CZ2003492A3 - Proléčiva ligandů NMDA receptoru - Google Patents
Proléčiva ligandů NMDA receptoru Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003492A3 CZ2003492A3 CZ2003492A CZ2003492A CZ2003492A3 CZ 2003492 A3 CZ2003492 A3 CZ 2003492A3 CZ 2003492 A CZ2003492 A CZ 2003492A CZ 2003492 A CZ2003492 A CZ 2003492A CZ 2003492 A3 CZ2003492 A3 CZ 2003492A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- benzyl
- ethanesulfonyl
- hydroxypiperidin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Pteáléčiva ligandů NMDA receptoru
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
kde
R je skupina
a) -C(O) (CH2)nC(O) OH,
b) >
kde R1 je skupina -N(R2) (R3) a R2/R3 jsou nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, nebo je cyklický terciární amin popřípadě substituovaný nižší alkylovou skupinou,
c) -P (O) (OH) 2 nebo
d) -C(O) (CH2)nNHC(O) (CH2)nN(R2) (R3) ; a n je číslo 1, 2, 3 nebo 4;
a její farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli.
Bylo objeveno, že tyto sloučeniny vzorce I lze použít jako předléčiva sloučenin vzorce .JI
které jsou selektivní blokátory receptoru subtypu NMDA (Nmethyl-D-aspartát).
Dosavadní stav techniky
Předléčiva jsou většinou farmakologicky inaktivní deriváty původní sloučeniny, které v těle vyžadují spontánní nebo enzymatickou transformaci za účelem uvolnění aktivní sloučeniny a které mají lepší transportní vlastnosti než původní látka. Bylo dokázáno, že látka s optimální strukturní konfigurací a fysiochemickými vlastnostmi pro vyvolání požadované terapeutické odezvy v cílovém místě nemusí nezbytně být nejvhodnější formou pro transport do cílového místa působení. Obvykle jen malá část podané dávky dosáhne svého cíle, protože její většina reaguje také s jinými než cílovými místy a neúčinný transport může vést k nežádoucím vedlejším účinkům. Rozdíl mezi transportními vlastnostmi a působením in situ je základním důvodem, proč je často bioreversibilní chemická derivatizace léčiva (např. tvorba předléčiva) velkým zlepšením pro obecnou účinnost léčiva. Předléčiva jsou navržena, aby eliminovala farmaceuticky a/nebo farmakokineticky založené problémy původních léčiv, které jinak omezují klinickou vhodnost léčiva.
V posledních letech se při navrhování léčiv využívá několik typů bioreversibilních derivátů. U léčiv obsahujících karboxylové nebo hydroxylové skupiny se nej častěji jako předléčiva používají estery. Další dobře známá předléčiva jsou deriváty peptidů, 4-imídazolidinonů apod. popsané v publikaci Drugs Future, 1991, 16(5), 443-458 nebo N-oxidy popsané například v americkém patentu
US 5 691 336.
Výhodou předléčiv jsou ale hlavně jejich fyzikální vlastnosti, jako je lepší rozpustnost ve vodě pro parenterální podávání při fysiologickém pH nebo lepší absorpce v trávicí soustavě nebo lepší stabilita při dlouhodobém skladování.
Sloučeniny vzorce II jsou při fysiologickém pH omezeně rozpustné ve vodě, což pro jejich aplikaci neumožňuje použít bolusové injekce. Proto existuje potřeba nalézt deriváty sloučenin vzorce II, které by umožnily podávat tyto sloučeniny parenterální a intramuskulární aplikací.
Bylo dokázáno, že sloučeniny vzorce I splňují všechny požadavky kladené na vhodné předléčivo. Konkrétně se jedná až o 10-násobně vyšší rozpustnost při fysiologickém pH oproti původní sloučenině, stabilitu v roztoku při teplotě místnosti až po dobu 48 h a rychlou hydrolýzu v krevní plasmě.
Jak je uvedeno výše, jsou sloučeniny vzorce II selektivní blokátory receptoru subtypu NMDA (N-methyl-D-aspartát), který má klíčovou funkci při modulaci neuronové aktivity a plasticity, což z nich činí klíčové hráče při mediaci procesů při vývoji CNS včetně učení a paměti.
Za patologických podmínek při akutních a chronických formách neurodegenerace je klíčovým úkazem pro spuštění odumírání neuronů nadměrná aktivace NMDA receptorů. NMDA receptory se dělí do dvou skupin: NR-1 (8 různě spletených variant) a NR-2 (A až D) , které pochází z různých genů. Členové těchto skupin vykazují různou distribuci v různých částech mozku. Heteromerní kombinace členů skupiny NR-1 s různými NR-2 jednotkami resultují v NMDA receptory, které vykazují různé farmakologické vlastnosti. Možné terapeutické indikace specifických blokátorů NMDA receptorů zahrnují akutní formy neurodegenerace způsobené například mrtvicí nebo úrazem mozku; chronické formy neurodegenerace, jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba nebo ALS (amyotrofická laterální sklerosa); neurodegenerace spojená s bakteriální nebo virovou infekcí, choroby, jako je schizofrenie, úzkost a deprese a akutní/chronická bolest.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou nové sloučeniny vzorce I, jejich použití jako předléčiv při léčení nebo profylaxi chorob způsobených nadměrnou aktivací NMDA receptoru příslušného subtypu, mezi které patří akutní formy neurodegenerace způsobené například mrtvicí nebo úrazem mozku; chronické formy neurodegenerace, jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba nebo ALS (amyotrofická laterální sklerosa); neurodegenerace spojená s bakteriální nebo virovou infekcí a choroby, jako je schizofrenie, úzkost, deprese a akutní/chronická bolest, použití těchto sloučenin pro výrobu odpovídajících léčiv, způsoby přípravy těchto nových sloučenin a léčiv, které je obsahují.
Podobné sloučeniny vzorce II jsou genericky popsány v patentové přihlášce WO 95/25721, kde obecný vzorec neobsahuje na piperidinovém kruhu hydroxyskupinu. U těchto sloučenin je popsáno působení na glutamátový receptor nebo AMPA receptor při léčení chorob, které souvisí s těmito receptory. Další podobné sloučeniny jsou popsány v přihlášce EP 824 098, kde je piperidinový kruh substituovaný hydroxyskupinou v poloze 4. U těchto sloučenin je popsáno působení na NMDA receptor a jsou vhodné pro léčení akutních forem neurodegenerace způsobené například mrtvicí, úrazem mozku, a chronických forem neurodegenerace, jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, ALS (amyotrofická laterální sklerosa), neurodegenerace související s bakteriální nebo virovou infekcí a akutní/chronickou bolestí.
Dále je z přihlášky WO 00/75109 známo, že je sloučenina vzorce II dobrým specifickým blokátorem receptoru subtypu NMDA, in vivo neuroprotektorem a méně aktivní jako blokátor hERG draslíkových kanálů a tak má u lidí značně slabší proarytmickou aktivitu.
Nej vhodnější indikací podle předkládaného vynálezu je léčení nebo prevence mrtvice.
Následující definice obecných termínů použitých v předkládané přihlášce platí bez ohledu na to, zda se uvedené termíny vyskytují samostatně nebo v kombinaci s dalšími termíny.
Termín „nižší alkýlová skupina označuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1-7 atomů uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, i-butylová skupina, t-butylová skupina apod. Vhodné alkylové skupiny obsahují 1-4 atomy uhlíku.
Termín „cyklický terciární amin je například pyrrol-l-ylová skupina, imidazol-l-ylová skupina, piperidin-l-ylová skupina, piperazin-l-ylová skupina nebo morfolin-4-ylová skupina. Výhodná je piperazin-l-ylová skupina nebo morfolin-4-ylová skupina.
Termín „fysiologické pH označuje pH kolem 7, vhodně 7,4.
Vhodné jsou sloučeniny, kde R je skupina -C (0) (CH2) nC (0) OH a n je číslo 2, například následující sloučenina: mono-{(3S,4S)-4[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)-ethansulfonyl]fenyljester jantarové kyseliny.
Další vhodné sloučeniny jsou ty, kde R je skupina a R1 je morfolinylová skupina, 4-methylpiperazinylová skupina nebo skupina -N(R2) (R3) a R2/R3 jsou nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylová skupina.
Příklady takových sloučenin jsou:
(3S,4S)-4- [2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-l-yl)ethansulfonyl]fenylester 4-morfolin-4-ylmethylbenzoové kyseliny, (3S, 4S) -4- [2- (4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl) -ethansulfonyl] fenylester 4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-benzoové kyseliny, (3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl) ethansulfonyl] -fenylester 3- (4-methylpiperazin-l-ylmethyl) benzoové kyseliny, (3S,4S)-4-[2- (4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-l-yl) ethansulfonyl] fenylester 3-morfolin-4-ylmethylbenzoové kyseliny, (3S,4S)-4 -[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl) ethansulfonyl] fenylester 4-aminomethylbenzoové kyseliny, (3S,4S)-4 -[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]fenylester 3-methylaminomethylbenzoové kyseliny nebo (3S,4S)-4 -[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl) ethansulfonyl] fenylester 4-methylaminomethylbenzoové kyseliny.
Typicky výhodné jsou další sloučeniny, kde R je skupina -P(O)(OH)2, například následující sloučenina:
mono-{(3S, 4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl] -fenyl}ester fosforečné kyseliny.
Výhodné jsou i další sloučeniny, kde R je skupina -C(0) (CH2)2NHC(O) (CH2)2NH2, kterou je (3S, 4S)-4-[2-(4-benzyl3-hydroxypiperidin-l-yl)-ethansulfonyl]-fenylester 3-(3-aminopropionylainino) -propionové kyseliny.
Předkládané sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli lze připravit známými postupy, například postupem popsaným níže, který tvoří reakce sloučeniny vzorce II se
sloučeninou vzorce III
,o lil za získáni sloučeniny vzorce 1-1
kde m je číslo 1 až 3 a n je číslo 2 až 4, nebo
b) reakce sloučeniny vzorce II s (BnO) 2P (H) O/CCl4/DMAP/Hunigova báze a hydrogenace získané sloučeniny na sloučeninu vzorce 1-2
c) reakce sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce
HOOC- (CH2)nNHC(O) (CH2)nNH~Boc IV, a odštěpení skupiny Boc za získání sloučeniny vzorce 1-3
d) reakce sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce V
a odštěpeni skupiny Boc pomoci TFA (trifluoroctová kyselina) za získáni sloučeniny vzorce 1-4
e) reakce sloučeniny vzorce VI
s morfolinem nebo 4-methylpiperazinem za získání sloučeniny 1-5
1-5 nebo sloučeniny 1-6
1-6 a v případě potřeby převedeni získané sloučeniny na její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl.
Tímto způsobem lze reakční variantou a) připravit sloučeninu vzorce I například za následujících podmínek:
K roztoku sloučeniny vzorce II v rozpouštědle, jako je methylenchlorid, se přidá jantarová kyselina nebo ekvivalent sloučeniny vzorce III a DMAP (dimethylaminopyridin) . Reakční směs se několik hodin zahřívá k varu za získání požadované sloučeniny vzorce 1-1.
Ve variantě b) se sloučenina popsaná v příkladu 11, například dibenzylester (3S,4S)-4-[2- (4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]-fenylester fosforečné kyseliny, běžným způsobem hydrogenuje při teplotě místnosti za získání sloučeniny vzorce 1-2.
Varianta c) popisuje způsob přípravy sloučeniny vzorce 1-3. Způsob zahrnuje reakci sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce IV, například s 3-(3-t-butoxykarbonylaminopropionylamino) -propionovou kyselinou v přítomnosti DMAP (4-dimethylaminopyridin) a DAPEC (hydrochlorid N-(3-dimethylaminopropyl)n-ethylkarbodiímidu) při teplotě 0 °C. Do reakční směsi se pak přidá TFA (trifluoroctová kyselina).
V reakční variantě d) se získá sloučenina vzorce 1-4 reakcí sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce V, například s 3-[ (t-butoxykarbonylmethylamino)methyl] benzoovou kyselinou, v přítomnosti DMAP (4-dimethylaminopyridin) a DAPEC (hydrochlorid N-(3-dimethylaminopropyl)-n-ethylkarbodiimidu) a následně s TFA (trifluoroctová kyselina).
Varianta e) popisuje přípravu sloučeniny vzorce 1-5 nebo 1-6. Sloučenina vzorce VI, například (3S,4S)-4-[2-(4benzyl3-hydroxypiperidin-l-yl)-ethansulfonyl]-fenylester 4-chlormethylbenzoové kyseliny, se nechá reagovat s morfolinem nebo 4-methylpiperazinem v rozpouštědle, jako je methylenchlorid.
Příprava soli se provádí při teplotě místnosti postupem, který odborníci znají. Přitom máme na mysli soli nejen anorganických kyselin, ale i kyselin organických. Příklady těchto solí jsou hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, dusičnany, citronany, octany, maleany, jantarany, methansulfonáty, p-toluensulfonáty apod.
Způsoby přípravy předléčiv vzorce I podrobněji popisují následující schémata 1 až 3. Výchozí sloučeninu vzorce II (původní sloučenina) lze připravit podle schémat 4 až 6. Sloučeniny popsané v těchto schématech jsou známé, nebo je lze připravit známými postupy například popsanými v přihlášce WO 00/75109.
Ve schématech jsou použity následující zkratky:
DAPEC hydrochlorid N-(3-dimethylaminopropyl)n-ethylkarbodiimidu
DMAP 4-dimethylaminopyridin
TFA trifluoroctová kyselina
Schéma 1
| hU, “J/ / OH T ίΧΧ-^Μ θ^'ο ο SiVvVi 0 XX n je číslo 2 až 4 a m je °^0 HO | OH HO’XX5%5h Χ^Χ\ΧΥ LxL x-\ J Lx η / <r0 DMAP \ / \ 1- (BnO)2P(H)O, CGI.,. / \ DMAP, Hunigeva báze. / \ 2.1-yPd/C 1-1 / X / OH / ho^x if i Γ J y j / 0^'0 /1. HOOC-tC^^NHCCOJCOH^NH-Boc, DMAP, DAPEC / 2.TFA OH \ J Lx ]-3 » číslo 1 až 3. Schéma 2 vil Χγ*0ΗΧ=·χ τ ί i] <— .....»- DMAP, Et3N |
| pi1' hai / / H -.O --- Q hal je atom halogenu jako 0. /O iy^a 1 Γ | 1S? λ. -s- VI X. Hlí''·] fX X 0,. _O 0H _ 9 rvs:>xNVHA X) pXoÁ7 CCO 1-6 ( ) IS '—O chloru nebo bromu. Schéma 3 1· |T J Boc^ rz n V *OH XX DMAP, DAPEC I y ------------------------------------------ 2. TFA II °s z° Ϊ l^ \ Π I-4 |
R2 je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina.
Schéma 4
- 82%
V
K-Sefectride™
-78‘Ctor.t.
Scheme 5
n<l SiO2 „ ne„ v NaOH, Γ. L 88-98%
(3S,4S)
Schéma 6
NaOH, MeOH 91%
SOCIs, r.t. 83%
XVI
Jak je uvedeno výše, lze sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelné adični soli použit jako předléčiva původní sloučeniny vzorce II, která mají cenné farmakologické vlastnosti.
Tyto sloučeniny byly testovány níže uvedenými testy.
Důkaz, že lze sloučeniny vzorce I použít jako předléčiva jejich původních sloučenin vzorce II, je uveden v popisu níže.
K převedení předléčiv na odpovídající původní sloučeniny probíhá hydrolytickým mechanismem. V literatuře je uvedeno, že podobné reakce probíhají in vivo,, proto byly provedeny testy stability v plasmě a krvi.
Popis testů
Vzorky plasmy a krve různých druhů byly smíchány s ekvimolárním množstvím (26,7 pM) předléčiva a původní sloučeniny v DMSO a inkubovány po různě dlouhou dobu (až 120 min) při 37 °C. Reakce se zastaví srážením proteinu chloristou kyselinou (0,5 M) a vzorky se odstředí (5 min. při 15 000 g) . Tento postup je spolehlivý, pokud se analýza látky provádí ihned po inkubaci.
Koncentrace původní sloučeniny vzniklé v roztoku se stanoví kapalinovou chromatografií s MS detektorem: původní sloučenina se svým hexa-13C-značeným interním standardem nanese na standardní záchytnou kolonu (Lichrosfer 100, RP 18, 5 pm,
4x4 mm, Merck) a oddělí za isokratických podmínek na analytické koloně (symetrická clona, RP 8, 3,5 pm, 2,1 x 50 mm, Waters) v mobilní fázi mravenčí kyselina s methanolem. Kompletní výtok (200 pl/min) z analytické kolony se bez dělení přivádí do turboiontového sprejového zařízení. Pro jednoduchou kvadrupólovou hmotnostní spektrometrickou detekci se použije monitorování vybraného iontu (SIM) v negativním módu. Výsledky jsou vyjádřeny jako % konverze na původní sloučeninu (jako 100% hodnota se použije měření původní sloučeniny).
Výsledky výše uvedeného testu uvádí následující tabulka.
| Př. | Rozpustnost (pg/ml při pH 7) | Rozpustnost (pg/ml při pH 4) | Stabilita (2 h v krysí plasmě) | Stabilita (2 h v lidské plasmě) |
| 1 | 7689 | 1800 | < 10 % | 10 % |
| 2 | > 37 600 | 594 | 41 % | 35 % |
| 6 | 89 | 8500 | ||
| 7 | 6706 | 98 % | 91 % | |
| 9 | 86 600 . | 100 % | 100 % | |
| 10 | 26 100 | 100 % | 100 % | |
| Slouč | 47 | 7750 | ||
| II | (pH 4,8) | ........................—— |
Důvodem k použiti předléčiva je zvýšeni rozpustnosti při pH 7,4 (fysiologické pH) původní sloučeniny (sloučenina vzorce II) za prevence srážení v plasmě a lokální intolerance v místě injekce. Zvýšení rozpustnosti při fysiologickém pH bylo jasně dosaženo u sloučenin 1 a 2 a v menší míře i u sloučeniny 6. Sloučeniny 7, 9 a 10 byly při pH 7,4 po 24 hodinách nestabilní, proto lze jejich rozpustnost měřit pouze při pH 4,0. Tyto údaje naznačují u sloučenin 9 a 10 při pH 7,4 vyšší rozpustnost než u původní sloučeniny. Rozpustnost sloučeniny 7 při pH 4,0 je podobná jako u původní sloučeniny, ale kvůli vyššímu náboji při pH 7,4 (vypočtená pKa pro benzylový amin je 8,96) lze při tomto pH předpokládat vyšší rozpustnost.
Termín „stabilita (2 hodiny) v krysí nebo lidské plasmě 100 % znamená, že předléčivo bylo v plasmě po 2 hodinách kompletně převedeno na původní sloučeninu.
Z tohoto testu sloučeniny vzorce I vyplývá, že může fungovat jako předléčivo svojí původní sloučeniny vzorce II.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelné kyselé adiční soli lze použít jako léčiva například ve formě farmaceutických prostředků. Farmaceutické prostředky lze podávat perorálně například ve formě tablet, potahovaných tablet, dražé, kapsulí z tvrdé a měkké želatiny, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podávání ale může být také rektální například ve formě čípků nebo parenterálně například ve formě injekčních roztoků.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli mohou být zpracovány spolu s farmaceuticky inertními anorganickými nebo organickými přísadami za účelem přípravy tablet, potahovaných tablet, dražé a kapsulí z tvrdé želatiny. Takovými přísadami například pro tablety, dražé a kapsule z tvrdé želatiny mohou být laktosa, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, stearová kyseliny nebo její soli.
Vhodné přísady pro kapsule z měkké želatiny jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a kapalné polyalkoholy apod.
Vhodné přísady pro přípravu roztoků a sirupů jsou například voda, polyalkoholy, sacharosa, invertní cukr, glukosa apod.
Vhodné přísady pro injekční roztoky jsou například voda, alkoholy, polyalkoholy, glycerol, rostlinné oleje apod.
Vhodné přísady pro přípravu čípků jsou například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polotuhé nebo kapalné polyalkoholy apod.
Farmaceutické prostředky mohou dále obsahovat konzervační látky, solubilizátory, stabilizátory, zvlhčovadla, emulgátory, sladidla, barviva, příchuti, soli pro úpravu osmotického tlaku, pufry, maskovací látky nebo antioxidanty a také další terapeuticky hodnotné látky.
Dávkování se může značně lišit podle konkrétních požadavků, ale obecně je v případě perorálního podávání od 10 do 1000 mg na osobu sloučeniny obecného vzorce I (i když i horní limit může být v případě potřeby překročen).
Následující příklady 1 až 17 předkládaný vynález ilustrují bez jeho omezení. Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia.
Příprava sloučenin vzorce I ze sloučenin vzorce II je popsána genericky v popisu v procesních variantách a) až e) a ve schématech 1 až 3. Příprava předléčiv je podrobněji popsána v příkladech 1 až 10. Příklady 11 až 17 popisují přípravu meziproduktů.
Příklad 1
Mono-{(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl] fenyl}ester jantarové kyseliny
Do roztoku 1,0 g (2,66 mmol) (3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl) ethansulfonyl]-fenolu v 25 ml CH2C12 se přidá 320 mg (3,2 mmol) jantarové kyseliny a 390 mg (3,2 mmol) dimethylaminopyridinu a reakčni směs se 20 hodin zahřívá k varu. Reakční směs se pak zahustí na objem 10 ml a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za získání 100 mg (0,21 mmol, 7,4 %) mono-{(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]fenyl}esteru jantarové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.
MS: m/e = 476, 2 (M+H+) .
Příklad 2
Mono-{(3S, 4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulf onyl ]-fenyl} ester fosforečné kyseliny
Roztok 1,20 g, (1,73 mmol) dibenzylesteru (3S, 4S)-4-(2-(4-benzyl-3hydroxy-piperidin-l-yl)-ethansulfonyl]-fenylesteru fosforečné kyseliny ve 4 0 ml MeOH a 6 ml vody se 5 hodin hydrogenuje při teplotě místnosti (2 MPa; 20 bar). Reakční směs se zahustí na objem 20 ml a přidá se 500 ml vody. Reakční směs se filtruje a katalyzátor se promyje vodou. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku do vysrážení produktu. Směs se pak ochladí na teplotu 0 °C a po kapkách se přidá 200 ml MeOH. Po 2 hodinách se pevná látka oddělí filtrací, promyje se chladným MeOH a vysuší při 60 °C ve vysokém vakuu za získání 380 mg (0,83 mmol, 48 %) mono-{(3S,4S)4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]-fenyljesteru fosforečné kyseliny ve formě bezbarvých krystalů.
MS: m/e = 454,4 (M-H).
Příklad 3 (3S,45)-4-[2-(4-Benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]fenylester 4-morfolin-4-ylmethylbenzoové kyseliny
Do roztoku 200 mg (0,38 mmol) (3S, 4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)-ethansulfonyl]-fenylesteru 4-chlormethylbenzoové kyseliny v 10 ml CH2C12 se přidá 53 μΐ (0,38 mmol) Et3N a 33 μΐ (0,38 mmol) morfolinu. Po 16 hodinách se reakčni směs chromatograficky čistí na silikagelu za získání 70 mg (0,12 mmol, 32 %) (3S,45)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin1-yl)ethansulfonyl]-fenylesteru 4-morfolin-4-ylmethylbenzoové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky.
MS: m/e = 579,1 (M+H+) .
Postupem popsaným v příkladu 3 se připraví i sloučeniny z příkladu 4 až 6.
Příklad 4 (3S, 4S) -4- [2- (4-Benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl) -ethansulfonyl] fenylester 4-(4-methylpiperadin-l-ylmethyl)-benzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (3S,4S)-4-[2-(4-benzyl3-hydroxypiperidin-l-yl)-ethansulfonyl]-fenylesteru 4-chlormethylbenzoové kyseliny a 4-methylpiperazinu v 27% výtěžku ve formě bezbarvého oleje.
MS: m/e = 592,2 (M+H+) .
Příklad 5
Hydrochlorid (1:3) (3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin1-yl)-ethansulfonyl]-fenylesteru 3- (4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-benzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (3S,4S)-4-[2-(4-benzyl3-hydroxypiperídín-l-yl)-ethansulfonyl]-fenylesteru 3-chlormethylbenzoové kyseliny a 4-methylpiperazinu s následným přidáním HC1 v 80% výtěžku ve formě bezbarvé pevné látky.
MS: m/e = 592,2 (M+H+) .
Příklad 6
Hydrochlorid (1:2) (3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin1-yl)ethansulfonyl]-fenylesteru 3-morfolin-4-ylmethylbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (3S, 4S)-4-[2-(4-benzyl3-hydroxypiperidin-l-yl)-ethansulfonyl]-fenylesteru 3-chlormethylbenzoové kyseliny a morfolinu s následným přidáním HC1 v 18% výtěžku ve formě ve formě bezbarvé pevné látky.
MS: m/e = 579,1 (M+H+) .
Příklad 7
Hydrochlorid (1:2) (3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin1-yl) ethansulfonyl]-fenylesteru 4-aminomethylbenzoové kyseliny
Roztok 200 mg (3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]-fenylesteru 4-(t-butoxykarbonylaminomethyl)benzoové kyseliny v 3,8 ml TFA se 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a surový produkt se zředí diethyletherem a přidají se 3 kapky nasyceného roztoku HC1 v diethyletheru. Filtrace poskytne 120 mg (0,22 mmol, 67 %) hydrochloridu (1:2) (3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl) ethansulfonyl] -fenylesteru 4-aminomethylbenzoové kyseliny ve formě bezbarvých krystalů.
MS: m/e = 509, 4 (M+H+) .
Obecným postupem popsaným v příkladu 7 se připraví i sloučeniny z příkladu 8 až 10.
Příklad 8
3-(3-Aminopropionylamino)-propionové kyseliny (3S,4S)-4-[2-(4benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl) -ethansulfonyl] -fenylester; 1:1 HCl
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (3S, 4S)-4-[2-(4-benzyl3-hydroxy-piperidin-l-yl)-ethansulfonyl]-fenylesteru 3-(3-t-butoxykarbonylaminopropionylamino)propionové kyseliny v 13% výtěžku ve formě bezbarvé pevné látky.
MS: m/e = 518,2 (M+H+) .
Příklad 9
Hydrochlorid (1:2) (3S,4S)-4-[2-(4benzyl-3-hydroxy-piperidin1-yl)ethansulfonyl]-fenylesteru 3-methylaminomethylbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-(3-t-butoxykarbonylmethylaminomethyl)benzoové kyseliny a (3S,4S)-4-[2-(4-benzyl3-hydroxy-piperidin-l-yl)-ethansulfonyl] fenylesteru v 93% výtěžku ve formě bezbarvé pevné látky.
MS: m/e = 523,2 (M+H+) .
Příklad 10
Hydrochlorid (1:2) (3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin1-yl) ethansulfonyl] fenylesteru 4-methylaminomethylbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (3S, 4S)-4-[2-(4-benzyl3-hydroxypiperidin-l-yl)-ethansulfonyl]-fenylesteru 4- (t-butoxykarbonylmethylaminomethyl)benzoové kyseliny v 94% výtěžku ve formě bezbarvé pevné látky.
MS: m/e = 523,2 (M+H+) .
Příklad 11
Dibenzylester (3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]-fenylester fosforečné kyseliny
Do roztoku 500 mg (133 mmol) (3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]-fenolu ve 20 ml acetonitrilu se přidá 0,64 ml (6,7 mmol) CC14, 16,3 mg (0,13 mmol) DMAP a 0,48 ml (2,9 mmol) N,N-diisopropylethylaminu. Reakčni směs se 15 min míchá při teplotě místnosti a pak se po kapkách přidá 0,43 ml (1,9 mmol) dibenzylfosfitu. Po 20 min. se přidá 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu (ethylacetát/hexan 2/1) za získání 700 mg (11 mmol, 83 %) dibenzylesteru (3S,4S)-4-[2-(4benzyl-3-hydroxypíperídín-l-yl)-ethansulfonyl]-fenylesteru fosforečné kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky.
MS: m/e = 635,7 (M+H+) .
Přiklad 12 (3S, 4S) -4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)-ethansulfonyl] -fenylester 4-(t-butoxykarbonylaminomethyl)-benzoové kyseliny
Do roztoku 500 mg (1,33 mmol) (3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]-fenolu v 10 ml methylenchloridu se přidá 368 mg (1,46 mmol) 4-(t-butoxykarbonylaminomethyl)benzoové kyseliny, 16,3 mg (0,133 mmol) DMAP a 511 mg (2,66 mmol) hydrochloridu N- (3-dímethylaminopropyl)-N-ethylkarbodiimídu a reakčni směs se 1 hodinu míchá při 0°C. Po 1 hodině se přidá 0,5N HC1 a vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se promyjí s 0,5N HC1 a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se Na2SO4, filtrují a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za získání surového produktu. Krystalizace z diethyletheru poskytne 280 mg (0,460 mmol, 35 %) (3S,4S)4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-l yl)-ethansulfonyl]fenylesteru 4- (t-butoxykarbonylaminomethyl)benzoové kyseliny ve formě bezbarvých krystalů.
MS: m/e = 609, 4 (M+H+) .
Obecným postupem příkladu 12 se připraví sloučeniny příkladu 13 až 15.
Příklad 13 (3S, 4S)-4-[2-(4-Benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)-ethansulfonyl]fenylester 3-(3-t-butoxykarbonylaminopropionylamino)-propionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (3S, 4S)-4-[2- (4benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]-fenolu a 3-(3-tbutoxykarbonylaminopropionylamino)-propionové kyseliny v 13% výtěžku ve formě bezbarvé pevné látky.
MS: m/e = 618,2 (M+H+) .
Přiklad 14 (3S, 4S)-4-[2-(4-Benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)-ethansulfonyl]fenylester 3-[(t-butoxykarbonylmethylamino)-methyl]-benzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (3S,4S)-4-[2-(4-benzyl3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]-fenolu a 3-[(t-butoxykarbonylmethylamino) -methyl] -benzoové kyseliny v 70% výtěžku ve formě bezbarvého medu.
MS: m/e = 623,2 (M+H+) .
Příklad 15 (3S, 4S)-4-[2-(4-Benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)-ethansulfonyl ] -fenylester 4-[(t-butoxykarbonylmethylamino)methyl]-benzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (3S,4S)-4-[2-(4benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]-fenolu a 4[(t-butoxykarbonylmethylamino) -methyl] -benzoové kyseliny v 99% výtěžku ve formě světle hnědého oleje.
MS: m/e = 623,2 (M+H+) .
Příklad 16 (3S,4S)-4-[2-(4-Benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]fenylester 4-chlormethylbenzoové kyseliny
Do roztoku 500 mg (1,33 mmol) (3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl) ethansulfonyl]-fenolu v 10 ml CH2CI2 se přidá 20 mg (0,16 mmol) DMAP a 162 mg (1,60 mmol) Et3N a 302 mg (1,60 mmol) 4-chlormethylbenzoylchlorid. Po 1 hodině se přidá voda a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (3 x 20 ml) . Spojené organické vrstvy se vysuší MgSO4, filtrují a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu za získání 280 mg (0,53 mmol, 40 %) 4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)-ethansulfonyl ] -fenylesteru 4-chlormethylbenzoové kyseliny ve formě bezbarvé pěny.
MS: m/e - 528,2 (M).
Obecným postupem příkladu 16 se připraví sloučenina příkladu 17.
Příklad 17 (3S, 4S) -4-[2-(4-Benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl] fenylester 3-chlormethylbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (3S,4S)-4-[2-(4benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl) ethansulfonyl]-fenolu a 3-chlormethylbenzoylchloridu v 80% látky.
MS: m/e = 528,1 (M).
Příklad A
Obvyklým způsobem se připraví předléčivo laktosa kukuřičný škrob mikrokrystalická celulosa stearan horečnatý (hmotnost tablety výtěžku ve formě bezbarvé pevné tablety následujícího složení:
mg/tableta
100)
Příklad B
Připraví se kapsule následujícího složení:
předléčivo laktosa kukuřičný škrob mastek mg/kapsule
155 (hmotnost náplně kapsule 200)
Nejdříve se v mixéru a pak v mísiči smísí aktivní složka, laktosa a kukuřičný škrob. Směs se vrátí do mixéru a přidá se mastek a směs se důkladně rozmíchá. Směs se strojově plní do kapsulí z tvrdé želatiny.
Příklad C
Připraví se čípky následujícího složení:
mg/čípek předléčivo15 plnidlo čípku1285 (celkem1300)
Plnidlo čípku se roztaví ve skleněné nebo ocelové nádobě, důkladně se rozmíchá a ochladí na 45 °C. Pak se přidá důkladně rozetřená aktivní látka a směs se míchá do úplné disperze. Směs se nalije do formiček vhodné velikosti, nechá se ochladnout, čípky se pak vyjmou z formiček a jednotlivě se balí do voskového papíru nebo kovové fólie.
Claims (17)
1. Sloučenina obecného vzorce I
kde
R je skupina
a) -C(O) (CH2)nC (O) OH,
kde R1 je skupina -N(R2) (R3) a R2/R3 jsou nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, nebo je cyklický terciární amin popřípadě substituovaný nižší alkylovou skupinou,
c) —P(O)(OH)2 nebo
d) -C(O) (CH2)nNHC(O) (CH2)nN(R2) (R3) ; a nje číslo 1, 2, 3 nebo 4;
a její farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli.
2. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde R je skupina -C(O) (CH2)nC (O) OH a n je číslo 2.
3. Sloučenina vzorce I podle nároku 2, kterou je mono-{(3S,4S)4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)-ethansulfonyl]fenyl}ester jantarové kyseliny.
4. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde R je skupina a R1 je morfolinylová skupina, 4-methylpiperazinylová skupina nebo skupina -N(R2) (R3) a R2/R3 jsou každý nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylová skupina.
5. Sloučenina podle nároku 4, kterou je (3S, 4S) -4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-l-yl)ethansulfonyl] fenylester 4-morfolin-4-ylmethylbenzoové kyseliny, (3S, 4S) -4- [2- (4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl) -ethansulfonyl] fenylester 4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-benzoové kyseliny, (3S, 4S) -4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl) ethansulfonyl] -fenylester 3- (4-methylpiperazin-l-ylmethyl) benzoové kyseliny, (3S, 4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-l-yl)ethansulfonyl] fenylester 3-morfolin-4-ylmethylbenzoové kyseliny, (3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl] fenylester 4-aminomethylbenzoové kyseliny, (3S, 4S) -4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]fenylester 3-methylaminomethylbenzoové kyseliny nebo (3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl] fenylester 4-methylaminomethylbenzoové kyseliny.
6. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde R je skupina -P (0) (0H)2.
7. Sloučenina podle nároku 6, kterou je mono-{(3S, 4S)-4-[2-(4benzyl-3-hydroxypiperidin-l-yl)ethansulfonyl]-fenyljester fosforečné kyseliny.
8. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde R je skupina -C (0) (CH2)2NHC(O) (CH2)2NH2.
9. Sloučenina podle nároku 8, kterou je (3S,4S)-4-[2-(4-benzyl3-hydroxypiperidin-l-yl)-ethansulfonyl]-fenylester 3-(3-aminopropionylamino)-propionové kyseliny.
10. Léčivo vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo několik sloučenin vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 a farmaceuticky přijatelné přísady.
11. Léčivo podle nároku 10 vyznačující se tím, že je určeno pro léčení chorob souvisejících s blokátory receptorů subtypu NMDA.
12. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I podle nároku 1 vyznačující se tím, že jej tvoří
a) reakce sloučeniny vzorce II
se sloučeninou vzorce III
za získání sloučeniny vzorce 1-1
kde m je číslo 1 až 3 a n je číslo 2 až 4, nebo
b) reakce sloučeniny vzorce II s (BnO) 2P (H) 0/CCl4/DMAP/Hunigova báze a hydrogenace získané sloučeniny na sloučeninu vzorce 1-2
c) reakce sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce
HOOC- (CH2)nNHC(O) (CH2)nNH-Boc IV, a odštěpení skupiny Boc za získání sloučeniny vzorce 1-3
d) reakce sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce V
a odštěpení skupiny Boc pomocí TFA (trifluoroctová kyselina) za získání sloučeniny vzorce 1-4
e) reakce sloučeniny vzorce VI
s morfolinem nebo 4-methylpiperazinem za získáni sloučeniny
1-5
nebo sloučeniny 1-6
a v případě potřeby převedení získané sloučeniny na její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl.
13. Sloučenina vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 připravená způsobem podle nároku 12 nebo ekvivalentním způsobem.
14. Použiti sloučeniny vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 pro léčení chorob.
15. Použití sloučeniny vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 pro přípravu léčiv, která obsahují jednu nebo několik sloučenin vzorce I, pro léčení chorob souvisejících se selektivním blokátorem receptoru subtypu NMDA.
16. Použití sloučeniny vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 jako předléčiva původní sloučeniny vzorce II
17. Vynález podle výše uvedeného popisu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00117918 | 2000-08-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003492A3 true CZ2003492A3 (cs) | 2004-01-14 |
| CZ303319B6 CZ303319B6 (cs) | 2012-08-01 |
Family
ID=8169594
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20030492A CZ303319B6 (cs) | 2000-08-21 | 2001-08-20 | (Piperidin-1-ylethan)sulfonylfenylester, zpusob jeho prípravy a lécivo s jeho obsahem |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6407235B1 (cs) |
| EP (1) | EP1313703B1 (cs) |
| JP (1) | JP4162991B2 (cs) |
| KR (1) | KR100589991B1 (cs) |
| CN (1) | CN1227230C (cs) |
| AR (1) | AR030373A1 (cs) |
| AT (1) | ATE386022T1 (cs) |
| AU (2) | AU2001285894B2 (cs) |
| BR (1) | BR0113348A (cs) |
| CA (1) | CA2419279C (cs) |
| CY (1) | CY1107937T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ303319B6 (cs) |
| DE (1) | DE60132782T2 (cs) |
| DK (1) | DK1313703T3 (cs) |
| EC (1) | ECSP034489A (cs) |
| EG (1) | EG24293A (cs) |
| ES (1) | ES2299508T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20030125B1 (cs) |
| HU (1) | HU229802B1 (cs) |
| IL (1) | IL154254A0 (cs) |
| JO (1) | JO2289B1 (cs) |
| MA (1) | MA26947A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA03001311A (cs) |
| MY (1) | MY136065A (cs) |
| NO (1) | NO324941B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ523990A (cs) |
| PA (1) | PA8525601A1 (cs) |
| PE (1) | PE20020291A1 (cs) |
| PL (1) | PL204215B1 (cs) |
| PT (1) | PT1313703E (cs) |
| RS (1) | RS51467B (cs) |
| RU (1) | RU2272027C2 (cs) |
| SI (1) | SI1313703T1 (cs) |
| WO (1) | WO2002016321A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200300894B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2245876C2 (ru) * | 2000-03-21 | 2005-02-10 | Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани | Производные сульфонамидов и фармацевтическая композиция на их основе |
| US6713490B2 (en) | 2002-04-26 | 2004-03-30 | Pfizer, Inc. | 3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one compounds as NR2B receptor antagonists |
| CN101374801B (zh) * | 2005-12-19 | 2014-07-02 | 梅特希尔基因公司 | 用于增强抗真菌剂活性的组蛋白脱乙酰酶抑制剂 |
| JP2010513326A (ja) | 2006-12-19 | 2010-04-30 | メシルジーン インコーポレイテッド | ヒストンデアセチラーゼの阻害薬及びそのプロドラッグ |
| US8796330B2 (en) * | 2006-12-19 | 2014-08-05 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase and prodrugs thereof |
| KR102336426B1 (ko) | 2013-11-05 | 2021-12-08 | 아스트라제네카 아베 | Nmda 길항제 전구약물 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR9408506A (pt) * | 1994-01-31 | 1997-08-05 | Pfizer | Compostos neuroprotetores |
| DE4410822A1 (de) | 1994-03-24 | 1995-09-28 | Schering Ag | Neue Piperidin-Derivate |
| TW340842B (en) * | 1995-08-24 | 1998-09-21 | Pfizer | Substituted benzylaminopiperidine compounds |
| TW498067B (en) | 1996-07-19 | 2002-08-11 | Hoffmann La Roche | 4-hydroxy-piperidine derivatives |
| TWI254043B (en) | 1999-06-08 | 2006-05-01 | Hoffmann La Roche | Ethanesulfonyl-piperidine derivatives having good affinity to N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor |
-
2001
- 2001-08-16 PA PA20018525601A patent/PA8525601A1/es unknown
- 2001-08-16 US US09/931,431 patent/US6407235B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-16 PE PE2001000820A patent/PE20020291A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-17 AR ARP010103939A patent/AR030373A1/es active IP Right Grant
- 2001-08-17 MY MYPI20013876A patent/MY136065A/en unknown
- 2001-08-19 JO JO2001136A patent/JO2289B1/en active
- 2001-08-20 WO PCT/EP2001/009561 patent/WO2002016321A1/en not_active Ceased
- 2001-08-20 CA CA002419279A patent/CA2419279C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-20 HR HR20030125A patent/HRP20030125B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-20 EG EG20010906A patent/EG24293A/xx active
- 2001-08-20 BR BR0113348-9A patent/BR0113348A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-08-20 PT PT01965201T patent/PT1313703E/pt unknown
- 2001-08-20 AU AU2001285894A patent/AU2001285894B2/en not_active Ceased
- 2001-08-20 PL PL361387A patent/PL204215B1/pl unknown
- 2001-08-20 RS YUP-130/03A patent/RS51467B/sr unknown
- 2001-08-20 DE DE60132782T patent/DE60132782T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-20 EP EP01965201A patent/EP1313703B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-20 CN CNB01814361XA patent/CN1227230C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-20 RU RU2003107572/04A patent/RU2272027C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-20 IL IL15425401A patent/IL154254A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-20 KR KR1020037002485A patent/KR100589991B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-20 MX MXPA03001311A patent/MXPA03001311A/es active IP Right Grant
- 2001-08-20 AT AT01965201T patent/ATE386022T1/de active
- 2001-08-20 SI SI200130812T patent/SI1313703T1/sl unknown
- 2001-08-20 DK DK01965201T patent/DK1313703T3/da active
- 2001-08-20 NZ NZ523990A patent/NZ523990A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-20 JP JP2002521197A patent/JP4162991B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-20 ES ES01965201T patent/ES2299508T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-20 AU AU8589401A patent/AU8589401A/xx active Pending
- 2001-08-20 CZ CZ20030492A patent/CZ303319B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-08-20 HU HU0301548A patent/HU229802B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-31 ZA ZA200300894A patent/ZA200300894B/en unknown
- 2003-02-19 NO NO20030781A patent/NO324941B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-02-20 EC EC2003004489A patent/ECSP034489A/es unknown
- 2003-02-21 MA MA27052A patent/MA26947A1/fr unknown
-
2008
- 2008-05-08 CY CY20081100485T patent/CY1107937T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU650182B2 (en) | Novel azaheterocyclylmethyl-chromans | |
| EP1202969B1 (de) | Biphenylderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als mtp-inhibitor | |
| NO321536B1 (no) | 3<alfa>-Hydroksy-3<beta>-metoksymetyl-21-heterocyklisk substituerte steroider med bedovende aktivitet | |
| OA10254A (en) | Estrogen agonists/antagonists | |
| JP2003516391A (ja) | ムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するウレア化合物 | |
| HU199416B (en) | Process for producing dichloro-anilin derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| BG107460A (bg) | Производни на бензимидазола, тяхното получаване иприложението им в терапията | |
| US5212182A (en) | Substituted quinolinyl- and naphthalenylbenzamides or benzylamines and related compounds useful as analgesics | |
| EA029060B1 (ru) | Способ получения солей вортиоксетина | |
| JP2015157836A (ja) | キノロン化合物及び医薬組成物 | |
| EP0135762A2 (de) | Steroide | |
| US6407235B1 (en) | Prodrug acid esters of [2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]phenol | |
| ITMI991452A1 (it) | Antagonisti selettivi per i recettori m2 con struttura 5h-dibenzo b,fazepinica | |
| AU2001285894A1 (en) | Prodrugs to NMDA receptor ligands | |
| US20040072865A1 (en) | Aryl piperidine derivatives as inducers of ldl-receptor expression | |
| JPH0550515B2 (cs) | ||
| EP0389425B1 (de) | Neue Benzothiopyranylamine | |
| CA2903276A1 (en) | Muscarinic agonists | |
| DE69117607T2 (de) | Neue substituierte Piperidine und ihre Verwendung als Inhibitoren der Cholesterol-Synthese | |
| TWI306453B (en) | Prodrugs to nmda receptor ligands, process for preparing the same and medicament comprising the same | |
| JP4499034B2 (ja) | Ｎ−アリール又はｎ−ヘテロアリールピペラジン誘導体及びそれを含有する医薬 | |
| JP4381157B2 (ja) | ２，２−ジフェニル−１−エタノン誘導体及びそれを含有する医薬 | |
| JPH068267B2 (ja) | Ｎ，ｎ−二置換フエニルセリン誘導体及びそれを有効成分とする中枢神経系用剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150820 |