PL204213B1 - Proszek do stosowania w inhalatorze proszkowym oraz sposób jego wytwarzania - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest proszek do stosowania w inhalatorze proszkowym zawierający frakcję drobno i gruboziarnistych cząstek nośnika oraz składnik aktywny w zmikronizowanej formie oraz sposób wytwarzania tego proszku.

Inhalacyjne leki anty-astmatyczne są szeroko stosowane do leczenia odwracalnych stanów skurczowych, stanów zapalnych i nadreaktywności dróg oddechowych.

Obecnie, najbardziej rozpowszechnionymi układami do leczenia inhalacyjnego są inhalatory ciśnieniowe z odmierzaną dawką (MDI), w których stosuje się gaz wytłaczający (propelent), służący do tłoczenia kropelek aerozolu zawierających produkt farmaceutyczny do układu oddechowego.

Pomimo praktyczności ich stosowania i popularności, MDI mają szereg cech niekorzystnych:

i) kropelki opuszczające ustnik dozownika mogą być zbyt duże albo mogą mieć bardzo dużą prędkość, co powoduje nadmierne osadzanie się ich w jamie ustnej i w gardle, ze stratą dla dawki docierającej do płuc; ilość leku, która przedostaje się do drzewa oskrzelowego może ulec dalszemu zmniejszeniu przy słabej technice inhalacji, z powodu powszechnie występujących trudności jakie stwarza pacjentom synchronizacja uruchomienia dozownika inhalatora z wdechem;

ii) chlorofluoro-węglowodory (CFC), takie jak freony zawarte jako gazy wytłaczające w MDI są przeciwwskazane ze względów ochrony środowiska, gdyż udowodniono ich niszczący wpływ na warstwę ozonową atmosfery.

Inhalatory proszkowe (PDI) stanowią cenną alternatywę dla MDI dla celów podawania leków do dróg oddechowych. Do głównych zalet PDI należą:

i) jako, że są to układy uruchamiane oddechem, nie wymagają koordynacji otwierania dozownika, gdyż uwolnienie leku jest zależne od własnego wdechu pacjenta;

ii) nie zawierają propelentów stanowiących zagrożenie dla środowiska;

iii) prędkość przepływu dostarczanych cząstek jest taka sama lub niższa od prędkości wdychanego powietrza, dzięki czemu cząstki te mają większą tendencję do utrzymywania się w strumieniu powietrza niż szybciej płynące cząstki z MDI, dzięki czemu w mniejszym stopniu osadzają się w górnych drogach oddechowych.

DPI można podzielić na dwa podstawowe typy:

i) inhalatory jednodawkowe, do podawania uprzednio podzielonych pojedynczych dawek związku aktywnego;

ii) inhalatory proszkowe wielodawkowe (MDPI), albo z uprzednio podzielonymi pojedynczymi dawkami albo uprzednio załadowane składnikiem aktywnym w ilości zabezpieczającej podanie wielu dawek; każda dawka jest sporządzana przez jednostkę odmierzającą w samym inhalatorze.

Na podstawie wymaganych szybkości przepływu wdychanego strumienia (w litrach/minutę), które z kolei ściśle zależą od konstrukcji i cech mechanicznych aparatów DPI, dzieli się je również na:

i) aparaty o niskich oporach przepływu (>90 litrów/minutę);

ii) aparaty o średnich oporach przepływu (około 60 litrów/minutę);

iii) aparaty o wysokich oporach przepływu (około 30 litrów/minutę).

Powyższe szybkości przepływu odnoszą się do spadku ciśnienia 4 Kpa (kilopaskali) według

Farmakopei Europejskiej (Eur. Ph.)

Leki przeznaczone do inhalacji jako proszki powinny być stosowane w postaci zmikronizowanego proszku, a więc charakteryzują się wielkością cząstek kilku mikrometrów ^m). Wielkość tę oznacza się ilościowo przez pomiar charakterystycznej równoważnej średnicy kulki, znanej jako średnica aerodynamiczna, wskazująca na zdolność cząstek do transportu w stanie zawieszonym w strumieniu powietrza. W dalszej części opisu przyjęto jako wielkość cząstek medianę masową średnicy aerodynamicznej (MMAD), odpowiadającą średnicy aerodynamicznej 50% masy cząstek. Za cząstki podlegające wdychaniu przyjmuje się ogólnie cząstki o średnicy od 0,5 do 6 μm, gdyż mają one zdolność penetracji do dolnych rejonów płuc, a więc, do oskrzelików i pęcherzyków płucnych, gdzie ma miejsce absorpcja. Większe cząstki w największym stopniu osadzają się w przestrzeni jamy ustnej i gardła, a więc, nie mogą osiągnąć powyższych miejsc, podczas gdy mniejsze cząstki są wydychane.

Jakkolwiek mikronizacja substancji aktywnej ma zasadnicze znaczenie dla jej osadzania się w niższych rejonach płuc podczas inhalacji, to wiadomo, że im drobniejsze są cząstki tym silniejsze są siły kohezji. Duże siły kohezji przeszkadzają w operacjach technologicznych z proszkiem w trakcie procesu produkcyjnego (przesypywanie, napełnianie). Ponadto, pogarszają one własności zsypowe cząstek, działając na korzyść aglomeracji i/lub ich adhezji do ścianek. W aparatach wielodawkowych

PL 204 213 B1

PDI, zjawiska te ujemnie wpływają na ładowanie proszku ze zbiornika do komory aerozolowej, stwarzając kłopoty z obsługą i z precyzją odmierzania dawki.

Słabe właściwości zsypowe są również niekorzystne pod względem wdychanej frakcji dostarczanej dawki, gdyż cząstki aktywne nie są w stanie wydostać się z inhalatora, pozostając przylepione do jego wnętrza albo opuszczają inhalator w postaci dużych aglomeratów; zaglomerowane cząstki nie mogą z kolei osiągnąć oskrzelików i pęcherzyków płucnych. Ta niepewność, co do stopnia aglomeracji cząstek przy każdym kolejnym uruchomieniu inhalatora jak również niepewność co do różnic pomiędzy inhalatorami i różnymi partiami cząstek, jest również przyczyną słabej powtarzalności podawanej dawki.

W stanie techniki, jedną z moż liwych metod poprawienia wł a ś ciwoś ci zsypowych takich proszków jest prowadzona w kontrolowany sposób ich aglomeracja, w wyniku której zmikronizowane cząstki tworzą kuleczki o stosunkowo wysokiej gęstości i zwartości. Proces ten jest zwany sferonizacją, a wytworzone kuliste czą stki nazywa się peletkami. Jeś li przed sferonizacją , skł adnik aktywny zostanie zmieszany z wieloma drobnymi cząstkami jednej lub większej ilości zaróbek, to otrzymany produkt jest nazywany miękkimi peletkami.

Z drugiej strony, proszki do inhalacji powinny być sporzą dzane przez zmieszanie zmikronizowanej substancji leczniczej z materiałem nośnika (na ogół laktozy, korzystnie monowodzianu α-laktozy) występującym w postaci gruboziarnistych cząstek, z wytworzeniem tak zwanych mieszanin standardowych (ordered mixtures).

Jednakże, zarówno mieszaniny standardowe jak i peletki powinny mieć właściwości efektywnego uwalniania cząstek leku podczas inhalacji, umożliwiając ich dotarcie do docelowego miejsca w płucach.

W tym względzie, dobrze wiadomo, że siły międzycząsteczkowe występujące pomiędzy dwoma składnikami w mieszaninach standardowych mogą ulec odwróceniu, stając się być zbyt duże, co zapobiega oddzielaniu się zmikronizowanych cząstek leku od powierzchni gruboziarnistych cząstek nośnika podczas inhalacji. Powierzchnia cząstek nośnika rzeczywiście nie jest gładka, występują na niej chropowatości i szczeliny, będące miejscami o wysokiej energii, do których cząstki składnika aktywnego są korzystnie przyciągane i do których przylegają z większą siłą. Poza tym, mieszaniny standardowe, zawierające składniki aktywne o słabej sile działania mogą sprawiać trudności z jednorodnością dystrybucji, a zatem, odmierzania dokładnych dawek.

Z drugiej strony, miękkie peletki mogą osiągnąć tak wysoką koherencję wewnętrzną, że może ona utrudniać ich rozpad na drobne cząstki podczas inhalacji; ta niedogodność jest uważana za szczególny etap krytyczny w przypadkach, gdy stosuje się inhalatory proszkowe o wysokich oporach przepływu. W tych inhalatorach, do rozpadu peletek na małe cząstki pierwotne składnika aktywnego dostępna jest mniejsza energia. Stosowanie miękkich peletek może się również wiązać z kłopotami z napełnianiem i używaniem inhalatorów.

Biorąc pod uwagę wszystkie problemy i opisane powyżej niedogodności, byłoby wysoce pożądane dostarczenie kompozycji przeznaczonej do dostarczania składników aktywnych o niskiej sile działania drogą inhalacji za pomocą inhalatora proszkowego, korzystnie inhalatora o wysokich oporach przepływu, która to kompozycja wykazywałaby:

i) wysoką jednorodność dystrybucji składnika aktywnego;

ii) małe zróżnicowanie dawki leku (innymi słowami, odpowiednią dokładność dostarczanych dawek);

iii) dobre własności zsypowe;

iv) odpowiednią stabilność fizyczną w inhalatorze przed użyciem;

v) dobrą jakość w odniesieniu do emitowanej dawki i frakcji drobnych cząstek (frakcji wdychanej).

Innym wymaganiem dla akceptowanej kompozycji jest odpowiedni okres przechowywania.

Wiadomo, że związki chemiczne mogą podlegać zmianom chemicznym i fizycznym, takim jak przechodzenie w formę amorficzną, jeśli poddawane są naprężeniom mechanicznym. Materiały amorficzne lub częściowo amorficzne absorbują z kolei wodę w większych ilościach niż materiały krystaliczne (Hancock i wsp., J. Pharm. Sci. 1997, 86, 1-12), a więc, kompozycje zawierające składniki aktywne, których stabilność chemiczna jest szczególnie uwarunkowana zawartością wilgoci, będą zyskiwały podczas wytwarzania na zastosowaniu procesów o możliwie jak najmniejszych nakładach energii.

Tak więc, byłoby wysoce pożądane opracowanie sposobu wytwarzania takiej kompozycji, w której podczas wprowadzania składnika aktywnego do mieszanki byłby użyty etap o niskich nakła4

PL 204 213 B1 dach energii, tak aby zapewnić odpowiedni okres przechowywania tej kompozycji, zapewniający dostarczenie na rynek, składowanie i stosowanie.

Celem wynalazku było dostarczenie kompozycji do stosowania jako suchy proszek do inhalacji, odpowiedni do efektywnego dostarczania składników aktywnych słabo działających do dolnych partii układu oddechowego pacjentów cierpiących na choroby płuc, takie jak astmę. Celem wynalazku było zwłaszcza dostarczenie kompozycji do stosowania jako suchy proszek do inhalacji, o dobrych właściwościach zsypowych, która to kompozycja mogła by być produkowana w prosty sposób, byłaby stabilna fizycznie i chemicznie, nadawałaby się do dostarczania zarówno ściśle odmierzonych dawek jak i dużej zawartości frakcji drobnych cząstek nastę pujących składników aktywnych:

- długo działających agonistów receptorów β2 objętych poniższym wzorem:

w którym R oznacza korzystnie 1-formyloamino-2-hydroksy-fen-5-yl (formoterol) albo 8-hydroksy-2(1H)-chinolinon-5-yl (TA 2005) oraz jego stereoizomery i sole;

- kortykosteroidów wybranych spoś ród budesonidu i jego epimerów, korzystnie epimeru 22R;

- ich mieszaniny i ich połączeń z innymi składnikami aktywnymi, np. z dipropionianem beklometazonu.

Przedmiotem wynalazku jest proszek do stosowania w inhalatorze proszkowym zawierający frakcję drobno i gruboziarnistych cząstek nośnika oraz składnik aktywny w zmikronizowanej formie, charakteryzujący się tym, że frakcja drobnych cząstek składa się z mieszanki złożonej z 90 do 99% wagowych cząstek fizjologicznie dopuszczalnej zaróbki i 1 do 10% wagowych stearynianu magnezu, która to mieszanka ma średnią wielkość cząstek poniżej 35 μm; natomiast frakcja gruboziarnistych cząstek składa się z fizjologicznie dopuszczalnego nośnika o wielkości cząstek co najmniej 175 μm, a proporcja pomiędzy drobnymi cząstkami a gruboziarnistymi cząstkami nośnika zawiera się w zakresie od 5:95 do 30:70% wagowych; a składnik aktywny w formie zmikronizowanej wybrany jest spośród budesonidu i jego epimerów, długo działającego agonisty β2 wybranego spośród formoterolu, 8-hydroksy-5-[(1R)-1-hydroksy-2-[[(1R)-2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]-2(1H)-chinolinonu (TA 2005) i jego stereoizomerów, a także soli i kombinacji wspomnianego agonisty β2 z kortykosteroidem wybranym spośród budesonidu, epimeru 22R budesonidu lub dipropionianu beklametazonu.

Korzystnie proszek według wynalazku jako składnik aktywny zawiera epimer 22R budesonidu lub kombinację formoterolu albo związku 8-hydroksy-5-[(1R)-1-hydroksy-2-[[(1R)-2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]-2(1H)-chinolinonu z kortykosteroidem wybranym spośród budesonidu i jego epimerów i dipropionianu beklometazonu.

Korzystnie, obecne w proszku cząstki stearynianu magnezu częściowo powlekają zarówno powierzchnię cząstek zaróbki, jak i powierzchnię gruboziarnistych cząstek nośnika.

Korzystnie, wielkość zawartych w proszku cząstek frakcji drobnych cząstek wynosi poniżej 15 nm.

Korzystnie, zawarta w proszku frakcja gruboziarnistych cząstek nośnika ma wielkość cząstek co najmniej 175 nm, frakcja drobnych cząstek składa się z 98% wagowych cząstek zaróbki i 2% wagowych stearynianu magnezu, a proporcja pomiędzy drobnymi cząstkami, a gruboziarnistymi cząstkami nośnika wynosi pomiędzy 10:90% a 20:80% wagowych.

Korzystnie, gruboziarniste cząstki nośnika charakteryzują się współczynnikiem chropowatości co najmniej 1,25.

Korzystnie, zawartą w proszku dopuszczalną fizjologicznie zaróbkę stanowi jeden lub większa ilość krystalicznych cukrów.

Korzystnie, gdy dopuszczalną fizjologicznie zaróbkę stanowi monohydrat α-laktozy.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania proszku według wynalazku polegający na tym, że obejmuje etapy:

a) wspólnego mikronizowania cząstek zaróbki i cząstek stearynianu magnezu, tak, aby zmniejszyć znacząco wielkość ich cząstek i jednocześnie spowodować powleczenie powierzchni cząstek zaróbki cząstkami stearynianu magnezu;

PL 204 213 B1

b) sferonizacji przez mieszanie otrzymanej mieszanki z gruboziarnistymi cząstkami nośnika, tak, aby ta mieszanka cząstek przylegała do powierzchni gruboziarnistych cząstek nośnika;

c) dodania do poddanych sferonizacji cząstek, cząstek substancji aktywnej w formie zmikronizowanej, przez zmieszanie.

Korzystnie etap a) prowadzi się przez mielenie, zwłaszcza w młynie strumieniowym.

Jak wspomniano powyżej w korzystnym rozwiązaniu według wynalazku, cząstki stearynianu magnezu częściowo powlekają powierzchnię zarówno cząstek substancji pomocniczej, jak i gruboziarnistych cząstek nośnika. Tę cechę można osiągnąć przez wykorzystanie szczególnej właściwości tworzenia powłoki tego nierozpuszczalnego w wodzie dodatku, opisanej również w będącym w toku postępowania zgłoszeniu patentowym WO 00/53157 firmy Chiesi. Powłoczkę można określić w mikroskopie elektronowym skaningowym, a stopień powleczenia można ocenić metodą analizy obrazu.

Rzeczywiście wykazano, że pojedyncze cechy dodawanych frakcji drobnych cząstek dopuszczalnej fizjologicznie zaróbki albo stearynianu magnezu nie wystarczają do zapewnienia wysokich dawek drobnych cząstek wyżej wymienionych składników aktywnych podczas inhalacji, szczególnie przy użyciu inhalatora o dużych oporach przepływu. Dla znaczącej poprawy właściwości eksploatacyjnych aerozolu, konieczne jest, aby zarówno wspomniana zaróbka, jak i frakcja o odpowiedniej wielkości cząstek była obecna w preparacie i aby cząstki stearynianu magnezu co najmniej częściowo powlekały powierzchnię zarówno zaróbki, jak i gruboziarnistych cząstek nośnika.

Ponadto okazało się, że wielkość cząstek dopuszczalnej fizjologicznie zaróbki, głównego składnika mieszaniny i) ma szczególne znaczenie i że najlepsze wyniki pod względem właściwości eksploatacyjnych aerozolu uzyskuje się jeśli ta wielkość cząstek jest mniejsza od 35 μm, korzystnie mniejsza od 30 urn, jeszcze korzystniej mniejsza od 20 um a nawet jeszcze korzystniej jest mniejsza od 15 um.

Ponadto korzystnie kompozycja według wynalazku występuje w postaci twardych peletek, które otrzymuje się przez poddanie mieszanki procesowi sferonizacji.

Pod pojęciem twardych peletek rozumie się jednostki sferyczne lub semi-sferyczne, których rdzeń jest wykonany z grubszych cząstek. Termin ten wprowadzono w celu odróżnienia kompozycji według wynalazku od peletek miękkich ze stanu techniki, złożonych jedynie z cząstek bardzo miałko sproszkowanych (publikacja opisu patentowego międzynarodowego, WO 95/24889, opis patentowy Wielkiej Brytanii, GB 1520247, publikacja opisu patentowego międzynarodowego, WO 98/31353).

Pod terminem sferonizacja rozumie się proces zaokrąglania cząstek, mający miejsce podczas obróbki.

Okazało się, że podczas gdy kompozycje zawierające nośniki konwencjonalne i posiadające zawartość drobnych cząstek ponad 10% mają tendencję do wykazywania niekorzystnych właściwości zsypowych, to kompozycje według wynalazku wykazują odpowiednie właściwości zsypowe nawet przy zawartości drobnych cząstek (czyli cząstek składnika aktywnego i drobnych cząstek zaróbki) do 40% wagowych.

W stanie techniki ujawnionych jest szereg podejść w celu poprawy właściwości zsypowych i właściwości respiracyjnych składników aktywnych o niskiej sile działania.

W publikacji międzynarodowego opisu patentowego WO 98/31351 zastrzeżona jest kompozycja suchego proszku zawierająca formoterol i substancję nośnika, obydwie w formie subtelnie rozdrobnionej, która to kompozycja charakteryzuje się gęstością zsypową proszku od 0,28 do 0,38 g/ml. Kompozycja ta występuje w formie miękkich peletek i nie zawiera żadnego dodatku.

W opisie patentowym europejskim EP 441740 zastrzeżony jest sposób i aparat do aglomeracji i odmierzania proszków nie sypkich, w skład których wchodzi korzystnie zmikronizowany fumaran formoterolu i drobne cząstki laktozy (peletki miękkie).

Ponadto, kilka sposobów ze stanu techniki dotyczy generalnie poprawy własności zsypowych proszków do inhalacji i/lub zmniejszenia adhezji pomiędzy cząstkami leku, a cząstkami nośnika.

W opisach patentowych GB 1242211, GB 1381872 i GB 1571629 ujawnione są proszki farmaceutyczne do inhalacji, w których zmikronizowany lek (o wielkości cząstek od 0,01 do 10 um) miesza się odpowiednio z cząstkami nośnika o wielkości 30 do 80 um, 80 do 150 um i poniżej 400 um, przy czym co najmniej 50% wagowych tych cząstek ma wielkość powyżej 30 um.

W publikacji międzynarodowego opisu patentowego WO 87/05213 opisany jest nośnik zawierający konglomerat stałego, rozpuszczalnego w wodzie nośnika i środka poślizgowego, korzystnie 1% stearynianu magnezu, dodanego w celu poprawienia właściwości technologicznych tego proszku, co miało rozwiązać problemy z powtarzalnością pojawiające się po wielokrotnym użyciu inhalatorów o wysokich oporach przepływu.

PL 204 213 B1

W publikacji opisu patentowego międzynarodowego, WO 96/02231 zastrzeżona jest mieszanina charakteryzująca się tym, że zmikronizowany związek aktywny jest w niej zmieszany z grubszymi cząstkami nośnika, o wielkości od 400 μm do 1000 μm. Według korzystnego rozwiązania według wynalazku, komponenty miesza się do czasu, aż kryształy nośnika zostaną powleczone drobnymi cząstkami (maksymalnie przez 45 minut). Nie podano żadnego przykładu ani na dodatkowe zaróbki ani na składnik aktywny o słabej sile działania.

W opisie patentowym europejskim, EP 0 663815, zastrzeżone jest dodawanie subtelniejszych cząstek (< 10 μm) do gruboziarnistych cząstek nośnika (>20 μm) w celu kontroli i optymalizacji ilości leku dostarczanego w fazie powstawania aerozolu.

W publikacji opisu patentowego międzynarodowego, WO 95/11666 opisany jest sposób modyfikowania właściwości powierzchni cząstek nośnika przez usunięcie jakichkolwiek chropowatości w formie małych ziarenek bez znaczącej zmiany wielkości tych cząstek. Taka wstępna obróbka nośnika powoduje, że zmikronizowane cząstki leku podlegają słabszym międzycząsteczkowym siłom adhezji.

Według publikacji WO 96/23485, cząstki nośnika miesza się z materiałem zapobiegającym sklejaniu albo tarciu, w skład którego wchodzi jeden lub kilka związków wybranych spośród aminokwasów (korzystnie leucyny), fosfolipidów albo środków powierzchniowo czynnych. Ilość dodatku i proces mieszania dobiera się korzystnie tak, aby nie spowodować rzeczywistego powlekania. Wydaje się, że nieciągłe pokrywanie w odróżnieniu od powlekania jest cechą ważną i korzystną. Cząstki nośnika zmieszane z takim materiałem dodatkowym korzystnie poddaje się procesowi ujawnionemu w publikacji WO 95/11666.

Kassem (London University Thesis, 1990) ujawnił użycie stosunkowo wysokiej ilości stearynianu magnezu (1,5%) dla zwiększenia udziału frakcji wdychanej. Podana ilość jest jednak zbyt duża i obniża stabilność mechaniczną mieszaniny przed jej użyciem.

W publikacji zgłoszeniowej WO 00/28979 (przykład 2) ujawniono mieszaninę do inhalacji, zawierającą 96,75% wagowych monowodzianiu laktozy (rozmiary cząstek: < 200 nm dla 100%, < 125 nm dla 50% i < 75 nm dla 10% cząstek), 2,48% wagowych zmikronizowanego monowodzianu laktozy (50% cząstek < 5 nm), 0,50% wagowych przesianego stearynianu magnezu i 0,27% wagowych dwuwodzianu fumaranu formoterolu. Z uwagi na to, że w tym przypadku nośnik jest ogólnie zdefiniowany jako monowodzian laktozy, dodawany ze zmikronizowaną laktozą w ilości ok. 2,5% w obecności 0,50% stearynianu magnezu, kompozycja ta nie może szkodzić nowości kompozycji według wynalazku, ponieważ kompozycja według wynalazku zawiera gruboziarniste cząstki nośnika o wielkości co najmniej 175 nm i drobnoziarnistą frakcję cząstek o aerodynamicznej średnicy nie większej niż 50 nm, korzystnie nie większej niż 40 nm lub np. 20 nm lub najkorzystniej nie większej niż 15 nm lub 10 nm, przy zawartości drobnych cząstek nie większej niż 50% wagowych, a korzystniej nie większej niż 20% w domieszce z dodatkami. Publikacja WO 00/28979 nie wpływa również na ocenę poziomu wynalazczego zastrzeganej kompozycji. O poziomie wynalazczym kompozycji według wynalazku decyduje specyficzny stosunek wagowy drobno i gruboziarnistej frakcji, który pozwala uzyskać lepsze rezultaty w odniesieniu do frakcji drobnoziarnistej (FPF%) (tabela 11, przykład 8). Dodatkowym nowym i nieoczywistym rozwiązaniem według wynalazku, jest obecność drobnoziarnistej frakcji zawierającej cząstki zaróbki (korzystnie laktozy) i stearynianu magnezu, mającego cząstki o rozmiarze mniejszym niż 35 nm. Z przykładów 5 i 6 wynika, że w nieobecności dodatków osiągane wyniki są niezadowalające, natomiast przykład 7 (tabela 10) wskazuje na fakt, iż decydującymi czynnikami są: obecność drobnoziarnistej zaróbki, wielkość jej cząstek i stosunek pomiędzy zaróbką i dodatkami (preparat D i E).

Publikacja zgłoszeniowa WO 00/33789 odnosi się do proszku zaróbki dla leków inhalacyjnych. Proszek ten zawiera gruboziarnistą sproszkowaną pierwszą frakcję (w której co najmniej 80% wagowych stanowią cząstki o rozmiarach nie mniejszych niż 10 nm), drobną drugą frakcję (w której co najmniej 90% wagowych stanowią cząstki o rozmiarach nie większych niż 10 nm) i trzeci środek, którym jest korzystnie rozpuszczalny w wodzie środek powierzchniowo czynny, korzystnie leucyna.

W żadnym z wyżej cytowanych dokumentów nie ujawniono cech kompozycji według wynalazku i żaden z ujawnionych w nich pouczeń nie dotyczy rozwiązania problemu według wynalazku. Wszystkie wysiłki w celu otrzymania stabilnych kompozycji proszkowych zawierających składniki aktywne o słabej sile działania, bazujące na dobrych właściwościach zsypowych i na wysokiej zawartości frakcji drobnych cząstek, według pewnych pouczeń ze stanu techniki, np. przez sporządzanie mieszanki standardowej, dodanie frakcji drobnego proszku, większego udziału substancji dodatkowych, w rzeczywistości nie zostały zakończone powodzeniem, co wykazano w przykładach podanych poniżej. Szczególnie, w stanie techniki często zdarzało się, że rozwiązaPL 204 213 B1 nia proponowane dla rozwiązania problemu technicznego (np. ulepszenia dyspersji cząstek leku) okazywały się niekorzystne dla rozwiązania innego problemu (np. dla poprawy właściwości zsypowych, stabilności mechanicznej) lub odwrotnie.

Odwrotnie, kompozycja według wynalazku wykazuje zarówno doskonałe właściwości reologiczne, jak i stabilność fizyczną i dobre właściwości eksploatacyjne pod względem frakcji drobnych cząstek, korzystnie ponad 40%. Kohezyjność pomiędzy składnikami została dobrana w taki sposób, aby zapewnić siły adhezji wystarczające do utrzymania cząstek substancji aktywnej na powierzchni nośnika podczas procesu produkcji suchego proszku i w urządzeniu dostarczającym przed użyciem, pozwalając jednak na skuteczne zdyspergowanie cząstek substancji aktywnej w układzie oddechowym, nawet przy słabej turbulencji charakterystycznej dla urządzeń o wysokich oporach przepływu.

W przeciwień stwie do ujawnienia podanego w stanie techniki (opis patentowy EP 441740), w kompozycji wedł ug wynalazku, obecność dodatkowej substancji o wł a ś ciwoś ci smarnych, takiej jak stearynian magnezu, w małych ilościach, nie naraża na szwank integralności peletek przed użyciem.

Natomiast w zastrzeganym procesie, w odróżnieniu od stanu techniki (WO 98/31351), składnik aktywny wprowadza się równomiernie do mieszanki przez zwykłe mieszanie, a więc unika się potencjalnych naprężeń mechanicznych, które mogłyby zaburzać budowę krystaliczną cząstek.

Korzystnie, gruboziarnistymi i drobnymi cząstkami nośnika może być dowolna, dopuszczalna farmakologicznie, obojętna substancja albo ich kombinacja, przy czym korzystnymi nośnikami są nośniki na podstawie krystalicznych cukrów, zwłaszcza laktozy, a najkorzystniej na podstawie monowodzianu α-laktozy.

Jeśli średnica gruboziarnistych cząstek nośnika wynosi co najmniej 175 μm, wówczas te cząstki nośnika mają korzystnie stosunkowo wysoce chropowatą powierzchnię, co znaczy, że są na niej szczeliny i wgłębienia oraz inne regiony niszy, nazwane tu zbiorczo chropowatościami.

Wyrażenie stosunkowo wysoce chropowaty w niniejszym opisie oznacza, że stosunek teoretycznej objętości obwiedni cząstek, wyliczony ze stosunku obwiedni cząstek do rzeczywistej objętości cząstek, a więc, objętości zdefiniowanej przez rzeczywistą powierzchnię tych cząstek (stosunek ten jest w dalszej części opisu określony terminem współczynnik chropowatości) wynosi co najmniej 1,25. Teoretyczną objętość obwiedni można oznaczyć metodą optyczną, np. przez zbadanie małej próbki cząstek w mikroskopie elektronowym. Teoretyczną objętość obwiedni cząstek można oznaczyć w sposób następujący. Mikrograf elektronowy próbki dzieli się na wiele kwadratów siatki w zasadzie równych populacji, w których każda zawiera reprezentatywną próbkę tych cząstek. Następnie bada się populację jednego lub większej ilości pól siatki i wizualnie oznacza się obwiednię otaczającą każdą cząstkę następująco. Mierzy się średnicę Fereta dla każdej cząstki w odniesieniu do stałej osi. Średnicę Fereta cząstek znajdujących się w obrębie pola wyznaczonego krawędziami siatki mierzy się względem stałej osi obrazu, wykonując na ogół pomiary średnicy Fereta dla dziesięciu cząstek. Średnicę Fereta definiuje się jako długość rzutu cząstki wzdłuż danej linii referencyjnej jako odległość pomiędzy krańcowymi stycznymi, lewą i prawą, które są prostopadłe do linii referencyjnej. Wyprowadza się średnią średnicę Fereta. Na podstawie tej średniej średnicy wylicza się następnie teoretyczną średnią objętość obwiedni, uzyskując reprezentacyjną wartość dla wszystkich kwadratów siatki, a zatem dla całej próbki. Podzielenie tej wartości przez ilość cząstek daje średnią wartość dla jednej cząstki. Następnie wylicza się rzeczywistą objętość cząstek następująco. Średnią masę cząstki wylicza się następująco. Pobiera się próbkę około 50 mg, odważa się ją z dokładnością do 0,1 mg. Następnie, w mikroskopie optycznym oznacza się dokładną ilość cząstek w tej próbce. Następnie oznacza się średnią masę jednej cząstki. Powtarza się oznaczenie pięć razy dla uzyskania średniej wartości tej średniej.

Dokładnie odważa się określoną masę cząstek (na ogół 50 g), wylicza się ilość cząstek w tej masie, wykorzystując powyższą średnią wartość masy jednej cząstki. Zanurza się tę próbkę cząstek w cieczy, w której cząstki te są nierozpuszczalne i po wstrząsaniu w celu usunięcia zatrzymanego powietrza, oznacza się ilość wypartej cieczy. Na tej podstawie wylicza się średnią rzeczywistą objętość jednej cząstki.

Tak wyliczony współczynnik chropowatości ma korzystnie wartość nie mniejszą niż 1,5 i wynosi np. 2 lub więcej.

Alternatywnym sposobem oznaczenia, czy cząstki nośnika mają odpowiednie cechy jest oznaczenie współczynnika pofałdowania powierzchni. Współczynnik pofałdowania powierzchni wykorzystuje się dla wyrażenia stosunku obwodu obrysu cząstki do obwodu wypukłej łuski. Ten pomiar stosuje się dla wyrażenia braku gładkości w obrysie cząstki. Termin wypukła łuska definiuje się jako

PL 204 213 B1 minimalny brzeg obwiedni przylegający do obrysu cząstki, czyli w tym przypadku wklęsłości (patrz: The Shape of Powder-Particle Outlines (Kształt obrysów cząstek proszków), A. E. Hawkins, Wiley 1993). Współczynnik pofałdowania można wyliczyć metodą optyczną następująco. Próbkę cząstek powinno się zidentyfikować na podstawie mikrografu elektronowego w sposób opisany powyżej. Dla każdej cząstki wykonuje się pomiar obwodu obrysu i związanego z nim obwodu wypukłej łuski w celu uzyskania współczynnika pofałdowania. Oznaczenie to powinno się powtórzyć dla co najmniej dziesięciu cząstek w celu zyskania wartości średniej. Średni współczynnik pofałdowania wynosi co najmniej 1,25.

Jako dodatek stosuje się stearynian magnezu. Korzystnie, ilość stearynianu magnezu w gotowej kompozycji wynosi co najmniej 0,02% i nie jest większa niż 1,5% wagowych (co równa się 1,5 g na 100 g gotowej kompozycji), korzystnie ilość ta wynosi co najmniej 0,05% i jest nie większa niż 1,0% wagowych, jeszcze korzystniej wynosi ona od 0,1 do nie więcej niż 0,6% wagowych, a nawet jeszcze korzystniej, od 0,2 do 0,4% wagowych.

Korzystnie, kompozycja według wynalazku ma pozorną gęstość przed ubiciem co najmniej 0,5 g/ml, korzystnie od 0,6 do 0,7 g/ml i współczynnik Carra poniżej 25, korzystnie poniżej 15.

Kompozycję według wynalazku wytwarza się w taki sposób, że cząsteczki stearynianu magnezu częściowo powlekają powierzchnię zarówno cząstek zaróbki, jak i gruboziarnistych cząstek nośnika, a stopień powleczenia może być różny, zależny od ilości i wielkości cząstek frakcji drobnego proszku, i w każdym przypadku wynosi on co najmniej 5%, korzystnie co najmniej 15%.

Pierwszy etap wytwarzania kompozycji może polegać na wspólnej mikronizacji cząstek zaróbki i cząstek stearynianu magnezu, tak aby zmniejszyć wielkość cząstek lub mieszaniu cząstek zaróbki w formie zmikronizowanej i cząstek stearynianu magnezu. Oba procesy przeprowadza się w taki sposób aby cząstki stearynianu magnezu pokrywały częściowo powierzchnię cząstek zaróbki. Drugi etap w obu przypadkach polega na sferonizacji przez mieszanie otrzymanej mieszanki z gruboziarnistymi cząstkami nośnika, tak aby cząstki tej mieszanki przylegały do powierzchni gruboziarnistych cząstek nośnika, a trzeci etap obejmuje dodanie substancji aktywnej do sferonizowanych cząstek przez zmieszanie.

Wspólną mikronizację można przeprowadzić przez mielenie, korzystnie w młynie kulowym przez co najmniej 2 godziny, korzystnie do czasu uzyskania rozmiarów drobnych cząstek w mieszance poniżej 35 nm, korzystniej poniżej 30 nm, a jeszcze korzystniej poniżej 15 nm. W jeszcze korzystniejszym rozwiązaniu według wynalazku, cząstki te mikronizuje się wspólnie w młynie strumieniowym.

Alternatywnie, mieszankę cząstek zaróbki o wyjściowej wielkości cząstek poniżej 35 nm, korzystnie poniżej 30 nm, a jeszcze korzystniej poniżej 15 nm i cząstek stearynianu magnezu można wytwarzać przez mieszanie składników w mieszalniku o dużej mocy przez co najmniej 30 minut, korzystnie przez co najmniej godzinę a jeszcze korzystniej przez co najmniej 2 godziny.

Na ogół, specjalista z tej dziedziny wiedzy wybierze najbardziej odpowiednie rozmiary drobnych cząstek zaróbki albo przez przesiewanie albo dobierając odpowiedni czas wspólnego mielenia.

Etap sferonizacji będzie prowadzony przez zmieszanie gruboziarnistych cząstek nośnika i frakcji drobnych cząstek w odpowiednim mieszalniku, np. w mieszalniku bębnowym, takim jak mieszalnik Turbula, w mieszalniku rotacyjnym albo w mieszalniku szybkoobrotowym, takim jak mieszalnik Diosna, przez co najmniej 5 minut, korzystnie przez co najmniej 30 minut, jeszcze korzystniej przez co najmniej 2 godziny a nawet jeszcze korzystniej, przez 4 godziny. Generalnie, specjalista z tej dziedziny wiedzy dobierze czas mieszania i szybkość obrotów mieszalnika tak, aby uzyskać jednorodną mieszankę.

Jeśli gruboziarniste cząstki nośnika mają wielkość co najmniej 175 μm i wysoce chropowatą powierzchnię, to kompozycję można wytwarzać poprzez wspólne mieszanie gruboziarnistych cząstek nośnika, stearynianu magnezu i drobnych cząstek zaróbki, a następnie dodanie do otrzymanej mieszanki substancji aktywnej przez zmieszanie. Wspólne mieszanie gruboziarnistych cząstek nośnika, stearynianu magnezu i drobnych cząstek zaróbki można prowadzić w odpowiednim mieszalniku, korzystnie w mieszalniku Turbula, przez co najmniej 2 godziny, korzystnie przez co najmniej 4 godziny.

Proporcja sferonizowanego nośnika do leku (składnika aktywnego) będzie zależeć od typu użytego inhalatora i wymaganej dawki.

Mieszankę sferonizowanego nośnika i cząstek substancji aktywnej sporządza się przez zmieszanie składników w odpowiednim mieszalniku, takim jak mieszalniki podane powyżej.

Dogodnie, co najmniej 90% cząstek leku ma wielkość poniżej 10 nm, korzystnie poniżej 6 μm.

Sposób według wynalazku jest zilustrowany w poniższych przykładach.

PL 204 213 B1

P r z y k ł a d 1. Kompozycja twardych peletek zawierająca gruboziarniste cząstki laktozy (CapsuLac 212-355 um), zmikronizowaną mieszankę wstępną laktozy i stearynianu magnezu uzyskaną przez zmielenie w młynie strumieniowym i fumaran formoterolu jako składnik aktywny

a) Wytworzenie kompozycji

Monowodzian α-laktozy SpheroLac 100 (Meggle EP D30) o wyjściowej wielkości cząstek od 50 do 400 um [d(v, 0,5) około 170 um] i stearynian magnezu o wyjściowej wielkości cząstek od 3 do 35 um [d(v, 0,5) około 10 um] w proporcji 98:2% wagowych wspólnie mielono w młynie strumieniowym. Pod koniec procesu obserwowano znaczne zmniejszenie wielkości cząstek (mieszanka A).

Ilość 85% wagowych monowodzianu α-laktozy CapsuLac (212-355 um) umieszczono w naczyniu ze stali nierdzewnej o pojemności 240 ml i następnie dodano 15% wagowych mieszanki A. Całą mieszankę mieszano w mieszalniku Turbula przez 2 godziny z prędkością 42 obroty/minutę (mieszanka B).

Do mieszanki B dodano zmikronizowany fumaran formoterolu i mieszano w mieszalniku Turbula przez 10 minut z prędkością 42 obrotów/minutę, uzyskując proporcję 12 ug substancji aktywnej na 20 mg nośnika; ilość stearynianu magnezu w końcowej kompozycji wynosiła 0,3% wagowych. Końcową kompozycję (preparat twardych peletek) odstawiono na 10 minut, po czym przesypano do naczynia z ciemnego szkła,

b) Charakteryzacja zmikronizowanej mieszanki (mieszanki A) Własności zmikronizowanej mieszanki (mieszanki A) charakteryzowano poprzez analizę wielkości cząstek (analiza Malverna), kąt styku z wodą (water contact angle) i molekularne powleczenie powierzchni metodą opisaną przez Cassie'go i wsp. w Transaction of the Faraday Society 40: 546, 1944.

Wyniki są przedstawione w tabeli 1

Rozkład wielkości cząstek (um)	Wg analizy Malverna
d (v, 0,1)	1,58
d (v, 0,5)	4,19
d (v, 0,9)	9,64
Kąt styku z wodą	40°
Stopień powleczenia	15% *

* Kąt styku z wodą dla monowodzianu α-laktozy - 12°;

* kąt styku z wodą dla stearynianu magnezu - 118°.

a) Oznaczenie własności chemicznych i technologicznych kompozycji twardych peletek

Mieszankę kompozycji scharakteryzowano poprzez parametry gęstości i własności zsypowych oraz jednorodność dystrybucji składnika aktywnego.

Pozorną objętość i pozorną gęstość oznaczano metodą opisaną w Farmakopeii Europejskiej (Eur.Ph.).

Mieszanki proszkowe (po 100 g) wsypano do szklanego cylindra miarowego i odczytano objętość pozorną (nasypową) proszku nie ubitego, V0; gęstość pozorną przed ubiciem (dv) wyliczono przez podzielenie masy próbki przez objętość V0. Po 1250 stuknięciach w opisanym aparacie, odczytano pozorną objętość po ubiciu (V1250) i wyliczono pozorną gęstość po ubiciu (ds).

Własności zsypowe oznaczono metodą opisaną w Farmakopeii Europejskiej.

Mieszanki proszkowe (po około 110 g) wsypywano do suchego lejka wyposażonego w zamykaną kryzę o odpowiedniej średnicy. Dolny otwór lejka był otwarty. Mierzono czas potrzebny do zsypania się całej próbki z lejka. Właściwości zsypowe wyrażano w sekundach i w dziesiątych częściach sekundy w przeliczeniu na próbkę 100 g.

Sypkość oceniano również na podstawie współczynnika Carra wyliczanego według równania: ds - dv

Współczynnik Carra (%) = ---------x 100

Na ogół przyjmuje się, że wartość współczynnika Carra 25 poniżej wskazuje na dobre właściwości zsypowe.

Jednorodność dystrybucji składnika aktywnego oznaczano przez pobranie z różnych części mieszanki 10 próbek, każdej mniej więcej równoważnej pojedynczej dawce. Ilość składnika aktywnego w każdej próbce oznaczano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC). Wyniki są przedstawione w tabeli 2

PL 204 213 B1

T a b e l a 2. Parametry chemiczne i technologiczne kompozycji twardych peletek

Pozorna objętość/gęstość Pozorna objętość (Vq) przed ubiciem	156 ml
Pozorna gęstość (dv) przed ubiciem	0,64 g/ml
Pozorna objętość (V125Q) po ubiciu	138 ml
Pozorna gęstość (ds) po ubiciu	0,73 g/ml
Właściwości zsypowe
Szybkość przepływu przez średnicę 4 mm	152 sek/100 g
Współczynnik Carra	12
Jednorodność dystrybucji składnika aktywnego
Wartość średnia	12,1 pg
RSD	2,2%

a) Oznaczenie właściwości eksploatacyjnych aerozolu

Ilość proszku do inhalacji załadowano do wielodawkowego inhalatora proszkowego (Pulvinal® Chiesi Pharmaceutical SpA, Włochy).

Ocenę właściwości eksploatacyjnych aerozolu prowadzono w zmodyfikowanym dwustopniowym aparacie uderzeniowym, TSI (aparat typu A do oceny aerodynamicznej subtelnych cząstek, opisany w czwartym suplemencie do farmakopei FU IX, 1996). Aparat zawiera dwa różne elementy szklane, wzajemnie połączone tak, aby tworzyły dwie komory rozdzielające proszek do inhalacji, zależnie od jego rozmiarów aerodynamicznych. Komory te nazywa się odpowiednio komorą rozdzielającą wyższą (stopień A) i niższą (stopień 2). Gumowa złączka stanowi połączenie z inhalatorem, w którym zawarty jest proszek. Aparat jest połączony z pompą próżniową zapewniającą przepływ powietrza przez komory separacyjne i podłączony inhalator. Po uruchomieniu pompy, przepływające powietrze niesie cząstki mieszanki proszkowej, powodując, że osiadają one w dwóch komorach, zależnie od ich średnicy aerodynamicznej. Użyty aparat został zmodyfikowany w dyszy stopnia 1 w celu uzyskania granicznej wartości średnicy aerodynamicznej, dae, równej 5 μm przy szybkości przepływu powietrza 30 litrów/minutę, co odpowiada szybkości przepływu w aparacie Pulvinal®. Cząstki o wyższej wartości dae osadzają się w stopniu 1 a cząstki o niższej wartości dae w stopniu 2. W obydwu stopniach użyto minimalną objętość rozpuszczalnika (30 ml w stopniu 2 i 7 ml w stopniu 1) dla zapobieżenia przyleganiu cząstek do ścianek aparatu i dla ułatwienia ich odzysku.

Oznaczenie aerozolowych właściwości eksploatacyjnych mieszanki otrzymanej w procesie wytwarzania a) prowadzono w aparacie TSI, przy szybkości przepływu 30 litrów/minutę przez 8 sekund.

Po rozpyleniu 10 dawek, dwustopniowy aparat uderzeniowy rozmontowano i zebrano ilości leku osadzonego w dwóch komorach separacyjnych przez wymycie mieszaniną rozpuszczalników i następne rozcieńczenie do objętości 100 ml i 50 ml w dwóch kolbach miarowych, odpowiednio jednej dla stopnia 1 i jednej dla stopnia 2. Następnie oznaczono ilości składnika aktywnego zebranego w tych dwóch kolbach miarowych metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC).

Wyliczono następujące parametry: i) masę wtryśniętą jako średnią wyrażoną jako średnią i względne odchylenie standardowe (RSD), ii) dawkę drobnych cząstek (FPD) będącą ilością leku zgromadzonego w stopniu 2 aparatu TSI, iii) dawkę wyemitowaną będącą ilością leku dostarczonego przez inhalator i odzyskaną w stopniu 1 i w stopniu 2, iv) frakcję drobnych cząstek (FPF) będącą procentowym udziałem wyemitowanej dawki, która przedostała się do stopnia 2 aparatu TSI.

Wyniki oznaczeń właściwości eksploatacyjnych aerozolu są przedstawione w tabeli 3.

T a b e l a 3. Właściwości eksploatacyjne aerozolu

Masa wtryśnięta mg (%)	Dawka wyemitowana (pg)	FPD (pg)	FPF (%)
20,0 (7,8)	9,40	4,44	47,2

Kompozycja według wynalazku wykazuje bardzo dobre własności zsypowe, co obrazuje współczynnik Carra. Ten parametr jest bardzo ważny dla uzyskania zgodności dostarczanej dawki przy

PL 204 213 B1 użyciu inhalatorów proszkowych wielodawkowych ze zbiornikiem proszku. Aerozolowe właściwości eksploatacyjne kompozycji są bardzo dobre, gdyż około 50% leku osiąga stopień 2 aparatu TSI.

P r z y k ł a d 2. Kompozycja twardych peletek zawierająca gruboziarnistą laktozę (CapsuLac 212-355 μm), zmikronizowaną mieszankę wstępną: mieszaninę laktozy i stearynianu magnezu, sporządzoną przez zmielenie w młynie kulowym i fumaran formoterolu jako składnik aktywny.

Mieszankę A sporządzono w sposób opisany w przykładzie 1, ale stosując monowodzian α-laktozy SorboLac 400 o wyjściowej wielkości cząstek poniżej 30 ąm [d(v, 05) równa około 10 ąm) i prowadząc wspólną mikronizację w młynie kulowym w czasie 2 godzin.

Mieszankę B przygotowano według przykładu 1, lecz po 6 minutowym mieszaniu i następnym przesianiu przez sito o średnicy oczek 355 ąm.

Końcową kompozycję twardych peletek sporządzono według przykładu 1.

Rozrzut wielkości cząstek, kąt styku z wodą i stopień powleczenia dla zmikronizowanej mieszanki (mieszanka A) oraz jednorodność dystrybucji składnika aktywnego dla końcowej kompozycji (mieszanka B), oznaczone w sposób opisany poprzednio, są przedstawione w tabeli 4.

Analogiczne wyniki uzyskano jeśli mieszankę B sporządzono przez mieszanie w czasie 4 godzin, bez przesiewania przez sito.

T a b e l a 4. Charakteryzacja mieszanek A i B

Zmikronizowana mieszanka (mieszanka A) Rozrzut wielkości cząstek (ąm) oznaczony metodą Malverna d (v, 0,1) d (v, 0,5) d (v, 0,9) Kąt styku z wodą Stopień powleczenia	0,72 ąm 2,69 ąm 21,98 ąm 52° 25%
Kompozycja końcowa (mieszanka B) Jednorodność dystrybucji składnika aktywnego	Średnia = 11,84 ąg RSD = 1,83%

Właściwości eksploatacyjne in vitro, oznaczone w sposób opisany powyżej, są przedstawione w tabeli 5.

T a b e l a 5. Właściwości eksploatacyjne aerozolu

Masa wtryśnięta	Dawka wyemitowana	FPD	FPF
mg (%)	(ąg)	(ąg)	(%)
20,8 (6,9)	8,57	4,28	49,9

Jak to można ocenić na podstawie podanych wyników, również i ta kompozycja wykazuje doskonałe właściwości, zarówno pod względem właściwości zsypowych jak i właściwości eksploatacyjnych aerozolu.

P r z y k ł a d 3. Oznaczenie optymalnej ilości stearynianu magnezu, jaka ma być dodana do kompozycji

Próbki mieszanek wstępnych sporządzono w sposób opisany w przykładzie 2 przez mielenie w młynku kulowym w czasie 2 godzin, stosując monowodzian α-laktozy SorboLac 400 (Meggle microtose) o wyjściowej wielkości cząstek poniżej 30 μm [d (v, 0,5) około 10 μm] i stearynian magnezu o wyjściowej wielkości cząstek od 3 do 35 ąm [d (v, 0,5) około 10 ąm] w proporcji 98:2, 95:5 i 90:10 procent wagowych (mieszanki A).

Mieszanki B i końcową kompozycję twardych peletek wytworzono w sposób opisany poprzednio. Ilość stearynianu magnezu w końcowych preparatach ustawiono odpowiednio na 0,3, 0,75 i 1,5% wagowych. Jednorodność dystrybucji składnika aktywnego i analizę właściwości eksploatacyjnych aerozolu in vitro oznaczono w sposób opisany powyżej. Otrzymane wyniki są przedstawione w tabeli 6.

PL 204 213 B1

T a b e l a 6. Jednorodność dystrybucji i wł aściwości eksploatacyjne aerozolu in vitro

	Stearynian magnezu 0,3%	Stearynian magnezu 0,75%	Stearynian magnezu 1,5%
Jednorodność zawartości - średnia (ug)	11,84
- RSD (%)	1,83	-	-
Masa wtryśnięta - średnia (mg)	20,8	24,7	23,0
- RSD (%)	6,9	6,5	2,4
Dawka wyemitowana (ug)	8,57	10,1	11,1
fpd (ug)	4,28	3,5	3,6
FPF (%)	49,9	35	32

We wszystkich przypadkach uzyskano dobre właściwości eksploatacyjne pod względem dawki drobnych cząstek, zwłaszcza przy zawartości 0,3% wagowych stearynianu magnezu w końcowej kompozycji.

P r z y k ł a d 4 (porównawczy). Mieszanki standardowe preparatów proszkowych

Mieszanki proszków sporządzono przez zmieszanie handlowego monowodzianu α-laktozy o różnych wielkościach cząstek i fumaranu formoterolu, tak, aby uzyskać proporcję 12 μg substancji aktywnej do 20 mg nośnika. Mieszanie prowadzono w moździerzu szklanym w czasie 30 minut. Jednorodność dystrybucji składnika aktywnego i właściwości eksploatacyjne aerozolu in vitro oznaczono w sposób opisany powyżej. Wyniki są podane w tabeli 7.

T a b e l a 7. Jednorodność dystrybucji i właściwości eksploatacyjne aerozolu in vitro

	Spherolac 100 (63-90 um)	Spherolac 100 (90-150 um)	Spherolac 100 (150-250 um)	Pharmatose 325M (30-100 um)
Jednorodność zawartości - średnia (ug)	11,89	11,81	12,98	11,90
- RSD (%)	3,88	2,17	9,03	10,10
Masa wtryśnięta - średnia (mg)	25,28	25,23	22,02	22,40
- RSD (%)	7,73	3,39	6,93	22,00
Dawka wyemitowana (ug)	11,10	10,30	8,50	7,80
fpd (ug)	1,40	0,70	0,60	1,20
FPF (%)	12,6	6,8	7,1	15,4

Powyższe wyniki wskazują, że właściwości eksploatacyjne mieszanek standardowych zawierających fumaran formoterolu jako składnik aktywny, sporządzonych w sposób zgodny ze stanem techniki, są bardzo słabe.

P r z y k ł a d 5 (porównawczy). Kompozycje proszkowe zawierające różne ilości drobnych cząstek laktozy

Nośnik A - W moździerzu mieszano przez 15 minut monowodzian α-laktozy, Spherolac 100 (90-150 μm) i Sorbolac 400 o wielkości cząstek poniżej 30 μm [d (v, 0,5) około 10 um] w proporcji 95:5% wagowych.

Nośnik B - W moździerzu mieszano przez 15 minut monowodzian α-laktozy, Spherolac 100 (90-150 um) i zmikronizowaną laktozę o wielkości cząstek poniżej 5 um w proporcji 95:5% wagowych.

PL 204 213 B1

Nośnik C - W moździerzu mieszano przez 30 minut monowodzian α-laktozy, Spherolac 100 (150-250 um) i Sorbolac 400 o wielkości cząstek poniżej 30 um [d (v, 0,5) około 10 um] w proporcji 95:5% wagowych.

Nośnik D - W moździerzu mieszano przez 30 minut monowodzian α-laktozy, Spherolac 100 (150-250 um) i Sorbolac 400 o wielkości cząstek poniżej 30 um [d (v, 0,5) około 10 um] w proporcji 90:10% wagowych.

Dla wszystkich badanych kompozycji, nośniki mieszano z fumaranem formoterolu w moździerzu przez 15 minut, uzyskując proporcję 12 ug składnika aktywnego do 25 mg nośnika.

Wyniki w odniesieniu do jednorodności zawartości i właściwości eksploatacyjnych aerozolu in vitro są podane w tabeli 8.

T a b e l a 8. Jednorodność zawartości i właściwości eksploatacyjne aerozolu in vitro

	Nośnik A	Nośnik B	Nośnik C	Nośnik D
Jednorodność zawartości - średnia (ug)	10,96	10,50	11,86
- RSD (%)	1,80	15,01	7,10	-
Masa wtryśnięta - średnia (mg)	23,46	25,29	25,7	19,53
- RSD (%)	51,43	4,19	3,77	32,02
Dawka wyemitowana (ug)	10,40	9,5	10,1	5,92
FPD (ug)	1,60	2,3	2,3	1,30
FPF (%)	15,8	24,4	22,68	21,6

Powyższe wyniki wskazują, że właściwości eksploatacyjne tych kompozycji są również bardzo słabe.

P r z y k ł a d 6. Kompozycja twardych peletek zawierająca gruboziarnistą laktozę (PrismaLac 40, frakcja poniżej 355 um) i drobno zmieloną laktozę

Monowodzian α-laktozy, PrismaLac 40, o wielkości cząstek poniżej 355 um i Sorbolac 400 o wielkości cząstek poniżej 30 um [d (v, 0,5) około 10 um], pobrane w proporcji 60:40% wagowych, na początku mieszano ręcznie przez 10 minut w celu zainicjowania agregacji, a następnie mieszano w mieszalniku Turbula przez 30 minut z prędkością 42 obrotów/minutę. Sferonizowane cząstki mieszano z fumaranem formoterolu w mieszalniku Turbula przez 30 minut z prędkością 42 obrotów/minutę, uzyskując proporcję 12 ug składnika aktywnego do 15 mg nośnika.

Wyniki w odniesieniu do jednorodności dystrybucji składnika aktywnego i właściwości eksploatacyjnych aerozolu in vitro są podane w tabeli 9.

T a b e l a 9. Jednorodność dystrybucji składnika aktywnego i właściwości eksploatacyjne aerozolu in vitro

	Sferonizowane cząstki
Jednorodność zawartości
- średnia (ug)	11,90
- RSD (%)	18,46
Masa wtryśnięta
- średnia (mg)	18,10
- RSD (%)	6,80
Dawka wyemitowana (ug)	11,10
FPD (ug)	2,10
FPF (%)	18,9

PL 204 213 B1

Wyniki wskazują, że kompozycja bez stearynianu magnezu ma bardzo słabe właściwości eksploatacyjne.

P r z y k ł a d 7. Wpływ dodania stearynianu magnezu przez zwykłe zmieszanie

Kompozycja A (porównawcza) - Monowodzian α-laktozy, Pharmatose 325 M (30-100 μm) i stearynian magnezu w proporcji 99,75 : 0,25% wagowych mieszano w mieszalniku Turbula przez 2 godziny z szybkością 42 obrotów/minutę. Tę mieszankę mieszano z fumaranem formoterolu w mieszalniku Turbula przez 30 minut z prędkością 42 obrotów/minutę, uzyskując proporcję 12 μg składnika aktywnego do 25 mg nośnika.

Kompozycja B (porównawcza) - Tę kompozycję sporządzono w powyższy sposób, stosując zamiast produktu Pharmatose 325 M, monowodzian α-laktozy o nazwie handlowej SpheroLac 100 (90-150 gm).

Kompozycja C (porównawcza)- Monowodzian α-laktozy, PrismaLac 40 (o wielkości cząstek poniżej 355 gm) i zmikronizowaną laktozę o wielkości cząstek poniżej 5 gm, w proporcji 40:60% wagowych mieszano w mieszalniku Turbula przez 60 minut z szybkością 42 obrotów/minutę. Ilość 99,75% wagowych otrzymanej mieszanki i 0,25% wagowych stearynianu magnezu mieszano w mieszalniku Turbula przez 60 minut z szybkością 42 obrotów/minutę. Tę mieszankę mieszano ostatecznie z fumaranem formoterolu w mieszalniku Turbula przez 30 minut z prędkością 42 obrotów/minutę, uzyskując proporcję 12 gg składnika aktywnego do 15 mg nośnika.

Kompozycja D - Sorbolac 400 o wielkości cząstek poniżej 30 gm [d (v, 0,5) około 10 gm] i stearynian magnezu w proporcji 98:2% wagowych miksowano w mieszalniku o dużych siłach ścinania przez 120 minut (mieszanka A). Ilość 85% wagowych monowodzianu α-laktozy, CapsuLac (212-355 gm) i 15% wagowych mieszanki A mieszano w mieszalniku Turbula przez 2 godziny z szybkością 42 obrotów/minutę (mieszanka B). Ilość stearynianu magnezu w końcowej kompozycji wyniosła 0,3% wagowych. Zmikronizowany fumaran formoterolu umieszczono na wierzchu mieszanki B i mieszano w mieszalniku Turbula przez 10 minut z szybkością 42 obrotów/minutę, uzyskując proporcję 12 gg składnika aktywnego do 20 mg nośnika.

Kompozycja E - Zmikronizowaną laktozę o wielkości cząstek poniżej 10 gm [d (v, 0,5) około 3 gm) i stearynian magnezu w proporcji 98:2% wagowych mieszano w mieszalniku Sigma Blade mixer przez 60 minut (mieszanka A). Ilość 85% wagowych monowodzianu α-laktozy, CapsuLac (212-355 gm) i 15% wagowych mieszanki A mieszano w mieszalniku Turbula przez 2 godziny z szybkością 42 obrotów/minutę (mieszanka B). Ilość stearynianu magnezu w końcowej kompozycji wyniosła 0,3% wagowych. Zmikronizowany fumaran formoterolu umieszczono na wierzchu mieszanki B i mieszano w mieszalniku Turbula przez 10 minut z szybkością 42 obrotów/minutę, uzyskując proporcję 12 gg składnika aktywnego do 20 mg nośnika.

Wyniki w odniesieniu do jednorodności dystrybucji składnika aktywnego i właściwości eksploatacyjnych aerozolu in vitro są podane w tabeli 10.

T a b e l a 10. Jednorodność dystrybucji składnika aktywnego i właściwo ści eksploatacyjne aerozolu in vitro

	Kompozycje A	Kompozycje B	Kompozycje C	Kompozycje D	Kompozycje E
Jednorodność zawartości - średnia (gg)	7,96	10,50	9,10	10,68	11,32
-RSD (%)	2,16	8,30	24,90	2,80	3,0
Masa wtryśnięta - średnia (mg)	24,10	26,50	12,50	22,07	21,87
-RSD (%)	34,60	8,20	15,30	2,50	4,0
Wyemitowana dawka (gg)	6,10	7,60	9,60	8,60	9,93
fpd (gg)	0,60	0,90	1,60	3,38	4,80
FPF (%)	9,8	11,8	16,7	39,3	48,37

Kompozycje, w których dodano stearynian magnezu przez zwykłe wymieszanie z całkowitą ilością laktozy (kompozycje A, B i C) wykazały bardzo słabe właściwości eksploatacyjne. Nie zaobserwowano żadnych znaczących różnic we właściwościach eksploatacyjnych tych kompozycji przy użyciu laktozy o różnych rozmiarach cząstek.

PL 204 213 B1

Kompozycje, w których dodano stearynian magnezu przez mieszanie z małą ilością laktozy subtelnie sproszkowanej przy wysokich silach ścinania (mieszanka A w kompozycjach D i E) charakteryzowały się znacznie polepszonymi właściwościami eksploatacyjnymi. Poza tym, rozmiary drobnych cząstek laktozy miały znaczący wpływ na własności deagregacyjne końcowej kompozycji. Rzeczywiście, kompozycja E wytworzona z użyciem zmikronizowanej laktozy wykazała znacząco polepszone własności eksploatacyjne w porównaniu z kompozycją D.

P r z y k ł a d 8. Wpływ ilości zmikronizowanej mieszanki wstępnej w kompozycji finalnej

Monowodzian α-laktozy, SpheroLac 100 (Meggle EP D30) o wyjściowej wielkości cząstek 50 do 400 nm [d (v, 0,5) około 170 nm] i stearynian magnezu o wyjściowej wielkości cząstek od 3 do 35 nm [d (v, 0,5) około 10 nm] w proporcji 98:2% wagowych wspólnie mielono w młynku strumieniowym (mieszanka A). Różne proporcje monowodzianu α-laktozy, Capsulac (212-355 nm) i mieszanki A umieszczano w pojemniku ze stali nierdzewnej i mieszano w mieszalniku Turbula przez 4 godziny z prędkością 32 obrotów/minutę (mieszanki B).

Zmikronizowany fumaran formoterolu umieszczano na wierzchu mieszanki B i mieszano w mieszalniku Turbula przez 30 minut z szybkością 32 obrotów/minutę, uzyskując proporcję 12 ng składnika aktywnego do 20 mg nośnika. Ilość stearynianu magnezu w końcowych kompozycjach wynosiła od 0,05 do 0,6% wagowych.

Wyniki w odniesieniu do jednorodności dystrybucji składnika aktywnego i właściwości eksploatacyjnych aerozolu in vitro są podane w tabeli 11.

T a b e l a 11. Jednorodność dystrybucji skł adnika aktywnego i właściwo ści eksploatacyjne aerozolu in vivo

	Proporcja 97,5:2,5	Proporcja 95: 5	Proporcja 92,5:7,5	Proporcja 90:10	Proporcja 80:20	Proporcja 70:30
Jednorodność zawartości - średnia (ng)	11,29	12,25	11,53	11,93	11,96	12,00
- RSD (%)	3,8	5,7	1,5	2,5	2,0	2,0
Masa wtryśnięta - średnia (mg)	19,27	20,26	20,38	21,05	22,39	22,48
- RSD (%)	4,7	3,3	3,2	4,3	3,5	3,7
Wyemitowana dawka (ng)	10,58	9,20	10,65	9,18	9,63	9,88
FPD (ng)	4,18	5,10	6,78	5,9	5,33	5,28
FPF (%)	39,4	55,4	63,6	64,3	55,3	53,4

Powyższe wyniki wskazują, że właściwości eksploatacyjne wszystkich kompozycji są dobre.

P r z y k ł a d 9. Kompozycja twardych peletek zawierająca gruboziarnistą laktozę (Capsulac 212-355 nm), zmikronizowaną mieszankę wstępną laktozy i stearynianu magnezu uzyskaną przez zmielenie w młynku strumieniowym i budesonid jako składnik aktywny

Mieszanki A i B przygotowano w sposób opisany w przykładzie 1. Do mieszanki B dodano zmikronizowany budesonid i całość mieszano przez 30 minut z szybkością 42 obrotów/minutę, uzyskując proporcję 200 ng składnika aktywnego do 20 mg nośnika. Ilość stearynianu magnezu w końcowej kompozycji wyniosła 0,3% wagowych. Końcową kompozycję (twarde peletki) pozostawiono do odstania na 10 minut.

Wyniki w kategoriach jednorodności dystrybucji składnika aktywnego i właściwości eksploatacyjnych aerozolu in vitro są przedstawione w tabeli 12.

T a b e l a 12. Jednorodność dystrybucji składnika aktywnego i właściwo ści eksploatacyjne aerozolu in vitro

Jednorodność zawartości
- średnia (ng)	201,60
- RSD (%)	1,60
Masa wtryśnięta
- średnia (mg)	19,47
- RSD (%)	3,90
Wyemitowana dawka (ng)	178,10
FPD (ng)	71,6
FPF (%)	40,3

PL 204 213 B1

Powyższe wyniki dowodzą, że istota wynalazku może być również wykorzystana do wytwarzania proszkowej kompozycji budesonidu, charakteryzującej się dobrymi właściwościami eksploatacyjnymi w odniesieniu do frakcji drobnych cząstek.

P r z y k ł a d 10. Kompozycja zawierająca laktozę o wielkości cząstek 90-150 ..m, zmikronizowaną mieszankę wstępną laktozy i stearynianu magnezu uzyskaną przez mielenie w młynie strumieniowym i formoterol jako składnik aktywny

W młynku strumieniowym zmielono wspólnie monowodzian α-laktozy, SpheroLac 100 (Meggle EP D30) o wyjściowej wielkości cząstek 50 do 400 um [d (v, 0,5) około 170 pm] i stearynian magnezu o wyjściowej wielkości cząstek od 3 do 35 ..m [d(v, 0,5) około 10 firn] w proporcji 98:2% wagowych (mieszanka A).

W naczyniu ze stali nierdzewnej umieszczono 92,5% wagowych monowodzianu α-laktozy, SpheroLac, o wyjściowej wielkości cząstek 90 do 150 um [d (v, 0,5) około 145 um] i 7,5% wagowych mieszanki A i mieszano w mieszalniku Turbula przez 4 godziny z prędkością 32 obrotów/minutę (mieszanka B).

Zmikronizowany fumaran formoterolu umieszczono na wierzchu mieszanki B i mieszano w mieszalniku Turbula przez 30 minut z szybkością 32 obrotów/minutę, uzyskując proporcję 12 μg składnika aktywnego do 20 mg całkowitej masy mieszaniny. Ilość stearynianu magnezu w końcowej kompozycji wynosiła 0,15% wagowych.

Wyniki w odniesieniu do jednorodności dystrybucji składnika aktywnego i właściwości eksploatacyjnych aerozolu in vitro są podane w tabeli 13.

T a b e l a 13. Jednorodność dystrybucji składnika aktywnego i właściwo ści eksploatacyjne aerozolu in vitro

Jednorodność zawartości - średnia (pg)	11,75
- RSD (%)	1,50
Masa wtryśnięta
- średnia (mg)	-
- RSD (%)	-
Wyemitowana dawka (pg)	-
FPD (pg)	5,71
FPF (%)	45,2

Na podstawie przytoczonych wyników można wnioskować, że dopóki frakcja drobnych cząstek stanowi mniej niż 10% wagowych, dopóty właściwości eksploatacyjne kompozycji zawierającej standardową laktozę w postaci gruboziarnistej frakcji nośnika i frakcji drobnych cząstek zaróbki, sporządzonej albo przez wspólne mielenie albo przez wspólne mieszanie, pozostają bardzo dobre.

P r z y k ł a d 11. Kompozycja twardych peletek zawierająca gruboziarnistą laktozę (CapsuLac 212-355 μm), zmikronizowaną mieszankę wstępną laktozy i stearynianu magnezu uzyskaną przez mielenie w młynie strumieniowym i połączenie formoterolu z dipropionianem beklometazonu (BDP) jako składnik aktywny

Mieszanki A i B sporządzono w sposób opisany w przykładzie 1. Do mieszanki B dodano zmikronizowany formoterol i BDP i mieszano w mieszalniku Turbula przez 30 minut z prędkością 42 obrotów/minutę, uzyskując odpowiednio proporcję odpowiednio 12 μg i 200 μg składników aktywnych do 20 mg nośnika. Ilość stearynianu magnezu w końcowej kompozycji wynosiła 0,3% wagowych. Tę gotową kompozycję (twarde peletki) pozostawiono do odstania na 10 minut.

Wyniki w odniesieniu do jednorodności dystrybucji składników aktywnych i właściwości eksploatacyjnych aerozolu in vitro są podane w tabeli 14.

T a b e l a 14. Jednorodność dystrybucji składników aktywnych i właściwości eksploatacyjne aerozolu in vitro

Jednorodność zawartości - średnia dla formoterolu (pg)	11,93
- RSD (%)	1,4
- Średnia dla BDP (ug)	190,0
- RSD (%)	1,1
FPF dla formoterolu (%)	47,2
FPF dla BDP (%)	40,4

PL 204 213 B1

Powyższe wyniki wskazują, że nawet w obecności kombinacji składników aktywnych, właściwości eksploatacyjne kompozycji są bardzo dobre.

P r z y k ł a d 12. Wpływ czasu mieszania

Sporządzono różne mieszanki przez wspólne mieszanie produktu handlowego CapsuLac 212-355 pm, zmikronizowanej laktozy o wielkości cząstek poniżej 10 pm [d (v, 0,5) około 3 pm] i stearynianu magnezu w proporcji 89,8:10:0,2% wagowych w mieszalniku Turbula, z prędkością 32 obrotów/minutę, w coraz dłuższym czasie (1, 2 i 4 godziny).

Na wierzchu każdej mieszanki umieszczono zmikronizowany fumaran formoterolu i całość mieszano w mieszalniku Turbula przez 30 minut z prędkością 32 obrotów/minutę, uzyskując proporcję 12 pg substancji aktywnej do 20 mg całkowitej masy mieszanki.

Wyniki w odniesieniu do frakcji drobnych cząstek (FPF) zamieszczono w tabeli 15.

T a b e l a 15. Wpływ czasu mieszania na FPF

Czas mieszania	Frakcja drobnych cząstek (%)
1 godzina	21,0
2 godziny	34,2
4 godziny	40,5

Powyższe wyniki wskazują, że dobre właściwości eksploatacyjne w odniesieniu do frakcji drobnych cząstek uzyskuje się po mieszaniu w czasie co najmniej 2 godzin.

Claims (11)

1. Proszek do stosowania w inhalatorze proszkowym zawierający frakcję drobno i gruboziarnistych cząstek nośnika oraz składnik aktywny w zmikronizowanej formie, znamienny tym, że:

i) frakcja drobnych cząstek składa się z mieszanki złożonej z 90 do 99% wagowych cząstek fizjologicznie dopuszczalnej zaróbki i 1 do 10% wagowych stearynianu magnezu, która to mieszanka ma średnią wielkość cząstek poniżej 35 pm;

ii) frakcja gruboziarnistych cząstek składa się z fizjologicznie dopuszczalnego nośnika o wielkości cząstek co najmniej 175 pm, a proporcja pomiędzy drobnymi cząstkami a gruboziarnistymi cząstkami nośnika zawiera się w zakresie od 5:95 do 30:70% wagowych; oraz iii) składnik aktywny w formie zmikronizowanej wybrany jest spośród budesonidu i jego epimerów, długo działającego agonisty β2 wybranego spośród formoterolu, 8-hydroksy-5-[(1R)-1-hydroksy-2-[[(1R)-2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]-2(1H)-chinolinonu (TA 2005) i jego stereoizomerów, a także soli i kombinacji wspomnianego agonisty β2 z kortykosteroidem wybranym spośród budesonidu, epimeru 22R budesonidu lub dipropionianu beklametazonu.

2. Proszek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako składnik aktywny zawiera epimer 22R budesonidu.

3. Proszek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako składnik aktywny zawiera kombinację formoterolu albo związku 8-hydroksy-5-[(1R)-1-hydroksy-2-[[(1R)-2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]-2(1H)-chinolinonu z kortykosteroidem wybranym spośród budesonidu i jego epimerów i dipropionianu beklometazonu.

4. Proszek według zastrz. 1 do 3, znamienny tym, że obecne w nim cząstki stearynianu magnezu częściowo powlekają zarówno powierzchnię cząstek zaróbki, jak i powierzchnię gruboziarnistych cząstek nośnika.

5. Proszek według zastrz. 1 do 4, znamienny tym, że wielkość cząstek zawartej w nim frakcji drobnych cząstek wynosi poniżej 15 pm.

6. Proszek według zastrz. 1 do 5, znamienny tym, że zawarta w nim frakcja gruboziarnistych cząstek nośnika ma wielkość cząstek co najmniej 175 pm, frakcja drobnych cząstek składa się z 98% wagowych cząstek zaróbki i 2% wagowych stearynianu magnezu, a proporcja pomiędzy drobnymi cząstkami, a gruboziarnistymi cząstkami nośnika wynosi pomiędzy 10:90% a 20:80% wagowych.

7. Proszek według zastrz. 1 do 6, znamienny tym, że zawarte w nim gruboziarniste cząstki nośnika charakteryzują się współczynnikiem chropowatości co najmniej 1,25.

PL 204 213 B1

8. Proszek według poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że zawartą w nim dopuszczalną fizjologicznie zaróbkę stanowi jeden lub większa ilość krystalicznych cukrów.

9. Proszek według poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że zawartą w nim dopuszczalną fizjologicznie zaróbkę stanowi monohydrat α-laktozy.

10. Sposób wytwarzania proszku jak określono w zastrz. 1 do 9, znamienny tym, że obejmuje etapy:

a) wspólnego mikronizowania cząstek zaróbki i cząstek stearynianu magnezu, tak, aby zmniejszyć znacząco wielkość ich cząstek i jednocześnie spowodować powleczenie powierzchni cząstek zaróbki cząstkami stearynianu magnezu;

b) sferonizacji przez mieszanie otrzymanej mieszanki z gruboziarnistymi cząstkami nośnika, tak, aby ta mieszanka cząstek przylegała do powierzchni gruboziarnistych cząstek nośnika;

c) dodania do poddanych sferonizacji cząstek, cząstek substancji aktywnej w formie zmikronizowanej, przez zmieszanie.

11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że etap a) prowadzi się przez mielenie, korzystnie w młynie strumieniowym.