RS51467B - Prolekovi za ligande nmda receptora - Google Patents
Prolekovi za ligande nmda receptoraInfo
- Publication number
- RS51467B RS51467B YUP-130/03A YUP13003A RS51467B RS 51467 B RS51467 B RS 51467B YU P13003 A YUP13003 A YU P13003A RS 51467 B RS51467 B RS 51467B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- piperidin
- benzyl
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Jedinjenja opšte formulenaznačena time što R jea) -C(O)(CH2)nC(O)OH,b)gde R1 je -N(R2)(R3) i R2/R3 su nezavisno jedan od drugog vodonik ili alkil grupa pravog ili razgranatog lanca koji sadrži 1-7 C atoma, ili ciklični tercijarni amin, proizvoljno supstituisan alkil grupom pravog ili razgranatog lanca koji sadrži 1-7 C atoma,c) -P(O)(OH)2, ilid) je -C(O)(CH2)nNHC(O)(CH2)nN(R2)(R3), i n je 1,2,3 ili 4;i njihove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli.Prijava sadrži još 13 patentnih zahteva.
Description
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule
gde
R je
a)-C(0)(CH2)„C(0)OH, b)
gde R<1>je -N(R2)(R<3>) i R<2>/R<3>su nezavisno jedan od drugog vodonik ili
niži alkil, ili ciklični tercijarni amin, proizvoljno supstituisan nižim aikilom,
c) -P(OMOH)2, ili
d) je -C(0)(CH2)nNHC(0)(CH2)„N(R<2>)(R<3>), i
n je 1,2, 3 ili 4;
i njihove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli.
Nađeno je da ova jedinjenja formule I mogu biti korišćena kao prolekovi jedinjenja formule koja su selektivni blokatori podtipova NMDA (N-metil-D-aspartat)-receptora.
Prolek je u većini slučajeva farmakološki neaktivan derivat molekula leka od koga potiče koji zahteva spontanu ili enzimatsku transformaciju unutar tela radi otpuštanja aktivnog leka, i koji ima pobošljana svojstva dostave u odnosu na molekul leka od koga potiče. Pokazano je da molekul sa optimalnom strukturnom konfiguracijom i fizičko-hemijskim svojstvima za izazivanje željenog terapeutskog odgovora na ciljanom mestu ne poseduje neophodno najbolji molekulski oblik i svojstva za njegovu dostavu na mesto krajnjeg dejtva. Obično, samo manje frakcije datih doza dospevaju do ciljnih oblasti i pošto mnoga sredstva takođe interaguju sa mestima koja nisu ciljna, neefikasna dostava može da rezultira u neželjenim uzgrednim dejstvima. Ova činjenica o razlikama u transportu i karakteristikama in situ efekta za mnoge molekule leka, je osnovni razlog zašto je bioreverzibiina hemijska derivatizacija lekova, tj. formiranje proieka, sredstvo kojim se često može postići značajno poboljšanje u ukupnoj efikasnosti lekova. Prolekovi su pravljeni da prevaziđu farmaceutski i/ili farmakokinetički bazirane probleme povezane sa molekulom polaznog leka, što bi sa druge strane ograničilo kliničku korisnost leka.
Poslednjih godina nekoliko tipova bioreverzibilnih derivata je ispitivano za primenu u kreiranju prolekova. Korišćenje estara kao tipa proieka za lekove koji sadrže karboksilnu ili hidroksilnu funkciju je najpopularnije. Sledeći dobro poznati su prolekovi derivati peptida, 4-imidazolidinona i sličnih, opisanih u Drugs of the Future (Lekovi budućnosti), 1991, 16 (5), 443-458 ili N-oksidi, opisani na primer u US 5.691.336.
Međutim, prednost prolekova leži u njegovim fizičkim svojstvima, kao što je poboljšana rastvotljivost u vodi za parenteralno davanje u poređenju sa lekom od koga potiče, ili on poboljšava apsorpciju iz digestivnog trakta, ili može da poboljša stabilnost leka za dugotrajno skladištenje.
Jedinjenja formule II imaju ograničenu rastvorijivost u vodi pri fiziološkoj pH, koja ne dopušta bolus injekcije. Stoga je bilo korisno da se nađu derivati jedinjenja formule II da bi se ova jedinjenja učinila prikladnim za parenteralno i intramuskulamo davanje.
Pokazano je da jedinjenja formule I ispunjavaju sve zahteve dobrog proieka. Specifično, pokazana je do deset puta veća rastvorijivost u odnosu na polazno jedinjenje pri fiziološkoj pH, stabilnost u rastvorima na sobnoj temperaturi do 48 h i brza hidroliza u plazmi.
Kao što je pre spomenuto, jedinjenja formule II su selektivni blokatori podtipova NMDA (N-metil-D-aspartat)-receptora, koji imaju ključnu ulogu u usklađivanju neuronske aktivnosti i plastičnosti koja ih čini ključnim igračima u posredovanju procesa koji ističu razvoj CNS uključujući učenje i formiranje memorije i njeno funkcionisanje.
Pod patološkim stanjima akutnih ili hroničnih oblika neurodegeneractje preterana aktivnostNMDAreceptora je ključni događaj koji je okidač za smrt neuronskih ćelija. NMDA receptori su sastavljeni od članova iz dve podjedinične familije, naime NR-1 (8 različitih varijanti spoja) i NR-2 (A do D) koje potiču od različitih gena. Članovi iz dve podjedinične familije pokazuju posebnu raspodelu u različitim oblastima mozga. Heteromerne kombinacije NR-1 članova sa različitim NR-2 podjedinicama daje NMDA receptore, koji ispoljavaju različita farmakološka svojstva. Moguće terapeutske indikacije za specifične blokatore podtipova NMDA receptora uključuju akutne oblike neureodegerteracije izazvane npr. šlogom ili traumom mozga; hroničnim oblicima neurodegeneraoije kao što je Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantigtonova bolest ili ALS (amiotrofna lateralna skleroza); neurodegeneracijama povezanim sa bakterijskim ili virusnim infekcijama, oboljenjima kao što su šizofrenija, anksioznost i depresija i akutan/hroničan bol.
Predmeti ovog pronalaska su nova jedinjenja formule I, njihova primena kao prolekova u tretmanu ili profilaksi oboljenja izazvanih preteranom aktivnošću odgovarajućih podtipova NMDA receptora, koja uključuju akutne oblike neurodegeneraoije izazvane npr. šlogom ili traumom mozga; hroničnim oblicima neurodegeneracije kao što je Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantigtonova bolest ili ALS (amiotrofna lateralna skleroza); neurodegeneracijama povezanim sa bakterijskim ili virusnim infekcijama, oboljenjima kao što su šizofrenija, anksioznost, depresija i akutan/hroničan bol, primena ovih jedinjenja za proizvodnju odgovarajućih lekova, postupci za proizvodnju ovih novih jedinjenja i lekova koji ih sadrže.
Slično jedinjenje formule II je generički opisano u WO 95/25721, gde opšta formula ne sadrži hidroksilnu grupu na piperidinskom prstenu. Ova jedinjenja su opisana da su aktivna prema glutamat receptom ili AMPA receptom za tretiranje oboljenja koja su povezana sa ovim receptorima. Dalje slična jedinjenja su opisana u EP 824 098, u kojima je piperidinski prsten supstrtuisan hidroksilnom grupom na poziciji 4. Ova jedinjenja su opisana da su aktivna prema NMDA receptom i korisna u tretiranju akutnih oblika neurodegeneracija izazvanih, na primer, šlogom ili traumom mozga, i hroničnim oblicima neurodegeneracije kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, ALS (amiotrofna lateralna skleroza), neurodegeneracija povezana sa bakterijskim ili virusnim infekcijama i akutan/hroničan bol.
Dalje, poznato je iz WO 00/75109, da je jedinjenje formule II dobar specifičan blokator podtipa NMDA receptora, in vivo neuroprotektivno i manje aktivno kao blokatori hERG kalijum kanala i stoga je mnogo manje verovatno da ima proaritmijsko dejstvo kod muškarca.
Najpoželjnija indikacija u skladu sa ovim pronalaskom je tretiranje ili sprečavanje šioga.
Sledeće definicije opštih pojmova korišćenih u ovom opisu se primenjuju nevezano za to da li se pojmovi koji su u pitanju pojavljuju sami ili u kombinaciji.
Kao što je ovde korišćen, pojam "niži alkil" označava alkilnu grupu pravnog lanca ili razgranatog, koja sadrži od 1-7 ugljenikovih atoma, na primer, metil, etil, propi I, izopropil, n-butil, i-butil, t-butil i slično.
Poželjne niže alkil grupe su grupe sa 1-4 ugljenikova atoma.
Pojam "ciklični tercijarni amin" označava, na primer, pirol-1-il, imidazol-1-!!, piperidin-1il, piperazin-1-il ili morfolin-4-il. Poželjni su piperazin-1-il ili morfolin-4-il.
Pojam "fiziološka pH" označava pH od oko 7, poželjno 7.4.
Po primerima su poželjna jedinjenja u kojima R je -C(0)(CH2)nC(0)OH i n je 2, na primer sledece jedinjenje: mono-{(3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1-il)-etansulfonil]-fenil} estar ćilibarne kiseline Dalje poželjna su jedinjenja, u kojima je R
a R<1>je morfolinil, 4-metil-piperazinil ili -N(R<2>)(R<3>) i R<2>/R<3>su nezavisno jedan od drugog hidrogen ili niži alkil.
Primeri ovakvih jedinjenja su: (3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1 -il)-etansulfonil]-fenil estar 4-morfolin-4-ilmetil-benzoeve kiseline,
(3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1-il)-etansulfonilJ-fenil estar 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzoeve kiseline,
(3S,4S)-4-I2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1 -il)-etansulfonil]-fenilestar 3-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-benzoeve kiseline,
(3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1 -il)-etansulfonil]-fenil estar 3-morfolin-4-ilmetil-benzoeve kiseline,
(3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1 -il)-etansulfonil]-fenil estar 4-arninometil-benzoeve kiseline,
(3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1 -il)-etansulfonil]-fenil estar 3-metilaminometil-benzoeve kiseline ili
(3S,4S)-4-{2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1 -il)-etansulfonil]-fenil estar 4-metilaminometil-benzoeve kiseline.
Po primerima su poželjna jedinjenja, u kojima R je -P(0)(OH)2, na primer sledeće jedinjenje: nttno^(3S,4S)-4-[2-(4-benz)l-3-hidroksi-pipe^ fosforne kiseline.
Poželjna su još jedinjenja, u kojima R je - C(0)(CH2)2NHC(0)(CH2)2NH2, kao
(3S,4S)-4-{2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1 -il)-etansulfonil)-fenil estar 3-(3-amino-propionilamino)-propionske kiseline.
Ova jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se dobiju postupcima poznatim u nauci, na primer, postupcima opisanim ispod, gde postupak obuhvata
a) reagovanje jedinjenja formule
dajući jedinjenje formule
gde m je 1- 3 i n je 2 - 4, ili
b) reagovanje jedinjenja formule II sa (BnO)2P(H)0/CCl4/DMAP/Hiningsovom bazom i hidrogenovanjem dobijenog jedinjenja u jedinjenje formule
c) reagovanje jedinjenja formule II sa jedinjenjem formule HOOC-(CH2)nNHC(0)(CH2)nNH-Boc IV, otcepljivanjem Boe grupe dajući jedinjenje
formule
d) reagovanje jedinjenja formule II sa jedinjenjem formule
otcepljivanjem Boe grupe sa TFA (tnfluorsirćetna kiselina) dajući jedinjenje
formule
e) reagovanje jedinjenja formule sa morfolinom ili 4-metil-piperazinom dajući jedinjenje formule
ako se želi, prevođenjem dobijenog jedinjenja u farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so.
U skladu sa ovim postupkom, jedinjenje formule I se može dobiti, na primer, u skladu sa reakcionom varijantom a) kako sledi: U rastvor jedinjenja formule II u rastvaraču, kao što je metilen hlorid, se doda ćtlibarna kiselina ili ekvivalent jedinjenja formule III i DMAP (dimetilaminopiridin). Reakciona smeša se refluksuje nekoliko sati da se dobije željeno jedinjenja formule 1-1.
U skladu sa varijantom postupka b) jedinjenje, opisano u primeru 11, na primer dibenzil estar (3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1-il)-etansulfonilj-fenil estar foaforne kiseline se hidrogenuje na sobnoj temperaturi na uobičajeni način da se dobije jedinjenje formule I-2.
Varijanta postupka c) opisuje postupak za dobijanje jedinjenja formule I-3. Postupak se izvodi reagovanjem jedinjenja formule II sa jedinjenjem formule IV, na primer sa 3-(3-terc-butoksikarbonilamino-propionilamino)-propionskom kiselinom, u prisustvu DMAP (4-dimetilaminopiridin) i DAPEC (N-(3-din%tilaminopropil)-n-etiikarbodiimid hidrohlorid) na temperatuuri od oko 0°C. Reakdona smeša se onda tretira sa TFA (trifluorsirćetna kiselina).
Dalje, u skladu sa reakcionom varijantom d) jedinjenje formule 1-4 je dobijeno. Reakcija se izvodi reakcijom jedinjenja formule II sa jedinjenjem formule V, na primer sa 3-[(terc-butoksikarbonil-metil-amino)-metil]benzoevom kiselinom, u prisustvu DMAP (4-dimetilaminopiridin) i DAPEC (N-(3-dimetilaminopropil)-n-etilkarbodiimid hidrohlorid) i zatim sa TFA (trifluorsirćetna kiselina).
Varijanta postupka e) opisuje dobijanje jedinjenja formula 1-5 ili 1-6. Jedinjenje formule VI, na primer (3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1-ii)-etansulfonil]-fenil estar 4-hlorometil-benzoeve kiseline se tretira sa morfolinom ili 4-metil-piperazinom u rastvaraču, kao što je metilen hlorid.
Formiranje soli se izvodi na sobnoj temperaturi u skladu sa postupcima poznatim per se i koji su bliski onima koji su vični nauci. U obzir dolaze ne samo soli sa neorganskim kiselinama, već i soli sa organskim kiselinama. Hidrohloridi, hidrobromidi, sulfati, nitrati, ci trati, acetati, maleati, sukcinati, metan-sulfonati, p-toluensulfonatj i slični su primeri takvih soli.
Sledeće šeme 1-3 opisuju postupke za dobijanje prolekova formule I detaljnije. Polazno jedinjenje formule II (matično jedinjenje) se može dobiri u skladu sa šemama 4 do 6. Jedinjenja, opisana u ovim šemama, su poznata jedinjenja ili se mogu dobiti poznatim postupcima, na primer u skladu sa postupcima, opisanim u WO 00/75109.
U šemama su korišćene sledeće skraćenice:
DAPEC N-(3-dimetilaminopropil)]-n-etilkarbodiimid hidrohlorid
DMAP 4-dimetilaminopiridin
TFA trifluorsirćetna kiselina
Kao što je ranije pomenuto, jedinjenja formule I i njihove farmaceutski korisne adicione soli se mogu koristiti kao prolekovi matičnih jedinjenja formule II,kojaposeduju vredna farmakološka svojstva.
Ova jedinjenja su testirana u skladu sa testom datim nakon ovoga.
Dokaz, da jedinjenja formule I mogu da se koriste kao prolekovi svojih
matičnih jedinjenja formule II je prikazan u skladu sa opisom datim nakon ovoga.
Prevođenje prolekova u odgovarajuća matična jedinjenja je zahvaljujući hidrolitjčkom mehanizmu i postoji dobro poznat dokaz iz literature da se slične reakcije događaju in vivo, otuda odluka se se prouči i stabilnost u plazmi i u krvi.
Opis testa:
Uzorcima plazme i krvi raznih vrsta su dodate ekvimolarne količine (26.7|aM) proieka i matičnog leka u DMSO i oni su inkubirani tokom različitih vremenskih intervala (do 120 min) na 37°C. Reakcija je zaustavljena taloženjem proteina perhlornom kiselinom (0.5M) praćeno centrifugiranjem (5 min na 150000 g) Utvrđeno je da je ovaj postupak dovoljno poudan u najmanju ruku kada se analiza leka uradi odmah nakon inkubacije.
Koncentracija formiranog matičnog leka u supematantu je određena sa LC-MS: Matično jedinjenje zajedno sa svojim heksa-<13>C-označenim unutrašnjim standardom je obogaćeno na koloni standardnog otvora (Llchrospher100, RP18, 5\ xm, 4x4mm, Merck) i odvojeno pod izokratskim uslovtma na analitičkoj koloni uzanog otvora (Symmetry Shield, RP8, 3.5^m, 2.1x50 mm, VVaters) smešom mravlje kiseline i metanola kao mobilnom fazom. Kompletan izlazni tok (200^/min) analitičke kolone je proveden do turbo jon sprej razdelne površine bez razdvajanja. Izabrani jon monitoring (SIM) u negativnom modu se koristi za pojedinačnu kvadropolnu masenu spektrometrijsku detekciju. Rezultati su izraženi u procentima konvertovanim u matično jedinjenje, koristeći podatak matičnog leka kao 100% vrednost.
U sledećoj tabeli su rezultati gore pomenutog testa opisani.
Cilj proieka je da poveća rastvorijivost pri pH 7.4 (fiziološki pH) u poređenju sa matičnim jedinjenjem (jedinjenje formule II) da se izbegne taloženje u plazmi i lokalna netolerancija na mestu injekcije. Povećanje rastvorljivosti pri fiziološkom pH je jasno dostignuto za jedinjenja 1 i 2 i u manjem obimu za jedinjenje 6. Jedinjenja 7, 9 i 10 su nestabilna pri pH 7.4 tokom 24 h, stoga je njihova rastvorijivost mogla biti merena samo pri pH 4.0. Ovi podaci sugerišu višu rastvorijivost pri pH 7.4 za jedinjenja 9 i 10 nego za matično jedinjenje. Rastvorijivost jedinjenja 7 pri pH 4.0 je slično za matično jedinjenje, ali zahvaljujući dodatnom punjenju pri pH 7.4 (izračunati pKa za benzilski amin 8.96), može se pretpostaviti viša rastvorijivost za taj pH.
Pojam "stabilnost (2 sata) pacovska ili humana plazma" 100% znači da je prolek u plazmi konvertovan nakon 2 sata potpuno u matično jedinjenje.
U skladu sa testom jedinjenja formule I mogu funkcionisati kao prolekovi svojih matičnih jedinjenja formule II.
Jedinjenja formule I kao i njihove farmaceutski korisne kisele adicione soli se mogu koristiti kao medikamenti, npr. u obliku farmaceutski preparata. Farmaceutski preparati se mogu davati oralno, npr. u obliku tableta, prevučenih tableta, dražeja, tvrdih i mekih želatinoznih kapsula, ratsvora, emulzija ili suspenzija. Davanje može, ipak, takođe da bude izvedeno rektalno, npr. u obliku supozitorija, ili parenteralno, npr. u obliku injekcionih rastvora.
Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski korisne kisele adicione soli se mogu obraditi sa farmaceutski inertnim, neorganskim ili organskim vezivnim sredstvom za proizvodnju tableta, prevučenih tableta, dražeja i tvrdih želatinoznih kapsula. Laktoza, kukuruzni škrob ili njegovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli se mogu koristiti kao takva vezivna sredstva npr. za tablete, dražeje i tvrde želatinozne kapsule.
Prikladna vezivna sredstva za meke želatinozne kapsule su npr. biljna ulja, voskovi, masti, polučvrste materije i tečni polioli itd.
Prikladna vezivna sredstva za proizvodnju rastvora i sirupa su npr. voda, polioli, saharoza, invertovani šećer, glukoza itd.
Prikladna vezivna sredstva za injekcione rastvore su npr. voda, alkoholi, polioli, glicerol, biljna ulja itd.
Prikladna vezivna sredstva za supozitorije su npr. prirodna ili otvmuta ulja, voskovi, masti, polučvrsti ili tečni polioli itd.
Nadalje, farmaceutski preparati mogu sadržati konzervanse, rastvarače, stabilizatore, vlažeća sredstva, emulzifikatore, zaslađivače, boje, arome, soli za variranje osmotskog pritiska, pufere, maskirajuća sredstva ili antioksidante. Mogu takođe da sadrže i druge terapeutski vredne supstance.
Doziranje može da varira unutar širokih granica i biće, naravno, prilagođeno individualnim zahtevima u svakom posebnom slučaju. Obično, u slučaju oralnog davanja dnevna doza oko 10 do 1000 mg po osobi jedinjenja opšte formule I treba da bude odgovarajuća, iako gornja navedena granica može takođe i da se pređe kada je neophodno.
Sledeći Primeri 1 do 17 ilustruju ovaj pronalazak ne ograničavajući ga. Sve temperature su date u stepenima Celzijusa.
Dobijanje jedinjenja formule I, polazeći sa jedinjenjima formule II, je opisano generički u opisu u varijantama postupka a) do e) i u šemama 1 do 3. Određenije, dobijanje prolekova je opisano detaljnije u primerima 1 do 10. Primeri 11 do 16 opisuju dobijanje intermedijara.
Primer 1
Mono-{(3S,4S)^-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1-il)-etansulfonil]-fenil} estar ćilibarne kiseline
U rastvor 1.0 g (2.66 mmol) (3S,4SM-l2-(4-benzil-3-hidroksi-pipeirdin-1-il)-etansulfonilj-fenola u 25 ml CH2CI2se doda 320 mg (3.2 mmol) ćilibarne kiseline i 390 mg (3.2 mmol) dimetilaminopiridina i reakciona smeša se refluksuje tokom 20 h. Reakciona smeša se koncentriše do 10 ml i prečisti se hromatografijom preko silika gela dajući 100 mg (0.21 mmol, 7.4 %) mono-{(3S,4S)-4-(2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1 -il)-etansulfonill-fenil} estra ćilibarne kiseline kao bezbojno ulje.
MS: m/e « 476.2 (M+H+).
Primer 2
Mono-{(3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1-il)-etansulfonil]-fenil} estar fosforna kiselina
Rastvor 1.20 g, (1.73 mmol) dibenzil estra (3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1-il)-etansulfonil]-fenil estra fosforne kiseline u 40 mi McOH i 6 ml vode se hidrogenuje na sobnoj temperaturi (20 bar, 5 h). Reakciona smeša se koncentriše do 20 ml i 500 ml vode se doda. Reakciona smeša se filtrira i katalizator se opere vodom. Filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom dok se proizvod taloži. Smeša se onda ohladi do 0 °C i 200 ml MeOH se doda u kapima. Nakon dva sata čvrsta supstanca se filtrira, opere sa hladnim MeOH i osuši na 60 °C pod visokim vakuumom dajući 380 mg (0.83 mmol, 48 %) mono-[(3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1 -il)-etansulfonil]-fenil} estra fosforne kiseline kao bezbojne kristale.
MS: m/e =454.4 (M-H)-.
Primer 3
(3S,4S)^[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1-il)-etansulfonil]-fenil estar 4-morfolin-4-ilmetii-benzoeve kiseline
U rastvor 200 mg (0.38 mmol) (3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1-il)-etansulfonilj-fenil estra 4-hlormetil-benzoeve kiseline u 10 ml CH2CI2se doda 53 ?t (0.38 mmol) Et3N i 33 yl (0.38 mmol) morfolina. Nakon 16 h reakciona smeša se prečisti hromatografijom preko silika gel dajući 70 mg (0.12 mmol, 32 %) (3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1-il)-etansulfonil]-fGnil estra 4-morfolin-4-ilmetil-benzoeve kiseline kao bezbojnu čvrstu supstancu.
MS: m/e = 579.1 (M+H+).
Prema opštem postupku primera 3 jedinjenja primera 4 do primera 6 su dobijena.
Primer 4
(3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1 -il)-etansulfonil]-fenil estar 4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-benzoeve kiseline
Naslovno jedinjenje se dobija od (3S,4S)-4-{2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1-il)-etansulfonil]-fenil estra 4-hlormetil-benzoeve kiseline i 4-metilpiperazina u 27 % prinosu kao bezbojno ulje.
MS: m/e = 592.2 (M+H+).
Primer 5
(3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1-il)-etansulfonil]-fenilestar 3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzoeva kiselina; hidrohlorid (1:3)
Naslovno jedinjenje se dobija od (3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1-il)-etansulfonil]-fenil estra 3-hlonmetil-benzoeve kiseline i 4-metilpiperazina, praćeno dodavanjem HCI u 80 % prinosu kao bezbojna čvrsta supstanca.
MS: m/e = 592.2 (M+H+).
Primer 6
(3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1-il)-etansulfonil]-fenil estar 3-morfolin-4-ilmetil-benzoeve kiseline; hidrohlorid (1:2)
Naslovno jedinjenje se dobija od (3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1-il)-etansulfonil]-fenil estra 3-hlormetil-benzoeve kiseline i morfolina, praćeno dodavanjem HCI u 18 % prinosu kao bezbojna čvrsta supstanca.
MS: m/e = 579.1 (M+H+).
Primer 7
(3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1-il)-etansulfonil]-fenil estar 4-aminometil-benzoeve kiseline; hidrohlorid(1:2)
Rastvor 200 mg (3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1-il)-etansulfonil]-fenil estra 4-(terc-butoksikarbonilarnino-metil)-benzoeve kiseline u 3.8 ml TFA se mesa tokom 1 h na 0 °C. Rastvarao se ukloni pod sniženim pritiskom i sirovi proizvod se razblaži u dietiletr i 3 kapi zasićenog rastvora HCI u dietjleter se doda. Filtracija daje 120 mg (0.22 mmol, 67 %) (3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1 -il)-etansulfonil]-fenil estra 4-aminomeitl-benzoeve kiseline; hidrohlorid (1:2) kao bezbojne kristale.
MS: m/e - 509.4 (M+H+).
Prema opštem postupku primera 7 jedinjenja primera 8 do primera 10 su dobijena.
Primer 8
(3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1 -il)-etansulfonil]-fenil estar 3-(3-Amino-propionilamino)-propionske kiseline; 1:1 HCI
Naslovno jedinjenje se dobija od (3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1-il)-etansulfonil]-fenil estra 3-(3-terc-butoksikarbonilamino-propionilamino)-propionske kiseline u 13 % prinosu kao bezbojna čvrsta supstanca.
MS: m/e = 518.2 (M+H+).
Primer 9
(3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1 -il)-etansulfonil]-fenil estar 3-metiiaminometil-benzoeve kiseline hidrohlorid (1:2)
Naslovno jedinjenje se dobija od 3-(3-terc-butoksikarbonil-metil-amino-metil) benzoeve kiseline i (3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1-il)-etansulfonilj-fenil estra u 93 % prinosu kao bezbojna čvrsta supstanca.
MS: m/e = 523.2 (M+H+).
Primer 10
(3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1 -il)-etansulfonil]-fenil estar 4-metilaminometil-benzoeve kiseline hidrohlorid (1:2)
Naslovno jedinjenje se dobija od (3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1-il)-etansulfonit]-fenil estra 4-(terc-butoksikarboni-metil-lamino-metil)-benzoeve kiseline u 94 % prinosu kao bezbojna čvrsta supstanca.
MS: m/e = 523.2 (M+H+).
Primer 11
Dibenzil estar (3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroks)-piperidin-1 -il)-etansulfonil]-fenil estar fosforne kiseline
U rastvor 500 mg (133 mmol) (3S,4S)-4-[2-(4-benzil~3-hidroksi-piperidin-1-il)-etansulfonilj-fenola u 20 ml acetonitrila se doda 0.64 ml (6.7 mmol) CCI4,16.3 mg (0.13 mmol) DMAP i 0.48 ml (2.9 mmol) N.N-diizopropiletilamina. Reakciona smeša se meša tokom 15 min na sobnoj temperaturi i 0.43 ml (1.9 mmol) dibenzilfosfita se doda u kapima. Nakon 20 min 20 ml zas. rastvora NaHC03se doda i vodena faza se ekstrahuje sa etilacetatom (3 x 30 ml) i kombinovani organski slojevi se operu vodom, osuše preko MgSCv, filtriraju i rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda hromatografijom preko silika gela (etilacetat/heksan 2/1) daje 700 mg (11 mmol, 83 %) dibenzil estar (3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1-il)-etansulfonilj-fenil estar fosforne kiseline kao bezbojnu čvrstu supstancu.
MS: m/e = 635.7 (M+H+).
Primer 12
(3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1 -il)-etansulfonil]-fenil estar 4-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-benzoeva kiselina
U rastvor 500 mg (1.33 mmol) (3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-l-il)-etansurfonil]-fenola u 10 ml metilenhlorida se doda 368 mg (1.46 mmol) 4-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-benzoeve kiseline, 16.3 mg (0.133 mmol) DMAP i 511 mg (2.66 mmol) N-(3-Dimetilaminopropil)-N-etilkarbodiimid hidrohlorida i reakciona smeša se meša na 0°C. Nakon 1 h, 0.5 N HCI se doda i vodeni sloj se ekstrahuje sa metilenhloridom. Kombinovani organski slojevi se operu sa 0.5N HCI rastvorom i slanim rastvorom, osuše preko NaSCU, filtriraju i rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom dajući sirovi proizvod. Kristalizacija iz dietiletra daje 280 mg (0.460 mmol, 35 %) (3S.4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-pipeirdin-1 -il)-etansulfonilj-fenil estra 4-(tero-butoksikarbonilamino-metil)-benzoeve kiseline kao bezbojne kristale.
MS: m/e = 609.4 (M+H+).
Prema opštem postupku primera 12 jedinjenja primera 13 do primera 15 su dobijena.
Primer 13
(3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1 -il)-etansulfonil]-fenil estar 3-(3-terc-butoksikarbonilamino-propionilamino)-propionske kiseline Naslovno jedinjenje se dobija od (3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1-il)-etansulfonil]-fenola i 3-(3-terc-butoksikarbonilamino-propionilamino)-propionske kiselina u 13 % prinosu kao bezbojna čvrsta supstanca.
MS: m/e = 618.2 (M+H+).
Primer 14
(3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1 -il)-etansulfonil]-fenil estar 3-[(terc-Butoksikarbonil-metil-amino)-metil]-benzoeve kiseline
Naslovno jedinjenje se dobija od (3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1-il)-etansulfonil]-fenola i 3-[(terc-butoksikarbonil-metil-amino)-rnetil]-benzoeve kiseline u 70 % prinosu kao bezbojna guma.
MS: m/e = 623.2 (M+H+).
Primer 15
(3S,4S)-4-I2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1 -il)-etansulfonil]-fenil estar 4-[(tero-butoksikarbonil-metil-amino)-metil]-benzoeve kiseline
Naslovno jedinjenje se dobija od (3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1-il)-etansulfonil]-fenola i 4-[(terc-butoksikarbonil-metil-amino)-metil]-benzoeve kiseline u 99 % prinosu kao svetio smeđe ulje.
MS: m/e = 623.2 (M+H».
Primer 16
(3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1 -il)-etansulfonil]-fenil estar 4-hlormetil-benzoeve kiseline
U rastvor 500 mg (1.33 mmol) (3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1-il)-etansulfonilj-fenola u 10 ml CH2CI2se doda 20 mg (0.16 mmol) DMAP i 162 mg (1.60 mmol) EfeN i 302 mg (1.60 mmol) 4-hlormetilbenzoilhlorida. Nakon 1 h voda se doda i vodena vaza se ekstrahuje sa metilenhloridom (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi se osuše preko MgS04, filtriraju i rastvarao se ukloni pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom preko silika gel dajući 280 mg (0.53 mmol, 40 %) 4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1-il)-etansulfonil]-fenil estra 4-hlormetil-benzoeve kiseline kao bezbojnu penu.
MS: m/e = 528.2 (M).
Prema opštem postupku primera 16 dobija se jedinjenje primera 17.
Primer 17
(3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1-il)-etansulfonil]-fenil estar 3-hlormetil-benzoeve kiseline
Naslovno jedinjenje se dobija od (3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-l-il)-etansulfonil]-fenola i 3-hlormetilbenzoilhlorida u 80 % prinosu kao bezbojna čvrsta supstanca.
MS: m/e = 528.1 (M).
Primer A
Tablete sledećeg sastava su proizvedene na uobičajeni način:
Primer B
Kapsule sledećeg sastava su proizvedene:
Aktivna supstanca, laktoza i kukuruzni škrob se prvo izmešaju u mikseru i onda u mašini za zajedničko usitnjavanje. Smeša se vrati u mikser, doda se talk u nju i dobro meša. Smeša se puni pomoću mašine u tvrde želatinske kapsule.
Primer C
Supozitorije sledeće smeše se proizvedu:
Supozitorijalna masa se istopi u staklenom ili čeličnom sudu, meša detaljno i ohladi na 45°C. Zatim, fino sprašena aktivna supstanca se doda i meša dok se ne disperguje kompletno. Smeša se sipa u supozitorijalne kalupe prikladne veličine, ostavi da se ohladi, supozitorije se onda uklone iz kalupa i pakuju pojedinačno u voštani papir ili metalnu foliju.
Claims (14)
1. Jedinjenja opšte formule
naznačena time što R je a) -C(0)(CH2)nC(0)OH, b) gde R<1>je -N(R<2>)(R3)i R<2>/R<3>su nezavisno jedan od drugog vodonik ili alkil grupa pravog ili razgranatog lanca koji sadrži 1-7 C atoma, ili ciklični tercijarni amin, proizvoljno supstituisan alkil grupom pravog ili razgranatog lanca koji sadrži 1-7 C atoma, c) -P(0)(OH)2lili d) je -C(0)(CH2)nNHC(0)(CH2)nN(R<2>)(R<3>), i
n je 1,2, 3 ili 4;
i njihove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli.
2. Jedinjenje formule I prema zahtevu 1,naznačeno time što R je -C(0)(CH2)nC(0)OH i n je 2.
3. Jedinjenje formule I prema zahtevu 2, koje je mono-{(3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1-il)-etansulfonil]-fenil} estar ćilibarne kiseline.
4. Jedinjenje formule I prema zahtevu 1, n a z n a č e n o time što R je
a R<1>je morfolinil, 4-metil-piperazinil ili -N(R<2>)(R3)iR<2>/R<3>su nezavisno jedan od drugog hidrogen ili alkil grupa pravog ili razgranatog lanca koji sadrži 1-7 C atoma.
5. Jedinjenje prema zahtevu 4, koje je (3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1-il)-etansulfonil]-fenil estar 4-morfolin-4-ilmetil-benzoeve kiseline,
(3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1-il)-etansulfonil]-fenil estar 4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-benzoeve kiseline,
(3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1-il)-etansulfonil]-fenilestar 3-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-benzoeve kiseline,
(3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1-il)-etansulfonil]-fenil estar 3-morfolin-4-ilmetil-benzoeve kiseline,
(3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1-il)-etansulfonil]-fenil estar 4-aminometil-benzoeve kiseline,
(3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1-il)-etansulfonil]-fenil estar 3-metilaminometil-benzoeve kiseline ili (3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1-il)-etansulfonil]-fenil estar 4-metilaminometil-benzoeve kiseline.
6. Jedinjenje formule I prema zahtevu 1,naznačeno time što R je -P(0)(OH)2.
7. Jedinjenje formule I prema zahtevu 6, koje je mono-{(3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1-il)-etansulfonil]-fenilestar fosforne kiseline.
8. Jedinjenje formule I prema zahtevu 1,naznačeno time što R je -C(0)(CH2)2NHC(0)(CH2)2NH2.
9. Jedinjenje formule I prema zahtevu 8, koje je (3S,4S)-4-[2-(4-benzil-3-hidroksi-piperidin-1-il)-etansulfonil]-fenil estar 3-(3-amino-propionilamino)-propionske kiseline.
10. Lek koji sadrži sadrži jedno ili više jedinjenja formule I prema bilo kom od zahteva 1-9 i farmaceutski prihvatljiva vezivna sredstva.
11. Lek prema zahtevu 1 za tretiranje oboljenja povezanih sa blokatorima podtipova NMDA-receptora.
12. Postupak za dobijanje jedinjenja formule I prema zahtevu 1, naznačen time što obuhvata a) reagovanje jedinjenja formule
dajući jedinjenje formule
gde m je 1- 3 i n je 2 - 4, ili b) reagovanje jedinjenja formule II sa (BnO)2P(H)0/CCI4/DMAP/Hinigsovom bazom i hidrogenovanjem dobijenog jedinjenja u jedinjenje formule c) reagovanje jedinjenja formule II sa jedinjenjem formule otcepljivanjem Boe grupe dajući jedinjenje formule d) reagovanje jedinjenja formule II sa jedinjenjem formule
otcepljivanjem Boe grupe sa TFA (trifluorsirćetna kiselina) dajući jedinjenje formule e) reagovanje jedinjenja formule sa morfolinom ili 4-metil-piperazinom dajući jedinjenje formule ako se želi, prevođenjem dobijenog jedinjenja u farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so.
13. Jedinjenje formule I prema bilo kom od zahteva 1-9, kad god je dobijeno postupkom prema zahtevu 12.
14. Primena jedinjenja formule I prema bilo kom od zahteva 1-9 za proizvodnju lekova koji sadrže jedno ili više jedinjenja formule I za tretiranje oboljenja povezanih sa selektivnim blokatorima podtipova NMDA-receptora.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00117918 | 2000-08-21 | ||
| PCT/EP2001/009561 WO2002016321A1 (en) | 2000-08-21 | 2001-08-20 | Prodrugs to nmda receptor ligands |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU13003A YU13003A (sh) | 2006-05-25 |
| RS51467B true RS51467B (sr) | 2011-04-30 |
Family
ID=8169594
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-130/03A RS51467B (sr) | 2000-08-21 | 2001-08-20 | Prolekovi za ligande nmda receptora |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6407235B1 (sr) |
| EP (1) | EP1313703B1 (sr) |
| JP (1) | JP4162991B2 (sr) |
| KR (1) | KR100589991B1 (sr) |
| CN (1) | CN1227230C (sr) |
| AR (1) | AR030373A1 (sr) |
| AT (1) | ATE386022T1 (sr) |
| AU (2) | AU8589401A (sr) |
| BR (1) | BR0113348A (sr) |
| CA (1) | CA2419279C (sr) |
| CY (1) | CY1107937T1 (sr) |
| CZ (1) | CZ303319B6 (sr) |
| DE (1) | DE60132782T2 (sr) |
| DK (1) | DK1313703T3 (sr) |
| EC (1) | ECSP034489A (sr) |
| EG (1) | EG24293A (sr) |
| ES (1) | ES2299508T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20030125B1 (sr) |
| HU (1) | HU229802B1 (sr) |
| IL (1) | IL154254A0 (sr) |
| JO (1) | JO2289B1 (sr) |
| MA (1) | MA26947A1 (sr) |
| MX (1) | MXPA03001311A (sr) |
| MY (1) | MY136065A (sr) |
| NO (1) | NO324941B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ523990A (sr) |
| PA (1) | PA8525601A1 (sr) |
| PE (1) | PE20020291A1 (sr) |
| PL (1) | PL204215B1 (sr) |
| PT (1) | PT1313703E (sr) |
| RS (1) | RS51467B (sr) |
| RU (1) | RU2272027C2 (sr) |
| SI (1) | SI1313703T1 (sr) |
| WO (1) | WO2002016321A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200300894B (sr) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1265864A1 (en) * | 2000-03-21 | 2002-12-18 | The Procter & Gamble Company | Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors |
| US6713490B2 (en) | 2002-04-26 | 2004-03-30 | Pfizer, Inc. | 3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one compounds as NR2B receptor antagonists |
| KR20080086514A (ko) * | 2005-12-19 | 2008-09-25 | 메틸진 인크. | 항진균제의 활성을 증가시키기 위한 히스톤 데아세틸라제억제제 |
| US8796330B2 (en) * | 2006-12-19 | 2014-08-05 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase and prodrugs thereof |
| CA2672192A1 (en) | 2006-12-19 | 2008-06-26 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase and prodrugs thereof |
| DK3066091T3 (da) | 2013-11-05 | 2019-07-15 | Astrazeneca Ab | Nmda-antagonist-prodrugs |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995020587A1 (en) * | 1994-01-31 | 1995-08-03 | Pfizer Inc. | Neuroprotective chroman compounds |
| DE4410822A1 (de) | 1994-03-24 | 1995-09-28 | Schering Ag | Neue Piperidin-Derivate |
| TW340842B (en) * | 1995-08-24 | 1998-09-21 | Pfizer | Substituted benzylaminopiperidine compounds |
| TW498067B (en) | 1996-07-19 | 2002-08-11 | Hoffmann La Roche | 4-hydroxy-piperidine derivatives |
| TWI254043B (en) | 1999-06-08 | 2006-05-01 | Hoffmann La Roche | Ethanesulfonyl-piperidine derivatives having good affinity to N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor |
-
2001
- 2001-08-16 PA PA20018525601A patent/PA8525601A1/es unknown
- 2001-08-16 US US09/931,431 patent/US6407235B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-16 PE PE2001000820A patent/PE20020291A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-17 AR ARP010103939A patent/AR030373A1/es active IP Right Grant
- 2001-08-17 MY MYPI20013876A patent/MY136065A/en unknown
- 2001-08-19 JO JO2001136A patent/JO2289B1/en active
- 2001-08-20 CZ CZ20030492A patent/CZ303319B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-08-20 WO PCT/EP2001/009561 patent/WO2002016321A1/en not_active Ceased
- 2001-08-20 AT AT01965201T patent/ATE386022T1/de active
- 2001-08-20 PT PT01965201T patent/PT1313703E/pt unknown
- 2001-08-20 DK DK01965201T patent/DK1313703T3/da active
- 2001-08-20 CA CA002419279A patent/CA2419279C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-20 HR HR20030125A patent/HRP20030125B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-20 RU RU2003107572/04A patent/RU2272027C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-20 EP EP01965201A patent/EP1313703B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-20 SI SI200130812T patent/SI1313703T1/sl unknown
- 2001-08-20 AU AU8589401A patent/AU8589401A/xx active Pending
- 2001-08-20 KR KR1020037002485A patent/KR100589991B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-20 DE DE60132782T patent/DE60132782T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-20 AU AU2001285894A patent/AU2001285894B2/en not_active Ceased
- 2001-08-20 RS YUP-130/03A patent/RS51467B/sr unknown
- 2001-08-20 IL IL15425401A patent/IL154254A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-20 CN CNB01814361XA patent/CN1227230C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-20 NZ NZ523990A patent/NZ523990A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-20 PL PL361387A patent/PL204215B1/pl unknown
- 2001-08-20 EG EG20010906A patent/EG24293A/xx active
- 2001-08-20 HU HU0301548A patent/HU229802B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-08-20 BR BR0113348-9A patent/BR0113348A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-08-20 JP JP2002521197A patent/JP4162991B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-20 ES ES01965201T patent/ES2299508T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-20 MX MXPA03001311A patent/MXPA03001311A/es active IP Right Grant
-
2003
- 2003-01-31 ZA ZA200300894A patent/ZA200300894B/en unknown
- 2003-02-19 NO NO20030781A patent/NO324941B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-02-20 EC EC2003004489A patent/ECSP034489A/es unknown
- 2003-02-21 MA MA27052A patent/MA26947A1/fr unknown
-
2008
- 2008-05-08 CY CY20081100485T patent/CY1107937T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69528485T2 (de) | Biphenylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel | |
| JP3302351B2 (ja) | 神経栄養活性および神経保護活性を有する４−アリール−１−フェニルアルキル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン | |
| US5034402A (en) | Methods and pharmaceutical compositions using pyrrolidine derivatives | |
| EP0161422B1 (en) | Alkanolamine derivatives and platelet aggregation inhibitors containing the same as an active ingredient | |
| RS52881B (sr) | Benzamidinska jedinjenja koja su korisna kao inhibitori histonske deacetilaze | |
| RS51467B (sr) | Prolekovi za ligande nmda receptora | |
| WO1997045423A1 (en) | Pharmaceutical for treating of neurological and neuropsychiatric disorders | |
| CN101720316A (zh) | 新肽去甲酰基酶抑制剂化合物及其制备方法 | |
| AU2001285894A1 (en) | Prodrugs to NMDA receptor ligands | |
| EP0389425B1 (de) | Neue Benzothiopyranylamine | |
| NZ533188A (en) | Prodrugs to D-prolines | |
| EP1736474A1 (en) | Piperidine derivative | |
| FR2647785A1 (fr) | Nouveaux derives de la pyrrolidone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| Yadav et al. | Stereoselective Synthesis of (R)‐3‐Methylthalidomide by Piperidin‐2‐one Ring Assembly Approach | |
| US5145869A (en) | Phenylsulfonylalkanoic acid compounds and pharmaceuticals thereof | |
| EP0211220A1 (de) | Pyridazo[1,2-a][1,2]diazepinderivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE60202554T2 (de) | Benzolsulfonamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| JPS625984A (ja) | ピリダゾ〔１，２−ａ〕〔１，２〕ジアゼピン誘導体 | |
| HRP930978A2 (en) | Hydroxamic acid derivatives |