twardość 11-13), powlekany etylocelulozą/CaP (stosunek 1:1).

Fig. 4. Diklofenak uwalniany z tabletek 229-93/A (twardość 5-6), powlekany etylocelulozą/CaP (stosunek 1:1).

Fig. 5. Salicylan sodu uwalniany z tabletek 229-113 powlekany etylocelulozą/CaP (stosunek 1:1).

Fig. 6. Diklofenak uwalniany z tabletek 263-129 (krystaliczny CaP + CPV + EC, krystaliczny diklofenak + CPV + EC; 50% Emcocel; D=7mm), powlekany etocelem 20/CaP (stosunek 1:1).

Fig. 7. Diklofenak uwalniany z tabletek 263-123 (krystaliczny CaP + CPV + EC, krystaliczny diklofenak + CPV + EC; 50% Emcocel; D=7mm), powlekany etocelem 20/CaP (40% CaP).

Fig. 8. Diklofenak uwalniany z tabletek 263-123 (krystaliczny CaP + CPV + EC, krystaliczny diklofenak + CPV + EC; 50% Emcocel; D=7mm), powlekany etocelem 20/CaP (45% CaP).

Fig. 9. Diklofenak uwalniany z tabletek 263-123 (krystaliczny CaP + CPV + EC, krystaliczny diklofenak + CPV + EC; 50% Emcocel; D=7mm), powlekany etocelem 20/CaP (55% CaP).

Fig. 10. Diklofenak uwalniany z tabletek 229-76/A powlekany etylocelulozą/CaP (stosunek 3:7).

Fig. 11. Bromek pirydostygminy uwalniany z tabletek 350-80 (10 mg leku/tabletkę) powlekany etylocelulozą/CaP (stosunek 1:1).

Szczegółowy opis korzystnych przykładów praktycznej realizacji

Definicje

Wiele pojęć używanych w farmakologii jest tu szeroko stosowanych zaproponowano więc następujące definicje w celu lepszego i prawidłowego zrozumienia wyszczególnienia i zastrzeżeń oraz zakresu przedstawionych z użyciem tych pojęć. Jeśli nie stwierdzono tego konkretnie, pojęcia tu zastosowane są zgodne z ich normalnym i/lub rozpoznawanym w tej dziedzinie znaczeniem.

Na przykład, pojęcia okrężnica, jelito grube, jelito cienkie, żołądek, odbytnica, i jelito kręte wszystkie one są używane zgodnie z ich rozpoznawanym w tej dziedzinie znaczeniem.

Pod pojęciem urządzenie do dostarczania lub układ dostarczania należy rozumieć preparat, który pozwala uskutecznić dostarczanie żądanego środka, takiego jak lek. Preparat może być kombinacją prostych lub złożonych preparatów chemicznych z lub bez zaróbek. Dostarczanie może być kontrolowane tak, że miejsce, czas, szybkość uwalniania i/lub właściwe uwalnianie i dostarczenie żądanego środka może być zadane przez skład preparatu. Taka kontrola może być zrealizowana środkami fizycznymi i/lub chemicznymi. W kontekście obecnego wynalazku urządzenie do dostarczania i układ dostarczania są wymienne.

Pod pojęciem lek należy rozumieć środek farmaceutyczny lub fizjologiczny, skład, związek bioaktywny lub ich kombinację użyteczne w diagnozowaniu, leczeniu, łagodzeniu, traktowaniu lub zapobieganiu chorobie lub w każdym innym celu medycznym. Zamierzone jest aby pojęcie lek interpretować szeroko i nie rozpatrywać go w kategoriach składu chemicznego lub czynności biologicznej.

Pod pojęciem rdzeń należy rozumieć dowolną środkową część czegokolwiek. W odniesieniu do obecnego wynalazku pojęcie rdzeń w szczególności odnosi się do części układu dostarczania leku, który jest otoczony przez powłoczkę zawierającą substancję ziarnistą i który zawiera lek, który będzie uwolniony z układu dostarczania.

Pod pojęciem substancji ziarnistej należy rozumieć kompozycję składającą się z oddzielnych cząsteczek. W kontekście obecnego wynalazku te oddzielne cząsteczki osadzone są w substancji powlekającej otaczającej rdzeń. Pobieranie płynu przez te cząsteczki z utworzeniem kanalików, porów lub siatek umożliwia spęcznienie rdzenia. Podczas pęcznienia nierozpuszczalnego polimeru jego poszczególne cząsteczki pęcznieją ale pozostają indywidualnymi cząsteczkami. Nie ulegają one koalescencji do monożelu (tj. żelu spójnego), co zapobiegało by dezintegracji tabletki (tj. zachowania jako hydrożelu).

W kontekś cie obecnego wynalazku otoczka, powł oczka, film, warstwa, pokrywanie i im podobne są zamienne.

Pod pojęciem nierozpuszczalne w wodzie należy rozumieć brak podatności na rozpuszczenie. W kontekście obecnego wynalazku właściwość nierozpuszczalności w wodzie jest ważna jak następuje. Zarówno film hydrofobowy jak i cząstka hydrofilowa są nierozpuszczalne w wodzie i nierozpuszczalne w płynach przewodu pokarmowego. Właściwość ta jest ważna dla powłoczki hydrofobowej ponieważ zapobiega ona przedwczesnemu rozpuszczeniu powłoczki i następującemu po nim niekontrolowanemu uwolnieniu leku. Ta właściwość jest ponadto ważna dla cząsteczki hydrofilowej, ponieważ utworzone kanaliki pozostają nietknięte i w dalszym ciągu pozwalają aby przepływ płynu kontro12

PL 203 733 B1 lował czasowe uwalnianie leku. Wynikiem rozpuszczenia cząstki byłyby puste kanaliki, które spowodowałyby niepożądaną przyspieszoną absorpcję wody i/lub przedwczesne uwalnianie leku.

W przeciwieństwie do tego, pod pojęciem rozpuszczalne w wodzie należy rozumieć podatność na rozpuszczenie. Pojęcie hydrofobowy zastosowane do filmu oznacza, poza swoją normalną definicją, względnie nieprzepuszczalny dla wody i dla związków rozpuszczalnych w wodzie. Pojęcie hydrofilowy zastosowane do filmu oznacza, poza swoją normalną definicją, względnie przepuszczalny dla wody i dla związków rozpuszczalnych w wodzie.

Pod pojęciem osadzony lub osadzenie należy rozumieć trwałe umocowanie materiału w środowisku. W kontekście obecnego wynalazku pojęcie to odnosi się do substancji ziarnistej związanej ze środowiskiem powlekającym.

Pojęcia mikrokapsułka, mikrocząsteczka i mikropęcherzyk używane są w znaczeniu rozpoznawanym w tej dziedzinie jako cząsteczki kuliste lub częściowo kuliste w zakresie od poniżej mikrometra do około 1000 mikrometrów. Korzystne zakresy są od 1 do 200 mikrometrów, a w szczególności od 2 do 100 mikrometrów.

Termin „kanalik należy rozumieć jako połączenie, którym może przepłynąć płyn. W kontekście wynalazku połączenie to jest tworzone na skutek absorpcji wody i spęcznienia substancji ziarnistej w powłoczce tak, że istnieje ciągłe oddziaływanie pomiędzy napęczniałą substancją ziarnistą z wytworzeniem przewodów, przez które wnika wodne środowisko z zewnątrz układu lub urządzenia dostarczania i jest ostatecznie w kontakcie z substancją rdzenia w urządzeniu.

Pod pojęciem podawanie należy rozumieć wprowadzenie urządzenia lub układu dostarczania według wynalazku do obiektu. Jeżeli podawanie jest celem leczenia, podawanie może być albo profilaktyczne albo z powodów terapeutycznych. Jeśli substancja podawana jest profilaktycznie to jest ona dostarczana przed pojawieniem się objawów. Profilaktyczne podawanie substancji ma za zadanie zapobiegać lub osłabiać występujące potem objawy. Jeśli substancja podawana jest leczniczo to jest ona dostarczana na początku lub krótko po wystąpieniu objawów. Lecznicze podawanie tej substancji służy do osłabienia właściwych symptomów.

Pod pojęciem zwierzę rozumiane jest każde żyjące stworzenie, w którym urządzenie według wynalazku może być skuteczne. Układ dostarczania i sposoby według wynalazku nie ograniczają zakresu do podawania leku ludziom i w szczególności są użyteczne w weterynaryjnym podawaniu leków zwierzęciu, obejmując ale nie ograniczając, zwierzęta domowe takie jak psy, koty, konie, ryby i ptaki, zwierzęta z ZOO, kontrolę dzikich zwierząt i ich leczenie oraz rolniczo ważne zwierzęta przemysłu spożywczego i przetwórstwa mlecznego, takie jak bydło, krowy mleczne, trzoda chlewna i drób.

Obecny wynalazek dotyczy układu dostarczania lub urządzenia dodosiarczania, który zawiera nierozpuszczalną w wodzie lub względnie nierozpuszczalną w wodzie powłoczkę wokół ulegającego pęcznieniu rdzenia zawierającego lek. Powłoczka składa się z hydrofobowego polimeru odpornego na wniknięcie wody do tabletki z hydrofilowymi, nierozpuszczalnymi cząstkami, zdolnymi do spęcznienia (ale nie koniecznie), przez które roztwór wodny, pod kontrolą, wnika do tabletki. Powłoczka służy do kontrolowania szybkości wnikania płynu do tabletki. Projekt polega na tym, że powłoczka określa szybkość absorpcji wody podczas pęcznienia rdzenia, która zależy od szybkości absorpcji wody i od własności pęcznienia rdzenia, wyznaczając szybkość zerwania powłoczki.

Własności rdzenia dalej dają mu właściwość ulegania dezintegracji po zerwaniu powłoczki, dając uwalnianie leku z efektem rozsadzania we wcześniej ustalonym miejscu w strefie żołądkowo-jelitowej. Lek może być umieszczony w substancji rdzenia lub inaczej związany z substancją rdzenia, np. przez suchą domieszkę lub przez granulowanie na mokro. Rdzeń może występować w postaci tabletki szkieletowej lub kapsułki zawierającej lek. Rdzeń może występować w postaci pastylek czystego leku. Alternatywnie, rdzeń może zawierać pastylki leku ułożonego warstwowo w oddzielną substancję rdzenia. Alternatywnie, rdzeń może zawierać mikrokapsułki, które zawierają substancję leku. Więcej niż jedna z tych form może być obecna i więcej niż jeden lek może być dostarczany w tym samym układzie dostarczania. We wszystkich tych postaciach uwalnianie leku z rdzenia jest efektywne.

Rdzeń posiada zasadniczą właściwość bycia zdolnym do absorbowania wystarczającej ilości płynu do znacznego spęcznienia i gwałtownej dezintegracji po zerwaniu powłoczki. Przez znaczne spęcznienie” należy rozumieć, że zachodzi wystarczające spęcznienie do wywołania ciśnienia, które inicjuje i/lub inaczej ułatwia dezintegrację. Przez gwałtowną dezintegrację należy rozumieć, że dezintegracja zachodzi zasadniczo z efektem rozsadzania a rozsadzanie to jest wystarczające do uwalniania efektywnej ilości leku z urządzenia lub układu dostarczania.

PL 203 733 B1

Zasadniczymi składnikami rdzenia są (1) nierozpuszczalny polimer, który jest zdolny do znacznego spęcznienia, ale który nie tworzy mocnego żelu, (2) środek dezintegrujący i (3) utwardzacz. Przykład użytecznego nierozpuszczalnego w wodzie polimeru obejmuje, nie ograniczając zakresu stosowania, nierozpuszczalną w wodzie sól metalu i polisacharydu. W korzystnym przykładzie realizacji, polimer stanowi pektynian wapnia lub alginian wapnia. W najbardziej korzystnym przykładzie najbardziej korzystnym jest pektynian wapnia. Jeśli stosowany jest pektynian wapnia to jest on obecny w rdzeniu korzystnie w zakresie okoł o 20-70% (wag./wag.) bardziej korzystnie 30-60%.

Innym przykładem użytecznego nierozpuszczalnego w wodzie polimeru jest mocno usieciowany polisacharyd. Korzystne przykłady praktycznej realizacji takich polisacharydów obejmują aldehyd glutarowy usieciowany żywicą guarową, pektyną i kwasem alginowym. Inne użyteczne polimery obejmują inne usieciowane żywice roślinne.

Jeśli polimer jest usieciowany, to usieciowanie to powinno być takie, że polimer pęcznieje znacznie ale nie tworzy spójnego żelu. Właściwy stopień usieciowania (tj. duży w kontekście wynalazku) oznacza, że duży procent jednostek monomerowych jest usieciowany lub alternatywnie, że istnieje wiele wiązań poprzecznych w łańcuchu polimeru. Stopień bezwzględny usieciowania jest zmienny i jest oparty na żądanym wyniku. Takie usieciowanie może być skorelowane z tworzeniem hydrożelu drogą oznaczeń znanych w tej dziedzinie.

Środki dezintegrujące obejmują, nie ograniczając zakresu, Crospovidon i skrobię mikrokrystaliczną, chociaż jakikolwiek inny odpowiedni środek dezintegrujący jest właściwy. Powinny one być znane wykwalifikowanym w tej dziedzinie. Odnośnik zawierający listę środków dezintegrujących i innych rodzajów składników dawki leku można znaleźć, na przykład, w Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, Herbert A. Lieberman, et al., wyd. drugie, Marcell Dekker Inc., Nowy Jork, NY (1984). W najbardziej korzystnym przykł adzie praktycznej realizacji, korzystnym ś rodkiem jest Crospovidon. Crospovidon korzystnie jest obecny w rdzeniu w zakresie około 5-12% (wag./wag.) a najbardziej korzystnie około 10%.

Rdzeń zawiera także utwardzacz. Użyteczne utwardzacze obejmują, nie ograniczając zakresu stosowania, mikrokrystaliczną celulozę (Emcocel™), skrobię, poliwinylopropylidon, hydroksypropylocelulozę o niskim ciężarze cząsteczkowym i hydroksypropylometylocelulozę o niskim ciężarze cząsteczkowym. W korzystnym przykładzie celuloza mikrokrystaliczna (MCC) stanowi utwardzacz. MCC jest korzystnie obecne w rdzeniu w zakresie około 20-50% (wag./wag.) i najbardziej korzystnie 30-40%.

Rdzeń zawiera ewentualnie środki smarne takie jak stearynian magnezu, talk, środki poślizgowe takie jak krzemionka spalana, środki wiążące dla granulatów, takie jak etyloceluloza, poliwinylopropylidon i pektyna, z etylocelulozą (NF-7) jako środkiem wiążącym. Inne środki wiążące są również znane w tej dziedzinie (Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, wol. 1, Herbert A. Lieberman, et al., wyd. drugie, Marcell Dekker Inc., Nowy Jork, NY (1984)). Dzięki temu rdzeń może zawierać normalnie stosowane dodatki farmaceutyczne i zaróbki (patrz Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2-gie wydanie, Wade, A. I Weller, P. J., wyd. American Pharmaceutical Association (1994)).

Kombinacje materiałów są również użyteczne w rdzeniu. Na przykład, dodatkowe użyteczne materiały rdzenia obejmują, nie ograniczając zakresu kombinację pektynianu wapnia, skrobię mikrokrystalicznej, skrobię, poliwinylopropylidon, celulozę mikrokrystaliczną, fosforan wapnia i usieciowaną żywicę guarową. W korzystnych przykładach praktycznej realizacji materiał rdzenia obejmuje kombinację pektynianu wapnia, skrobi mikrokrystalicznej, skrobi, celulozy mikrokrystalicznej i fosforanu wapnia.

W korzystnym przykładzie praktycznej realizacji materiał rdzenia obejmuje pektynian wapnia, Crospovidon, celulozę mikrokrystaliczną, skrobię lub skrobię mikrokrystaliczną lub każdą ich kombinację. Inne materiały rdzenia obejmują, nie ograniczając zakresu, karboksymetylocelulozę, alginian wapnia, usieciowaną żywicę guarową, usieciowany polisacharyd, usieciowana żywicę roślinną, usieciowany polimer hydrofilowy, kwas alginowy, alginian sodu, karagen lub każdą inną standardową zaróbkę stosowaną w tabletkach znaną specjalistom w tej dziedzinie (patrz Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2-gie wyd., Wade, A. I Weller, P. J., wyd., American Pharmaceutical Association (1994)).

Powłoczka jest mieszaniną nierozpuszczalnego w wodzie hydrofilowego materiału ziarnistego osadzonego i zdyspergowanego w nierozpuszczalnym w wodzie materiale. Powłoczka nie musi być całkowicie nierozpuszczalna w wodzie. Ważnym parametrem jest to, że pozwala on na powolne wprowadzenie wody lub środowiska wodnego jakie znajduje się w strefie żołądkowo-jelitowej. Kiedy płyn dociera do osadzonych cząstek hydrofilowych to wchłaniają one ten płyn. W końcu cząstki te

PL 203 733 B1 tworzą kanaliki z zewnętrznej części urządzenia do rdzenia zawierającego lek. Środowisko wodne wnika poprzez kanaliki pod kontrolą, powodując spęcznienie rdzenia. Powłoczka jest rozerwana w czasie z góry ustalonym i rdzeń nastę pnie ulega dezintegracji. Rdzeń ulega spę cznieniu do takiego momentu, w którym integralność powłoczki jest zniszczona i całość lub większość leku jest uwalniana z efektem rozsadzania (krótki czas) w miejscu rozerwania. Powł oczka jest tak zaprojektowana, aby ulegała rozerwaniu w czasie z góry ustalonym tak, że rdzeń ulega dezintegracji i całość lub większość leku jest uwalniane w żądanym miejscu rozerwania.

Zasadniczą cechą powłoczki (1) jest względnie sztywny polimer hydrofobowy i (2) cząstki nierozpuszczalnego hydrofilowego polimeru, który korzystnie ulega spęcznieniu w płynie, co pozwala na kontrolowane wniknięcie płynu do rdzenia przy pomocy utworzonych w nim kanalików. Polimer powinien być dostatecznie sztywny, tak aby w przypadku zastosowania go jako filmu zawierającego nierozpuszczalną, hydrofilową cząstkę, parametr twardości, który jest powierzchnią pod krzywą nacisk-naprężenie, pod którym polimer nie ulega rozdarciu (jednostkami są energia/powierzchnia), wynosił co najmniej 0,009 Mpa, w zakresie 0,009-0,21.

Użyteczne, względnie sztywne polimery hydrofobowe obejmują, nie ograniczając zakresu stosowania, etylocelulozę, Eudragit RL™, Eudragit™, szelak i zeinę. Korzystnym polimerem jest celuloza. Najbardziej korzystnym polimerem jest etyloceluloza NE-20. Eudragit RL™ stanowi kopolimer dimetyloaminoetyloakrylanu/etylometyloakrylanu, kopolimeru na bazie estrów akrylowych i metakrylowych z niską zawartością czwartorzędowych grup amoniowych. Stosunek molowy grup amoniowych do pozostałych obojętnych (met)akrylowych estrów wynosi 1:20. Polimer ten odpowiada USP/NF Ammonio Methacrylate Copolymer Type A.

Eudragit RS™ stanowi etylometakrylan/chlorotrimetyloamoniometylometakrylowy kopolimer, kopolimer oparty na estrach kwasu akrylowego i metakrylowego o niskiej zawartości czwartorzędowych grup amoniowych. Stosunek molowy grup amoniowych do pozostałych obojętnych (met)akrylowych estrów wynosi 1:40. Polimer ten odpowiada USP/NF Ammonio Methacrylate Copolymer Type B.

Eudragit L™ stanowi kopolimer kwasu metakrylowo/metylometakrylowego lub etyloakrylowego, anionowy kopolimer oparty na kwasie akrylowym i metylometakrylowym lub na kwasie metakrylowym i etyloakrylanie. Stosunek wolnych grup karboksylowych do grup estrowych wynosi w przybliż eniu 1:1. Polimer ten odpowiada USP/NF Methacrylic Acid Copolymer Type A i Type C.

Nierozpuszczalne cząstki hydrofilowe w powłoczce korzystnie są cząstkami, które ulegną spęcznieniu. Przykłady użytecznych substancji stanowiących takie cząstki obejmują, nie ograniczając zakresu stosowania, polisacharydy. Takie polisacharydy obejmują, nie ograniczając zakresu stosowania, cząstki pektynianu wapnia, alginianu wapnia, ksantogenianu wapnia; każdą sól metalu i polisacharydu zawierającego grupę kwasową, która to sól powoduje nierozpuszczalność polisacharydu w wodzie, skrobię mikrokrystaliczną, skrobię nierozpuszczalną, każdy polisacharyd nierozpuszczalny w wodzie (np. celuloza lub celuloza mikrokrystaliczna), każ dy polisacharyd uczyniony nierozpuszczalnym przez oddziaływanie z poli-kationem lub poli-anionem oraz każdy kowalencyjnie usieciowany polisacharyd, w którym usieciowanie powoduje nierozpuszczalność polisacharydu w wodzie. Takie środki sieciujące obejmują, nie ograniczając zakresu stosowania, aldehyd glutarowy, aldehyd mrówkowy, epichlorohydryna, chlorki dikwasów, diizocyjaniany, bezwodniki dikwasów i diaminy. W najbardziej korzystnym przykładzie substancję cząstkową stanowi lub zawiera pektynian wapnia.

Materiał powlekający może ewentualnie zawierać plastyfikator dla poprawienia jego właściwości, co jest znane w tej dziedzinie.

Powłoczka, która sąsiaduje z rdzeniem i otacza rdzeń może być ewentualnie powlekana swoją własną, zewnętrzną powłoczką, w szczególności powłoczką dojelitową, co jest znane w tej dziedzinie. W szczególności jest to użyteczne, jeśli materiał powlekający rdzeń lub cząstki w nim osadzone jest narażony na szkodliwy wpływ warunków kwasowych panujących w żołądku. Dodatkowe powłoczki zewnętrzne obejmują, bez ograniczania zakresu stosowania, powłoczki, które ułatwiają przełykanie lub maskują smak.

W korzystnych przykładach praktycznej realizacji, materiał powlekający, który sąsiaduje z rdzeniem i w którym cząstki są osadzone, zawiera pektynian wapnia (jako hydrofilowe cząstki nierozpuszczalne) i Eudragit RL™ lub Eudragit RS™ (jako film hydrofobowy), Crospovidone i Eudragit RL™ lub Eudragit RS™ lub pektynian wapnia i etylocelulozę. W najbardziej korzystnym przykładzie praktycznej realizacji materiał powlekający zawiera pektynian wapnia i etylocelulozę, najbardziej korzystnie etylocelulozę NE-20.

PL 203 733 B1

Nośnik nierozpuszczalny w wodzie może zawierać lub nie zawierać plastyfikator, zgodnie z normalnymi w ł asnoś ciami filmu, co jest znane specjalistom w tej dziedzinie.

W korzystnych przykładach praktycznej realizacji, materiał powlekający obejmuje, nie ograniczając zakresu stosowania, każdą kombinację polisacharydu nierozpuszczalnego w wodzie, usieciowanego polisacharydu nierozpuszczalnego w wodzie, sól metalu i polisacharydu nierozpuszczalnego w wodzie, nierozpuszczalnego w wodzie usieciowanego biał ka lub peptydu, nierozpuszczalnego w wodzie usieciowanego hydrofilowego polimeru w postaci suchego proszku jako substancji ziarnistej i każdego polimeru hydrofobowego do powlekania, znanego w tej dziedzinie jako nośnika nierozpuszczalnego w wodzie. Konkretne przykłady użytecznych materiałów ziarnistych obejmują, nie ograniczając zakresu stosowania, nierozpuszczalną skrobię, skrobię mikrokrystaliczną, celulozę mikrokrystaliczną, chitosan, alginian wapnia lub cynku, ksantogenian wapnia, kompleks boraks-żywica guarowa, żywicę guarową usieciowaną aldehydem glutarowym lub mrówkowym, dekstran usieciowany aldehydem glutarowym lub mrówkowym, rozpuszczalną skrobię usieciowaną aldehydem glutarowym lub mrówkowym, dekstran usieciowany epichlorohydryną, skrobię rozpuszczalną usieciowaną aldehydem glutarowym lub mrówkowym, hydrolizowaną żelatynę usieciowaną aldehydem glutarowym lub mrówkowym, kolagen usieciowany aldehydem glutarowym lub mrówkowym, każdy nierozpuszczalny kompleks polisacharydu i białka lub peptydu, hydroksypropylocelulozę usieciowaną aldehydem glutarowym lub mrówkowym, hydroksyetylocelulozę usieciowaną aldehydem glutarowym lub mrówkowym, hydroksypropylometylocelulozę usieciowaną aldehydem glutarowym lub mrówkowym lub każdy z karbomerów (polimerów usieciowanych kwasem akrylowym). Konkretne przykłady nierozpuszczalnego w wodzie nośnika obejmują, nie ograniczając zakresu, Eudragit RL™, Eudragit RS™, etylocelulozę, szelak i zeinę.

W korzystnym przykładzie praktycznej realizacji według wynalazku, układ dostarczania lub urządzenie dostarczania stanowi tabletka, która zawiera materiał rdzenia, który jest tabletką ulegającą dezintegracji. Tabletka jest otrzymywana z zastosowaniem standardowych sposobów granulacji i tabletkowania a powlekana z zastosowaniem technologii panwiowego powlekania. Zamiast roztworem tabletki natryskiwane są zawiesiną materiału ziarnistego w roztworze lub delikatną zawiesiną polimerowego materiału powlekającego. Zawiesina jest mieszana celem utrzymania jej względnej homogeniczności. Powietrze ciepłe lub zimne jest przepuszczane ponad tabletkami, tak aby umożliwić utworzenie filmu i wysuszenie tabletek. Odpowiednie rozpuszczalniki do takich polimerowych roztworów lub zawiesin to typowe rozpuszczalniki znane specjalistom z dziedziny natryskowego powlekania tabletek i obejmują one, nie ograniczając zakresu, wodę, etanol, aceton i izopropanol. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest etanol.

Jednak należy stwierdzić, że każdy materiał ulegający spęcznieniu jest możliwie użyteczny jako materiał rdzenia. Wymaganie funkcyjne jest takie, że rdzeń pod wpływem środowiska wodnego w strefie żo łądkowo-jelitowej i nastę pującym po tym działaniu kanalików utworzonych przez substancję ziarnistą, która zaabsorbowała wodę spęcznieje na tyle, aby rozerwać powłoczkę i ulec dezintegracji na tyle, aby pozwolić całości lub większości leku obecnego w rdzeniu, aby był uwolniony w efekcie rozsadzania. Każdy materiał moż e być zastosowany, jak sprawdzono to doświadczalnie, aby spowodować niezbędny stopień spęcznienia.

Jednak należy także stwierdzić, że każdy materiał może utworzyć osadzoną cząstkę. Wymaganie funkcyjne jest takie, że materiał absorbuje substancję wodną w strefie żołądkowo-jelitowej, potem następuje utworzenie kanalików lub siatki, przez które substancja wodna może wpływać do rdzenia i umoż liwić jego spę cznienie.

Uwalnianie leku jest kontrolowane przez zmianę następujących parametrów: (1) wymiaru substancji ziarnistej, (2) grubości powłoczki, (3) rodzaju materiału tworzącego substancję ziarnistą, (4) stosunku substancji ziarnistej, (5) materiału tworzącego nierozpuszczalny film, (6) spęcznienia substancji ziarnistej, (7) hydrofilowości własnej substancji ziarnistej, (8) szybkości spęcznienia rdzenia i (9) stężenia soli w rdzeniu.

Średnica rdzenia może leżeć w zakresie od 1 mm do 15 mm, a korzystnie od 6 do 9 mm. Poziom powlekania może leżeć w zakresie od 2 do 50 mg/cm², a korzystnie od 4 do 20 mg/cm². Procent substancji ziarnistej w powłoczce może leżeć w zakresie od 1 do 95%, a korzystnie 50-70%. Wymiar cząsteczki substancji ziarnistej może leżeć w zakresie od 0,1 do 500 mikrometrów, a korzystnie od 1 do 150 mikrometrów.

W szczególnie korzystnych przykładach praktycznej realizacji, układ lub urzą dzenie dostarczania stanowi 9 mm tabletka leku (np. salicylanu sodu lub sól sodowa diklofenaku), polimer, który ulega

PL 203 733 B1 spęcznieniu (np. pektynian wapnia), środek zapewniający dezintegrację tabletki (np. Crospovidon) i utwardzacz (np. celuloza mikrokrystaliczna) pokryta zawiesiną jednej części pektynianu wapnia i jedną częścią etylocelulozy w 20-30 częściach etanolu. Najlepsze wyniki otrzymano z pektynianem wapnia o wymiarze cząsteczki <149 μ powłoczką filmu 13 mg/cm². Ten przykład praktycznej realizacji umożliwia dostarczanie rozpuszczalnego leku do okrężnicy, ponieważ pozwala to na w przybliżeniu czterogodzinne spowolnienie w uwalnianiu leku w warunkach in vitro USP Intestinal TS (jelitowy roztwór testowy) (U.S. Pharmacopeia XXII, National Formulary XVII, str. 1789 (1990) jeśli używano aparatu rozpuszczającego 2 (U.S. Pharmacopeia XXII, National Formulary XVII, str. 1579 (1990)).

Korzystnym przykładem praktycznej realizacji jest powlekanie przy zastosowaniu Eudragit L™ jako otoczki dojelitowej w celu ochrony pektynianu wapnia przed wpływem kwasowego pH żołądka. Otoczka dojelitowa rozpuszcza się w górnej części jelita cienkiego. Cząstka pektynianu wapnia ulega powoli spęcznieniu w miarę wnikania do powłoczki płynu jelitowego. Po około czterech godzinach tworzą się kanaliki, rdzeń ulega spęcznieniu i lek jest uwalniany w efekcie rozsadzania po dezintegracji tabletki. Cieńsza otoczka zmniejsza opóźnienie w uwalnianiu leku i umożliwia dostarczanie leku do odległej części jelita cienkiego.

W ten sposób układ dostarczania służy jako sposób docelowego dostarczania leków podawanych dojelitowo do różnych rejonów strefy żołądkowo-jelitowej. Zgodnie z tym podmiot wymagający leczenia żądanym środkiem może być poddany leczeniu spożywając podane doustnie kompozycje według wynalazku.

Przykłady środków użytecznych w dostarczaniu dookrężniczym obejmują niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID) takie jak sulindak, diklofenak, flurbiprofen, indometacyna i aspiryna, leki steroidowe, takie jak deksametazon, budezonid, beklometazon, flutikazon, tioksokortol i hydrokortizon, środki antykoncepcyjne lub hormony steroidowe takie jak estrogen, estradiol, i testosteron, leki zmniejszające odczyny immunologiczne takie jak cyklosporyna, leki rozszerzające oskrzela takie jak teofilina i salbutamol, leki przeciw dusznicy i leki obniżające ciśnienie takie jak diazotan izosorbidu, monoazotan izosorbidu, nitrogliceryna, nifedypina, oksprenolol, diltiazem, kaptopryl, atenolol, benazepryl, metoprolol, i wazopryl, leki znoszące stany skurczowe takie jak bromek cimetropium, środki przeciwzapalne takie jak kwas 5-aminosalicylowy, środki przeciwarytmiczne takie jak chinidyna, werapamil, prokainamid i lidokaina, leki cytostatyczne takie jak metotreksat, tamoksyfen, cyklofosfamid, merkaptopuryna i etopozyd, leki białkowe lub peptydowe takie jak insulina, hormon wzrostu, interleukina II, interferon, kalcytonina, leuprorelina, czynnik martwicy nowotworów, czynnik wzrostu kości, hormon stymulujący melanocyty, kaptopryl, analog oktapeptydu somatostatyny, cyklosporyna, inhibitor reniny, dysmutaza nadtlenkowa, inne hormony i szczepionki, białka lub peptydy zawierające antygeny tkanek pod działaniem autoimmunizacyjnym do absorpcji przez kępki Peyer'a (Cardenas, L. I Clements, J. D., Clin. Microbiol. Rev. 5/3: 328-342 (1992)), leki przeciwzakrzepowe takie jak heparyna lub krótkołańcuchowa heparyna, środki przeciwmigrenowe takie jak ergotamina, glibenklamid, gepiron-agonista receptorów 5-hydroksytryptaminy typ1A, ondansetron- antagonista receptorów 5HT3, metkefamid, mentol, antybiotyki takie jak neomycyna, β-laktamy takie jak ampicylina i amoksycylina, cefalosporyny takie jak cefaleksyna i kloksacylina oraz makrolidy takie jak erytromycyna, analogi PGE1 do ochrony śluzówki żołądkowo-dwunastniczej przed uszkodzeniem NSAID, takie jak mizoprostol, leki pobudzające motorykę przewodu pokarmowego takie jak metoklopramid i cyzapryd, agoniści cholinergiczni tacy jak betanechol, karbachol, methacholine i pilokarpina, antagoniści dopaminy takie jak metoklopramid i domperidon, odwracalne receptory acetylocholinoesterazy takie jak neostygmina i jej sole, fizostygmina i jej sole i bromek pirydostygminy.

Leki białkowe takie jak LH-RH i insulina, mogą przetrwać dłużej i być lepiej zaabsorbowane z okrężnicy niż z jelita cienkiego. Wykazano, że inne leki posiadają absorpcję okrężniczą, takie jak diklofenak, chinidyna, teofilina, diazotan izosorbidu, nifedypina, oksprenolol, metoprolol, glibenklamid, gepiron- receptor agonistyczny 5-hydroksytryptaminy typ1A, ondansetron- antagonista receptorów 5HT3, metkefamid, mentol, benazepryl (inhibitor ACE).

Przykłady leków użytecznych w leczeniu różnych innych rejonów przewodu pokarmowego są następujące: Gastro Esophagal Reflux Disease - antagoniści receptorów H2 (np. Tagamet, Zantac), inhibitory pompy protonowej (np. Omeprazole), Candida esophagitis - nystatyna lub klotrimazol, Duodendal Ulcer - antagoniści receptorów H2, prostaglandyny, (np. Cytotec, Prostin), inhibitory pompy protonowej (np. Prilosec, Omeprazole, Sukralfat), agoniści receptora H2 Pathological Hypersecretory Conditions, Zolinger-Ellison Syndrom; agoniści receptora H2 Gastritis, analogi PGE1 do ochrony śluzówki żołądkowo-dwunastniczej przed urazami NSAID takie jak mizoprostol, leki GHR-IH do leczenia

PL 203 733 B1 zapalenia trzustki, takie jak somatostatyna i leki znoszące stany skurczowe do leczenia miejscowych stanów skurczowych takie jak bromek cimetropium.

Terapeutyczne zalety układu dostarczania zależą od jego zdolności do dostarczania efektywnego poziomu leków do konkretnego miejsca w strefie żołądkowo-jelitowej. Umożliwia to leczenie miejscowe chorób obejmujących, nie ograniczając ich zakresu, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohna, rak okrężnicy, zapalenie przełyku, Candida esophagitis, wrzody dwunastnicy, wrzody żołądka, zespół Zollingera-Ellisona (nowotwór wydzielający gastrynę), nieżyt żołądka, przewlekłe zaparcia, biegunki, zapalenie trzustki, skurcze miejscowe, infekcje miejscowe, pasożyty oraz inne zmiany w strefie żołądkowo-jelitowej będące wynikiem zaburzeń ogólnoustrojowych (np. stany zapalne, zakaźne i nowotworowe naczyń).

Bezpośrednie dostarczanie leków do tych rejonów zwiększa ilość leku zaabsorbowanego w tym rejonie i ilość leku, na którego działanie są bezpośrednio wystawione komórki w tym rejonie. Bezpośrednie dostarczanie lub docelowe kierowanie leków zmniejsza także układową dystrybucję leków i przez to zmniejsza niepożądane a przez to szkodliwe efekty uboczne.

Wysokie stężenia leku otrzymane przez bezpośrednie jego uwalnianie w, z góry ustalonej, części strefy żołądkowo-jelitowej może zwiększać absorpcję trudno wchłanianych leków na drodze zwiększonego gradientu stężenia.

Układ dostarczania lub urządzenie dostarczania jest także użyteczne dla celów diagnostycznych, takich jak dostarczanie docelowe środków cieniujących do badań rentgenodiagnostycznych (np. siarczanu baru, Amidotryzonianu sodu lub innych środków cieniujących zawierających jod) środków cieniujących do badań ultrasonograficznych (np. mikropęcherzyki zawierające powietrze), środki cieniujące lub wzmacniające do obrazowania w diagnostyce rezonansu magnetycznego, tomografii lub emisji pozytonowej. Układ dostarczania lub urządzenie dostarczania są także użyteczne dla dostarczania znaczników przeciwciał monoklonalnych w przypadku nowotworów.

Konkretne przykłady praktycznej realizacji otrzymanych preparatów kompozycji według wynalazku, obejmują na przykład tabletki szkieletowe, w szczególności tabletki otrzymane przez sprasowanie, pastylki szkieletowe jako takie albo umieszczone w kapsułce żelatynowej albo umożliwiające w każ dy inny sposób podawanie doustne, nanoczą stki leku osadzone na szkielecie, jako takie albo umieszczone w kapsułce żelatynowej albo umożliwiające w każdy inny sposób podawanie doustne oraz tabletki wielowarstwowe, kapsułki powlekane, mikrokapsułki powlekane, pastylki lub mikropastylki powlekane, pastylki lub mikropastylki powlekane w kapsułce, pastylki lub mikropastylki powlekane w powlekanej kapsułce, powlekane pastylki, mikropastylki lub mikrokapsułki sprasowane w tabletkę i nastę pnie powlekane. Wszystkie metody otrzymywania takich preparatów są znane specjalistom w tej dziedzinie.

Ilość leku może zmieniać się jak to jest wymagane dla efektywnego dostarczania żądanego leku i w zależności od wieku pacjenta, płci, stanu fizycznego, choroby i innych kryteriów medycznych. Dodatkowo, ilość leku dostarczanego przez układ według wynalazku zależeć będzie od względnej skuteczności leku. Ilość konkretnego leku koniecznego do uzyskania skutecznych rezultatów w układzie dostarczania i sposoby według wynalazku mogą być oszacowane według metod znanych w tej dziedzinie. Na przykład, zalecane dawki takie jak przyjęte w tej dziedzinie (na przykład, patrz Physicians' Desk Reference, (E.R. Barnhart, wydawca), The Merck Index, Merck&Co., New Jersey, i The Pharmological Basis of Therapeutics, A.G. Goodman et al., wyd. Pergamon Press, New York), dostarczają podstaw do oszacowania ilości leku, która była uprzednio wymagana do zapewnienia efektywnego poziomu aktywności.

Przykłady leków, których ilości efektywne do użycia w układzie dostarczania według wynalazku mogą być tak określone, obejmują środki przeciwzapalne obejmujące niesteroidowe leki przeciwzapalne takie jak sulindak, indometacyna, diklofenak, flurbiprofen, aspiryna, deksametazon, budezonid, beklometazon, flutikazon, tioksokortol i hydrokortyzon, leki zmniejszające odczyny immunologiczne takie jak cyklosporyna, leki rozszerzające oskrzela takie jak salbutamol i teofilina, leki przeciw dusznicy i leki obniżające ciśnienie takie jak diltiazem, kaptopryl, nifedypina, diazotan izosorbidu, oksprenolol, leki znoszące stany skurczowe takie jak bromek cimetropium, środki przeciwnowotworowe takie jak metotreksat, tamoksyfen, cyklofosfamid, merkaptopuryna i etopozyd, środki przeciw zapaleniu okrężnicy takie jak kwas 5-aminosalicylowy, środki przeciwarytmiczne takie jak chinidyna, werapamil, prokainamid i lidokaina, leki białkowe lub peptydowe takie jak insulina, ludzki hormon wzrostu, interleukina-II, interferon, kalcytonina, leuprorelina, czynnik martwicy nowotworów, czynnik wzrostu kości, hormon stymulujący melanocyty, kaptopryl, somatostatyna, analog oktapeptydu somatostatyny, cyklo18

PL 203 733 B1 sporyna, inhibitor reniny, dysmutaza nadtlenkowa, inne hormony, szczepionki, leki przeciwzakrzepowe takie jak heparyna lub krótkołańcuchowa heparyna, środki przeciwmigrenowe takie jak ergotamina, leki pobudzające motorykę przewodu pokarmowego takie jak metoklopramid i cyzapryd, agoniści cholinergiczni tacy jak betanechol, karbachol, metacholina i pilokarpina, antagoniści dopaminy takie jak metoklopramid i domperidon, i odwracalne inhibitory acetylocholinoesterazy takie jak neostygmina i jej sole, fizostygmina i jej sole i bromek pirydostygminy.

Tabletki i kapsułki mogą być otrzymywane i badane metodami dobrze znanymi w tej dziedzinie, na przykład, jak opisano w Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, w szczególnoś ci w rozdziale 89, farmaceutyczna preparacja i wytwarzanie „Tablets, Capsules and Pills. We wszystkich przykładach praktycznej realizacji, jeśli trzeba więcej niż jeden lek może być dostarczany pacjentowi na tym samym szkielecie.

W przykładach realizacji dotyczących tabletek, na przykład, kompozycja według wynalazku może dostarczać szerokiego zakresu ilości leku, na przykład, ilość leku może zmieniać się od około 0,01-95% wagowych.

W innym przykł adzie realizacji, sprasowana tabletka jest tak wytwarzana, aby zawierać efektywne poziomy żądanego leku(ów) lub związku(ów) farmaceutycznego jak w przykładzie realizacji dotyczącym tabletek i ilości składników według wynalazku, które umożliwiają dezintegrację tabletki i uwalnianie leku(ów) po poddaniu tabletki dział aniu jednego lub więcej mikroorganizmów obecnych w okrężnicy. Inne odpowiednie przyk łady realizacji znane bę d ą specjalistom w tej dziedzinie.

Następujące przykłady dalej opisują materiały i sposoby używane w realizacji wynalazku. Nie jest zamierzone ograniczenie w żaden sposób przykładów według wynalazku.

P r z y k ł a d y 1-7 Materiały i sposoby

Proszek pektynianu wapnia zawierający 4% wapnia (klasa żywności) był dostarczony przez Genu-Copenhagen Pectin (Dania). Do otrzymania zawiesiny powlekającej pektynian wapnia poddano frakcjonowaniu używając wstrząsarki sitowej (Levy Laboratory Equipment, LTD) i sita 149 μ (ASTM 100,8 średnica) w celu otrzymania frakcji o wymiarze cząsteczki <149 u. Emcocel 90 M (mikrokrystaliczna celuloza) (klasa BP), Eudragit E 100(Eud.E), etyloceluloza EC-N100 NF 0100 (EC), stearynian magnezu (klasa USP), usieciowany poliwinylopirolidon (klasa USP) (CPVP lub Crospovidone), diklofenak sodu (klasa BP) i salicylan sodu (klasa USP) zakupiono odpowiednio od Mendel, Rohm Pharma (Niemcy), Aqualon (Holandia), Merck (Niemcy), Basf, AmoliOrganics (Indie) i Merck (Niemcy). Bromek pirydostygminy zakupiono od Orgasynth Industries (Francja).

Alkohol etylowy był klasy USP.

Granulację lub sposób mieszania na sucho użyto do otrzymania mieszanek do sprasowania w prasie tabletkowej. W sposobie mieszania na sucho wszystkie skł adniki preparatu oprócz stearynianu magnezu mieszano ręcznie w czasie 20-30 minut w worku polietylenowym. Następnie dodano stearynian magnezu i mieszankę poddano dodatkowemu mieszaniu w czasie 2-3 minut. Granulacja będzie opisana dla każdego indywidualnego eksperymentu.

Dwuwypukłe rdzenie o średnicy 8 mm sprasowano automatycznie używając jednostemplowej prasy do tabletkowania Korsh EK 0 obsługiwanej przez jednostkę napędową Erweka (AR 400). Waga rdzeni mieściła się w zakresie 220-300mg w zależności od preparatu rdzenia. Twardość rdzeni testowano używając Schleninger-2E Hardness Tester.

Dwuwypukłe rdzenie o średnicy 9 mm sprasowano także automatycznie używając Kilian RLS-15 piętnastostemplowej prasy do tabletkowania wyposażonej przez jednostkę kontrolną typu ROF-M. Twardość rdzeni w tym przypadku zmierzono używając przyrządu do badań twardości Vankel VK200RC.

Zawiesinę powlekającą otrzymano przez rozpuszczenie etylocelulozy (4% w/w)(8g EC/200 mg roztworu) w etanolu i następnie dodanie proszku pektynianu wapnia do uzyskania żądanego stosunku wagowego. Podczas procesu powlekania utrzymywano stale mieszanie zawiesiny powlekającej aby zapobiec wytrącaniu się pektynianu wapnia. Układ do powlekania składa się z polietylenowej panwi do powlekania (średnica około 12 cm), Heidolph (RZR 2051, elektroniczne) silnik napędowy, pompa perystaltyczna (Masterflex, Digital Consol Drive, Cole-Palmer Instrument Company) i dyszy składającej się z rury łączącej w kształcie „Y zamocowanej z jednej strony na układzie dostarczającym powietrze a na drugim końcu połączonej z pompą perystaltyczną zawierającą zawiesinę powlekając ą i końcówkę ze stali nierdzewnej 1,2 mm umieszczoną na wejściu rury łączącej. Warunki powlekania takie jak temperatura, szybkość natryskiwania (szybkość przepływu zawiesiny), ciśnienie powietrza (dla zawiesin

PL 203 733 B1 natryskowych), szybkość przepływu powietrza z wentylatora, szybkość obrotowa wentylatora są stałe w czasie procesu powlekania.

Badania rozpuszczalności przeprowadzono w płynie jelitowym TS (roztwór testowy) (bufor fosforanowy, pH 7,5 bez enzymów) używając przyrządu do badań rozpuszczalności Vankel 7000. Jedną tabletkę umieszczono w 900 ml płynu jelitowego TS i mieszano mieszadłem z szybkością 50 obrotów na minutę. Roztwory utrzymywano w temperaturze 37°C urządzeniu Vankel VK 650A grzejnik/cyrkulator. Próbki 3 ml pobierano używając Vankel VK 8000 Autosampler (urządzenie próbkujące) w przedziałach czasu od 30 minut do 4 godzin, następnie w przedziałach czasu od 1 godziny do 12 godzin i ostatecznie w przedziałach czasu od 2 do 20 godzin. Właściwe oznaczenie uwalniania leków (wyniki rozpuszczania) z zarówno powlekanej jak i niepowlekanej tabletki przeprowadzono używając HP 8452A Diode-Array Spectrophotometer. Leki uwalniane z powlekanych jak i niepowlekanych tabletek określono ilościowo używając krzywej kalibracyjnej otrzymanej z roztworu standardowego, roztworze jelitowym TS, w zakresie stężenia 0-50 ppm.

P r z y k ł a d 1

Kontrolowanie czasu rozsadzania przez ciężar (grubość) powłoczki

Tabletki otrzymano stosując mieszanie na sucho składników. Preparaty rdzenia są podane w tabeli 1 (229-76A). Rdzenie posiadały średnicę 8 mm i twardość 11-12 Kp. Rdzenie niepowlekane ulegały dezintegracji w płynie jelitowym TS w czasie paru sekund uwalniając cały diklofenak. Rdzenie były powlekane natryskowo z różnymi ilościami etylocelulozy : pektynianu wapnia (1:1 w/w). Wyniki przedstawiono na Fig. 1. Powłoczka 8 mg na tabletkę daje spowolnienie 2 godzinne, 11 mg daje spowolnienie 4 godzinne, 17 mg daje spowolnienie 9 godzinne, 20 mg daje spowolnienie 12 godzinne. W każdym przypadku tabletki uległy całkowicie dezintegracji po czasie spowolnienia.

Zmniejszenie ilości Crospovidonu do 5% (preparat 229-99A) dało zasadniczo identyczne wyniki. Na Fig. 2, 7 mg na powłoczkę tabletki daje w wyniku spowolnienie 2 godzinne, 12 mg daje w wyniku spowolnienie 4 godzinne, 17 mg daje w wyniku spowolnienie 8 godzinne, zanim lek zostaje uwolniony w efekcie rozsadzania. Preparaty bez Crospovidonu w ogóle nie dawały efektu rozsadzania.

T a b l i c a 1: Preparaty rdzenia tabletki

	229-76A	229-99A
pektynian Ca %	59	59
Emmocel %	20	25
CPVP %	10	5
diklofenak-Na %	10	10
stearynian-Mg %	1	1
średnica mm	8	8
twardość kp	12	12
ciężar mg	259,4	256,5

P r z y k ł a d 2

Wpływ twardości tabletki

Rdzenie tabletek otrzymano używając sposobu mieszania na sucho i sprasowania z różną siłą ściskania, tak aby wytworzyć tabletki o różnej twardości. Preparat był identyczny do 229-76A (tablica 1). Rdzenie tabletki 229-93B dają twardość 11-13 kp podczas gdy rdzenie tabletki 229-93A dają twardość 5-8 kp. Rdzenie były powlekane natryskowo z etylocelulozą : pektynianem wapnia w stosunku w/w 1:1 tak jak w przykładzie 1.

Badania rozpuszczalności tabletek powlekanych 229-93B, pokazanych na Fig. 3 wykazały, że 12 mg powłoczka na tabletkę daje pięciogodzinne spowolnienie zanim lek zostaje uwolniony z rozsadzaniem. Tabletki powlekane 229-93A nie wykazują rozsadzenia podczas uwalniania leku. Spowolnienie 7-8 godzinne dla poziomu powłoczki około 10 mg na tabletkę spowodowało uwalnianie leku w powolny sposób (Fig. 4).

PL 203 733 B1

P r z y k ł a d 3

Wpływ utwardzacza (Emcocel) i składnika spęczniającego (pektynian wapnia)

Rdzenie tabletki wytwarzano albo bez Emcocel (preparat 229-99B, patrz tablica 2), albo bez polimeru spęczniającego pektynianu wapnia (preparat 229-99C, patrz tablica 2). Tabletki otrzymano w warunkach ś ciskania co dało im prawie identyczną twardość.

T a b l i c a 2: Preparaty rdzenia tabletki

	229-99B	229-99C
pektynian Ca %	79	0
Emmocel %	0	79
CPVP %	10	10
diklofenak-Na %	10	10
stearynian-Mg %	1	1
Średnica mm	8	8
twardość kp	12	12,5
ciężar mg	255,4	224,1

Tabletki były powlekane natryskowo jak w przykładzie 1. W obu przypadkach tabletki nie wykazały czystego efektu rozsadzania podczas uwalniania leku. Po spowolnieniu uwalniania leku, które jest zależne od ciężaru powłoczki, lek był uwalniany z efektem rozsadzania częściowej zawartości leku a pozostała część była uwalniana powoli.

P r z y k ł a d 4

Wpływ rozpuszczalności leku na układ

Tabletki były wytwarzane z użyciem dobrze rozpuszczalnego leku salicylanu sodu zamiast częściowo rozpuszczalnego diklofenaku sodu. Użyty preparat opisano w tablicy 3. Tabletki były powlekane natryskowo ze zróżnicowaną grubością etylocelulozy: do pektynianu wapnia (1:1) jak w przykładzie 1.

Na Fig. 5 pokazano wyniki rozpuszczania tych tabletek w jelitowym TS. Salicylan sodu będąc bardziej rozpuszczalnym powoduje szybsze wnikanie wody do tabletki wywołując zmniejszenie czasów opóźnienia dla danej grubości powłoczki (porównaj Fig. 1 i 5). Powłoczka 15 mg dała czas spowolnienia tylko jedną godzinę, powłoczka 19 mg na tabletkę dała czas spowolnienia rozsadzenia leku dwie godziny, podczas gdy powłoczka 24 mg dała spowolnienie 2,5-3 godzinne. Siła osmotyczna dla wniknięcia wody jest wyższa jeżeli lek (sól) jest obecny w większym stężeniu w tabletce. Dla udowodnienia tego wyjaśnienia otrzymaliśmy podobne wyniki tworząc tabletki diklofenaku sodu z dodatkiem chlorku wapnia (tablica 3).

Tabletki te były również powlekane natryskowo jak w przykładzie 1. Powłoczka 19 mg dała spowolnienie rozsadzenia o jedną godzinę jeśli porównywane do spowolnienia 9 godzinnego dla 17 mg powłoczki obserwowanego w przykładzie 1.

T a b l i c a 3: Preparaty rdzenia tabletki

	229-113	229-85B
pektynian Ca %	59	59
Emmocel %	20	25
CPVP %	10	0
CaCl2 %	0	5
diklofenak-Na %	0	10
salicylan sodu %	10	0
stearynian-Mg %	1	1
średnica mm	8	8
twardość kp	12	9,5
ciężar mg	262,7	293,8

PL 203 733 B1

P r z y k ł a d 5

Rdzenie otrzymywane przez granulację

Rdzenie tabletek wytwarzano używając sposobu mokrej granulacji. Zaletą mokrej granulacji w stosunku do suchego mieszania jest polepszona jednorodność zawartości dla niskiego stężenia potencjalnych leków i zwiększonej powtarzalności procesu przechodząc od szarży do szarży. Granulacja poprawia również plastyczność prasowniczą proszku i twardość otrzymanych tabletek.

Granulację przeprowadzono następująco: 5,4 g etylocelulozy o niskiej lepkości (np. nf-7) rozpuszczono w 90 ml etanolu, 265 g pektynianu wapnia zmieszano z 15,75 g Crospovidonu. Dodano powoli roztwór etylocelulozy. Mieszaninę dobrze zmieszano w moździerzu tłuczkiem i następnie suszono w 60-65 stopni w czasie 1,5 godziny i w 40 stopniach przez noc.

Etylocelulozę o niskiej lepkości (0,9 g) rozpuszczono w 15 ml etanolu. Diklofenak (45 g) zmieszano z 2,7 g Crospovidonu i dodano roztwór etylocelulozy. Mieszaninę zmieszano w moździerzu tłuczkiem i suszono przez noc w 40 stopniach. Następnie zmieszano granulaty z pozostałymi składnikami i tabletki sprasowano.

T a b l i c a 4: Preparaty rdzenia tabletki

	263-129
pektynian Ca, granulat %	28,3
Emmocel (90M) %	50
CPVP %	10
diklofenak-Na, granulat %	10,7
stearynian-Mg %	1
średnica mm	7
twardość kp	10
ciężar mg	204,7

Granulowany pektynian wapnia pęcznieje bardziej efektywnie niż pektynian wapnia w postaci proszku, co pozwala obniżyć procentową zawartość pektynianu wapnia w preparacie. Tabletki preparatu 263-129 (tablica 4) zostały sprasowane i powleczone etylocelulozą i pektynianem wapnia (1:1). Rozpuszczalność badano w jelitowym TS. Wyniki są pokazane na Fig. 6. Tabletki powlekane 8 mg na tabletkę dało jednogodzinne spowolnienie rozsadzenia. Tabletki powlekane 11 mg dają spowolnienie 2,5-3 godzinne. Tabletki powlekane 17 mg dają spowolnienie 4-4,5 godzinne, 25 mg dają 7,5-8 godzinne spowolnienie.

P r z y k ł a d 6

Kontrolowanie czasu rozsadzenia przez zmianę stosunku EC:CaP

Alternatywnym sposobem kontrolowania czasu spowolnienia uwalniania leku w efekcie rozsadzania przez grubość powłoczki jest kontrolowanie ilości pektynianu wapnia w powłoczce. Rdzenie tabletek preparatu 263-129 (tablica 4) powlekano etylocelulozą:pektynianem wapnia, z zawartoś cią pektynianu wapnia w zakresie od 40% do 55%. Na Fig. 7 przedstawiono wyniki otrzymane dla powłoczki zawierającej 40% pektynianu wapnia, na Fig. 8 dla 45%, na Fig. 29 dla 50% i na Fig. 9 dla 55%. Wyniki pokazują, że dla każdego typu powłoczki okres spowolnienia uwalniania leku z efektem rozsadzania może być kontrolowany przez grubość powłoczki. Wyniki pokazują, że dla danej grubości powłoczki istnieje krótszy czas spowolnienia jeśli w powłoczce stężenie pektynianu wapnia jest wyższe. Tablica 5 jest zbiorem danych dla czasu spowolnienia jako funkcji % pektynianu wapnia.

T a b l i c a 5:

Spowolnienie uwalniania leku jako funkcja % CaP w powłoczce

ciężar powłoczki (mg)	% pektynianu wapnia	spowolnienie (godziny)
1	2	3
12	40	7
12	45	6

PL 203 733 B1 cd. tablicy 5

1	2	3
11	50	3
12	55	1,5

15	40	10
14	45	9
17	50	4
15	55	3,5

25	50	8
23	55	5

Ponadto, tabletki preparatu 229-76A (tablica 1) powlekano filmami o zawartości pektynianu wapnia 50% i 70%. Wyniki spowolnienia uwalnianiu leku dla 50% pektynianu wapnia w powłoczce pokazano na Fig. 1, a dla 70% na Fig. 10. Z zawartością 70% pektynianu wapnia w powłoczce potrzebowano grubej powłoczki aby umożliwić otrzymanie spowolnienie 4 godzinne.

P r z y k ł a d 7

Tabletki bromku pirydostygminy o spowolnionym całkowitym uwalnianiu (szarża 350-80)

Eudragit S100, 1,6 grama rozpuszczono w 10 ml etanolu.

Bromek pirydynostygminy 2,5 gm dodano do roztworu etanolowego, który mieszano do całkowitego rozpuszczenia. Pektynian wapnia, 40 gm, zmieszano z 2,4 gm Crospovidone w moździerzu z tł uczkiem podczas powolnego dodawania etanolowego roztworu eudragit S100 i bromku pirydynostygminy. Po dobrym zmieszaniu mieszaniny suszono ją w 40°C w czasie 16 godzin i następnie w 80°C w czasie 8 godzin.

Granulki przesiano i użyto frakcji <420 μ.

Granulki zawierające pirydynostygminę zmieszano z 1,4 gm dwutlenku krzemu, Aerosil R972, w czasie 5 minut celem polepszenia ich plastycznoś ci prasowniczej. Mieszaninę przeniesiono do worka polietylenowego i dodano 14 gm crosspovidone i 68,6 gm mikrokrystalicznej celulozy i Emcocel 90M. Mieszankę mieszano w czasie 20-30 minut. Dodano stearynian magnezu 1,24 gm i mieszankę mieszano w czasie następnych 2-3 minut. Dwuwypukłe rdzenie 8 mm sprasowano automatycznie w jednostemplowej prasie do tabletkowania Wick Ges.mbh. Rdzenie waż y ł y 250 mg i posiadał y twardość 10 Kp.

Rdzenie powlekano etylocelulozą: pektynianem wapnia 1:1 jak opisano w poprzednich przykładach i badano pod względem ich rozpuszczania w płynie jelitowym TS. Wyniki próby rozpuszczania przedstawiono na Fig. 11. Tabletki powlekane powłoczką 21,5 mg dały 4 godzinne spowolnienie bezpośredniego uwalniania zawartości leku. Tabletki powlekane powłoczką 31 mg dały 6,5 godzinne spowolnienie uwalniania leku w efekcie rozsadzania, podczas gdy tabletki powlekane powłoczka 44,2 mg dały 13 godzinne spowolnienie dostarczenia leku w efekcie rozsadzania.

Omówienie przykładowego materiału

Cząsteczki pektynianu wapnia w etylocelulozowym filmie są zdolne do radykalnej zmiany właściwości bariery filmowej i nadania nowego wymiaru kontroli uwalniania rozpuszczalnych leków ze szkieletu. Tabletka ulegająca dezintegracji nie jest zdolna do docelowego dostarczania leku bez odpowiedniej powłoczki. Powłoczka ta musi zapobiegać dyfuzji leku z tabletki i kontrolować pobieranie płynu do rdzenia tak, aby kontrolować czas i miejsce dezintegracji tabletki. Rdzeń musi być zdolny do rozerwania powłoczki w czasie z góry ustalonym i następnie ulegać dezintegracji.

W celu umoż liwienia docelowego dostarczania rozpuszczalnych leków konieczne jest stworzenie bariery dla dyfuzji. Taka bariera musi pozwolić na kontrolę uwalniania leku do ustalonego w czasie punktu, takiego, w którym lek uwalniany jest w małym stopniu albo wcale zanim to żądane. Kombinacja nierozpuszczalnych w wodzie ale hydrofilowych, cząstek w hydrofobowej powłoczce umożliwia kontrolę wnikania wody do tabletki i przez to kontrolowanie czasu dezintegracji. Wykazano, że można sterować kontrolowaniem kilku parametrów (procent cząsteczek, wymiar cząsteczek, grubość filmu,

PL 203 733 B1 tożsamość polimeru, tożsamość materiału ziarnistego i kompozycja rdzenia), czasem uwalniania leku z tabletki bezpośredniego dostarczania ulegającej dezintegracji.

Główny kierunek jest następujący;

1. Kompozycja rdzenia: im lepiej rozpuszczalne składniki, niezależnie od tego czy jest to lek czy sole, w rdzeniu, tym wyższe ciśnienie osmotyczne płynu przechodzącego przez membranę i tym szybciej płyn przechodzi przez kanaliki w membranie do rdzenia.

2. Procent cząstek: im większy procent hydrofilowych, nie rozpuszczalnych cząstek ziarnistych osadzonych w polimerze hydrofobowym, tym wcześniejsze uwalnianie leku. Uważa się, że wytwarzane jest więcej kanalików, przez które płyn może wnikać do rdzenia.

3. Wielkość ziarna cząstki: im mniejszy wymiar cząstki tym szybsze uwalnianie leku dla danego procentu cząstek. Mniejsze cząstki oznaczają, że liczbowo jest więcej cząstek dla danego procentu wagowego. Cząstki posiadają również większą powierzchnię właściwą, co umożliwia większe oddziaływanie cząstek osadzonych w filmie, co prawdopodobnie prowadzi do większej ilości kanalików dla wniknięcia płynu do rdzenia.

4. Grubość filmu: im grubszy film tym wolniejsze uwalnianie rozpuszczalnego leku. Grubszy film wymaga dłuższego czasu do spęcznienia hydrofilowych nierozpuszczalnych cząstek poprzez całkowity przekrój poprzeczny hydrofobowej bariery filmu.

5. Tożsamość polimeru i materiału ziarnistego: im bardziej hydrofobowy polimer tym dłuższy czas uwalniania jeśli wszystkie inne parametry są stałe. Utworzenie hydrofilowych kanalików wymaga więcej czasu jeśli polimer jest bardziej hydrofobowy. Im bardziej hydrofilowa i zdolna do spęcznienia substancja ziarnista tym szybsze uwalnianie, jeśli wszystkie inne parametry są stałe, ponieważ płyn wnika do rdzenia poprzez spęczniałe hydrofilowe kanaliki powodując spęcznienie rdzenia i rozsadzanie powłoczki. Im bardziej pęcznieje materiał ziarnisty tym większe kanaliki. Im bardziej hydrofilowa substancja ziarnista tym szybsze wytwarzanie kanalików i tym większa ich skuteczność w umożliwianiu dyfuzji płynu przez te kanaliki.

Ważne jest posiadanie wielu parametrów pozwalających na kontrolę bezpośredniego, całkowitego uwalniania leku, ponieważ każda kombinacja lek-szkielet jest specyficzna i cechy charakterystyczne różnych miejsc w strefie żołądkowo-jelitowej są również specyficzne.

Obecny wynalazek umożliwia dopasowanie projektu powlekania filmem do potrzeb każdego układu.

Claims

1. Układ do natychmiastowego uwalniania pożądanego środka miejscowo w przewodzie żołądkowo-jelitowym zwierzęcia, znamienny tym, że zawiera:

a. rdzeń zawierający pożądany środek, nierozpuszczalny w wodzie polimer, pęczniejący w następstwie ekspozycji na środowisko wodne a przy tym nie tworzący silnego żelu oraz substancję dezintegrującą,

b. sztywną powłoczkę otaczającą rdzeń, przy czym powłoczka posiada zewnętrzną powierzchnię i zawiera osadzony w hydrofobowym polimerze nierozpuszczalny w wodzie ziarnisty materiał hydrofilowy tworzący kanały, od zewnętrznej powierzchni powłoczki do rdzenia, przy czym ziarnisty materiał powłoczki zawiera polimer wybrany z grupy obejmującej nierozpuszczalny w wodzie polisacharyd, nierozpuszczalny w wodzie usieciowany polisacharyd, nierozpuszczalną w wodzie sól polisacharydu z metalem, nierozpuszczalną w wodzie usieciowaną proteinę, nierozpuszczalny w wodzie usieciowany peptyd, nierozpuszczalny w wodzie kompleks proteina : polisacharyd, nierozpuszczalny w wodzie kompleks peptyd : polisacharyd, polisacharyd lub proteinę lub peptyd nierozpuszczalny wskutek oddziaływania z poli-kationem lub poli-anionem i nierozpuszczalny w wodzie usieciowany polimer hydrofilowy w postaci suchego proszku, które w kanałach kontrolują szybkość przenikania środowiska wodnego do rdzenia, przy czym sztywność powłoczki jest taka, że obszar pod krzywą naprężenie-odkształcenie bez rozerwania powłoczki wynosi co najmniej 0,009MPa.

2. Układ według zastrz. 1, znamienny tym, że rdzeń jest wybrany z grupy obejmującej tabletkę, kapsułkę i pigułkę.

3. Układ według zastrz. 1, znamienny tym, że nierozpuszczalny w wodzie nośnik jest wybrany z grupy obejmującej: kopolimer dimetyloaminoetyloakrylano/etylometyloakrylanowy, kopo24

PL 203 733 B1 limer na bazie estrów kwasów akrylowych i metakrylowych z niską zawartością czwartorzędowych grup amoniowych, w którym stosunek molowy grup amoniowych do pozostałych obojętnych estrów kwasów (met)akrylowych wynosi około 1:20 i kopolimer etylometakrylano/chlorotrimetyloamoniometylometakrylowy, kopolimer oparty na estrach kwasu akrylowego i metakrylowego o niskiej zawartości czwartorzędowych grup amoniowych, w którym stosunek molowy grup amoniowych do pozostałych obojętnych estrów kwasu (met)akrylowego wynosi 1:40, etylocelulozę, szelak i zeinę.

4. Układ według zastrz. 1, znamienny tym, że zewnętrzna powierzchnia powłoczki jest również powleczona powłoczką dojelitową.

5. Układ według zastrz. 1, znamienny tym, że pęczniejący materiał rdzenia jest wybrany z grupy obejmującej polisacharyd, usieciowany kwas poliakrylowy i modyfikowaną celulozę.

6. Układ według zastrz. 5, znamienny tym, że polisacharyd jest wybrany z grupy obejmującej nierozpuszczalne sole metali lub usieciowane pochodne alginianu, pektynę, żywicę guarową, żywicę tragakantową i karageninę, skrobię, skrobię mikrokrystaliczną, celulozę mikrokrystaliczną, ich sole z metalami i ich kowalencyjnie usieciowane pochodne.

7. Układ według zastrz. 5, znamienny tym, że modyfikowana celuloza jest wybrana z grupy obejmującej usieciowane pochodne hydroksypropylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, metylocelulozy i karboksymetylocelulozy oraz sole karboksymetylocelulozy z metalami.

8. Układ według zastrz.1, znamienny tym, że polisacharyd materiału ziarnistego powłoczki jest wybrany z grupy obejmującej nierozpuszczalne sole metaliczne pektyny, karageniny, żywicy tragakantowej, i kwasu alginowego oraz nierozpuszczalne usieciowane pochodne żywicy guarowej, dekstranu, karageniny, żywicy tragakantowej, pektyny, skrobi, hydroksypropylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, karboksymetylocelulozy i kwasu alginowego, celulozy, celulozy mikrokrystalicznej, nierozpuszczalnej skrobi i skrobi mikrokrystalicznej.

9. Układ według zastrz. 8, znamienny tym, że nierozpuszczalna sól metaliczna kwasu alginowego jest wybrana z grupy obejmującej alginian wapnia, alginian cynku, alginian glinu, alginian żelazowy i alginian żelazawy.

10. Układ według zastrz. 8, znamienny tym, że nierozpuszczalna sól metaliczna pektyny jest wybrana z grupy obejmującej pektynian wapnia, pektynian cynku, pektynian glinu, pektynian żelazowy i pektynian żelazawy.

11. Układ według zastrz. 1, znamienny tym, że usieciowanie polisacharydu materiału ziarnistego powłoczki jest dokonane reagentem sieciującym wybranym z grupy obejmującej formaldehyd, glutaraldehyd, epichlorohydrynę, chlorki dikwasów, bezwodniki dikwasów, diizocyjaniany, diaminy i boraks.

12. Układ według zastrz. 1, znamienny tym, że nierozpuszczalna w wodzie usieciowana proteina materiału ziarnistego powłoczki jest wybrana z grupy obejmującej usieciowaną glutaraldehydem hydrolizowaną żelatynę, usieciowaną formaldehydem hydrolizowaną żelatynę, usieciowaną glutaraldehydem żelatynę, usieciowaną formaldehydem żelatynę, usieciowany glutaraldehydem kolagen i usieciowany formaldehydem kolagen.

13. Układ według zastrz. 1, znamienny tym, że nierozpuszczalnym w wodzie usieciowanym polimerem hydrofilowym jest karbomer.

14. Układ według zastrz. 1, znamienny tym, że nierozpuszczalnym w wodzie usieciowanym polimerem hydrofilowym jest Crospovidon.

15. Układ według zastrz. 1, znamienny tym, że polimerem nierozpuszczalnym w wodzie nośnikiem jest etyloceluloza, nierozpuszczalnym w wodzie ziarnistym materiałem hydrofilowym jest pektynian wapnia, a dojelitową powłoczkę stanowi kopolimer kwasu metakrylowego/metakrylanu metylu lub etyloakrylanowy kopolimer anionowy oparty na i) kwasie metakrylowym i metakrylanie metylu lub ii) na kwasie metakrylowym i akrylanie etylu, w którym stosunek wolnych grup karboksylowych do grup estrowych wynosi 1:1.

16. Układ według zastrz. 1, znamienny tym, że środek dezintegrujący jest wybrany z grupy obejmującej krospowidon i skrobię mikrokrystaliczną.

17. Układ według zastrz. 1, znamienny tym, że rdzeń zawiera ponadto środek zwiększający twardość.

18. Układ według zastrz. 17, znamienny tym, że środek zwiększający twardość jest wybrany spośród grupy obejmującej celulozę mikrokrystaliczną, skrobię, poliwinylopirolidon, hydroksypropylocelulozę o niskiej masie molowej i hydroksypropylometylocelulozę o niskiej masie molowej.

PL 203 733 B1

19. Układ według zastrz. 1, znamienny tym, że pożądanym uwalnianym środkiem jest środek diagnostyczny lub terapeutyczny.

20. Układ według zastrz. 19, znamienny tym, że środek terapeutyczny jest wybrany z grupy obejmującej niesteroidowe środki przeciwzapalne (NSAID), leki steroidowe, środki antykoncepcyjne, hormony steroidowe, czynniki tłumiące odporność, leki rozszerzające oskrzela, leki przeciw dusznicy, leki obniżające ciśnienie, leki znoszące stany skurczowe, środki przeciw zapaleniu okrężnicy, środki przeciwarytmiczne, leki przeciwnowotworowe, leki białkowe lub peptydowe, hormony, szczepionki, leki przeciwzakrzepowe, środki przeciwmigrenowe, glibenklamid, agonistę receptora 5-hydroksytryptaminy typ 1A, antagonistę receptora 5HT3, metkefamid, mentol, antybiotyk, analogi prostaglandyny E, leki pobudzające motorykę przewodu pokarmowego, agonistę cholinergicznego, antagonistę dopaminy oraz odwracalny inhibitor acetylo-cholinoesterazy.

21. Układ według zastrz. 20, znamienny tym, że ś rodek terapeutyczny jest wybrany z grupy obejmującej środek pobudzający motorykę przewodu pokarmowego, agonistę cholinergicznego, odwracalny inhibitor acetylocholinoesterazy.

22. Układ według zastrz. 21, znamienny tym, że środkiem terapeutycznym jest odwracalny inhibitor acetylocholinoesterazy.

23. Układ według zastrz. 22, znamienny tym, że odwracalny inhibitor acetylocholinoesterazy jest wybrany z grupy obejmującej bromek pirydostygminy, neostygminę, bromek neostygminy, metylosiarczan neostygminy, fizostygminę, salicylan fizostygminy i siarczan fizostygminy.

24. Układ według zastrz. 20, znamienny tym, że środkiem terapeutycznym jest niesteroidowy środek przeciwzapalny.

25. Układ według zastrz. 24, znamienny tym, że niesteroidowy środek przeciwzapalny jest wybrany z grupy obejmującej diklofenak, flurbiprofen i sulindak.

26. Zastosowanie układu określonego w zastrz.1 do wytwarzania leku do dostarczania pożądanego środka do przewodu żołądkowo-jelitowego zwierzęcia.

27. Zastosowanie według zastrz. 26, znamienne tym, że fragment przewodu żołądkowo-jelitowego, w którym środek jest uwalniany, jest wybrany z grupy obejmującej żołądek, jelito cienkie, okrężnicę i odbytnicę.

28. Zastosowanie według zastrz. 26, znamienne tym, że układ jest podawany doustnie.