PL204215B1 - Pochodne fenylosulfonyloetylopiperydyny, środek leczniczy, sposób wytwarzania pochodnych fenylosulfonyloetylopiperydyny i ich zastosowanie - Google Patents

Pochodne fenylosulfonyloetylopiperydyny, środek leczniczy, sposób wytwarzania pochodnych fenylosulfonyloetylopiperydyny i ich zastosowanie

Info

Publication number
PL204215B1
PL204215B1 PL361387A PL36138701A PL204215B1 PL 204215 B1 PL204215 B1 PL 204215B1 PL 361387 A PL361387 A PL 361387A PL 36138701 A PL36138701 A PL 36138701A PL 204215 B1 PL204215 B1 PL 204215B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
hydroxypiperidin
ethanesulfonyl
benzyl
formula
Prior art date
Application number
PL361387A
Other languages
English (en)
Other versions
PL361387A1 (pl
Inventor
Alexander Alanine
Bernd Buettelmann
Holger Fischer
Neidhart Marie-Paule Heitz
Joerg Huwyler
Georg Jaeschke
Emmanuel Pinard
Rene Wyler
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PL361387A1 publication Critical patent/PL361387A1/pl
Publication of PL204215B1 publication Critical patent/PL204215B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne fenylosulfonyloetylopiperydyny, środek leczniczy, sposób wytwarzania pochodnych fenylosulfonyloetylopiperydyny i ich zastosowanie.
Stwierdzono, że pochodne fenylosulfonyloetylopiperydyny o poniżej podanym ogólnym wzorze I można stosować jako proleki związków o wzorze
które są selektywnymi blokerami podtypu receptora NMDA (N-metylo-D-asparaginianu).
Prolek oznacza w większości przypadków farmakologicznie nieczynną pochodną cząsteczki leku macierzystego, która wymaga samorzutnej lub enzymatycznej przemiany w organizmie w celu uwolnienia czynnego leku, i która ma lepsze właściwości odnośnie dostarczania niż cząsteczka leku macierzystego. Stwierdzono, że cząsteczka z optymalną strukturalną konfiguracją i właściwościami fizykochemicznymi do wywoływania żądanej odpowiedzi terapeutycznej w jej miejscu docelowym nie musi bezwzględnie stanowić najlepszej postaci cząsteczkowej oraz posiadać właściwości zapewniające jej dostarczanie do jej punktu ostatecznego działania. Zwykle, tylko nieznaczna część podawanej dawki osiąga docelowy obszar i z uwagi na to, że większość środków oddziałuje również z niedocelowymi miejscami, nieefektywne dostarczanie może powodować niepożądane skutki uboczne. Te różnice w charakterystyce transportu i działania in situ w przypadku wielu cząsteczek leku jest podstawowym powodem, dla którego bioodwracalna chemiczna derywatyzacja leków, czyli tworzenie proleku, jest sposobem poprzez który można często osiągnąć znaczącą poprawę ogólnej skuteczności leków. Proleki projektuje się w celu przezwyciężenia farmaceutycznych i/lub farmakokinetycznych problemów związanych z cząsteczką leku macierzystego, która w innym przypadku mogłaby ograniczyć kliniczną przydatność leku.
W ostatnich latach kilka typów bioodwracalnych pochodnych wykorzystano do stosowania w projektowaniu proleków. Najbardziej popularne jest stosowanie estrów jako typu proleków dla leków zawierających karboksyl lub hydroksyl jako grupy funkcyjne. Ponadto znane są pochodne proleków peptydów w postaci 4-imidazolidynonów i podobnych pochodnych, opisane w Drugs of the Future, 1991, 16(5), 443-458 lub N-tlenki, opisane przykładowo w US 5691336.
Jednakże, zaleta proleku leży w jego właściwościach fizycznych, takich jak polepszona rozpuszczalność w wodzie w przypadku podawania pozajelitowego przy fizjologicznym pH w porównaniu z lekiem macierzystym, lub polepszenie absorpcji z przewodu trawiennego, albo zwiększona trwałość leku przy długim okresie przechowywania.
Związki o wzorze II mają ograniczoną rozpuszczalność w wodzie przy fizjologicznym pH, co nie pozwala na wykonywanie iniekcji bolusowych. Zatem byłoby użyteczne opracowanie pochodnych związku o wzorze II przydatnych do podawania pozajelitowego i domięśniowego.
Wykazano, że związki o wzorze I spełniają wszystkie wymagania dobrego proleku. W szczególności, wykazano, że charakteryzują się one rozpuszczalnością w fizjologicznym pH do 10 razy większą w porównaniu ze związkiem macierzystym, trwałością w roztworze w temperaturze pokojowej do 48 godzin i szybką hydrolizą w osoczu.
Jak wcześniej wspomniano, związki o wzorze II są selektywnymi blokerami podtypu receptora NMDA (N-metylo-D-asparaginian), które pełnią kluczową funkcję w modulacji aktywności i plastyczności neuronalnej, a zatem są one kluczowymi czynnikami w pośredniczeniu procesów leżących u podstaw rozwoju OUN, w tym uczenia się oraz tworzenia się i działania pamięci.
W patologicznych stanach ostrych i przewlekł ych postaci neurodegeneracji nadmierna aktywność receptorów NMDA stanowi kluczowy proces uruchamiania śmierci komórki nerwowej. Receptory NMDA składają się z przedstawicieli dwu rodzin podjednostek, mianowicie NR-1 (8 różnych wariantów składania) i NR-2 (A - D), pochodzących z różnych genów. Przedstawiciele dwóch rodzin podjednostek wykazują wyraźny rozkład w różnych obszarach mózgu. Heterometryczne połączenia przedstawicieli NR-1 z różnymi podjednostkami NR-2 dają w rezultacie receptory NMDA, wykazujące różne
PL 204 215 B1 właściwości farmakologiczne. Prawdopodobne terapeutyczne wskazania dla blokerów specyficznych względem podtypu receptora NMDA obejmują ostre postacie neurodegeneracyjne spowodowane np. przez udar lub uraz mózgu; przewlekłe postacie neurodegeneracyjne, takie jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, choroba Huntingtona lub ALS (stwardnienie zanikowe boczne); neurodegenerację związaną z zakażeniami bakteryjnymi lub wirusowymi, choroby, takie jak schizofrenia, lęk i depresja oraz ostry/przewlekły ból.
Przedmiotami wynalazku są nowe związki o ogólnym wzorze I, ich zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych do leczenia lub zapobiegania chorobom spowodowanym przez nadmierną aktywność odpowiednich podtypów receptora NMDA, które obejmują ostre postacie neurodegeneracyjne spowodowane np. przez udar lub uraz mózgu; przewlekłe postacie neurodegeneracyjne, takie jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, choroba Huntingtona lub ALS (stwardnienie zanikowe boczne); neurodegeneracje związane z zakażeniami bakteryjnymi lub wirusowymi, oraz choroby, takie jak schizofrenia, lęk, depresja oraz ostry/przewlekły ból, sposoby wytwarzania tych nowych związków i zawierają ce je ś rodki lecznicze.
Zatem wynalazek dotyczy pochodnych fenylosulfonyloetylopiperydyny o ogólnym wzorze I
w którym R oznacza
a) -C(O)(CH2)nC(O)OH,
b)
2 3 2 3 gdzie R1 oznacza -N(R2)(R3), a każdy z R2 i R3 jest niezależnie wybrany spośród atomu wodoru i C1-C7-alkilu, lub oznacza ugrupowanie cyklicznej trzeciorzę dowej aminy, ewentualnie podstawione C1-C7-alkilem,
c) -P(O)(OH)2 lub
d) -C(O)(CH2)nNHC(O) (CH2)nN(R2) (R3), a n oznacza 1, 2, 3 lub 4;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.
Korzystne są związki o ogólnym wzorze I, w którym R oznacza -C(O)(CH2)nC(O)OH, a n oznacza 2.
Korzystniejszy jest związek, którym jest ester mono-{(3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowy} kwasu bursztynowego.
Ponadto korzystne są związki o ogólnym wzorze I, w którym R oznacza
a R1 oznacza morfolinyl, 4-metylopiperazynyl lub -N(R2)(R3), gdzie każdy z R2 i R3 jest niezależnie wybrany spośród atomu wodoru i C1-C7-alkilu.
Korzystniejszy jest związek, którym jest ester (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowy kwasu 4-morfolin-4-ylometylobenzoesowego,
PL 204 215 B1 ester (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowy kwasu 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)benzoesowego, ester (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowy kwasu 3-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)benzoesowego, ester (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowy kwasu 3-morfolin-4-ylometylobenzoesowego, ester (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowy kwasu 4-aminometylobenzoesowego, ester (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowy kwasu 3-metyloaminometylobenzoesowego lub ester (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowy kwasu 4-metyloaminometylobenzoesowego.
Ponadto korzystne są związki o ogólnym wzorze I, w którym R oznacza -P(O)(OH)2.
Korzystniejszy jest związek, którym jest ester mono-{(3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowy} kwasu fosforowego.
Ponadto korzystne są związki o ogólnym wzorze I, w którym R oznacza -C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)2NH2.
Korzystniejszy jest związek, którym jest ester (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowy kwasu 3-(3-aminopropionyloamino)propionowego.
Ponadto wynalazek dotyczy środka leczniczego zawierającego substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera powyżej zdefiniowany związek o ogólnym wzorze I.
Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania powyżej zdefiniowanych związków o ogólnym wzorze I, który charakteryzuje się tym, że
a) związek o wzorze
poddaje się reakcji z
z wytworzeniem zwią zku o wzorze
w którym m oznacza 1-3 oraz n oznacza 2-4, albo
b) związek o wzorze II poddaje się reakcji z (BnO)2P(H)O/CCl4/DMAP/zasadą Hiiniga, i otrzymany związek poddaje się uwodornianiu, z wytworzeniem związku o wzorze
PL 204 215 B1
c) związek o wzorze II poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze HOOC-(CH2)nNHC(O)(CH2)nNH-Boc IV, a nastę pnie odszczepia się grupę Boc z uż yciem TFA (kwasu trifluorooctowego), z wytworzeniem związku o wzorze
a nastę pnie odszczepia się grupę Boc z uż yciem TFA (kwasu trifluorooctowego), z wytworzeniem związku o wzorze
poddaje się reakcji z morfoliną lub 4-metylopiperazyną, z wytworzeniem związku o wzorze
PL 204 215 B1
w razie potrzeby, przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania powyżej zdefiniowanych związków o ogólnym wzorze I do wytwarzania środków leczniczych zawierających jeden lub większą liczbę związków o ogólnym wzorze I do leczenia chorób związanych z selektywnymi blokerami podtypu receptora NMDA (N-metylo-D-asparaginianu), zwłaszcza udaru, urazu mózgu, choroby Alzheimera, choroby Parkinsona, choroby Huntingtona lub ALS (stwardnienia zanikowego bocznego), neurodegeneracji związanej z zakaż eniami bakteryjnymi lub wirusowymi, schizofrenii, l ę ku, depresji i ostrego/przewlekł ego bólu.
Podobny związek o wzorze II ogólnie opisano w WO 95/25721, przy czym ogólny wzór nie zawiera grupy hydroksylowej w pierścieniu piperydyny. Opisano, że związki te wykazują aktywność w stosunku do receptora glutaminianowego lub receptora AMPA do leczenia chorób, które są związane z tymi receptorami. Ponadto w EP 824098 opisano podobne związki, w których pierścień piperydyny jest podstawiony grupą hydroksylową w pozycji 4. Opisano, że związki te wykazują aktywność w stosunku do receptora NMDA i są one użyteczne do leczenia ostrych postaci neurodegeneracyjnych spowodowanych, przykładowo, przez udar i uraz mózgu, oraz przewlekłych postaci neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, ALS (stwardnienie zanikowe boczne), neurodegeneracji związanych z zakażeniami bakteryjnymi lub wirusowymi oraz ostrego/przewlekłego bólu.
Ponadto, wiadomo z WO 00/75109, że związek o wzorze II jest dobrym blokerem specyficznym względem podtypu receptora NMDA, o działaniu neuroochronnym in vivo i mniej aktywnym jak bloker kanałów potasowych hERG, a zatem jest mniej prawdopodobne, że może mieć działanie proarytmiczne u człowieka.
Najkorzystniejszym wskazaniem zgodnie z wynalazkiem jest leczenie lub zapobieganie udarowi.
Następujące definicje ogólnych określeń stosowanych w opisie stosuje się niezależnie od tego, czy wspomniane określenia pojawiają się same czy w połączeniu.
Stosowane określenie „C1-C7-alkil oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą 1-7 atomów węgla, np. metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl i tym podobne. Korzystnymi C1-C7-alkilami są grupy o 1-4 atomach węgla.
Określenie „ugrupowanie cyklicznej trzeciorzędowej aminy oznacza przykładowo pirol-1-il, imidazol-1-il, piperydyn-1-yl, piperazyn-1-yl lub morfolin-4-yl. Korzystne są piperazyn-1-yl lub morfolin-4-yl.
Określenie „fizjologiczne pH oznacza pH około 7, korzystnie 7,4.
Związki według wynalazku o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można wytworzyć znanymi sposobami, przykładowo sposobami opisanymi powyżej.
Zgodnie z tą procedurą, związek o wzorze I można wytwarzać przykładowo, zgodnie z wariantem a) reakcji następująco:
Do roztworu związku o wzorze II w rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, dodaje się kwasu bursztynowego lub równoważnego związku o wzorze III i DMAP (dimetyloaminopirydyny). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez kilka godzin, z wytworzeniem żądanego związku o wzorze I-1.
PL 204 215 B1
Zgodnie z wariantem b) sposobu związek, opisany w przykładzie 11, przykładowo ester dibenzylowo-(3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowy kwasu fosforowego, poddaje się uwodornianiu w temperaturze pokojowej w zwykły sposób, z wytworzeniem związku o wzorze I-2.
W wariancie c) sposobu opisano sposób wytwarzania związku o wzorze I-3. Sposób ten prowadzi się drogą reakcji związku o wzorze II ze związkiem o wzorze IV, przykładowo z kwasem 3-(3-t-butoksykarbonyloaminopropionyloamino)propionowym, w obecności DMAP (4-dimetyloaminopirydyny) i DAPEC (chlorowodorku N-(3-dimetyloaminopropylo)-n-etylokarbodiimidu) w temperaturze około 0°C. Mieszaninę reakcyjną poddaje się następnie działaniu TFA (kwasu trifluorooctowego).
Ponadto, zgodnie z wariantem d) reakcji otrzymuje się związek o wzorze I-4. Reakcję prowadzi się drogą reakcji związku o wzorze II ze związkiem o wzorze V, przykładowo z kwasem 3-[(t-butoksykarbonylometyloamino)metylo]benzoesowym, w obecności DMAP (4-dimetyloaminopirydyny) i DAPEC (chlorowodorku N-(3-dimetyloaminopropylo)-n-etylokarbodiimidu), a następnie z TFA (kwasem trifluorooctowym).
W wariancie e) sposobu opisano wytwarzanie zwią zków o wzorach I-5 lub I-6. Na zwią zek o wzorze VI, przykł adowo na ester (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowy kwasu 4-chlorometylobenzoesowego, działa się morfoliną lub 4-metylopiperazyną w rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu.
Sole wytwarza się w temperaturze pokojowej zgodnie ze sposobami znanymi fachowcom. Nie tylko sole z kwasami nieorganicznymi, ale również sole z kwasami organicznymi są brane pod uwagę. Przykładami takich soli są chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, azotany, cytryniany, octany, maleiniany, bursztyniany, metanosulfoniany, p-toluenosulfoniany i tym podobne.
Na następujących schematach 1-3 bardziej szczegółowo przedstawiono sposoby wytwarzania proleków o wzorze I. Związek wyjściowy o wzorze II (związek macierzysty) można wytwarzać zgodnie ze schematami 4 - 6. Związki przedstawione na tych schematach są związkami znanymi lub można wytwarzać je znanymi sposobami, przykładowo zgodnie ze sposobami opisanymi w WO 00/75109.
Na schematach stosowano następujące skróty:
DAPEC chlorowodorek N-(3-dimetyloaminopropylo)]-n-etylokarbodiimidu
DMAP 4-dimetyloaminopirydyna
TFA kwas trifluorooctowy
PL 204 215 B1
Schemat 2
II DMAP, Et3N
\ hal oznacza atom chlorowca, taki jak atom chloru lub atom bromu.
Schemat 3
2
R2 oznacza atom wodoru lub C1-C7-alkil.
PL 204 215 B1
Schemat 4
PL 204 215 B1
Schemat 6
II
Jak wspomniano wcześniej, związki o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne można stosować jako proleki związków macierzystych o wzorze II, które wykazują cenne właściwości farmakologiczne.
Związki przebadano zgodnie z poniżej podanym testem.
Dowód na to, że związki o wzorze I można stosować jako proleki ich związków macierzystych o wzorze II, pokazano zgodnie z podanym tutaj opisem.
Przemiana proleków w odpowiednie związki macierzyste następuje według mechanizmu hydrolitycznego, a z uwagi na to, że z literatury dobrze wiadomo, że podobne reakcje zachodzą in vivo, stąd podjęto decyzję badania zarówno trwałości w osoczu jak i we krwi.
Opis testu:
Próbki osocza i krwi od różnych gatunków zaszczepiono równomolowymi ilościami (26,7 μΜ) proleku i leku macierzystego w DMSO i inkubowano przez różne okresy czasu (do 120 minut) w 37°C. Reakcję zatrzymano poprzez strącenie białka z użyciem kwasu nadchlorowego (0,5M), a następnie przez odwirowanie (5 minut przy 15000 g). Stwierdzono, że procedura jest wystarczająco wiarygodna przynajmniej wtedy, gdy analizę leku prowadzono bezpośrednio po inkubacji.
Stężenia utworzonego leku macierzystego w supernatancie oznaczono metodą LC-MS: Związek macierzysty wraz z jego heksa-13C-znaczonym wzorcem wewnętrznym wzbogacono na kolumnie wychwytującej ze standardowym prześwitem (Lichrospher100, RP18, 5 μm, 4x4 mm, Merck) i oddzielono w warunkach izokratycznych na kolumnie analitycznej z wąskim prześwitem (Symmetry Shield, RP8, 3,5 μm, 2,1 x 50 mm, Waters), z mieszaniną kwasu mrówkowego i metanolu jako fazą ruchomą. Całość eluatu (200 gl/min) z kolumny analitycznej skierowano do przystawki do turborozpylania jonów bez rozszczepienia. Monitorowanie wybranego jonu (SIM) w trybie ujemnym stosowano do detekcji metodą pojedynczej spektrometrii kwadrupolowej. Wyniki wyrażono jako % przemiany w związek macierzysty, z użyciem danych leku macierzystego jako 100%.
PL 204 215 B1
W poniż szej tabeli podano wyniki powyż ej przedstawionego testu.
Związek z przykładu nr Rozpuszczalność ^g/ml przy pH 7) Rozpuszczalność (ng/ml przy pH 4) Trwałość (2 godziny) w osoczu szczura Trwałość (2 godziny) w osoczu ludzkim
1 7689 1800 <10% 10%
2 >37600 594 41% 35%
6 89 8500
7 6706 98% 91%
9 86600 100% 100%
10 26100 100% 100%
Związek o wzorze II (związek macierzysty) 47 7750 (pH 4,8)
Celem rozwiązania w postaci proleku jest zwiększenie rozpuszczalności w pH 7,4 (fizjologiczne pH) w porównaniu ze związkiem macierzystym (związek o wzorze II), aby uniknąć wytrącania się w osoczu i miejscowej nietolerancji w miejscu wstrzyknięcia. Zwię kszenie rozpuszczalnoś ci przy fizjologicznym pH wyraźnie osiągnięto dla związku 1 i 2, a w mniejszym stopniu dla związku 6. Związki 7, 9 i 10 były nietrwałe przy pH 7,4 w ciągu 24 godzin, tak że ich rozpuszczalność można było jedynie zmierzyć przy pH 4,0. Dane te sugerują wyższą rozpuszczalność przy pH 7,4 związków 9 i 10 niż związku macierzystego. Rozpuszczalność związku 7 przy pH 4,0 jest podobna do związku macierzystego, ale z powodu dodatkowego ładunku przy pH 7,4 (obliczono pKa dla benzyloaminy 8,96), przy tym pH można założyć wyższą rozpuszczalność.
Określenie „trwałość (2 godziny) w osoczu szczurzym lub ludzkim wynosząca 100% oznacza, że prolek w osoczu ulega całkowicie w ciągu 2 godzin przemianie w związek macierzysty.
Zgodnie z testem związki o wzorze I mogą działać jako proleki ich macierzystych związków o wzorze II.
Związki o wzorze I, jak również ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, można stosować jako środki lecznicze np. w postaci preparatów farmaceutycznych. Preparaty farmaceutyczne można podawać doustnie np. w postaci tabletek, powlekanych tabletek, drażetek, twardych i miękkich kapsułek ż elatynowych, roztworów, emulsji lub suspensji. Związki te można jednak podawać również doodbytniczo np. w postaci czopków, oraz pozajelitowo np. w postaci roztworów do iniekcji.
Związki o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami można łączyć z farmaceutycznie oboję tnymi, nieorganicznymi lub organicznymi zaróbkami w celu wytworzenia tabletek, powlekanych tabletek, drażetek i twardych kapsułek żelatynowych. W przypadku np. tabletek, drażetek i twardych kapsułek żelatynowych jako takie zaróbki można stosować laktozę, skrobię kukurydzianą lub jej pochodne, talk, kwas stearynowy lub jego sole itp.
Odpowiednimi zaróbkami dla miękkich kapsułek żelatynowych są np. oleje roślinne, tłuszcze, woski, półstałe i ciekłe poliole, itp.
Odpowiednimi zaróbkami w przypadku wytwarzania roztworów i syropów są np. woda, poliole, sacharoza, cukier inwertowany, glukoza itp.
Odpowiednimi zaróbkami dla roztworów do iniekcji są np. woda, alkohole, poliole, gliceryna, oleje roślinne itp.
Odpowiednimi zaróbkami dla czopków są np. naturalne lub utwardzone oleje, woski, tłuszcze, półciekłe lub ciekłe poliole itp.
Ponadto preparaty farmaceutyczne mogą zawierać środki konserwujące, środki zwiększające rozpuszczalność, stabilizatory, środki zwilżające, środki emulgujące, środki słodzące, środki barwiące, środki smakowo-zapachowe, sole zmieniające ciśnienie osmotyczne, bufory, środki maskujące lub przeciwutleniacze. Preparaty te mogą również zawierać inne terapeutycznie cenne substancje.
Dawka może wahać się w szerokim zakresie i będzie oczywiście dopasowana do poszczególnych wymagań w każdym konkretnym przypadku. Ogólnie w przypadku podawania doustnego odpo12
PL 204 215 B1 wiednia powinna być dzienna dawka związku o ogólnym wzorze I około 10 - 1000 mg na osobę, jednakże powyższy górny zakres może także być przekroczony, gdy zajdzie taka konieczność.
Następujące przykłady 1-17 ilustrują wynalazek, nie ograniczając go. Wszystkie temperatury podano w stopniach Celsjusza.
Wytwarzanie związków o wzorze I, z użyciem związków o wzorze II jako związków wyjściowych opisano ogólnie w opisie w wariantach sposobu a) - e) i na schematach 1 - 3. W szczególności, wytwarzanie proleków opisano bardziej szczegółowo w przykładach 1 - 10. W przykładach 11 - 17 opisano wytwarzanie związków pośrednich.
P r z y k ł a d 1
Ester mono-{(3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowy} kwasu bursztynowego
Do roztworu 1,0 g (2,66 mmola) (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenolu w 25 ml CH2CI2 dodano 320 mg (3,2 mmola) kwasu bursztynowego i 390 mg (3,2 mmola) dimetyloaminopirydyny i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono do 10 ml i oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano 100 mg (0,21 mmola, 7,4%) estru mono-{(3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowego} kwasu bursztynowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS: m/e = 476,2 (M+H+).
P r z y k ł a d 2
Ester mono-{(3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowy} kwasu fosforowego
Roztwór 1,20 g, (1,73 mmola) estru dibenzylowo-(3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowego kwasu fosforowego w 40 ml MeOH i 6 ml wody poddano uwodornianiu w temperaturze pokojowej (2 MPa, 5 godzin). Mieszaninę reakcyjną zatężono do 20 ml i dodano 500 ml wody. Mieszaninę reakcyjną przesączono i katalizator przemyto wodą. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem aż do wytrącenia się produktu. Mieszaninę następnie ochłodzono do 0°C i wkroplono 200 ml MeOH. Po dwóch godzinach substancj ę stałą odsą czono, przemyto zimnym MeOH i wysuszono w 60°C pod wysoką próżnią, w wyniku czego otrzymano 380 mg (0,83 mmola, 48%) estru mono-{(3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowego} kwasu fosforowego w postaci bezbarwnych kryształów.
MS: m/e = 454,4 (M-H)-.
P r z y k ł a d 3
Ester (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowy kwasu 4-morfolin-4-ylometylobenzoesowego
Do roztworu 200 mg (0,38 mmola) estru (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowego kwasu 4-chlorometylobenzoesowego w 10 ml CH2CI2 dodano 53 μΐ (0,38 mmola) Et3N i 33 μΐ (0,38 mmola) morfoliny. Po 16 godzinach mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym i otrzymano 70 mg (0,12 mmola, 32%) estru (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowego kwasu 4-morfolin-4-ylometylo-benzoesowego w postaci bezbarwnej substancji stałej.
MS: m/e = 579,1 (M+H+).
Postępując zgodnie z ogólną procedurą z przykładu 3 wytworzono związki z przykładów 4-6.
P r z y k ł a d 4
Ester (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowy kwasu 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)benzoesowego
Związek tytułowy wytworzono z estru (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowego kwasu 4-chlorometylobenzoesowego i 4-metylopiperazyny z 27% wydajnością w postaci bezbarwnego oleju.
MS: m/e = 592,2 (M+H+).
P r z y k ł a d 5
Chlorowodorek (1:3) estru (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowego kwasu 3-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)benzoesowego
Związek tytułowy wytworzono z estru (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowego kwasu 3-chlorometylobenzoesowego i 4-metylopiperazyny, poprzez dodanie HCl, z 80% wydajnością, w postaci bezbarwnej substancji stałej.
PL 204 215 B1
MS: m/e = 592,2 (M+H+).
P r z y k ł a d 6
Chlorowodorek (1:2) estru (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowego kwasu 3-morfolin-4-ylometylobenzoesowego
Związek tytułowy wytworzono z estru (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowego kwasu 3-chlorometylobenzoesowego i morfoliny, poprzez dodanie HCl, z 18% wydajnością, w postaci bezbarwnej substancji stałej.
MS: m/e = 579,1 (M+H+).
P r z y k ł a d 7
Chlorowodorek (1:2) estru (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowego kwasu 4-aminometylobenzoesowego
Roztwór 200 mg estru (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowego kwasu 4-(t-butoksykarbonyloaminometylo)benzoesowego w 3,8 ml TFA mieszano przez 1 godzinę w 0°C. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt rozcieńczono w eterze dietylowym i dodano 3 krople nasyconego roztworu HCl w eterze dietylowym. W wyniku przesączenia otrzymano 120 mg (0,22 mmola, 67%) chlorowodorku (1:2) estru (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowego kwasu 4-aminometylobenzoesowego w postaci bezbarwnych kryształów.
MS: m/e = 509,4 (M+H+).
Z użyciem ogólnej procedury z przykładu 7 wytworzono związki z przykładów 8-10.
P r z y k ł a d 8
Chlorowodorek (1:1) estru (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowego kwasu 3-(3-aminopropionyloamino)propionowego
Związek tytułowy wytworzono z estru (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowego kwasu 3-(3-t-butoksykarbonyloaminopropionyloamino)propionowego z 13% wydajnością w postaci bezbarwnej substancji stałej.
MS: m/e = 518,2 (M+H+).
P r z y k ł a d 9
Chlorowodorek (1:2) estru (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowego kwasu 3-metyloaminometylobenzoesowego
Związek tytułowy wytworzono z estru (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowego kwasu 3-(3-t-butoksykarbonylometyloaminometylo)benzoesowego z 93% wydajnością w postaci bezbarwnej substancji stałej.
MS: m/e = 523,2 (M+H+).
P r z y k ł a d 10
Chlorowodorek (1:2) estru (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowego kwasu 4-metyloaminometylobenzoesowego
Związek tytułowy wytworzono z estru (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowego kwasu 4-(t-butoksykarbonylometyloaminometylo)benzoesowego z 94% wydajnością w postaci bezbarwnej substancji stałej.
MS: m/e = 523,2 (M+H+).
P r z y k ł a d 11
Ester dibenzylowo-(3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowy kwasu fosforowego
Do roztworu 500 mg (133 mmole) (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenolu w 20 ml acetonitrylu dodano 0,64 ml (6,7 mmola) CCI4, 16,3 mg (0,13 mmola) DMAP i 0,48 ml (2,9 mmola) N,N-diizopropyloetyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej i wkroplono 0,43 ml (1,9 mmola) fosforynu dibenzylu. Po 20 minutach dodano 20 ml nasyconego roztworu NaHCO3 i fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (3 x 30 ml), a połączone warstwy organiczne przemyto wodą, wysuszono nad MgSO4, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku oczyszczania surowego produktu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan 2/1) otrzymano 700 mg (11 mmoli, 83%) estru dibenzylowo-(3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowego kwasu fosforowego w postaci bezbarwnej substancji stałej.
MS: m/e = 635,7 (M+H+).
PL 204 215 B1
P r z y k ł a d 12
Ester (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowy kwasu 4-(t-butoksykarbonyloaminometylo)benzoesowego
Do roztworu 500 mg (1,33 mmola) (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenolu w 10 ml chlorku metylenu dodano 368 mg (1,46 mmola) kwasu 4-(t-butoksykarbonyloaminometylo)benzoesowego, 16,3 mg (0,133 mmola) DMAP i 511 mg (2,66 mmola) chlorowodorku N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-etylokarbodiimidu i mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C. Po 1 godzinie dodano 0,5N HCl i warstwę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne przemyto 0,5N roztworem HCl i solanką, wysuszono nad NaSO4, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano surowy produkt. W wyniku krystalizacji z eteru dietylowego otrzymano 280 mg (0,460 mmola, 35%) estru (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowego kwasu 4-(t-butoksykarbonyloaminometylo)benzoesowego w postaci bezbarwnych kryształów.
MS: m/e = 609,4 (M+H+).
Z użyciem ogólnej procedury z przykładu 12 wytworzono związki z przykładów 13 - 15.
P r z y k ł a d 13
Ester (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowy kwasu 3-(3-t-butoksykarbonyloaminopropionyloamino)propionowego
Związek tytułowy wytworzono z (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenolu i kwasu 3-(3-t-butoksykarbonyloaminopropionyloamino)propionowego z 13% wydajnością, w postaci bezbarwnej substancji stałej.
MS: m/e = 618,2 (M+H+).
P r z y k ł a d 14
Ester (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowy kwasu 3-[(t-butoksykarbonylometyloamino)metylo]benzoesowego
Związek tytułowy wytworzono z (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenolu i kwasu 3-[(t-butoksykarbonylometyloamino)metylo]benzoesowego z 70% wydajnością, w postaci bezbarwnej żywicy.
MS: m/e = 623, 2 (M+H+).
P r z y k ł a d 15
Ester (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowy kwasu 4-[(t-butoksykarbonylometyloamino)metylo]benzoesowego
Związek tytułowy wytworzono z (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenolu i kwasu 4-[(t-butoksykarbonylometyloamino)metylo]benzoesowego z 99% wydajnością, w postaci jasnobrą zowego oleju.
MS: m/e = 623,2 (M+H+).
P r z y k ł a d 16
Ester (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowy kwasu 4-chlorometylobenzoesowego
Do roztworu 500 mg (1,33 mmola) (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenolu w 10 ml CH2CI2 dodano 20 mg (0,16 mmola) DMAP i 162 mg (1,60 mmola) Et3N i 302 mg (1,60 mmola) chlorku 4-chlorometylobenzoilu. Po 1 godzinie dodano wody i fazę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 20 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym i otrzymano 280 mg (0,53 mmola, 40%) estru 4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowego kwasu 4-chlorometylobenzoesowego w postaci bezbarwnej piany.
MS: m/e = 528,2 (M).
Z uż yciem ogólnej procedury z przykł adu 16 wytworzono związek z przykł adu 17.
P r z y k ł a d 17
Ester (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowy kwasu 3-chlorometylobenzoesowego
Związek tytułowy wytworzono z (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenolu i chlorku 3-chlorometylobenzoilu z 80% wydajnością w postaci bezbarwnej substancji stałej.
MS: m/e = 528,1 (M).
PL 204 215 B1
P r z y k ł a d A
Tabletki o następującym składzie wytworzono zwykłym sposobem:
mg/tabletkę
Prolek 5
Laktoza 45
Skrobia kukurydziana 15
Celuloza mikrokrystaliczna 34
Stearynian magnezu 1
Masa tabletki 100
P r z y k ł a d B
Wytworzono kapsułki o następującym składzie:
mg/kapsułkę
Prolek 10
Laktoza 155
Skrobia kukurydziana 30
Talk 5
Masa wypełnienia kapsułki 200
Substancję czynną, laktozę i skrobię kukurydzianą zmieszano najpierw w mieszarce, po czym w urzą dzeniu do rozdrabniania. Mieszaninę ponownie umieszczono w mieszarce, dodano talku i dokładnie wymieszano. Twarde kapsułki żelatynowe napełniono mieszaniną z użyciem maszyny.
P r z y k ł a d C
Wytworzono czopki o następującym składzie:
mg/czopek
Prolek 15
Masa czopkowa 1285
Masa cał kowita 1300
Masę czopkową stopiono w szklanym lub stalowym naczyniu, dokładnie wymieszano i ochłodzono do 45°C. Następnie dodano subtelnie sproszkowaną substancję czynną i całość mieszano aż do całkowitego zdyspergowania. Mieszaninę wlano do form na czopki o odpowiednich rozmiarach, pozostawiono do ochłodzenia, po czym czopki wyjęto z form i zapakowano pojedynczo w woskowany papier lub metalową folię.

Claims (12)

1. Pochodne fenylosulfonyloetylopiperydyny o ogólnym wzorze I w którym R oznacza
a) -C(O)(CH2)nC(O)OH,
b) gdzie R1 oznacza -N(R2) (R3), a każdy z R2 i R3 jest niezależnie wybrany spośród atomu wodoru i C1-C7-alkilu, lub oznacza ugrupowanie cyklicznej trzeciorzę dowej aminy, ewentualnie podstawione C1-C7-alkilem,
PL 204 215 B1
c) -P(O)(OH)2 lub
d) -C(O)(CH2)nNHC(O)(CH2)nN(R2)(R3), a n oznacza 1, 2, 3 lub 4;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
2. Związek według zastrz. 1, w którym R oznacza -C(O)(CH2)nC(O)OH, a n oznacza 2.
3. Zwią zek wedł ug zastrz. 2, którym jest ester mono-{(3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowy} kwasu bursztynowego.
4. Zwią zek wedł ug zastrz. 1, w którym R oznacza leżnie wybrany spośród atomu wodoru i C1-C7-alkilu.
5. Zwią zek wedł ug zastrz. 4, którym jest ester (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowy kwasu 4-morfolin-4-ylometylobenzoesowego, ester (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowy kwasu 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)benzoesowego, ester (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowy kwasu 3-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)benzoesowego, ester (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowy kwasu 3-morfolin-4-ylometylobenzoesowego, ester (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowy kwasu 4-aminometylobenzoesowego, ester (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowy kwasu 3-metyloaminometylobenzoesowego lub ester (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowy kwasu 4-metyloaminometylobenzoesowego.
6. Związek według zastrz. 1, w którym R oznacza -P(O)(OH)2.
7. Zwią zek wedł ug zastrz. 6, którym jest ester mono-{(3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowy} kwasu fosforowego.
8. Związek według zastrz. 1, w którym R oznacza -C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)2NH2.
9. Zwią zek wedł ug zastrz. 8, którym jest ester (3S,4S)-4-[2-(4-benzylo-3-hydroksypiperydyn-1-ylo)etanosulfonylo]fenylowy kwasu 3-(3-aminopropionyloamino)propionowego.
10. Środek leczniczy zawierający substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze I zdefiniowany w zastrz. 1.
11. Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze I, zdefiniowanych w zastrz. 1, znamienny tym, że
PL 204 215 B1 poddaje się reakcji z z wytworzeniem zwią zku o wzorze w którym m oznacza 1 - 3 oraz n oznacza 2 - 4, albo
b) związek o wzorze II poddaje się reakcji z (BnO)2P(H)O/CCl4/DMAP/zasadą Hiiniga, i otrzymany związek poddaje się uwodornianiu, z wytworzeniem związku o wzorze
c) związek o wzorze II poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze
HOOC-(CH2)nNHC(O)(CH2)nNH-Boc IV, a następnie odszczepia się grupę Boc z użyciem TFA (kwasu trifluorooctowego), z wytworzeniem związku o wzorze a następnie odszczepia się grupę Boc z użyciem TFA (kwasu trifluorooctowego), z wytworzeniem związku o wzorze
PL 204 215 B1 poddaje się reakcji z morfoliną lub 4-metylopiperazyną, z wytworzeniem związku o wzorze w razie potrzeby, przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
12. Zastosowanie związków o ogólnym wzorze I, zdefiniowanych w zastrz. 1 do wytwarzania środków leczniczych zawierających jeden lub większą liczbę związków o ogólnym wzorze I do leczenia chorób związanych z selektywnymi blokerami podtypu receptora NMDA (N-metylo-D-asparaginianu), zwłaszcza udaru, urazu mózgu, choroby Alzheimera, choroby Parkinsona, choroby Huntingtona lub ALS (stwardnienia zanikowego bocznego), neurodegeneracji związanej z zakażeniami bakteryjnymi lub wirusowymi, schizofrenii, lęku, depresji i ostrego/przewlekłego bólu.
Departament Wydawnictw UP RP
PL361387A 2000-08-21 2001-08-20 Pochodne fenylosulfonyloetylopiperydyny, środek leczniczy, sposób wytwarzania pochodnych fenylosulfonyloetylopiperydyny i ich zastosowanie PL204215B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00117918 2000-08-21
PCT/EP2001/009561 WO2002016321A1 (en) 2000-08-21 2001-08-20 Prodrugs to nmda receptor ligands

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL361387A1 PL361387A1 (pl) 2004-10-04
PL204215B1 true PL204215B1 (pl) 2009-12-31

Family

ID=8169594

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL361387A PL204215B1 (pl) 2000-08-21 2001-08-20 Pochodne fenylosulfonyloetylopiperydyny, środek leczniczy, sposób wytwarzania pochodnych fenylosulfonyloetylopiperydyny i ich zastosowanie

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6407235B1 (pl)
EP (1) EP1313703B1 (pl)
JP (1) JP4162991B2 (pl)
KR (1) KR100589991B1 (pl)
CN (1) CN1227230C (pl)
AR (1) AR030373A1 (pl)
AT (1) ATE386022T1 (pl)
AU (2) AU8589401A (pl)
BR (1) BR0113348A (pl)
CA (1) CA2419279C (pl)
CY (1) CY1107937T1 (pl)
CZ (1) CZ303319B6 (pl)
DE (1) DE60132782T2 (pl)
DK (1) DK1313703T3 (pl)
EC (1) ECSP034489A (pl)
EG (1) EG24293A (pl)
ES (1) ES2299508T3 (pl)
HR (1) HRP20030125B1 (pl)
HU (1) HU229802B1 (pl)
IL (1) IL154254A0 (pl)
JO (1) JO2289B1 (pl)
MA (1) MA26947A1 (pl)
MX (1) MXPA03001311A (pl)
MY (1) MY136065A (pl)
NO (1) NO324941B1 (pl)
NZ (1) NZ523990A (pl)
PA (1) PA8525601A1 (pl)
PE (1) PE20020291A1 (pl)
PL (1) PL204215B1 (pl)
PT (1) PT1313703E (pl)
RS (1) RS51467B (pl)
RU (1) RU2272027C2 (pl)
SI (1) SI1313703T1 (pl)
WO (1) WO2002016321A1 (pl)
ZA (1) ZA200300894B (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1265864A1 (en) * 2000-03-21 2002-12-18 The Procter & Gamble Company Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
US6713490B2 (en) 2002-04-26 2004-03-30 Pfizer, Inc. 3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one compounds as NR2B receptor antagonists
CA2633010A1 (en) * 2005-12-19 2007-06-28 Methylgene Inc. Histone deacetylase inhibitors for enhancing activity of antifungal agents
US8796330B2 (en) * 2006-12-19 2014-08-05 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase and prodrugs thereof
EP1973872A4 (en) 2006-12-19 2012-05-09 Methylgene Inc HISTONDEACETYLASE HEMMER AND PROPHARMAKA THEREOF
PL4001272T3 (pl) 2013-11-05 2025-02-10 Astrazeneca Ab Proleki antagonisty nmda

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1048247C (zh) * 1994-01-31 2000-01-12 美国辉瑞有限公司 神经保护的苯并二氢吡喃化合物
DE4410822A1 (de) 1994-03-24 1995-09-28 Schering Ag Neue Piperidin-Derivate
TW340842B (en) * 1995-08-24 1998-09-21 Pfizer Substituted benzylaminopiperidine compounds
TW498067B (en) 1996-07-19 2002-08-11 Hoffmann La Roche 4-hydroxy-piperidine derivatives
TWI254043B (en) 1999-06-08 2006-05-01 Hoffmann La Roche Ethanesulfonyl-piperidine derivatives having good affinity to N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor

Also Published As

Publication number Publication date
KR100589991B1 (ko) 2006-06-15
US6407235B1 (en) 2002-06-18
JO2289B1 (en) 2005-09-12
CY1107937T1 (el) 2013-09-04
RS51467B (sr) 2011-04-30
NO324941B1 (no) 2008-01-07
HU229802B1 (hu) 2014-07-28
HRP20030125A2 (en) 2005-02-28
JP4162991B2 (ja) 2008-10-08
ES2299508T3 (es) 2008-06-01
PE20020291A1 (es) 2002-04-17
DE60132782T2 (de) 2009-02-05
SI1313703T1 (sl) 2008-06-30
CZ303319B6 (cs) 2012-08-01
MY136065A (en) 2008-08-29
NO20030781D0 (no) 2003-02-19
EP1313703A1 (en) 2003-05-28
AR030373A1 (es) 2003-08-20
KR20030022417A (ko) 2003-03-15
PT1313703E (pt) 2008-03-25
AU2001285894B2 (en) 2006-06-15
EG24293A (en) 2009-01-08
BR0113348A (pt) 2003-07-08
DK1313703T3 (da) 2008-05-19
HRP20030125B1 (en) 2011-07-31
ATE386022T1 (de) 2008-03-15
MXPA03001311A (es) 2003-06-30
EP1313703B1 (en) 2008-02-13
HUP0301548A2 (hu) 2003-08-28
AU8589401A (en) 2002-03-04
IL154254A0 (en) 2003-09-17
DE60132782D1 (de) 2008-03-27
CN1227230C (zh) 2005-11-16
YU13003A (sh) 2006-05-25
HK1059083A1 (en) 2004-06-18
CA2419279C (en) 2008-10-14
MA26947A1 (fr) 2004-12-20
CZ2003492A3 (cs) 2004-01-14
NO20030781L (no) 2003-02-19
PA8525601A1 (es) 2002-04-25
JP2004506715A (ja) 2004-03-04
US20020040037A1 (en) 2002-04-04
WO2002016321A1 (en) 2002-02-28
ZA200300894B (en) 2004-04-30
ECSP034489A (es) 2003-03-31
RU2272027C2 (ru) 2006-03-20
CA2419279A1 (en) 2002-02-28
PL361387A1 (pl) 2004-10-04
NZ523990A (en) 2004-09-24
CN1447793A (zh) 2003-10-08
HUP0301548A3 (en) 2010-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0383579B1 (en) N-Phenyl-N-(4-piperidinyl)amides useful as analgesics
Feldman et al. Design, synthesis, and pharmacological evaluation of ultrashort-to long-acting opioid analgesics
DE60129210T2 (de) Zyklische amid-derivate
DE69518194T2 (de) Hydroxamsäure-Derivate mit drei Ringsubstituenten
BG107460A (bg) Производни на бензимидазола, тяхното получаване иприложението им в терапията
EP0319429A2 (en) 9-Acylamino-tetrahydroacridine derivatives and memory enhancing agent containing said derivative as active ingredient
JPH11509541A (ja) 新規なガランタミン誘導体、その製造方法、その医薬としての用途及びそれを含有する医薬組成物
PL204215B1 (pl) Pochodne fenylosulfonyloetylopiperydyny, środek leczniczy, sposób wytwarzania pochodnych fenylosulfonyloetylopiperydyny i ich zastosowanie
AU2001285894A1 (en) Prodrugs to NMDA receptor ligands
EP1097924A1 (en) 4-hydroxy-4-phenylpiperidine derivatives having -opioid agonist activity and pharmaceuticals containing the same
EP0389425B1 (de) Neue Benzothiopyranylamine
US5362736A (en) Isoquinoline derivatives
AU2014240139A1 (en) Muscarinic agonists
EP0663395A1 (de) 3-(Phenylalkylaminoalkyloxy)-5-phenylpyrazol-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihrer Verwendung als herzfrequenzsenkendes Mittel
WO1995025100A1 (fr) Utilisation d&#39;esters de l&#39;acide 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoique comme 5-ht4 agonistes
TWI306453B (en) Prodrugs to nmda receptor ligands, process for preparing the same and medicament comprising the same
EP0508004A1 (en) Phenylsulfonylalkanoic acid compounds
JPS6022711B2 (ja) トランス−デカハイドロキノリン誘導体，その製造法，及びそれを含む医薬

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification